Anda di halaman 1dari 63

KIKLINA V ELENA ET ALL, 2012 Epidemiologi dan pencegahan stroke: perspektif seluruh dunia

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PM
C4478589/ DIAKSES 14NOPEMBER2015
Ahli Rev Neurother. Penulis naskah; tersedia di PMC 2015 24 Juni.
Diterbitkan dalam bentuk diedit akhir sebagai:
Ahli Rev Neurother. 2012 Februari; 12 (2): 199-208.
doi: 10,1586 / ern.11.99
PMCID: PMC4478589
NIHMSID: NIHMS701341

Epidemiologi dan pencegahan stroke:


perspektif seluruh dunia
Elena V Kuklina, * Xin Tong, Mary G George, dan Pooja Bansil
Penulis informasi Copyright dan informasi Lisensi
Versi final penerbit diedit dari artikel ini tersedia di Expert Rev Neurother
Lihat artikel lainnya di PMC yang mengutip artikel yang diterbitkan.
Go to:

Abstrak
Tulisan ini bagaimana studi epidemiologi selama 5 tahun terakhir telah maju pengetahuan kita
dalam mengatasi epidemi stroke yang global. Tujuan khusus adalah untuk meninjau bukti saat
manajemen sepuluh faktor risiko utama dimodifikasi mendukung untuk pencegahan stroke:
hipertensi, merokok saat ini, diabetes, obesitas, pola makan yang buruk, kurangnya aktivitas
fisik, fibrilasi atrium, konsumsi alkohol yang berlebihan, profil lipid abnormal dan stres
psikososial /depresi.
Kata kunci: terapi antikoagulasi, terapi antihipertensi, terapi antiplatelet, faktor risiko, statin,
stroke

Menurut perkiraan WHO, stroke menyumbang 5,7 juta kematian dan 16 juta peristiwa pertama
kali pada tahun 2005 dan angka-angka ini dapat mencapai 7,8 juta dan 23 juta pada tahun 2030,
masing-masing [1]. Stroke adalah penyebab utama kedua kematian yang dapat dicegah di
seluruh dunia dan penyebab utama keempat kehilangan produktivitas [2], yang diukur dengan
kecacatan-disesuaikan tahun kehidupan. Bukti yang diperoleh dari studi epidemiologi besar telah
mengungkapkan bahwa faktor risiko untuk stroke dan asosiasi mereka dengan stroke yang serupa
di berbagai belahan dunia [3].
Beberapa faktor risiko stroke telah didokumentasikan, kebanyakan oleh penelitian yang
dilakukan di negara-negara berpendapatan tinggi [4]. Meskipun demikian, 2009 standar kasuskontrol studi INTERSTROKE di 22 negara di seluruh dunia (Argentina, Australia, Brasil,
Kanada, Chili, Cina, Kolombia, Kroasia, Denmark, Ekuador, Jerman, India, Iran, Malaysia,
Mozambik, Nigeria, Peru, Filipina , Polandia, Afrika Selatan, Sudan dan Uganda) menegaskan
pentingnya faktor risiko yang sama di berpenghasilan rendah dan menengah negara [3]. Hasil
dari penelitian ini menemukan bahwa hipertensi, merokok saat ini, diabetes, obesitas perut, pola
makan yang buruk dan kurangnya aktivitas fisik menyumbang lebih dari 80% dari risiko global
dari semua jenis stroke (iskemik dan hemoragik); Faktor risiko lain termasuk konsumsi
berlebihan alkohol, dislipidemia (diukur dengan rasio apolipoprotein B untuk A1), penyebab
jantung (fibrilasi atrium atau bergetar, infark miokard sebelumnya, penyakit katup jantung
rematik dan katup jantung prostetik) dan stres psikososial / depresi [3].
Tujuan keseluruhan dari artikel ini adalah untuk meninjau bagaimana epidemiologi studi selama
5 tahun terakhir telah maju pengetahuan kita dalam mengatasi epidemi stroke yang global.
Tujuan khusus adalah untuk meninjau manajemen bukti saat mendukung sepuluh faktor risiko
yang dapat dimodifikasi utama untuk stroke.
Go to:

Metode: Kriteria strategi pencarian & pilihan


Dalam artikel saat ini kami telah meninjau faktor risiko stroke yang diidentifikasi sebagai faktor
risiko terkemuka dalam studi INTERSTROKE [3] dan / atau Pedoman baru-baru dikeluarkan
untuk Pencegahan Primer Stroke untuk Profesional Kesehatan dari American Heart Association
(AHA) / Asosiasi Amerika Stroke (ASA) [4]: hipertensi, merokok saat ini, diabetes, fibrilasi
atrium, dislipidemia, obesitas, pola makan yang buruk, kurangnya aktivitas fisik, konsumsi
alkohol berlebihan dan psikososial stres / depresi. Konsumsi alkohol yang berlebihan dan
psikososial stres / depresi dianggap oleh AHA / ASA sebagai faktor risiko kurang terdokumentasi
dengan baik untuk stroke [4] tetapi kami telah menyertakan mereka dalam ulasan ini karena
mereka muncul sebagai faktor risiko utama untuk stroke pada studi INTERSTROKE [3 ].
Kriteria kelayakan adalah sebagai berikut: hanya makalah yang diterbitkan dalam bahasa Inggris
dalam jurnal yang terindeks di PubMed selama 5 tahun terakhir ditinjau. Kami mencari PubMed
dari Januari 2006 hingga 30 November 2011, dengan kata-kata "stroke", "isch (a) Stroke emic",
"intraserebral", "intraparenchymal", "subarachnoid", "h (a) emorrhage" dan "epidemiologi ","
epidemiologi "," hipertensi "," tekanan darah tinggi "," merokok "," obesitas "," indeks massa
tubuh "," lingkar pinggang "," pinggang-pinggul rasio "," diet "," gemuk "," natrium "," vitamin

"," aktivitas fisik "," aktivitas fisik "," latihan "," diabetes "," konsumsi alkohol "," stres
psikososial "," depresi "," apolipoprotein "," lipoprotein ", "kolesterol", "atrial fibrillation",
"meta-analisis" dan "ulasan".
Go to:

Hipertensi
Tekanan darah tinggi (BP) adalah faktor risiko utama untuk semua jenis stroke yang dengan
fraksi diperkirakan populasi-diatribusikan (PAF) mulai dari 35 menjadi 52%, tergantung pada
definisi hipertensi dan stroke subtipe [3]. Namun, bukti menunjukkan bahwa prevalensi faktor
risiko dan jenis stroke yang bervariasi menurut wilayah, jenis kelamin dan ras etnis, sehingga
mengakibatkan perbedaan perkiraan PAF. Dalam studi INTERSTROKE 2009, dibandingkan
dengan peserta tanpa hipertensi, peserta dengan hipertensi (hipertensi dilaporkan sendiri atau
BP> 160/90 mmHg) yang 2,8 kali lebih mungkin untuk mengalami stroke [3]. Asosiasi kuat
antara stroke dan hipertensi ditemukan pada individu yang lebih muda dari 45 tahun
dibandingkan mereka yang berusia 45 tahun atau lebih (rasio odds 8,5 vs 3,9, masing-masing).
Bukti saat ini menunjukkan manfaat besar mengurangi BP untuk pencegahan stroke. Hasil dari
2009 meta-analisis dari uji klinis 1966-2007 menunjukkan penurunan 41% pada stroke untuk
pengurangan BP dari 10 mmHg sistolik atau 5 mmHg diastolik terlepas dari BP sebelum
pengobatan (turun ke 110 mmHg sistolik dan 70 mmHg diastolik) , mirip dengan 36%
pengurangan diharapkan untuk perbedaan yang sama di BP dari penelitian kohort meta-analisis
[5]. Penurunan persentase penyakit jantung koroner (PJK) peristiwa dan stroke juga adalah
serupa pada orang dengan dan tanpa penyakit kardiovaskular (CVD) [5].
Meskipun ada kesepakatan bahwa BP> 140/90 mmHg harus diperlakukan, target BP yang ideal
belum ditetapkan [6 - 8], dan bukti definitif yang menyatakan bahwa setiap kelas obat
antihipertensi menawarkan perlindungan khusus terhadap stroke kurang [4 , 5]. Selain itu, hasil
dari beberapa studi terbaru menunjukkan bahwa tingkat BP lebih rendah mungkin tidak selalu
menghasilkan hasil yang lebih baik pada pasien dengan diabetes atau penyakit pembuluh darah
klinis nyata. Data dari percobaan ACCORD BP menunjukkan bahwa mencapai tekanan darah
sistolik di bawah 120 mmHg dibandingkan dengan terapi standar menargetkan bawah 140
mmHg antara subyek dengan diabetes mellitus atau mereka dengan glukosa puasa terganggu /
toleransi glukosa mengurangi risiko stroke, tetapi tidak komposit kejadian kardiovaskular [ 9].
Penulis meta-analisis dari 13 uji klinis yang diterbitkan pada tahun 2011 menyimpulkan bahwa
pada pasien dengan diabetes tipe 2 glukosa puasa mellitus / gangguan / gangguan toleransi
glukosa, sebuah BP tujuan pengobatan sistolik 130-135 mmHg tetap diterima [10]. Pengurangan
risiko terus stroke untuk tekanan darah sistolik <120 mmHg dilaporkan antara pasien ini,
bagaimanapun, ada peningkatan 40% dalam efek samping yang serius tanpa manfaat bagi hasil
lainnya pada tingkat <130 mmHg (makrovaskular atau mikrovaskuler [jantung, ginjal dan
peristiwa retina]).
Beberapa penelitian terbaru juga meneliti hubungan antara pencapaian TD sistolik <140 mmHg
dan risiko kejadian CVD atau total kematian di antara pasien dengan CVD yang sudah ada.
Dalam sebuah studi prospektif multicenter pasien dengan stroke iskemik noncardioembolic
terakhir, (tekanan darah sistolik <120 mmHg) sangat rendah normal dibandingkan dengan tinggi

normal (tekanan darah sistolik 130-139 mmHg) BP dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke
(rasio hazard [HR]: 1,29; 95% CI: 1,07-1,56) [11]. Dalam pengamatan post hoc analisis lain
pasien dengan penyakit arteri koroner dan diabetes tipe 2 melitus dari studi INVEST, tidak ada
pengurangan nonfatal atau stroke berisiko diamati antara pasien dengan tekanan darah sistolik di
bawah 130 mmHg dibandingkan dengan pasien dengan tekanan darah sistolik dari 130 ke 140
mmHg [12]. Dalam sidang ONTARGET, termasuk pasien yang berisiko tinggi CVD,
peningkatan frekuensi kontrol BP untuk <140/90 atau <130/80 mmHg dikaitkan dengan
penurunan progresif dalam risiko stroke, onset baru mikroalbuminuria atau macroalbuminuria,
dan kembali ke normoalbuminuria pada pasien albuminuric [13]. Namun, tidak ada efek yang
konsisten pada risiko disesuaikan miokard infark dan gagal jantung diamati dalam penelitian ini
dan mencapai <130/80 mmHg sasaran memiliki sedikit efek pada risiko disesuaikan kejadian
kardiovaskular secara keseluruhan atau mortalitas kardiovaskular [13]. Hasil meta-analisis yang
termasuk 25 uji klinis menunjukkan bahwa pengobatan antihipertensi dikaitkan dengan 23%
penurunan risiko stroke di antara pasien dengan riwayat klinis CVD tetapi tanpa hipertensi [14].
Namun, hanya beberapa studi yang termasuk dalam meta-analisis melaporkan dasar tingkat BP
dan, dengan demikian, hubungan antara kadar BP dan risiko terjadinya pertama atau terulangnya
kejadian CVD tidak dapat dievaluasi [14]. Sebagai penulis mencatat, manfaat diamati terkait
dengan penggunaan pengobatan antihipertensi mungkin telah disebabkan BP menurunkan serta
jaringan lain atau mekanisme neurohormonal [14]. Akhirnya, meskipun 35% penurunan risiko
stroke diamati dalam meta-analisis dari percobaan terkontrol acak di antara pasien hipertensi 80
tahun dan lebih tua dengan atau tanpa pra-ada CVD, hubungan terbalik antara mortalitas total
dan intensitas yang lebih tinggi dari pengobatan antihipertensi adalah dilaporkan [15].
Kekhawatiran juga telah dikemukakan bahwa menurunkan tekanan darah diastolik di bawah
optimal (80 mmHg) dapat meningkatkan risiko kejadian koroner dengan merusak perfusi
koroner, terutama pada pasien usia lanjut, pasien dengan hipertrofi ventrikel kiri dan / atau
penyakit jantung koroner dan dengan tekanan nadi lebar [ 16]. Sebaliknya, temuan dari sebuah
tinjauan terbaru tidak menemukan cukup bukti untuk mendukung hubungan kurva J-berbentuk
diastolik rendah BP dengan stroke, menunjukkan bahwa aliran darah otak mungkin tidak secara
substansial dipengaruhi oleh tekanan darah diastolik yang rendah [17].
Go to:

Dislipidemia
Sementara hubungan antara lipid dan PJK mapan, hasil dari studi observasional meneliti
hubungan antara profil lipid dan stroke kurang meyakinkan. Dalam meta-analisis dari studi
prospektif jangka panjang, terutama di Eropa dan Amerika Utara, low-density lipoprotein
kolesterol (LDL-C) hanya sederhana terkait dengan stroke iskemik dan tidak berhubungan
dengan stroke hemoragik [18]. Hasil yang sama ditemukan dalam sebuah studi binational di
Irlandia Utara dan Perancis [19]. Hubungan antara serum LDL-C dan stroke iskemik bervariasi
menurut jenis stroke iskemik. Meskipun hubungan yang signifikan dan positif ditemukan untuk
infark atherothrombotis, hubungan yang signifikan negatif diamati untuk infark kardioembolik
[20].

Asosiasi terbalik total kolesterol darah serta konsentrasi LDL-C dengan stroke hemoragik
ditemukan di beberapa studi telah menimbulkan kekhawatiran bahwa terapi intensif dengan obat
penurun lipid yang mengakibatkan kadar LDL-C rendah dapat meningkatkan risiko stroke
hemoragik [21]. Namun, bukti menunjukkan bahwa tingkat LDL-C rendah dicapai selama
pengobatan statin intensif, tidak bermakna dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk stroke
hemoragik, kecuali pada pasien dengan riwayat stroke hemoragik intraserebral [22, 23].
Selanjutnya, temuan dari kedua 2006 [22] dan 2010 meta-analisis [23] dari pasien yang
menggunakan terapi statin, menunjukkan bahwa penurunan LDL-C dengan 1 mmol / l (39 mg /
dl) hasil dalam insiden penurunan stroke iskemik oleh 16-17% tanpa memandang usia, BP dan
profil lipid darah praperadilan. Dalam kedua 2010 meta-analisis, risiko total stroke menurun
secara signifikan dengan pengobatan statin, dengan masing-masing pengurangan 1% dari total
kolesterol memprediksi risiko relatif [RR] pengurangan 0,8% dari semua jenis stroke [24]. Selain
itu, dalam review nonsystematic, pretreatment dengan statin pada pasien dengan stroke iskemik
dikaitkan dengan stroke yang lebih rendah dengan tingkat keparahan efek perlindungan yang
lebih baik diamati pada infark atherothrombotis dan lakunar. Namun, penghentian pengobatan
statin selama stroke akut dikaitkan dengan hilangnya efek pelindung dan dengan angka kematian
lebih tinggi pada 1 tahun masa tindak lanjut [25].
Fibrat telah terbukti efektif dalam meningkatkan high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C)
dan menurunkan konsentrasi trigliserida, dan berpotensi mengurangi LDL-C dan sisa-sisa
chylomicron [26]. Namun, meta-analisis terbaru dari 18 uji klinis acak tidak menemukan
hubungan yang signifikan antara penggunaan fibrat dan penurunan risiko stroke [27]. Menurut
hasil dari dikumpulkan meta-analisis dari enam percobaan terkontrol plasebo acak klinis di
antara pasien dengan diabetes mellitus tipe 2, fibrat tidak menurunkan risiko stroke [28].
Akhirnya, hasil meta-analisis dari lima percobaan besar menilai dampak fibrat pada
kardiovaskular titik akhir setan didemonstrasikan pengurangan risiko yang lebih besar (28%;
95% CI: 15-39%, atau 30%; 95% CI : 19-40%, pada pasien dengan kadar trigliserida yang tinggi
(> 200 mg / dl) atau dislipidemia aterogenik (HDL-C <35 dan gliserida tri> 200 mg / dl) masingmasing, dibandingkan dengan pasien dislipidemia nonatherogenic (6%; 95 % CI: 2-13%) [29].
Dalam 2009 review sistematis lima studi, dua studi menunjukkan hubungan terbalik yang
signifikan antara HDL-C dan mortalitas stroke pada semua sub-populasi yang diteliti, sementara
di tiga studi asosiasi di setiap sub-populasi yang diteliti adalah tidak signifikan. Hubungan antara
HDL-C dan acara Stroke berikutnya juga tidak konsisten: enam studi menunjukkan hubungan
terbalik yang signifikan di semua sub-populasi yang diteliti, satu penelitian menemukan
hubungan terbalik yang signifikan dalam beberapa sub-populasi, sedangkan empat studi tidak
menemukan hubungan yang signifikan secara statistik [30] .
Go to:

Diabetes mellitus
Diabetes merupakan faktor risiko untuk stroke. Temuan dari 2010 meta-analisis dari 102 studi
prospektif menunjukkan bahwa diabetes dikaitkan dengan risiko dua kali lipat sekitar meningkat
untuk semua jenis stroke [31]. Selanjutnya, review uji klinis menunjukkan bahwa manajemen
insulin agresif awal antara individu yang lebih muda dengan diabetes tipe 1 mengurangi kejadian

stroke, tetapi tidak di antara pasien yang lebih tua dengan diabetes tipe 2 jangka panjang [32].
Terapi penurun glukosa intensif (hemoglobin terglikasi [HbA1c] tingkat <7,0%) telah terbukti
menurunkan risiko komplikasi mikrovaskuler dan mungkin atau mungkin tidak bermanfaat bagi
pengurangan jangka panjang dalam risiko CVD [33].
Hasil uji klinis baru-baru ini mendukung pengobatan pasien diabetes dengan hipertensi dengan
sistem renin angiotensin-blocking agent (inhibitor angiotensin-converting enzyme dan
angiotensin II receptor blocker) dikombinasikan dengan calcium channel blockers atau thiazide
diuretik tipe [34]. Meningkatnya jumlah uji klinis nikmat renin-angiotensin sistem blocking agen
/ calcium channel blockers kombinasi dalam pengurangan risiko kejadian kardiovaskular fatal
dan nonfatal besar dibandingkan dengan kombinasi berbasis diuretik pada pasien ini [34].
Go to:

Fibrilasi atrium
Fibrilasi atrium (AF) adalah umum, mapan dan kuat faktor risiko jantung untuk stroke iskemik
[35]. AF telah terbukti secara independen meningkatkan risiko stroke hingga dua sampai sepuluh
kali antara semua kelompok umur [35, 36]. Karena prevalensi AF meningkat dengan usia dari
1% pada populasi berusia di bawah 50 tahun sekitar 10% dari mereka yang di atas 80 tahun, AF
menyumbang 10-15% dari semua stroke iskemik dan hampir seperempat dari stroke pada pasien
berusia 80 dan lebih di Inggris [35]. Risiko stroke di antara pasien dengan paroxysmal (selfterminating) dan persisten (berlangsung lebih dari 7 hari atau membutuhkan intervensi untuk
mengakhiri) AF adalah serupa dengan pasien dengan permanen AF (permanen AF adalah AF
yang baik tidak menanggapi kardioversi, pembedahan atau obat-obatan, atau keputusan telah
dibuat untuk meninggalkan pasien di AF) [35]. Selanjutnya, dibandingkan dengan pasien stroke
tanpa AF, pasien dengan AF memiliki angka kematian lebih tinggi dan morbiditas, kecacatan
yang lebih besar dan lebih lama di rumah sakit [35].
Optimal strategi pengendalian pengobatan - tingkat dibandingkan irama - masih kontroversial
karena kedua strategi mengakibatkan mengurangi angka kematian atau stroke [37]. Hasil
penelitian terbaru menunjukkan bahwa tingkat kontrol yang lebih murah dan lebih efektif
daripada kontrol ritme antara pasien dengan gagal jantung hidup bersama [38]. Kemanjuran
terapi antikoagulasi antara pasien dengan AF untuk pencegahan stroke dan tromboemboli juga
mapan. Pedoman klinis saat merekomendasikan terapi antikoagulasi individual untuk pasien
berdasarkan usia, komorbiditas, kontraindikasi dan risiko stroke pribadi [35, 39 - 42]. Pedoman
baru-baru dikeluarkan untuk pencegahan primer stroke oleh AHA / ASA pedoman
merekomendasikan warfarin disesuaikan dosis (target rasio normalisasi internasional: 2,0-3,0)
untuk semua pasien berisiko tinggi di dengan atrial fibrilasi nonvalvular [4]. Terapi antiplatelet
dengan aspirin direkomendasikan untuk pasien berisiko rendah. Pilihan terapi untuk pasien
moderat risiko antara antikoagulasi dan terapi antiplatelet didasarkan pada keinginan pasien,
risiko perdarahan diperkirakan jika antikoagulan dan akses ke pemantauan antikoagulan
berkualitas tinggi [4]. Untuk pasien berisiko tinggi dengan atrial fibrilasi yang dianggap tidak
cocok untuk terapi antikoagulan, terapi antiplatelet ganda dengan clopidogrel dan aspirin
disarankan [4]. Akhirnya, karena penggunaan antagonis vitamin K termasuk warfarin adalah
rumit oleh makanan dan obat berbagai interaksi dan perlunya pemantauan koagulasi biasa,

antikoagulan baru faktor menargetkan IIa (dabigatran) dan Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban)
di kaskade koagulasi telah dikembangkan [43]. Ini antikoagulan Novel telah terbukti efektif
sebagai warfarin dengan sama atau bahkan meningkatkan keamanan [43].
Go to:

Merokok
Merokok, merupakan faktor risiko mapan dan dimodifikasi untuk stroke [44], menyumbang 1550% dari stroke, tergantung pada usia, jenis kelamin, subtipe stroke dan studi populasi [45, 46].
Merokok meningkatkan RR sekitar dua kali lipat dan tiga kali lipat untuk stroke iskemik dan
perdarahan subarachnoid, masing-masing [45]. Hubungan terkuat antara merokok dan stroke
diamati antara wanita perokok, terutama di kalangan mereka yang menggunakan kontrasepsi oral
dan memiliki migrain dengan aura [45]. Selain itu, risiko stroke tumbuh dengan jumlah rokok
yang dihisap (rasio odds [OR] meningkat 2,2-2,5, 4.3 dan 9.1 untuk konsumsi 1-10, 11-20 untuk,
untuk 21-39, dan untuk 40 atau lebih rokok yang dihisap per hari, masing-masing) [47], tetapi
dapat menghilang dalam 5 tahun pertama setelah berhenti merokok [48]. Risiko stroke di
kalangan perokok cenderung memuncak pada usia pertengahan dan menurun dengan usia lanjut;
manfaat terbesar dari berhenti merokok telah diamati antara individu sebelum usia 30 tahun,
karena mereka berpotensi dapat memiliki harapan hidup yang mirip dengan yang bukan perokok
[49]. Akhirnya, bukti terkumpul bahwa kedua tangan (pasif) merokok meningkatkan risiko
stroke: menggenang perkiraan dari 16 studi menunjukkan bahwa merokok pasif meningkatkan
risiko stroke sebesar 25% dan risiko ini dapat mencapai hingga 52% dengan peningkatan
paparan [50].
Go to:

Kegemukan
Dalam 2010 review sistematis dan meta-analisis dari 25 studi prospektif, RR disesuaikan mentah
dari stroke iskemik dibandingkan dengan berat badan normal adalah 1,22 (95% CI: 1,05-1,41)
untuk kelebihan berat badan dan 1,64 (95% CI: 1,36-1,99) untuk penderita obesitas, sedangkan
RR disesuaikan mentah untuk stroke hemoragik lebih kecil besarnya dan batas yang signifikan
hanya untuk obesitas (RR: 1,01; 95% CI: 0,88-1,17 untuk kelebihan berat badan dan RR: 1,24;
95% CI: 0,99-1,54 untuk obesitas individu) [51]. Para penulis menyatakan bahwa perkiraan
disesuaikan asosiasi meminimalkan risiko overadjustment faktor terkait, seperti usia, hipertensi,
diabetes, dislipidemia, gaya hidup dan penyalahgunaan alkohol yang merupakan komponen dari
jalur antara kelebihan berat badan dan stroke. Namun, hasil dari estimasi multivariat secara
kualitatif serupa tetapi kekuatan hubungan dengan risiko stroke iskemik dilemahkan untuk kedua
kelebihan berat badan (RR: 1,18; 95% CI: 1,08-1,28) dan penderita obesitas (RR: 1,50; 95% CI:
1,34-1,67), sedangkan asosiasi dengan stroke hemoragik secara statistik tidak signifikan (RR:
1,14; 95% CI: 0,96-1,37, untuk kelebihan berat badan) atau batas signifikan (RR: 1,34; 95% CI:
1,01-1,79, untuk obesitas ). Peserta dengan tinggi rasio pinggang-pinggul (WHR;> 0,96 cm pada
pria dan> 0,93 cm pada wanita), dibandingkan dengan peserta dengan WHR rendah (<0,91 cm
pada pria dan <0,86 cm pada wanita) memiliki peningkatan risiko 65 % (OR: 1,65; 95% CI:

1,36-1,99) dan sekitar 25% dari stroke (PAF: 26,5%; 95% CI: 18,8-36,0) adalah disebabkan
obesitas perut di dalam studi INTERSTROKE [3]. The ARIC Studi, antara peserta di Amerika
Serikat berusia 45-65 tahun dengan tindak lanjut median dari 16,9 tahun tidak termasuk dalam
2.010 meta-analisis [51] karena waktu publikasi [52]. Hasil penelitian menunjukkan bahwa
obesitas, terlepas dari ukuran (BMI, lingkar pinggang dan WHR) adalah faktor risiko untuk
stroke iskemik [52]. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam hubungan antara
obesitas dan risiko stroke dengan ras atau jenis kelamin [52]. Penyesuaian untuk diabetes dan
hipertensi secara signifikan dilemahkan asosiasi ini, menunjukkan bahwa faktor-faktor ini dapat
menjelaskan sebagian dari risiko stroke yang berhubungan dengan obesitas. Selanjutnya, analisis
selanjutnya data ini dengan subtipe stroke iskemik menunjukkan bahwa kejadian lacunar,
nonlacunar dan stroke embolik cardio semua signifikan berhubungan positif dengan tingkat
obesitas, terlepas dari ukuran yang digunakan untuk menilai obesitas (BMI, lingkar pinggang dan
WHR ) [53].
Sebuah studi observasional prospektif terbaru menunjukkan bahwa obesitas (HR: 0.71; 95% CI:
0,59-0,86) dan kelebihan berat badan (HR: 0.82; 95% CI: 0,71-0,94) pasien stroke memiliki
tingkat kelangsungan hidup secara signifikan lebih baik 10 tahun dibandingkan dengan mereka
dengan BMI normal [54]. Data dari uji klinis mengevaluasi dampak dari penurunan berat badan
tujuan pada hasil setelah stroke tidak tersedia dan penilaian penanda distribusi lemak tubuh dan
perubahan berat badan selama masa tindak lanjut dapat memberikan wawasan lebih lanjut ke
paradoks ini.
Go to:

Diet
Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa makanan yang kaya vitamin B, C dan E mungkin
bermanfaat dalam mengurangi risiko stroke dan meningkatkan penurunan fungsional-pasca
stroke terkait. Namun, bukti saat ini tersedia dari kedua studi observasional dan intervensi tidak
cukup untuk merekomendasikan suplemen ini untuk pencegahan stroke [55]. 2010 meta-analisis
dari sembilan percobaan terkontrol acak menyelidiki efek dari vitamin E pada kejadian stroke
yang menyimpulkan bahwa suplementasi vitamin E meningkatkan risiko stroke hemoragik
sebesar 22% dan mengurangi risiko stroke iskemik sebesar 10%. Para penulis memperingatkan
terhadap meluasnya penggunaan vitamin E suplemen [56].
Hubungan antara asupan lemak jenuh dan stroke masih kontroversial. Dalam review sistematis
terbaru, asupan makanan lemak jenuh tampaknya tidak meningkatkan risiko stroke, dan efek
perlindungan ditunjukkan dalam beberapa studi [57]. Hasil yang sama ditemukan dalam metaanalisis dari delapan studi prospektif, di mana perkiraan dikumpulkan untuk hubungan antara
asupan lemak jenuh makanan (tinggi vs quantiles rendah) dan peningkatan risiko stroke (RR:
0,81; 95% CI: 0,62-1,05) tidak mencapai signifikansi [58]. Di sisi lain, sebuah penelitian kohort
prospektif berbasis komunitas besar di Jepang, menemukan bahwa dibandingkan dengan asupan
makanan yang rendah lemak jenuh (9,2 g / hari), asupan tinggi (20,3 g / hari) berbanding terbalik
dikaitkan dengan kematian dari semua jenis stroke ( RR: 0.69; 95% CI: 0,53-0,89), perdarahan
intraparenchymal (RR: 0.48; 95% CI: 0,27-0,85), dan stroke iskemik (RR: 0,58; 95% CI: 0,370,90), tetapi tidak untuk subarachnoid perdarahan (RR: 0,91; 95% CI: 0,46-1,80) [59]. Sodium

adalah nutrisi lain yang berpotensi terkait dengan stroke. Bukti kuat menunjukkan bahwa hasil
asupan natrium tinggi di tingkat yang lebih tinggi BP, tetapi belum tentu stroke atau kematian
[60]. Namun demikian, perkiraan dikumpulkan diperoleh dari 2009 meta-analisis dari 19 sampel
kohort independen dari 13 studi menunjukkan bahwa asupan natrium tinggi memang dikaitkan
dengan risiko yang lebih besar dari stroke (RR: 1,23; 95% CI: 1,06-1,43), dan besarnya lebih
tinggi diamati dalam studi dengan kisaran yang lebih besar dari asupan natrium dan lebih lama
tindak lanjut periode [61].
Dibandingkan dengan nutrisi tunggal, kualitas dan berbagai seluruh diet mungkin menjadi
prediktor kuat kematian kardiovaskular dan morbiditas. Dalam studi INTERSTROKE 2009, pola
diet diukur dengan skor risiko diet menggunakan sederhana 19-item kuesioner frekuensi
kelompok makanan kualitatif secara konsisten dikaitkan dengan iskemik, hemoragik
intraserebral, semua stroke (peningkatan risiko 29, 53, 35% untuk tertinggi vs tertile terendah,
masing-masing) dan menyumbang hampir 20% dari semua stroke yang [3]. Hasil penelitian ini
juga menunjukkan bahwa peningkatan konsumsi buah-buahan dan ikan dikaitkan dengan risiko
stroke berkurang, sedangkan daging merah, daging organ, telur, makanan yang digoreng, pizza,
makanan ringan asin dan memasak dengan lemak babi dikaitkan dengan peningkatan risiko
stroke [ 3]. Kepatuhan terhadap empat apriori berdasarkan definisi pola diet: Kesehatan Indeks
Makan 2005 (HEI-2005), Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH), Yunani Indeks
Mediterania dan Italia Indeks Mediterania, secara signifikan berbanding terbalik dikaitkan
dengan risiko semua jenis stroke (kecuali untuk HEI) dan risiko stroke iskemik (kecuali Indeks
Yunani) dalam studi longitudinal besar (lebih dari 40.000 peserta) dari Italia [62]. Selain itu,
menurut review nonsystematic baru-baru ini, minum teh dan konsumsi makanan kedelai dan
produk susu mengurangi risiko stroke sementara konsumsi makanan berbasis padi meningkatkan
risiko stroke [63]. Akhirnya, peserta dengan tingkat tertinggi konsumsi cokelat mengalami
penurunan 29% pada stroke dibandingkan dengan peserta dengan tingkat terendah dalam metaanalisis dari tujuh studi observasional [64].
Meskipun tidak ada hubungan yang signifikan ditemukan dengan asupan sayur dalam studi
INTERSTROKE, 2006 meta-analisis dari delapan studi observasional menemukan efek
perlindungan yang signifikan terhadap stroke buah dan sayuran asupan [65]. Efek ini memiliki
sumebr dosis-respons: dibandingkan dengan individu yang memiliki kurang dari tiga porsi buah
dan sayuran per hari, orang-orang dengan 3-5 dan mereka yang lebih dari lima porsi per hari
memiliki 11 dan 26% lebih rendah RR stroke, masing-masing [65]. Selanjutnya, subkelompok
analisis menunjukkan bahwa buah dan sayuran memiliki efek perlindungan yang signifikan pada
kedua iskemik dan stroke hemoragik [65]. Studi model berbasis menunjukkan bahwa pencapaian
konsumsi yang dianjurkan lima porsi buah dan sayuran dari hari di Inggris kemungkinan akan
menawarkan banyak keuntungan untuk mortalitas stroke yang dibandingkan dengan pencapaian
target diet untuk natrium dan lemak jenuh [66]. Akhirnya, perlu dicatat bahwa hasil dari semua
studi gizi stroke terkait harus ditafsirkan dengan hati-hati karena keterbatasan yang melekat
penilaian diet dan variabilitas titik akhir stroke yang termasuk dalam studi ini [67].
Go to:

Asupan alkohol

Peran asupan alkohol sebagai faktor risiko untuk stroke telah banyak diteliti. Data epidemiologis
saat ini menunjukkan bahwa hubungan antara asupan alkohol dan stroke bervariasi tergantung
pada jumlah alkohol yang dikonsumsi dan jenis stroke [68]. Cahaya sampai sedang minum
dalam studi observasional menurunkan risiko PJK, stroke iskemik dan diabetes mellitus.
Konsumsi moderat anggur telah terbukti menjadi lebih protektif terhadap PJK dari konsumsi
moderat minuman keras atau bir [68]. Hal ini mungkin karena komponen yang bermanfaat
nonalcohol dalam anggur (terutama anggur merah), tetapi juga mungkin karena pola yang
berbeda dari minum atau profil risiko yang lebih baik di antara peminum anggur.
Asupan alkohol berat biasa tampaknya meningkatkan risiko stroke hemoragik sambil minum
ringan sampai sedang mungkin memiliki efek perlindungan untuk stroke iskemik [68, 69]. Pesta
minum ditemukan meningkatkan risiko jenis stroke. Hasil studi Korea terbaru menunjukkan
bahwa hubungan antara stroke dan pesta minuman keras dapat dimodifikasi berdasarkan status
hipertensi dengan asosiasi nyata meningkat (risiko 12 kali lipat dari angka kematian
kardiovaskular) diamati pada kelompok hipertensi vs kelompok normotensif [70]. Selain itu,
menurut hasil dari 2010 ulasan sistematis sepuluh studi, risiko stroke iskemik meningkat dua
sampai tiga kali lipat setelah asupan alkohol dalam waktu 24 jam (> 40-60 g = 3-5 minuman)
atau 1 minggu (> 150 g = 11 minuman), dan kekuatan asosiasi meningkat dengan jumlah alkohol
[71]. Akhirnya, di 2011 Ulasan dari 84 studi dari konsumsi alkohol dan CVD, konsumsi alkohol>
60 g / hari meningkatkan risiko kejadian stroke sebesar 62% dibandingkan dengan abstain dari
alkohol [72].
Go to:

Aktivitas fisik
Dalam studi INTERSTROKE 2009, aktivitas fisik secara teratur (PA) dikaitkan dengan sekitar
30% dari penurunan risiko stroke dan dapat mencegah sekitar 30% stroke terlepas dari jenis
stroke yang [3]. Menurut hasil dari 2010 meta-analisis dari 13 studi 1986-2005, peningkatan
tingkat PA muncul bermanfaat dalam pengurangan risiko stroke [73]. Sejak pengukuran tingkat
PA (kebanyakan dilaporkan sendiri) bervariasi antara studi, penulis dari 2010 meta-analisis yang
ditandai tingkat PA rendah, sedang atau tinggi seperti yang dilaporkan dalam artikel atau
dilaporkan secara untuk reklasifikasi. Dibandingkan dengan PA rendah, tinggi PA menghasilkan
19% (95% CI: 16-23) dan 24% (95% CI: 11-36) pengurangan risiko stroke antara pria dan
wanita, masing-masing [73]. Di antara pria, hasil menunjukkan penurunan 12% dalam risiko
yang terkait dengan moderat PA (95% CI: 6-18), tetapi tidak ada pengurangan risiko signifikan
yang terkait dengan tingkat PA moderat pada wanita [73].
Jelas hubungan dosis-respons antara PA dan stroke ditemukan dalam tinjauan studi [74].
Sementara tingkat yang lebih tinggi (intensitas, durasi dan frekuensi) dari kedua kerja dan santai
PA, telah terbukti secara signifikan melindungi terhadap stroke, bahkan peningkatan moderat
dalam tingkat seseorang aktivitas dapat memiliki manfaat yang signifikan dalam mengurangi
risiko stroke [74]. Akhirnya, meskipun belum ada penelitian menunjukkan bahwa peningkatan
PA setelah stroke mengurangi risiko stroke berulang, bukti menunjukkan bahwa tingkat yang
lebih tinggi dari hasil PA di tingkat keparahan stroke yang lebih rendah dan hasil jangka panjang
yang lebih baik setelah stroke [75].

Go to:

Depresi
Meskipun banyak penelitian telah mendokumentasikan prevalensi tinggi depresi (33%) setelah
stroke [76], ada bukti yang berkembang bahwa depresi dan gejala depresi memang, faktor risiko
untuk stroke [77]. 2007 meta-analisis melaporkan bahwa estimasi pooled total stroke 1,43 (95%
CI: 1,17-1,75) [77]. Namun, hasil ini harus ditafsirkan dengan hati-hati karena heterogenitas
studi. Hasil meta-analisis yang diterbitkan pada tahun 2011 sejalan dengan 2007 meta-analisis
[78]. HR disesuaikan dikumpulkan adalah 1,45 (95% CI: 1,29-1,63), 1,55 (95% CI: 1,25-1,93)
dan 1,25 (95% CI: 1,11-1,40) untuk semua jenis stroke, stroke fatal dan stroke iskemik, masingmasing.
Hubungan antara stroke dan depresi dapat dimodifikasi oleh usia. Salaycik dkk. Tidak
menemukan hubungan yang signifikan antara gejala depresi dan stroke antara orang dewasa 65
tahun [79], dua studi terbaru menunjukkan bahwa depresi meningkatkan risiko stroke di
kalangan orang tua [80, 81]. Dalam sebuah studi Swedia dari 494, orang dewasa 85 tahun,
depresi pada awal peningkatan risiko stroke pertama ganda selama 3 tahun follow-up (HR: 2,7;
95% CI: 1,5-4,7), dan hubungan ini tetap bahkan setelah memperhitungkan demensia [80].
Selain itu, hasil dari studi kesehatan kardiovaskuler dari 5525 pria dan wanita berusia 65 tahun
dan lebih tua, menunjukkan risiko yang lebih tinggi antara gejala depresi awal dan stroke
iskemik (32%) setelah disesuaikan untuk faktor risiko stroke sosiodemografi dan tradisional; ada
risiko yang signifikan ditemukan untuk dihubungkan dengan stroke hemoragik [81]. Temuan dari
studi terbaru menunjukkan risiko lebih tinggi moralitas akibat stroke di antara individu depresi
[82, 83].
Ada beberapa kekhawatiran mengenai apakah hasil ini karena depresi itu sendiri atau akibat dari
penggunaan obat antidepresan. Beberapa studi telah menemukan bahwa penggunaan obat
antidepresan tidak mengubah hubungan antara gejala depresi dan peningkatan risiko stroke /
transient ischemic attack antara pria dan wanita [79, 80]. Di sisi lain, hasil dari Health Initiative
studi prospektif kohort Wanita kalangan wanita menopause, menunjukkan bahwa penggunaan
antidepresan, khususnya selektif serotonin reuptake inhibitor, meningkatkan risiko stroke sebesar
hampir 45% [84].
Go to:

Tekanan psikologis
Tekanan psikologis mencakup berbagai emosi yang umumnya mengganggu fungsi kognitif dan
sosial sehari-hari; itu termasuk: kecemasan, stres, gugup, frustrasi dan suasana hati umum negatif
(tidak termasuk depresi) [85]. Meskipun hanya beberapa studi telah meneliti hubungan antara
tekanan psikologis dan kejadian stroke, bukti menunjukkan bahwa tekanan psikologis
merupakan faktor risiko yang signifikan untuk stroke [86 - 89]. Di antara 20.627 peserta berusia
41-80 tahun dalam studi Inggris EPIC-Norfolk, risiko stroke untuk satu penurunan standar
deviasi dari Inventory Kesehatan Mental (MHI-5 skala) nilai (mewakili tekanan emosional yang

lebih tinggi) dinilai pada awal, adalah 11 %; dan serupa dengan hubungan dosis-respons [87].
Asosiasi ini tetap sama untuk pria dan wanita, namun itu lebih jelas untuk stroke yang fatal
(22%). Selain itu, dengan menggunakan kuesioner kesehatan umum untuk mengukur tekanan
psikologis, peneliti menemukan bahwa pria paruh baya (45-59 tahun) yang terdaftar dalam studi
Caerphilly, memiliki risiko yang lebih tinggi dari stroke iskemik yang fatal (45%), tetapi tidak
fatal atau stroke yang transient ischemic attack [90].
Selanjutnya, bukti menunjukkan bahwa stres psikologis yang dirasakan sendiri dikaitkan dengan
risiko yang lebih tinggi stroke (3,49; 95% CI: 2,06-5,93) [89]. Satu studi bahkan menemukan
bahwa stres kerja terkait dengan ketegangan pekerjaan meningkatkan risiko stroke hingga dua
kali lipat [86]. Dalam review sistematis dari 26 penelitian yang diterbitkan antara Januari 1980
dan Juni 2010 dari MEDLINE dan Embase, kemarahan (OR: 14; 95% CI: 2,8-253,6), negatif
(OR: 14; 95% CI: 4,4-89,7) atau positif emosi (OR 4.0; 95% CI: 1,0-26,5), perubahan postur
yang tiba-tiba dalam menanggapi peristiwa mengejutkan (OR: 24; 95% CI: 5,1-428,9), ulang
tahun (OR: 1,3; 95% CI: 1,1-1,5 ) dan tekanan psikologis (OR: 3,9; 95% CI: 1,8-8,4) adalah di
antara pemicu signifikan dari stroke iskemik [71].
Go to:

Ahli komentar & lihat lima tahun


Meskipun ada variasi dalam kejadian stroke dan kematian di negara-negara, sekitar 90% dari
kematian stroke terjadi pada berpenghasilan rendah dan menengah negara (termasuk sebagian
besar Eropa Timur, Rusia, Cina, India, Nigeria dan Tanzania) dan diharapkan dapat
meningkatkan di negara-negara berpenghasilan rendah karena kenaikan prevalensi faktor risiko
CVD, termasuk urbanisasi dan gaya Barat perubahan pola makan [1]. Di Cina saja, ada 7 juta
stroke pada tahun 2005 [91] dan prediksi memperkirakan kenaikan lebih dari 50% dalam acara
CVD (termasuk stroke) di Cina antara tahun 2010 dan 2030 [92]. Stroke adalah penyebab utama
kematian kardiovaskular antara orang dewasa 40 tahun dan lebih tua di Cina, mengklaim 277
jiwa per 100.000 orang-tahun, dibandingkan dengan PJK pada 85 per 100.000 orang-tahun [93].
Pada tahun 2005, kematian stroke terkait di China menyumbang sekitar seperempat dari total
kematian akibat stroke di dunia [94].
Miskin manajemen hipertensi mungkin salah satu faktor utama yang berkontribusi terhadap
perbedaan dalam kejadian stroke dan kematian antara daerah berpenghasilan tinggi rendah atau
menengah dan. Tingkat kontrol hipertensi antara pasien hipertensi dilaporkan serendah 2-4%
dalam studi berbasis populasi orang dewasa Cina [95, 96]. Terbatasnya ketersediaan penyedia
layanan kesehatan, keterbatasan anggaran untuk sebagian besar penduduk, dan masalah bahwa
obat tidak dalam saham antara faktor tambahan kontribusi untuk kontrol yang buruk hipertensi
pada menengah dan berpenghasilan rendah negara [97]. Meskipun merokok di kalangan laki-laki
telah menurun lebih dari 10% sejak pertengahan 1980-an, sekitar 60% dari pria China terus
merokok, dan setidaknya 50% dari perokok (terutama perempuan) yang terkena dilaporkan
sendiri perokok pasif [92]. Selain itu, telah diperkirakan bahwa tingkat ini dari penurunan
merokok tidak akan cukup untuk melawan sekitar 26 juta kejadian CVD dan 9 juta kematian
kardiovaskular ditambah dengan tren merusak di BP tinggi, kolesterol tinggi, diabetes dan
obesitas [92]. Perkiraan jumlah kejadian kardiovaskular (PJK dan stroke) pada orang dewasa

berusia 35-84 tahun diproyeksikan meningkat dua kali lipat pada tahun 2030, mengingat
penuaan, tumbuh populasi dan peningkatan faktor risiko stroke [92]. Perubahan profil risiko
CVD pada tingkat populasi mungkin tidak hanya berkontribusi untuk meningkatkan tren stroke,
terutama di kalangan orang dewasa muda, tetapi juga perubahan dominasi stroke hemoragik
untuk stroke iskemik [98]. Keprihatinan serupa berlaku untuk banyak negara-negara
berpenghasilan rendah dan menengah lainnya. Contoh internasional upaya di tingkat populasi
yang sukses di seluruh dunia untuk mengatasi faktor-faktor risiko stroke seperti hipertensi
(termasuk konsumsi sodium), penggunaan tembakau, konsumsi alkohol yang berlebihan,
kurangnya pilihan makanan sehat ada. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk mengurangi ini
kontributor yang signifikan tetapi dimodifikasi untuk beban global stroke, terutama di mana
beban stroke terbesar - rendah ke negara berpendapatan menengah. Selain tantangan kesehatan
masyarakat dalam pencegahan [46], tantangan dalam pemantauan, mempelajari dan mengobati
stroke, termasuk kurangnya tersedia pencitraan seperti CT scan, dan penggunaan teknik
perawatan lanjutan, secara substansial memperlambat kemajuan dalam mengurangi stroke terkait
mortalitas dan morbiditas di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah.
Dijelaskan sepuluh faktor risiko tradisional di ulasan ini adalah faktor utama untuk stroke untuk
sebagian besar populasi [3, 4]. Namun, tidak satupun dari faktor-faktor risiko telah dipelajari
dalam beberapa populasi, terutama anak-anak dan orang dewasa muda berusia <45 tahun.
Beberapa studi longitudinal menunjukkan bahwa faktor risiko CVD menghadirkan selama masa
kanak-kanak dapat bertahan sampai dewasa dan adopsi perilaku gaya hidup sehat tampaknya
menjanjikan sebagai kekuatan yang berlawanan [99, 100]. Konsisten dengan temuan ini, hasil
dari kohort berbasis populasi nasional AS menunjukkan bahwa remaja atau paparan awal masa
dewasa mungkin menjadi prediktor kuat dari pengembangan seumur hidup hipertensi dari
eksposur pada waktu lain [101].
Akhirnya, beberapa faktor risiko yang dapat dimodifikasi lain mungkin kurang penting untuk
intervensi tingkat populasi karena prevalensi yang relatif rendah atau asosiasi moderat stroke
tetapi mungkin penting untuk masing-masing pasien. Dalam Pedoman Pencegahan Primer Stroke
untuk Profesional Kesehatan dari AHA / ASA, mereka digolongkan sebagai terdokumentasi
dengan baik dan kurang terdokumentasi dengan baik [4]. Faktor yang terdokumentasi dengan
baik termasuk kondisi tertentu jantung, stenosis arteri karotis, penyakit sel sabit dan terapi
hormon pascamenopause. Penyalahgunaan narkoba, penggunaan kontrasepsi oral, tidur-tertata
pernapasan, migrain, hyperhomocysteinemia, hiperkoagulabilitas, peradangan dan infeksi
terdaftar sebagai faktor risiko kurang terdokumentasi dengan baik. Studi masa depan dengan
fokus pada faktor-faktor risiko dan peran mereka dalam patogenesis stroke, serta menilai
bersamaan beberapa faktor risiko, diperlukan untuk mengembangkan intervensi dan program
yang efektif untuk pencegahan stroke pada tingkat populasi.
Bukti saat ini mendukung menangani sepuluh faktor risiko yang dapat dimodifikasi utama untuk
stroke. Masyarakat internasional kesehatan ilmiah dan masyarakat mengakui bahwa intervensi
tingkat populasi difokuskan pada pengendalian tembakau dan eliminasi akhir, pengurangan
asupan natrium, promosi diet rendah sehat lemak jenuh dan gula, pengurangan konsumsi
alkohol, dan peningkatan PA akan menjadi cara yang paling efektif untuk mengatasi epidemi
yang berkembang pesat dari penyakit menular termasuk CVD [102].

Masalah kunci

Hipertensi, diabetes, merokok saat ini, fibrilasi atrium, obesitas perut, pola makan yang
buruk, kurangnya aktivitas fisik, konsumsi alkohol berat, profil lipid abnormal dan
psikososial stres / depresi diakui sebagai faktor risiko tingkat populasi utama untuk
stroke. Meskipun ada kesepakatan bahwa tekanan darah (BP)> 140/90 mmHg harus
diperlakukan, target BP yang ideal belum ditetapkan dan bukti definitif yang menyatakan
bahwa setiap kelas obat antihipertensi menawarkan perlindungan khusus terhadap stroke
kurang.

Hasil beberapa studi terbaru menunjukkan bahwa tingkat BP lebih rendah mungkin tidak
selalu menghasilkan hasil yang lebih baik pada pasien dengan diabetes atau penyakit
pembuluh darah klinis nyata.

Bukti saat mendukung pengobatan pasien diabetes dengan hipertensi dengan blocker
kalsium-channel dikombinasikan dengan blocker, angiotensin converting enzyme
inhibitor atau reseptor angiotensin II, dibandingkan dengan kombinasi berbasis diuretik
dalam pengurangan risiko kejadian kardiovaskular fatal dan nonfatal utama.

The warfarin disesuaikan dosis untuk semua pasien berisiko tinggi dengan atrial fibrilasi
nonvalvular dianjurkan. Terapi antiplatelet dengan aspirin direkomendasikan untuk
pasien berisiko rendah. Antikoagulan Novel (dabigatran, rivaroxaban, apixaban dan
edoxaban) yang tidak memerlukan pemantauan koagulasi biasa telah terbukti efektif
sebagai warfarin dengan keamanan yang serupa atau bahkan ditingkatkan.

Pengurangan low-density lipoprotein kolesterol dengan 1 mmol / l (39 mg / dl)


menggunakan hasil terapi statin dalam insiden penurunan stroke iskemik oleh 16-17%.

Go to:

Ucapan Terima Kasih


Ini termasuk kerja, konsultan, honorarium, kepemilikan saham atau opsi, kesaksian ahli, hibah
atau paten diterima atau tertunda, atau royalti.
Go to:

Catatan kaki
Penolakan
Temuan dan kesimpulan dalam laporan ini adalah dari penulis dan tidak selalu mewakili posisi
resmi dari CDC.

Pengungkapan keuangan & kepentingan bersaing


Para penulis tidak memiliki afiliasi yang relevan atau keterlibatan keuangan dengan organisasi
atau badan dengan kepentingan keuangan dalam atau konflik keuangan dengan materi pelajaran
atau materi yang dibahas dalam naskah.
Tidak ada bantuan penulisan yang digunakan dalam produksi naskah ini.
Go to:

Referensi
Makalah dari catatan khusus telah disorot sebagai:
bunga
cukup menarik
1. Kuat K, Mathers C, Bonita R. Mencegah stroke:... Menyelamatkan nyawa di seluruh dunia
Lancet Neurol 2007; 6 (2): 182-187 [PubMed]
2. WHO The Global Burden of Disease: 2004 Perbarui Jenewa, Swiss.. WHO; 2008.
3. O'Donnell MJ, Xavier D, Liu L, et al. Faktor risiko iskemik dan stroke perdarahan
intraserebral di 22 negara (studi INTERSTROKE): studi kasus-kontrol Lancet 2010; 376
(9735):.. 112-123 [. PubMed] Sebuah studi kasus-kontrol standar di 22 negara di seluruh dunia
yang diperkirakan kontribusi berbagai faktor risiko untuk beban stroke di seluruh dunia,
termasuk rendah untuk negara berpenghasilan menengah.
4. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, et al. Pedoman untuk pencegahan primer stroke:..
Pedoman bagi para profesional kesehatan dari American Heart Association / American Stroke
Association Stroke 2011; 42 (2):. 517-584 [PubMed] Menyediakan gambaran bukti pada
mapan dan faktor risiko yang muncul untuk stroke untuk memberikan rekomendasi berbasis
bukti untuk pengurangan risiko stroke pertama.
5. Hukum MR, Morris JK, Wald NJ. Gunakan tekanan darah obat penurun dalam pencegahan
penyakit kardiovaskular.. Meta-analisis dari 147 uji acak dalam konteks harapan dari calon studi
epidemiologi BMJ 2009; 338: [b1665. PubMed] melaporkan kemanjuran kuantitatif Metaanalisis kelas yang berbeda dari darah obat penurun tekanan dalam mencegah stroke.
6. Sharma M, Hakim AM. Pengelolaan hipertensi untuk pencegahan stroke primer. Pendekatan
yang diusulkan Int. J. Stroke 2011; 6 (2):. [144-149. PubMed]
7. Arguedas JA. Target tekanan darah: pedoman klinis salah Curr?. Opin. Cardiol 2010; 25 (4):.
[350-354. PubMed]
8. Arguedas JA, Perez MI, Wright JM. Pengobatan target tekanan darah untuk hipertensi.
Cochrane database Syst. [CD004349: 3; Wahyu 2009. PubMed] tinjauan sistematik menyelidiki
apakah pencapaian target tekanan darah, lebih rendah dari standar, mengurangi mortalitas dan
morbiditas.
9. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Pengaruh kontrol tekanan darah intensif dalam
tipe 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med 2010; 362 (17):.. 1575-1585 [PMC artikel bebas]
[PubMed]

10. Bangalore S, Kumar S, Lobach saya, Messerli FH. Target tekanan darah pada subyek dengan
diabetes tipe 2 glukosa mellitus / terganggu puasa: pengamatan dari random-efek tradisional dan
Bayesian meta-analisis dari percobaan acak Sirkulasi 2011; 123 (24):... 2799-2810 [PubMed]
11. Ovbiagele B, Diener HC, Yusuf S, et al. Tingkat tekanan darah sistolik dalam kisaran normal
dan risiko stroke berulang JAMA 2011; 306 (19):... 2137-2144 [PubMed]
12. Cooper-DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM, dkk. Kontrol ketat tekanan darah dan
kardiovaskular antara pasien hipertensi dengan diabetes dan penyakit arteri koroner JAMA 2010;
304 (1):.. [61-68. PMC artikel bebas] [PubMed]
13. Mancia G, H Schumacher, Redon J, et al. Target tekanan darah yang direkomendasikan oleh
pedoman dan kejadian kejadian kardiovaskular dan ginjal dalam sedang berlangsung Telmisartan
Alone dan di Kombinasi Dengan Ramipril global Endpoint Trial (ONTARGET) Sirkulasi 2011;
124 (16):.. 1727-1736 [PubMed]
14. Thompson AM, Hu T, Eshelbrenner CL, Reynolds K, Dia J, Bazzano LA. Pengobatan
antihipertensi dan pencegahan sekunder kejadian penyakit kardiovaskular antara orang tanpa
hipertensi:.. Meta-analisis JAMA 2011; 305 (9): [913-922. PMC artikel bebas] [PubMed]
15. Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, Wright JM, et al. Pengobatan hipertensi pada pasien
80 tahun dan lebih tua: semakin rendah lebih baik? Sebuah meta-analisis dari percobaan
terkontrol acak. J. Hypertens 2010; 28 (7):. [1366-1372. PubMed]
16. Messerli FH, Panjrath GS. J-kurva antara tekanan darah dan penyakit arteri koroner atau
hipertensi esensial: persis bagaimana penting J.? Pagi. Coll. Cardiol 2009; 54 (20):.. 1827-1834
[PubMed]
17. Chrysant SG, Chrysant GS. Efektivitas menurunkan tekanan darah untuk mencegah stroke
dibandingkan untuk mencegah kejadian koroner. Am. J. Cardiol 2010; 106 (6):.. 825-829
[PubMed]
18. Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P, et al. Lipid utama, apolipoprotein, dan risiko penyakit
vaskular JAMA 2009; 302 (18):... 1993-2000 [PMC artikel bebas] [PubMed]
19. Canoui-poitrine F, Luc G, Bard JM, et al. Kontribusi relatif dari lipid dan apolipoprotein
insiden penyakit jantung koroner dan stroke iskemik. Studi PRIME Cerebrovasc. Dis 2010; 30
(3):. [252-259. PubMed]
20. Imamura T, Doi Y, Arima H, et al. Kolesterol LDL dan pengembangan subtipe stroke dan
penyakit jantung koroner pada populasi umum Jepang... Studi Hisayama Stroke 2009; 40 (2):
382-388 [PubMed]
21. Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A, Wierzbicki AS, Mikhailidis DP. Pengobatan statin
agresif, sangat rendah kadar kolesterol serum dan stroke perdarahan: apakah ada hubungan
Curr?. Opin. Cardiol 2010; 25 (4):. [406-410. PubMed]
22. Genser B, Marz W. density lipoprotein rendah kolesterol, statin dan kejadian kardiovaskular.
Meta-analisis Clin. Res. Cardiol 2006; 95 (8):. [393-404. PubMed]
23. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efikasi dan keamanan yang lebih intensif
menurunkan kolesterol LDL: meta-analisis data dari 170.000 peserta di 26 percobaan acak
Lancet 2010; 376 (9753):.. [1670-1681. PMC artikel bebas] [PubMed]
24. De Caterina R, Scarano M, Marfisi R, et al. Penurun kolesterol intervensi dan stroke.
Wawasan dari meta-analisis dari percobaan terkontrol acak J. Pagi. Coll. Cardiol 2010; 55 (3):.
[198-211. PubMed] Meta-analisis menentukan efek dari berbagai perawatan penurun kolesterol
pada risiko stroke dan hubungan kuantitatif antara pengurangan jumlah (dan low-density
lipoprotein) kolesterol dan pengurangan total stroke.

25. Fuentes B, Martinez Sanchez-P, Diez-Tejedor E. penurun lipid obat dalam pencegahan stroke
iskemik dan pengaruh mereka pada hasil stroke akut. Cerebrovasc. Dis 2009; 27 (Suppl 1.):..
126-133 [PubMed]
26. Abourbih S, Filion KB, Joseph L, et al. Pengaruh fibrat pada profil lipid dan kardiovaskular.
Review sistematis Am. J. Med 2009; 122 (10):. 962, e961-e968 [. PubMed]
27. Juni M, Foote C, Lv J, et al. . Pengaruh fibrat pada hasil kardiovaskular: review sistematis
dan meta-analisis Lancet 2010; 375 (9729):. 1875-1884 [. PubMed]
28. Saha SA, Arora RR. Fibrat dalam pencegahan penyakit kardiovaskular pada pasien dengan
diabetes tipe 2 mellitus - meta-analisis dikumpulkan dari uji klinis plasebo-terkontrol secara acak
Int.. J. Cardiol 2009; 141 (2):.. 157-166 [PubMed]
29. Bruckert E, Labreuche J, Deplanque D, Touboul PJ, Amarenco P. Fibrates berpengaruh pada
risiko kardiovaskular lebih besar pada pasien dengan kadar trigliserida tinggi atau profil
dislipidemia aterogenik. Review sistematis dan meta-analisis J. Cardiovasc. Pharmacol 2011; 57
(2):. [267-272. PubMed]
30. Chirovsky DR, Fedirko V, Cui Y, Sazonov V, Barter P. Calon studi tentang hubungan antara
high density lipoprotein kolesterol dan risiko kardiovaskular. Review sistematis Eur. J.
Cardiovasc. Prev. Rehabil 2009; 16 (4):. [404-423. PubMed]
31. Sarwar N, P Gao, Seshasai SR, dkk. Diabetes mellitus, puasa konsentrasi glukosa darah, dan
risiko penyakit vaskular: meta-analisis kolaboratif dari 102 studi prospektif Lancet 2010; 375
(9733):.. [2215-2222. PMC artikel bebas] [PubMed]
32. Spellman CW. Mencapai kontrol glikemik. Landasan dalam pengobatan pasien dengan
beberapa faktor risiko metabolik J. Pagi. Osteopati. Assoc 2009; 109 (5 Suppl.):.. S8-S13
[PubMed]
33. Brown A, Reynolds LR, Bruemmer D. kontrol glikemik intensif dan penyakit kardiovaskular.
Update Nat. Wahyu Cardiol 2010; 7 (7):. [369-375. PubMed]
34. Reboldi G, G Gentile, Angeli F, terapi Verdecchia P. Optimal pada subyek hipertensi dengan
diabetes mellitus. Curr. Atheroscler. Rep 2011; 13 (2):. [176-185. PubMed]
35. Bibir GY, Boos CJ. Pengobatan antitrombotik pada fibrilasi atrium. Pascasarjana. Med. J.
2008; 84 (991):. 252-258 [PubMed]
36. Iwahana H, Ishikawa S, Ishikawa J, et al. Fibrilasi atrium merupakan faktor risiko utama
untuk stroke, terutama pada wanita: yang Jichi Medical School Cohort Study J.. Epidemiol 2011;
21 (2):. [95-101. PMC artikel bebas] [PubMed]
37. Bibir GY, Rudolf M, Kakar P. Manajemen fibrilasi atrium: pedoman NICE Int.. J. Clin. Pract
2007; 61 (1):.. 9-11 [PubMed]
38. Perez A, Touchette DR, Didomenico RJ, Stamos TD, Walton SM. . Perbandingan tingkat
kontrol terhadap kontrol ritme untuk manajemen fibrilasi atrium pada pasien dengan gagal
jantung hidup bersama: analisis efektivitas biaya Farmakoterapi 2011; 31 (6):. [552-565.
PubMed]
39. Bibir GY, Halperin JL, Tse HF. 2010 Eropa Masyarakat Pedoman Cardiology pada
manajemen fibrilasi atrium:?. Evolusi atau revolusi Dada 2011; 139 (4): [738-741. PubMed]
40. Moubarak G. Evolusi kekuatan rekomendasi dalam pedoman untuk manajemen fibrilasi
atrium. Int. J. Cardiol 2011; 149 (3):.. 394-395 [PubMed]
41. Stiell IG, Macle L. Kanada Cardiovascular Society pedoman atrial fibrilasi 2010: manajemen
fibrilasi atrium baru-onset dan flutter di departemen darurat Can.. J. Cardiol 2011; 27 (1):. [3846. PubMed]

42. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. 2011 ACCF / AHA / HRS difokuskan update
dimasukkan ke ACC / AHA / ESC 2006 pedoman pengelolaan pasien dengan atrial fibrilasi..
Laporan dari American College of Cardiology Yayasan / American Heart Association Satuan
Tugas pedoman praktek Sirkulasi 2011; 123 (10):. e269-e367 [PubMed]
43. Tzeis S, Andrikopoulos G. Novel antikoagulan untuk fibrilasi atrium.. Penilaian kritis
Angiology 2011 (Epub depan cetak) [. PubMed]
44. Jackson G. Tembakau: penyebab dicegah paling penting dari penyakit kardiovaskular Int.. J.
Clin. Pract 2010; 64 (3):.. 279-280 [PubMed]
45. Girot M. Merokok dan stroke Presse Med 2009; 38 (7-8):... 1120-1125 [PubMed]
46. O'Donnell M, Yusuf S. Menangani beban global stroke:... Kebutuhan untuk studi
internasional skala besar Lancet Neurol 2009; 8 (4): 306-307 [PubMed]
47. Bhat VM, Cole JW, Sorkin JD, et al. Hubungan dosis-respons antara merokok dan risiko
stroke iskemik pada wanita muda Stroke 2008; 39 (9):.. [2439-2443. PMC artikel bebas]
[PubMed]
48. Truelsen T. Kemajuan dalam penelitian berbasis populasi Stroke 2010; 41 (2):... E99-E101
[PubMed]
49. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Kematian dalam kaitannya dengan merokok: 50
tahun pengamatan pada dokter laki-laki Inggris BMJ 2004; 328 (7455):.. 1519 [. PMC artikel
bebas] [PubMed]
50. Lee PN, Forey BA. Paparan lingkungan asap tembakau dan risiko stroke pada bukan
perokok: review dengan meta-analisis J.. Stroke Cerebrovasc. Dis 2006; 15 (5):. [190-201.
PubMed]
51. Strazzullo P, D'Elia L, Cairella G, Garbagnati F, Cappuccio FP, Scalfi L. Kelebihan berat
badan dan insiden stroke:.. Meta-analisis studi prospektif dengan 2 juta peserta Stroke 2010; 41
(5): e418-e426. [PubMed]
52. Yatsuya H, Folsom AR, Yamagishi K, North KE, Brancati FL, Stevens J. Race dan asosiasi
seks-spesifik langkah-langkah obesitas dengan kejadian stroke iskemik di Atherosclerosis Risk in
Communities Stroke (ARIC) studi 2010;.. 41 (3): [417-425. PMC artikel bebas] [PubMed]
53. Yatsuya H, Yamagishi K, North KE, Brancati FL, Stevens J, Folsom AR. Asosiasi tindakan
obesitas dengan subtipe stroke iskemik dalam ARIC Study. J. Epidemiol 2010; 20 (5):. [347-354.
PMC artikel bebas] [PubMed]
54. Vemmos K, Ntaios G, Spengos K, et al. Hubungan antara obesitas dan mortalitas setelah akut
pertama kali stroke yang: paradoks obesitas-stroke Stroke 2010; 42 (1):.. [30-36. PubMed]
55. Sanchez-Moreno C, Jimenez-Escrig A, Martin A. Stroke: Peran vitamin B, dan antioksidan
homosistein Nutr.. Res. Wahyu 2009; 22 (1): [49-67. PubMed]
[C5702:;: 56. Schurks M, Glynn RJ, Rist PM, Tzourio C, Kurth T. Pengaruh vitamin E pada
subtipe stroke.. 341 meta-analisis dari percobaan terkontrol acak BMJ 2010. PMC artikel bebas]
[PubMed]
57. Micha R, Mozaffarian D. jenuh lemak dan faktor risiko kardiometabolik, penyakit jantung
koroner, stroke, dan diabetes: segar melihat bukti Lipid 2010; 45 (10):.. 893-905 [. PMC artikel
bebas] [ PubMed]
58. Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB, Krauss RM. Meta-analisis studi kohort prospektif
mengevaluasi asosiasi lemak jenuh dengan penyakit kardiovaskular. Am. J. Clin. Nutr 2010; 91
(3):. [535-546. PMC artikel bebas] [PubMed]

59. Yamagishi K, Iso H, Yatsuya H, et al. Asupan makanan asam lemak jenuh dan kematian
akibat penyakit kardiovaskular dalam bahasa Jepang: Jepang Collaborative Cohort Study untuk
Evaluasi Risiko Kanker (JACC) Studi Am.. J. Clin. Nutr 2010; 92 (4):.. 759-765 [PubMed]
60. Dia FJ, MacGregor GA. Sebuah tinjauan komprehensif tentang garam dan kesehatan dan
pengalaman saat program pengurangan garam di seluruh dunia. J. Bersenandung. Hypertens
2009; 23 (6):. [363-384. PubMed]
61. Strazzullo P, D'Elia L, Kandala NB, Cappuccio FP. Garam asupan, stroke, dan penyakit
kardiovaskular: meta-analisis dari studi prospektif BMJ 2009; 339:... B4567 [PMC artikel bebas]
[PubMed]
62. Agnoli C, Krogh V, Grioni S, et al. Sebuah priori pola diet berdasarkan definisi yang
dikaitkan dengan penurunan risiko stroke pada kohort Italia besar. J. Nutr. 2011 (Epub depan
cetak). [PubMed]
63. Liang W, Lee AH, Binns CW. Minum teh, diet dan pencegahan stroke iskemik di Cina:.
Perspektif masa depan Ahli Rev. Cardiovasc. Ther 2009; 7 (11):.. 1447-1454 [PubMed]
64. Buitrago-Lopez A, Sanderson J, L Johnson, et al. Konsumsi coklat dan gangguan
kardiometabolik:.. Review sistematis dan meta-analisis BMJ 2011; 343: [d4488. PMC artikel
bebas] [PubMed]
65. Dia FJ, Nowson CA, MacGregor GA. . Konsumsi buah dan sayuran dan stroke: meta-analisis
studi kohort Lancet 2006; 367 (9507):. 320-326 [. PubMed]
66. Scarborough P, Nnoaham KE, Clarke D, Capewell S, Rayner M. Pemodelan dampak dari diet
yang sehat pada penyakit kardiovaskular dan kematian kanker J.. Epidemiol. Kesehatan
Masyarakat. 2010 (Epub depan cetak). [PubMed]
67. Stamler J. Diet-hati: a. Revisit bermasalah Am. J. Clin. Nutr 2010; 91 (3):.. 497-499
[PubMed]
68. Klatsky AL. Alkohol dan kesehatan jantung. Physiol. Behav 2010; 100 (1):.. 76-81 [PubMed]
69. Feigin VL, Rinkel GJ, Lawes CM, dkk. Faktor risiko perdarahan subarachnoid: tinjauan
diperbarui sistematis studi epidemiologi Stroke 2005; 36 (12):... 2773-2780 [PubMed]
70. Sull JW, Yi SW, Nam CM, Choi K, Ohrr H. Pesta minum dan hipertensi pada kematian
penyakit kardiovaskular pada pria Korea dan wanita: studi Kangwha kohort Stroke 2010; 41
(10):... 2157-2162 [ PubMed]
71. Guiraud V, Amor MB, Mas JL, Touze E. Pemicu stroke iskemik:... Review sistematis Stroke
2010; 41 (11): 2669-2677 [PubMed]
72. Ronksley PE, Brien SE, Turner BJ, Mukamal KJ, Ghali WA. [D671:;: Asosiasi konsumsi
alkohol dengan kardiovaskular hasil penyakit yang dipilih 342 tinjauan sistematis dan metaanalisis BMJ 2011... PMC artikel bebas] [PubMed]
73. Diep L, Kwagyan J, Kurantsin-Mills J, Weir R, Jayam-Trouth A. Asosiasi hasil tingkat
aktivitas fisik dan stroke pada pria dan wanita: meta-analisis J.. Womens Health (Larchmt) 2010;
19 (10):. 1815-1822 [PMC artikel bebas] [PubMed]
74. Carnethon MR. Aktivitas fisik dan penyakit kardiovaskular: berapa banyak yang cukup Am?.
J. Lifestyle Med 2009; 3 (1 Suppl.):.. 44S-49S [PMC artikel bebas] [PubMed]
75. Boysen G, Krarup LH. Manfaat aktivitas fisik untuk penderita stroke Ahli Wahyu Neurother
2009; 9 (2):... 147-149 [PubMed]
76. Hackett ML, Yapa C, Parag V, Anderson CS. .. Frekuensi depresi setelah stroke: review
sistematis studi observasional Stroke 2005; 36 (6): [1330-1340. PubMed]

77. Van der Kooy K, van Hout H, Marwijk H, Marten H, Stehouwer C, Beekman A. Depresi dan
risiko untuk penyakit kardiovaskular: review sistematis dan meta analisis Int.. J. Geriatr. Psikiatri
2007; 22 (7):.. 613-626 [PubMed]
78. Pan A, Sun Q, Okereke OI, Rexrode KM, Hu FB. Depresi dan risiko morbiditas dan
mortalitas stroke yang:... Meta-analisis dan review sistematis JAMA 2011; 306 (11): 1241-1249
[PMC artikel bebas] [PubMed]
79. Salaycik KJ, Kelly-Hayes M, Beiser A, et al. Gejala depresi dan risiko stroke: Stroke
Framingham Study 2007; 38 (1):... 16-21 [PubMed]
80. Liebetrau M, Steen B, Skoog I. Depresi sebagai faktor risiko untuk kejadian pertama kalinya
stroke pada 85-year-olds Stroke 2008; 39 (7):.. [1960-1965. PubMed]
81. Arbelaez JJ, Ariyo AA, Crum RM, Fried LP, Ford DE. Gejala depresi, peradangan, dan stroke
iskemik pada orang dewasa yang lebih tua: analisis prospektif dalam penelitian kesehatan
kardiovaskular J.. Pagi. Geriatr. Soc 2007; 55 (11):.. 1825-1830 [PubMed]
82. Peters R, Pinto E, Beckett N, et al. Asosiasi depresi dengan mortalitas selanjutnya, morbiditas
kardiovaskular dan kejadian demensia pada orang berusia 80 dan lebih dan menderita hipertensi.
Data dari Hipertensi di Pengadilan Sangat Lansia (HYVET) Umur Penuaan 2010; 39 (4):. [439445. PubMed]
83. Kamphuis MH, Geerlings MI, GIAMPAOLI S, Nissinen A, Grobbee DE, Kromhout D.
Hubungan depresi dengan mortalitas kardiovaskular sebagian dijelaskan oleh status kesehatan.
Studi HALUS. J. Mempengaruhi. Disord 2009; 114 (1-3):.. 184-192 [PubMed]
84. smoller JW, Allison M, Cochrane BB, dkk. Penggunaan antidepresan dan risiko kejadian
morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada wanita postmenopause di Kesehatan Wanita
Initiative studi. Arch. Intern. Med 2009; 169 (22):.. 2128-2139 [PubMed]
85. Hamer M, Molloy GJ, Stamatakis E. Tekanan psikologis sebagai faktor risiko kejadian
kardiovaskular. Mekanisme patofisiologis dan perilaku J. Pagi. Coll. Cardiol 2008; 52 (25):..
2156-2162 [PubMed]
86. Tsutsumi A, Kayaba K, Kario K, Ishikawa S. Calon studi tentang stres kerja dan risiko
stroke. Arch. Intern. Med 2009; 169 (1):.. 56-61 [PubMed]
87. Surtees PG, Wainwright NW, Luben RN, Wareham NJ, Bingham SA, Khaw KT. Tekanan
psikologis, depresi besar, dan risiko stroke Neurology 2008; 70 (10):... 788-794 [PubMed]
88. Ohira T. distress psikologis dan penyakit kardiovaskular: Risiko Peredaran Darah di
Komunitas Studi (circs) J. Epidemiol 2010; 20 (3):. [185-191. PMC artikel bebas] [PubMed]
89. Jood K, Redfors P, Rosengren A, Blomstrand C, Jern C. Self-dirasakan stres psikologis dan
stroke iskemik: studi kasus-kontrol BMC Med 2009; 7:.. 53 [. PMC artikel bebas] [PubMed]
90. Mei M, McCarron P, Stansfeld S, et al. Apakah tekanan psikologis memprediksi risiko stroke
iskemik dan transient ischemic attack? . The Caerphilly Studi Stroke 2002; 33 (1):. 7-12 [.
PubMed]
91. Smith SCJ, Zheng ZJ. Pandemi kardiovaskular yang akan datang di Cina. CIRC. Cardiovasc.
Qual. Hasil 2010; 3 (3):.. 226-227 [PubMed]
92. Moran A, Gu D, Zhao D, dkk. Penyakit kardiovaskular di masa depan di Cina: Model dan
faktor risiko proyeksi skenario markov dari model kebijakan penyakit jantung koroner - Cina
CIRC.. Cardiovasc. Qual. Hasil 2010; 3 (3):. [243-252. PMC artikel bebas] [PubMed]
93. Dia J, Gu D, Wu X, dkk. Penyebab utama kematian di kalangan pria dan wanita di Cina. N.
Engl. J. Med 2005; 353 (11):.. 1124-1134 [PubMed]

94. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ. Beban global dan regional
penyakit dan faktor risiko, 2001: analisis sistematis data kesehatan penduduk Lancet 2006; 367
(9524):... 1747-1757 [PubMed]
95. Li H, Meng Q, Sun X, Salter A, Briggs NE, Hiller JE. Prevalensi, kesadaran, pengobatan, dan
pengendalian hipertensi di Cina pedesaan. Hasil dari Provinsi Shandong J. Hypertens 2010; 28
(3):. [432-438. PubMed]
96. Pang W, Li Z, Sun Z, et al. Prevalensi hipertensi dan faktor yang terkait di antara orang
dewasa yang lebih tua pedesaan: hasil dari Provinsi Liaoning, China Med.. Princ. Pract 2010; 19
(1):.. 22-27 [PubMed]
97. Joshi R, Jan S, Wu Y, ketidaksetaraan MacMahon S. Global akses ke perawatan kesehatan
kardiovaskular. Tantangan terbesar kami J. Pagi. Coll. Cardiol 2008; 52 (23):.. 1817-1825
[PubMed]
98. Wang X, Jiang G, Choi SM, et al. Pengawasan tren dan distribusi kematian stroke hingga
usia subtipe, jenis kelamin, dan wilayah geografis di Tianjin, Cina, 1999-2006. Int. J. Stroke
2009; 4 (3):. [169-174. PubMed]
99. Jekal Y, Yun JE, Taman SW, Jee SH, Jeon JY. Hubungan antara tingkat kegemukan dan
kebugaran selama masa remaja dan faktor-faktor risiko gangguan metabolisme di masa dewasa
Diabetes Korea J. 2010; 34 (2):. [126-134. PMC artikel bebas] [PubMed]
100. Juonala M, Viikari JS, Kahonen M, et al. Hidup-waktu faktor risiko dan perkembangan
aterosklerosis karotid pada orang dewasa muda: Risiko Kardiovaskular di Young Finlandia studi
Eur.. Jantung J. 2010; 31 (14):. 1745-1751 [PubMed]
101. Howard VJ, Woolson RF, Egan BM, dkk. Prevalensi hipertensi dengan durasi dan usia di
paparan sabuk stroke. J. Pagi. Soc. Hypertens 2010; 4 (1):. [32-41. PMC artikel bebas] [PubMed]
102. Sacco R, Smith S, Holmes D, dkk. Mempercepat kemajuan penyakit tidak menular. Lancet.
2011 (Epub depan cetak). [PubMed]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3675220/

Berbahaya. Penulis naskah; tersedia di PMC 2013 6 Juni.


Diterbitkan dalam bentuk diedit akhir sebagai:
Berbahaya. 2012 Juni; 15 (3): 229-234.
doi: 10,3109 / 13697137.2012.656254
PMCID: PMC3675220
NIHMSID: NIHMS474231

Terapi hormon dan risiko stroke: Perspektif


sepuluh tahun setelah Perempuan percobaan
Health Initiative
Victor W. Henderson * dan Rogerio A. Lobo
Penulis informasi Copyright dan informasi Lisensi
Versi final penerbit diedit dari artikel ini tersedia di klimakterik
Lihat artikel lainnya di PMC yang mengutip artikel yang diterbitkan.
Go to:

Abstrak
Temuan prinsip pada stroke dari Health Initiative (WHI) uji klinis Perempuan terapi hormon
menunjukkan bahwa estrogen, sendiri atau dengan progestogen, meningkatkan risiko seorang
wanita dari stroke. Hasil ini tidak terduga, dan penelitian selama dekade terakhir cenderung
mendukung temuan ini. Bukti yang konsisten dari uji klinis dan penelitian observasional
menunjukkan bahwa terapi hormon dosis standar meningkatkan risiko stroke bagi wanita pasca
menopause sekitar sepertiga; peningkatan risiko mungkin terbatas pada stroke iskemik. Risiko
tidak dimodifikasi oleh usia inisiasi hormon atau penggunaan, atau dengan kedekatan sementara
menopause, dan risiko serupa untuk estrogen ditambah progestogen dan estrogen. Bukti terbatas
menyiratkan bahwa dosis yang lebih rendah dari transdermal estradiol (50g / d) tidak dapat
mengubah risiko stroke. Bagi wanita kurang dari 60 tahun, risiko absolut stroke dari terapi
hormon dosis standar langka, sekitar 2 stroke tambahan per 10.000 orang-tahun digunakan;
risiko absolut jauh lebih besar bagi perempuan yang lebih tua. Senyawa aktif secara hormonal
lainnya - termasuk raloxifene, tamoxifen, dan tibolone - juga dapat mempengaruhi risiko stroke.
Kata kunci: estrogen, progestogen, terapi hormon, raloxifene, tamoxifen, tibolone, review,
stroke, inisiatif kesehatan wanita
Stroke dapat didefinisikan sebagai defisit neurologis persisten disebabkan oleh penyakit
pembuluh darah yang mempengaruhi otak. Insiden yang disesuaikan menurut umur diperkirakan
94 per 100.000 orang-tahun di negara-negara berpenghasilan tinggi, dan 117 per 100.000 orangtahun di negara lain 1. Meskipun kejadian stroke terus menurun dalam beberapa dekade terakhir
di negara-negara berpenghasilan tinggi 1, stroke masih menjadi penyebab utama kecacatan orang
dewasa yang berkepanjangan dan penyebab utama ketiga kematian di kalangan perempuan 2. Di
banyak negara berkembang, angka kematian stroke dan kecacatan melebihi orang-orang dari
penyakit jantung iskemik 3. Faktor risiko stroke termasuk hipertensi, merokok saat ini,
peningkatan rasio pinggang-pinggul, diet yang tidak sehat, kurang aktivitas fisik secara teratur,
diabetes mellitus, asupan alkohol yang tinggi, stres psikososial atau depresi, atrial fibrilasi dan
bentuk lain dari penyakit jantung, dan rasio tinggi apolipoprotein B untuk apolipoprotein A1 4.
Insiden stroke meningkat terus dengan usia 5. Setidaknya sampai usia akhir-tua, kejadian spesifik
usia tetap rendah bagi perempuan daripada laki-laki 6. Namun, karena harapan hidup lebih lama,

perkiraan dari Framingham Study menunjukkan bahwa risiko seumur hidup perempuan stroke
pada usia 45 tahun (sekitar satu dari lima) melebihi laki-laki (sekitar satu dari enam).
Menopause alami awal dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke iskemik di kemudian hari 7,
seperti mungkin awal menopause bedah 8. Usia rata-rata stroke pertama terjadi empat tahun
kemudian untuk perempuan dibandingkan dengan laki-laki (75 vs 71 tahun) 6. Telah lama
menduga bahwa perbedaan jenis kelamin dalam kejadian stroke mungkin hormon dimediasi,
dengan estrogen ovarium yang diproduksi siklis selama tahun reproduksi wanita bertindak untuk
mengurangi risiko stroke. Tindakan estrogen mempengaruhi neuron dan glia, endotelium
pembuluh darah dan otot polos, unsur terbentuk dari darah, lipid plasma dan protein, dan jalur
inflamasi. Tindakan yang kompleks memiliki potensi untuk memodifikasi risiko stroke dan hasil.
Besar dan arah modifikasi risiko potensial tidak selalu jelas.
Go to:

SEBELUM PEREMPUAN INISIATIF KESEHATAN


Stroke adalah gangguan yang sangat heterogen. Perbedaan klinis utama adalah antara iskemia
dan perdarahan. Subtipe utama dari stroke iskemik meliputi atherothrombotis (sering
berhubungan dengan aterosklerosis pada arteri karotis atau arteri ekstrakranial besar lainnya),
kardioembolik (sering berhubungan dengan fibrilasi atrium atau penyakit jantung katup), dan
lacunar (sering berhubungan dengan oklusi arteri perforasi kecil di dalam otak ) 9. Subtipe utama
stroke hemoragik termasuk perdarahan intraserebral akibat pecahnya arteri kecil dan perdarahan
subarachnoid akibat pecahnya aneurisma atau malformasi vaskular 9. Klasifikasi lain telah
diusulkan 10. Mengingat heterogenitas etiologi ini mencolok, tidak mengherankan bahwa faktor
risiko untuk stroke, bahkan stroke iskemik, berbeda dalam cara yang penting dari faktor risiko
untuk penyakit jantung iskemik 11.
Bahkan sebelum Wanita Health Initiative (WHI), hubungan antara terapi hormon dan risiko
stroke telah banyak dipelajari. Pada tahun 2002, Paganini-Hill 29 studi observasional,
menemukan tidak ada bukti yang jelas bahwa penggunaan hormon manfaat risiko stroke pada
wanita pascamenopause 12. Kesimpulan ini kontras dengan bukti pengamatan lain yang tersirat
bahwa terapi hormon bisa menguntungkan wanita pascamenopause berisiko untuk penyakit
jantung koroner 13. Sebelum WHI, hasil stroke yang telah diteliti dalam dua uji klinis besar, baik
fokus pada wanita dengan penyakit pembuluh darah didirikan. Hati dan Estrogen / progestin
Replacement Study terdaftar wanita postmenopause dengan mendirikan penyakit koroner 14.
Wanita, yang secara acak ditugaskan untuk estrogen harian dikombinasikan dengan progestogen
atau dengan plasebo, diikuti selama rata-rata 4,1 tahun. Tidak ada efek yang signifikan pada
risiko stroke (Tabel 1 15), hasil sekunder dalam uji coba ini. Dalam Estrogen Perempuan untuk
Stroke Trial, perempuan yang memenuhi syarat yang menopause, dan mereka memiliki stroke
iskemik ringan atau transient ischemic attack dalam 90 hari sebelumnya 16. Setelah periode
follow up rata-rata 2,8 tahun, peristiwa stroke yang serupa untuk wanita yang dialokasikan ke
estrogen atau plasebo (Tabel 1). Di antara perempuan yang menderita stroke non-fatal, hasil
neurologis dan fungsional tidak berbeda secara signifikan antara perempuan dalam dua
kelompok pengobatan 16.

tabel 1
Risiko stroke di acak, percobaan terkontrol plasebo besar terapi hormon atau raloxifene pada
wanita pascamenopause yang
Go to:

HASIL STROKE DI PEREMPUAN INISIATIF


KESEHATAN
Temuan dari uji coba terapi hormon WHI dilaporkan segera setelah mereka dari Hati dan
Estrogen / progestin Replacement Study dan Estrogen Perempuan untuk Stroke Trial. The
multicenter WHI termasuk kohort observasional besar dan dua uji klinis paralel dikelompokkan
berdasarkan status histerektomi 17. Uji klinis dual menggunakan desain faktorial parsial, dengan
tiga intervensi acak: diet rendah lemak, terapi hormon (estrogen konjugasi dengan atau tanpa
medroksiprogesteron asetat, tergantung pada status histerektomi), dan kalsium ditambah vitamin
D suplemen makanan 17. Peserta dalam ujicoba tersebut adalah perempuan postmenopause yang
tinggal di komunitas berusia 50 hingga 79 tahun pada awal (usia rata-rata 63 tahun). Temuan
prinsip percobaan terapi hormon WHI, diterbitkan pada tahun 2002 dan 2004, tidak
mempertimbangkan desain faktorial 18, 19. Stroke adalah hasil sekunder dalam ujicoba tersebut 18,
19.
Analisis yang lebih rinci dari hasil stroke diterbitkan kemudian 20, 21.
Di WHI estrogen-progestogen-plus percobaan, perempuan dipelajari lebih durasi rata-rata 5,6
tahun 20. Sidang estrogen sendiri diikuti wanita selama rata-rata tindak lanjut dari 7,1 tahun 21.
Dalam kedua uji coba, sekitar 80% dari stroke diklasifikasikan sebagai iskemik, dan di kedua
percobaan risiko stroke meningkat bagi perempuan dalam kelompok terapi hormon dibandingkan
dengan plasebo (Tabel 1). Besarnya peningkatan risiko stroke - sekitar sepertiga - sedikit lebih
tinggi daripada, tetapi konsisten dengan, kenaikan tidak signifikan terlihat pada Estrogen /
progestin Replacement Study dan Estrogen Perempuan untuk Stroke Trial. Kelebihan risiko
dalam WHI berhubungan dengan sekitar sembilan kasus tambahan stroke per 10.000 orang-tahun
penggunaan hormon 22. Peningkatan ini terutama muncul untuk mempengaruhi stroke iskemik,
meskipun studi itu memiliki kekuasaan terbatas untuk mengevaluasi hasil hemorrhagic stroke.
Untuk wanita dengan stroke, tingkat keparahan dinilai pada saat debit dengan Hasil Skala
Glasgow tidak berbeda antara hormon dan plasebo lengan 20, 21.
Go to:

SETELAH PEREMPUAN INISIATIF KESEHATAN

Sejak publikasi WHI awal pada langkah 18, 19, ada laporan baru pada wanita yang berpartisipasi
dalam uji coba WHI. Penelitian lain telah membantu memperjelas kesimpulan WHI mengenai
terapi hormon dan stroke. Hal ini juga sekarang jelas bahwa senyawa aktif secara hormonal
lainnya yang berhubungan dengan risiko stroke meningkat.
Sebuah subset dari hormon WHI peserta sidang, 1403 wanita berusia 65 hingga 79 tahun di studi
awal, menjalani pencitraan resonansi magnetik otak 23. Scan diperoleh rata-rata tiga tahun
(estrogen ditambah progestogen) atau 1,4 tahun (estrogen saja) setelah penghentian sidang. Hasil
utama didasarkan pada ukuran otomatis volume lesi iskemik, yang didefinisikan oleh perubahan
materi putih dikaitkan dengan penyakit iskemik dan infark lakunar oleh. Tidak ada perbedaan
yang signifikan antara wanita yang telah menerima on-percobaan terapi hormon dan mereka
yang menerima plasebo. Temuan ini tidak terduga, seperti terapi hormon meningkat kejadian
stroke selama persidangan WHI, meskipun perubahan materi putih iskemik per se tidak mewakili
infark jujur dan tidak berhubungan dengan gejala stroke.
Seperti bisa diduga, risiko kelebihan stroke dikaitkan dengan terapi hormon selama persidangan
WHI cenderung menurun setelah uji coba dihentikan. Perbedaan kelompok (group terapi hormon
dibandingkan dengan kelompok plasebo) antara intervensi dan pasca-intervensi fase yang
signifikan bagi estrogen saja tetapi tidak untuk estrogen ditambah progestogen. Dalam kedua
kasus, risiko stroke yang pasca-intervensi tidak berbeda secara signifikan antara perempuan yang
sebelumnya ditugaskan untuk terapi hormon dan wanita sebelumnya ditugaskan untuk plasebo.
Tiga tahun pasca-intervensi risiko relatif untuk alokasi sebelum estrogen ditambah progestogen
adalah 1,2 (95% confidence interval [CI] 0,8-1,6) 24; untuk estrogen saja, pasca-intervensi risiko
relatif selama empat tahun adalah 0,9 (95% CI 0,6-1,2) 25.
Hasil WHI percobaan terapi hormon umumnya telah terbukti konsisten dengan hasil uji klinis
lainnya. Sebuah meta-analisis dari 28 percobaan acak terkontrol (termasuk tiga percobaan yang
termasuk pria) mengusulkan kenaikan 29% pada stroke akibat penggunaan hormon (95% CI 1,11,5) 26. Risiko terbatas pada stroke iskemik. Kontributor utama ini meta-analisis, berdasarkan
jumlah kejadian stroke, adalah empat percobaan estrogen diringkas dalam Tabel 1. Dalam metaanalisis ini, tidak ada indikasi bahwa risiko telah diubah dengan persiapan hormon (estrogen
ditambah progestogen dibandingkan estrogen sendiri) atau jenis estrogen (estrogen konjugasi
dibandingkan estradiol) 26. Hasil Stroke tampak lebih buruk pada wanita yang menerima terapi
hormon 26.
Menariknya, hasil dari studi observasional WHI gagal menunjukkan hubungan yang jelas antara
penggunaan terapi hormon dan stroke 24, 25. Temuan observasional lainnya baru-baru ini,
bagaimanapun, mendukung temuan uji klinis WHI 27, 28.
Dalam Nurses 'Health Study, peneliti membandingkan pengguna saat terapi hormon untuk wanita
yang tidak pernah menggunakan terapi hormon 27. Analisis ini melibatkan 121.700 wanita berusia
30 sampai 55 tahun pada awal tahun 1976 dan diikuti melalui 2004. Untuk estrogen ditambah
progestogen, risiko meningkat untuk stroke apapun (risiko relatif [RR] 1,3, 95% CI 1,0-1,6) dan
untuk stroke iskemik ( RR 1,5, 95% CI 1,2-2,0). Untuk estrogen saja, risiko relatif adalah serupa
(setiap Stroke: RR 1,4, 95% CI 1,2-1,6; stroke iskemik: RR 1,4, 95% CI 1,2-1,7). Populasi
Praktik Umum Database Penelitian yang berbasis di Inggris diidentifikasi 15.710 kasus stroke

antara 1987 dan 2006 di kalangan wanita berusia 50 hingga 79 tahun 28. Untuk wanita yang
menggunakan estrogen oral, relatif risiko stroke adalah 1,3 (95% CI 1,2-1,4); risiko adalah
serupa terlepas dari penggunaan progestogen.
Pengaruh dosis tidak jelas, tetapi beberapa bukti menunjukkan risiko stroke yang lebih rendah
dengan dosis yang lebih rendah estrogen oral. Dalam Nurses 'Health Study, dosis rendah
terkonjugasi estrogen (0,3 mg / d) - tidak seperti dosis yang lebih tinggi -. Itu unassociated
dengan risiko stroke (RR 0,9, 95% CI 0,6-1,4) 27 di Database Praktik Umum Penelitian,
bagaimanapun, " dosis rendah "estrogen terkonjugasi (didefinisikan sebagai 0.625 mg; dicatat
bahwa 0,625 mg / d biasanya dilihat sebagai dosis standar) - seperti dosis yang lebih tinggi masih terkait dengan peningkatan risiko (RR 1,3, 95% CI 1,1-1,4) 28. Penggunaan transdermal
estrogen ditujukan bawah.

Hormon penggunaan terapi sebagai fungsi dari usia atau waktu


Jendela kritis hipotesis - juga disebut sebagai hipotesis waktu atau jendela kesempatan hipotesis berpendapat bahwa efek dari estrogen eksogen yang dimodifikasi oleh usia wanita atau dengan
kedekatan temporal menopause. Hal ini diperkirakan bahwa beberapa efek klinis lebih mungkin
untuk menjadi bermanfaat ketika terapi hormon dimulai dan digunakan oleh wanita yang lebih
muda lebih dekat dengan menopause. Sebuah alasan biologis yang kuat mendasari jendela
hipotesis penting untuk penyakit vaskular aterosklerotik 29, 30, dan literatur klinis meminjamkan
kepercayaan untuk hipotesis yang diterapkan untuk penyakit jantung koroner 22. Bertentangan
dengan prediksi, bagaimanapun, risiko stroke tidak muncul untuk dimodifikasi oleh usia wanita
atau waktu penggunaan hormon.
Dalam WHI hormon percobaan terapi, post hoc analisis dianggap risiko relatif stroke setiap
kalangan perempuan dianalisis dengan usia dekade (termuda menjadi 50-59 tahun) atau waktu
sejak menopause (dianalisis secara bertahap tahun 10, makhluk paling awal dalam 10 tahun
menopause) 22. Bagi wanita secara acak menerima terapi hormon, risiko relatif untuk perempuan
muda dan perempuan lebih dekat dengan menopause mirip dengan risiko bagi perempuan
lainnya dialokasikan untuk menerima terapi hormon 22. WHI tidak dirancang untuk mendeteksi
perbedaan yang berkaitan dengan usia yang sederhana, tapi temuan serupa dari Nurses
observasional 'Health Study 27. Di sini, perbandingan yang antara perempuan yang memulai
terapi hormon antara usia 50 sampai 59 tahun atau setelah usia 60 tahun dan antara perempuan
yang memulai terapi hormon dalam waktu empat tahun dari menopause atau 10 tahun atau lebih
setelah menopause. Tidak ada bukti bahwa risiko dibedakan berdasarkan usia atau waktu.
Satu saran untuk perbedaan antara penyakit jantung koroner dan stroke adalah bahwa mekanisme
trombotik memainkan peran yang lebih besar dalam menyebabkan stroke daripada penyakit
jantung koroner pada wanita postmenopause lebih muda 31. Estrogen oral diserap dari sistem
pencernaan ke dalam sistem portal hepatik, di mana mereka menyebabkan perubahan dalam
metabolisme hepatik berbagai substrat. Efek bersih dari perubahan ini mungkin prothrombotic.
Memang, transdermal estrogen dikaitkan dengan rendahnya risiko trombosis vena dari estrogen
oral 32. Dalam Database Praktik Umum Penelitian, dosis yang lebih rendah dari transdermal
estrogen (50g / d estradiol) tidak bermakna dikaitkan dengan stroke (RR 0,8, 95% CI 0,6-1,1),

meskipun risiko yang meningkat untuk dosis yang lebih tinggi (> 50 mg / d ) dari transdermal
estrogen serta untuk estrogen oral 28.

Senyawa lain yang berinteraksi dengan reseptor estrogen


Obat lain dengan kemampuan untuk berinteraksi dengan reseptor estrogen memiliki potensi
untuk mempengaruhi risiko stroke. Raloxifene, selektif modulator reseptor estrogen nonsteroid,
merupakan pilihan bagi wanita pascamenopause untuk pengobatan dan pencegahan osteoporosis
dan untuk pengurangan risiko kanker payudara invasif pada wanita dengan osteoporosis. Dalam
uji klinis besar wanita postmenopause dengan osteoporosis 33 atau penyakit jantung koroner 34,
raloxifene tidak secara signifikan meningkatkan risiko stroke, tetapi stroke fatal lebih sering
terjadi pada wanita dengan penyakit jantung koroner berisiko tinggi untuk stroke 34, 35 (Tabel 1).
Tamoxifen adalah modulator reseptor estrogen selektif digunakan untuk mengobati kanker
payudara dan mengurangi insiden kanker payudara pada wanita berisiko tinggi. Sebuah metaanalisis dari uji klinis menunjukkan bahwa tamoxifen meningkatkan risiko stroke setiap (RR 1,4,
95% CI 1,1-1,7) dan stroke iskemik (RR 1,8, 95% CI 1,4-2,4) pada wanita dengan kanker
payudara, meskipun risiko absolut yang kecil 36. Tibolone, steroid progestogenic dengan beberapa
efek hormonal, telah ditandai sebagai jaringan selektif aktivitas estrogenik regulator. Hal ini
digunakan di banyak negara untuk pengobatan gejala vasomotor dan pencegahan osteoporosis.
Dalam sebuah penelitian terhadap 4.538 wanita menopause yang lebih tua dengan osteoporosis
diikuti selama rata-rata 34 bulan, tibolone peningkatan risiko stroke setiap dibandingkan dengan
plasebo (RR 2,2, 95% CI 1,1-4,2) 37. Temuan sebaliknya dilaporkan dari Database Praktik Umum
Research, di mana penggunaan tibolone itu unassociated dengan risiko stroke (stroke yang setiap
RR 1,1, 95% CI 0,2-1,4) 38.

Kesimpulan
Banyak yang telah belajar tentang hubungan antara terapi hormon dan stroke sejak publikasi
WHI awal tentang topik ini 18, 19. Poin kunci berdasarkan pemahaman saat ini ditunjukkan pada
Tabel 2. Uji klinis dan studi observasional menunjukkan bahwa terapi hormon dalam dosis
standar meningkatkan risiko relatif stroke sekitar sepertiga, tanpa bukti untuk modifikasi risiko
besar berdasarkan jenis estrogen, penggunaan progestogen, usia saat penggunaan, atau waktu
penggunaan. Dosis yang lebih rendah dari transdermal estradiol (50g / d) mungkin tidak
meningkatkan risiko stroke, tetapi bukti terbatas 28. Bukti terbatas lainnya menunjukkan bahwa
dosis rendah estrogen konjugasi oral (0,3 mg / d) tidak terkait dengan risiko stroke meningkat 27.

Tabel 2
Poin kunci: terapi hormon dan stroke

Karena kejadian stroke meningkat dengan usia, risiko absolut stroke berhubungan dengan terapi
hormon dosis standar akan kurang antara perempuan dekat dengan waktu menopause, kelompok
perempuan lebih mungkin untuk mempertimbangkan terapi hormon untuk gejala vasomotor.
Bagi wanita di uji coba WHI berusia 50 dan 59 tahun, terapi hormon menyebabkan dua stroke
per 10.000 orang-tahun. Dengan kata lain, terapi hormon digunakan selama lima tahun dengan
1000 wanita di bawah usia 60 diperkirakan akan menyebabkan satu stroke tambahan, rata-rata.
Dalam Nurses 'Health Study, risiko yang timbul hampir sama (usia 55-59 tahun, sekitar dua
stroke tambahan per 10.000 orang-tahun; usia 50-54, satu atau dua per 10.000 orang-tahun, di
bawah usia 50, salah satu per 10.000 orang-tahun) 27. Risiko ini, yang jarang terjadi namun tidak
dapat diabaikan, harus dipertimbangkan oleh wanita paruh baya dan dokter mereka ketika
membahas inisiasi terapi hormon dan pemeliharaan untuk pengobatan gejala vasomotor.
Go to:

Ucapan Terima Kasih


Sumber pendanaan VWH didukung sebagian oleh National Institutes of Health hibah R01AG023038.
Go to:

Catatan kaki
Konflik kepentingan Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk menyatakan. Penulis
sendiri bertanggung jawab atas isi dan menulis kertas.
Go to:

Referensi
. 1. Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA, Barker-Collo SL, Parag V. Seluruh Dunia kejadian
stroke dan kasus kematian dini dilaporkan dalam 56 studi berbasis populasi: review sistematis
Lancet Neurol 2009; 8:. 355-369 [. PubMed]
2. Lethbridge-ejku M, Vickerie J. Ringkasan Statistik Kesehatan untuk US Dewasa: National
Health Interview Survey, 2003. Vital dan Kesehatan Statistik 2005; 10 (225).
3. Kim AS, Johnston SC. Variasi global dalam beban relatif stroke dan penyakit jantung iskemik
Sirkulasi 2011; 124:.. 314-323 [. PubMed]
4. O'Donnell MJ, Xavier D, Liu L, et al. Faktor risiko iskemik dan stroke perdarahan
intraserebral di 22 negara (studi INTERSTROKE): studi kasus-kontrol Lancet 2010; 376:... 112123 [PubMed]
5. Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA, Anderson CS. Stroke epidemiologi: review studi berbasis
populasi kejadian, prevalensi, dan fatalitas kasus di akhir abad ke-20 Lancet Neurol 2003; 2:...
43-53 [PubMed]

6. Petrea RE, Beiser AS, Seshadri S, Kelly-Hayes M, Kase CS, Serigala PA. Perbedaan gender
dalam insiden stroke dan kecacatan pasca stroke dalam studi Framingham jantung Stroke 2009;
40:... 1032-1037 [PMC artikel bebas] [PubMed]
7. Lisabeth LD, Beiser AS, Brown DL, Murabito JM, Kelly-Hayes M, Serigala PA. Usia saat
menopause alami dan risiko stroke iskemik.. Framingham studi jantung Stroke 2009; 40: 10441049 [. PMC artikel bebas] [PubMed]
8. Rocca WA, Grossardt BR, Miller VM, Shuster LT, Brown RD., Jr menopause dini atau
menopause dini dan risiko stroke iskemik. Menopause. 2011 [Epub depan cetak] [PMC artikel
bebas] [PubMed]
9. Mohr JP, Caplan LR, Melski JW, dkk. Harvard Cooperative Stroke Registry: registri calon
Neurology 1978; 23:.. 754-762 [. PubMed]
10. Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, Donnan GA, Hennerici MG. Klasifikasi subtipe
stroke yang Cerebrovasc Dis 2009; 27:... 493-501 [PubMed]
11. Ruiz VC, Soler EP. . Epidemiologi dan faktor risiko iskemia serebral dan penyakit jantung
iskemik: persamaan dan perbedaan Curr Cardiol Wahyu 2010; 6: 138-149 [. PMC artikel bebas]
[PubMed]
12. Paganini-Hill A. Hormon terapi penggantian dan stroke: risiko, perlindungan atau tidak
berpengaruh Maturitas 2002; 38:?.. 243-261 [PubMed]
13. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, et al. Terapi hormon untuk mencegah penyakit dan
memperpanjang hidup pada wanita pascamenopause Ann Intern Med 1992; 117:... 1016-1037
[PubMed]
14. Simon JA, Hsia J, Cauley JA, et al. Terapi hormon menopause dan risiko stroke: Hati dan
Estrogen / progestin Replacement Study (HERS) Sirkulasi 2001; 103:. 638-642 [. PubMed]
15. Henderson VW. Penyakit Alzheimer dan gangguan neurologis lainnya klimakterik 2007; 10
(suppl 2):... 92-96 [PubMed]
16. Viscoli CM, Kuningan LM, Kernan WN, Sarrel SM, Suissa S, Horwitz RI. Sebuah uji klinis
terapi estrogen-pengganti setelah stroke iskemik N Engl J Med 2001; 345:.. 1243-1249 [.
PubMed]
17. Wanita Health Initiative Study Group. Desain uji klinis Health Initiative Perempuan dan studi
observasional Pengendalian Clin Trials 1998; 19:... 61-109 [PubMed]
18. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, dkk. Risiko dan manfaat dari estrogen plus
progestin pada wanita pascamenopause sehat: Hasil utama dari Wanita Health Initiative
terkontrol secara acak percobaan JAMA 2002; 288:... 321-333 [PubMed]
19. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, dkk. Pengaruh terkonjugasi estrogen kuda pada
wanita postmenopause dengan histerektomi: Perempuan Health Initiative terkontrol secara acak
percobaan JAMA 2004; 291:... 1701-1712 [PubMed]
20. Wassertheil-smoller S, Hendrix S, M Limacher, dkk. Pengaruh estrogen plus progestin pada
stroke pada wanita pascamenopause: Perempuan Health Initiative:.. Uji coba secara acak JAMA
2003; 289: 2673-2684 [. PubMed]
21. Hendrix SL, Wassertheil-smoller S, Johnson KC, dkk. Pengaruh terkonjugasi estrogen kuda
pada stroke pada Perempuan Health Initiative Sirkulasi 2006; 113:... 2425-2434 [PubMed]
22. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Terapi hormon menopause dan risiko penyakit
kardiovaskular pada usia dan tahun sejak menopause JAMA 2007; 297:... 1465-1477 [PubMed]
23. Coker LH, Hogan PE, Bryan NR, dkk. Terapi hormon menopause dan penyakit
serebrovaskular subklinis: yang WHIMS-MRI Studi Neurology 2009; 72:... 125-134 [PMC
artikel bebas] [PubMed]

24. Heiss G, Wallace R, Anderson GL, dkk. Risiko kesehatan dan manfaat 3 tahun setelah
menghentikan pengobatan secara acak dengan estrogen dan progestin JAMA 2008; 299:... 10361045 [PubMed]
25. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. Hasil kesehatan setelah berhenti estrogen
kuda terkonjugasi pada wanita postmenopause dengan histerektomi sebelum: uji coba terkontrol
secara acak JAMA 2011; 305:.. 1305-1314 [. PMC artikel bebas] [PubMed]
26. Bath PM, Gray LJ. Hubungan antara terapi penggantian hormon dan stroke berikutnya: metaanalisis BMJ 2005; 330:... 342 [PMC artikel bebas] [PubMed]
27. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ, terapi hormon Rexrode K. postmenopause dan stroke:
peran kalinya sejak menopause dan usia di inisiasi terapi hormon Arch Intern Med 2008; 168:..
[861-866. PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Renoux C, Dell'aniello S, Garbe E, Suissa S. Transdermal dan terapi penggantian hormon
lisan dan risiko stroke: studi kasus-kontrol bersarang BMJ 2010; 340:... C2519 [PubMed]
29. Umetani M, Domoto H, Gormley AK, et al. 27-Hydroxycholesterol adalah SERM endogen
yang menghambat efek kardiovaskular estrogen Nat Med 2007; 13:... 1185-1192 [PubMed]
30. Clarkson TB. Efek estrogen pada arteri bervariasi dengan tahap kehidupan reproduksi dan
tingkat perkembangan aterosklerosis subklinis Menopause 2007; 14:... 373-384 [PubMed]
31. Lobo RA, Clarkson TB. Mekanisme yang berbeda untuk kepentingan dan risiko penyakit
jantung koroner dan stroke pada wanita menopause awal: penjelasan hipotetis Menopause 2011;
18:... 237-240 [PubMed]
32. Lalibert F, Dea K, Duh MS, Kahler KH, Rolli M, Lefebvre P. Apakah rute administrasi
untuk dampak terapi hormon estrogen risiko tromboemboli vena? Sistem estradiol transdermal
terhadap terapi hormon estrogen-satunya lisan Menopause 2011; 18:.. 1052-1059 [. PubMed]
33. Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A, et al. Raloxifene dan kardiovaskular peristiwa pada
wanita menopause osteoporosis: hasil empat tahun dari LEBIH (Beberapa Hasil dari raloxifene
Evaluasi) acak percobaan JAMA 2002; 287:... 847-857 [PubMed]
34. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Pengaruh raloxifene pada kejadian
kardiovaskular dan kanker payudara pada wanita pasca menopause N Engl J Med 2006; 355:...
125-137 [PubMed]
35. Barrett-Connor E, Cox DA, lagu J, Mitlak B, L Mosca, Grady D. Raloxifene dan risiko
stroke berdasarkan Framingham skor risiko stroke Am J Med 2009; 122:... 754-761 [PubMed]
36. Bushnell CD, Goldstein LB. Risiko stroke iskemik dengan pengobatan tamoxifen untuk
kanker payudara: meta-analisis Neurology 2004; 63:... 1230-1233 [PubMed]
37. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, et al. Efek dari tibolone pada wanita menopause yang
lebih tua N Engl J Med 2008; 359:.. [697-708. PMC artikel bebas] [PubMed]
38. Renoux C, Dell'aniello S, Garbe E, Suissa S. hormon terapi penggunaan dan risiko stroke
Maturitas 2008; 61:... 305-309 [PubMed]
39. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, et al. . Terapi hormon pascamenopause: pernyataan ilmiah
Endocrine Society J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 (suppl 1):.. S1-S66 [PubMed]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4275797/

Transl Stroke Res. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 24 Desember


Diterbitkan dalam bentuk diedit akhir sebagai:
Transl Stroke Res. 2013 Agustus; 4 (4): 390-401.
Diterbitkan online 2012 Desember 7. doi: 10,1007 / s12975-012-0230-5
PMCID: PMC4275797
NIHMSID: NIHMS641328

Efek Estrogen di Stroke Iskemik


Edward C. Koellhoffer dan Louise D. McCullough
Penulis informasi Copyright dan informasi Lisensi
Lihat artikel lainnya di PMC yang mengutip artikel yang diterbitkan.
Go to:

Abstrak
Stroke merupakan penyebab utama kematian dan penyebab paling umum dari cacat jangka
panjang di Amerika Serikat. Wanita memiliki insiden lebih rendah terkena stroke dibandingkan
dengan laki-laki di sebagian besar umur yang telah dianggap berasal dari efek protektif steroid
gonad, terutama estrogen. Karena rendah kejadian stroke diamati pada wanita pra-menopause
dan bukti praklinis kuat sifat saraf dan anti-inflamasi estrogen, para peneliti telah difokuskan
pada potensi manfaat hormon untuk mengurangi cedera otak iskemik. Namun, usia perempuan,
mereka tidak proporsional terkena stroke, bertepatan dengan hilangnya estrogen dengan
menopause. Risiko stroke pada wanita lanjut usia melebihi laki-laki dan jelas bahwa dalam
beberapa pengaturan estrogen dapat memiliki efek pro-inflamasi. Ulasan ini akan fokus pada
estrogen dan peradangan dan interaksinya dengan penuaan.
Kata kunci: Stroke, Aging, Sex, Estrogen
Go to:

Tak
Stroke adalah penyebab utama keempat kematian di Amerika Serikat dan peringkat sebagai salah
satu penyebab utama kecacatan jangka panjang [1]. Mengingat tren populasi saat ini
meningkatkan harapan hidup di Amerika Serikat dengan ekspansi bersamaan nya dari populasi
lanjut usia, jumlah tahunan pasien stroke diperkirakan akan meningkat dengan setiap tahun
diberikan. Yang paling penting faktor risiko untuk stroke nonmodifiable penuaan. Sebagian besar
pasien stroke di atas 65 [2, 3], dan karena 75- 89% dari stroke terjadi pada individu yang berusia
di atas 65 [4], populasi yang menua menanggung beban utama kematian stroke terkait dan cacat.
Pada saat ini tren, peningkatan prevalensi korban stroke menderita cacat akan menempatkan

beban yang serius pada kedua keluarga merawat korban stroke dan kapasitas dan biaya sistem
kesehatan.
Stroke iskemik menyumbang 87% dari semua kasus stroke dan menawarkan potensi terbesar
untuk pencegahan dan pengobatan terapi [1]. Saat ini, hanya ada dua terapi yang tersedia untuk
pasien yang hadir dengan stroke iskemik akut: agen trombolitik dan intervensi endovascular
untuk pengambilan bekuan akut. Jika pasien diperiksa dan didiagnosis dalam waktu tiga jam dari
onset stroke dan tidak ada kontra-indikasi untuk digunakan litik, kemudian intravena aktivator
plasminogen jaringan (tPA) dapat diberikan [5, 6]. Pengobatan dengan tPA membawa risiko,
termasuk kemungkinan perdarahan intraserebral seperti yang ditunjukkan dalam Gambar. 1.
Dalam kasus apapun, kurang dari 5% dari hampir 800.000 pasien yang hadir stroke setiap
tahunnya diperlakukan dengan tPA, sebagian besar karena waktu jendela sempit [1, 7, 8]. Untuk
pasien yang berada di luar jendela ini 3-jam, pengobatan alternatif termasuk penghapusan
bekuan mekanik atau aplikasi lokal agen litik melalui kateter intravaskular. Bahkan dengan
perawatan lanjutan (yang sering tidak tersedia di luar pusat-pusat stroke yang komprehensif
besar), banyak pasien masih berada di luar jendela pengobatan terapi [1, 7]. Dengan demikian,
mengingat tren populasi saat ini dan terbatasnya ketersediaan perawatan, sangat penting bahwa
fokus berubah menjadi pencegahan stroke, pilihan terapi baru yang dapat dimanfaatkan dalam
jendela waktu klinis realistis, dan strategi yang meningkatkan pemulihan setelah stroke telah
terjadi.

Ara. 1
Kasus intraventrikular dan perdarahan intraserebral setelah pengobatan dengan tPA pria 70 tahun
dengan meninggalkan Stroke arteri serebri yang diberikan tPA dan kemudian memburuk. Ulangi
CT scan menunjukkan intraventrikular dan intracerebral hemorrhage ...
Go to:

Penuaan dan Stroke


Penuaan merupakan proses yang kompleks yang mengarah ke lingkungan imun bawaan di dalam
otak [9]. Peradangan tingkat rendah kronis terlihat pada orang yang lebih tua, yang berkontribusi
pada perkembangan penyakit terkait usia termasuk stroke [10 - 13]. Penuaan mengarah ke kedua
awal yang lebih tinggi dan aktivasi stimulus-diinduksi sitokin pro-inflamasi pusat [1, 14 - 17]
dibandingkan dengan otak muda. Inflamasi sistemik (seperti dapat terjadi dengan infeksi)
meningkatkan peradangan otak pada hewan dan pada manusia [18], tetapi efek merugikan
terutama terlihat pada usia. Administrasi perifer atau sentral LPS (komponen utama dari
membran luar bakteri gram negatif) secara dramatis meningkatkan otak sintesis sitokin (yaitu,
interleukin (IL) -1, IL-18, dan IFN-), dan ini jauh lebih kuat di otak berusia [15, 16, 19]. Untuk
membuat keadaan menjadi lebih buruk, otak penuaan juga kehilangan anti-inflamasi dan

pelindung zat endogen, seperti IL-10, IL-4, dan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak,
membuatnya lebih sulit untuk mengatasi stres iskemik [20, 21] . Penuaan primata dan manusia
telah digambarkan memiliki nomor mikroglia yang lebih tinggi (meskipun diferensiasi dari selsel myeloid lain dengan spidol saat ini tersedia bisa sulit) dengan lebih "aktif" fenotipe [22, 23].
Sebagai mikroglia adalah sumber utama sitokin pro-inflamasi, hasil ini dalam tingkat basal tinggi
sitokin bahkan tanpa adanya cedera iskemik di otak berusia [24]. The biokimia, struktural, dan
metabolisme perubahan yang terjadi dalam otak penuaan hanya baru-baru telah diakui (lihat
berdasarkan [25]. Ini adalah faktor yang sangat penting dalam penanggulangan stroke, dan
epidemiologi baru-baru ini dan bukti praklinis menunjukkan bahwa penuaan adalah utama
kontributor perbedaan jenis kelamin terlihat pada stroke epidemiologi dan hasil.
Go to:

Perbedaan seks di Stroke


Epidemiologi Klinis
Bukti klinis yang menunjukkan perbedaan jenis kelamin intrinsik berperan dalam respon stroke
berasal dari ujung ekstrim dari umur-dalam sangat muda dan pada orang tua. Klinis, jika salah
satu runtuh di semua kelompok usia, perempuan tidak proporsional lebih mungkin terkena stroke
dibandingkan laki-laki setiap tahun [1]. Namun, hampir semua risiko kelebihan ini disebabkan
oleh peningkatan dramatis dalam kejadian stroke terlihat pada wanita lanjut usia, seperti di
sebagian besar masa dewasa, kejadian keseluruhan stroke pada pria diperkirakan 33% lebih
tinggi dari wanita [26]. Ini "laki-sensitif" fenotip juga diamati dalam perinatal, neonatal, dan
populasi masa kanak-kanak; laki-laki berada pada risiko tinggi dari kedua hemoragik dan stroke
iskemik [27 - 32]. Sebuah perbedaan seks di hasil setelah cedera iskemik juga ada, dengan bayi
perempuan faring lebih baik dari laki-laki [33 - 37]. Menimbang bahwa kadar hormon seks yang
rendah di kedua wanita dan pria pada usia ini, perbedaan-perbedaan dalam hasil mungkin
dipengaruhi oleh hormon-independen faktor seks-spesifik (yaitu, XX vs XY) atau dengan awal
"organisasi" (perinatal) efek paparan steroid gonad (lihat di bawah).
Yang penting, epidemiologi stroke perubahan usia perempuan. Setelah usia 75, tingkat stroke
mulai meningkat dan jauh melebihi laki-laki usia yang sama pada usia 80 [17, 38]. Wanita tua
memiliki stroke lebih parah, pemulihan miskin, dan cacat jangka panjang yang lebih besar [26,
39 - 41] dibandingkan dengan laki-laki usia yang sama. Ada banyak faktor pembaur potensial
yang berkontribusi terhadap perubahan dalam klinis epidemiologi stroke, termasuk usia yang
lebih tua di mana perempuan memiliki stroke. Usia stroke pertama pada wanita adalah rata-rata
empat tahun lebih tinggi dibandingkan laki-laki [42] dan usia lanjut merupakan faktor risiko
mapan untuk hasil yang buruk dan peningkatan mortalitas stroke terkait [43 - 45]. Pasien berusia
juga memiliki co-morbid penyakit tambahan, seperti diabetes dan hipertensi, yang dapat
mempengaruhi hasil [42]. Selain itu, perbedaan stroke etiologi juga dapat berkontribusi pada
hasil yang lebih buruk terlihat pada wanita lanjut usia, terutama di stroke kardioembolik
sekunder untuk fibrilasi atrium (AF). Insiden fibrilasi atrium lebih besar antara laki-laki pada
semua umur tetapi mengingat bahwa ada hampir dua kali lebih banyak wanita berusia> 75 tahun
dengan AF dibandingkan dengan laki-laki, jumlah mutlak wanita dengan AF berkembang [46 48]. Perempuan lebih mungkin untuk mengalami stroke kardioembolik sekunder untuk AF

daripada pria dan ini benar terlepas dari penggunaan antikoagulan [49, 50]. Kelamin perempuan
merupakan faktor risiko independen untuk stroke pada AF dengan rasio bahaya 1,5, dan ini
terutama penting pada wanita di atas 75. skema stratifikasi risiko sekarang mengambil seks
perempuan memperhitungkan ketika mempertimbangkan risiko stroke iskemik dari AF [49].
Dalam analisis terbaru dari studi menegaskan, wanita dengan AF menghabiskan waktu kurang di
kisaran terapeutik (INR 2-3) ketika diobati dengan warfarin, yang tidak mengejutkan
menyebabkan tingkat stroke meningkat [51]. Perbedaan seks tertentu dalam farmakodinamik dan
kemanjuran terapi warfarin antikoagulan mungkin ada dan tetap untuk dieksplorasi. Ini adalah
titik kritis karena stroke emboli menyebabkan infark teritorial besar (yaitu, MCA) dengan skor
NIHSS tinggi dan kecacatan yang lebih besar sehingga [52] dibandingkan dengan kapal kecil
dan etiologi atheromatous. Ada juga beberapa faktor sosial yang cenderung berkontribusi pada
hasil yang buruk pada wanita lansia. Banyak telah hidup lebih lama pasangan mereka dan
cenderung untuk dapat kembali ke rumah setelah stroke terjadi dengan tingkat pelembagaan
terkemuka secara signifikan lebih tinggi untuk wanita setelah stroke [51]. Namun, bahkan setelah
mengendalikan faktor pembaur ini, bukti kerugian yang berkaitan dengan usia perlindungan
perempuan intrinsik tetap. Ini masih harus ditentukan jika ini adalah hilangnya faktor yang
menguntungkan pada wanita (yaitu, estrogen), atau hilangnya faktor merugikan dengan usia
(yaitu, androgen) pada laki-laki, yang merupakan subjek dari review di tempat lain dalam
masalah ini.

Studi eksperimental
Studi praklinis mengkonfirmasi bahwa efek stroke bervariasi berdasarkan pada kedua jenis
kelamin dan usia hewan diperiksa. Meskipun penurunan kerusakan iskemik terjadi pada wanita
dewasa vs tikus jantan di banyak model diinduksi global yang [53] dan fokus [48] iskemia
serebral (untuk ulasan, lihat [54, 55]), kami telah menemukan bahwa tikus betina lebih rentan
terhadap kerusakan stroke dibanding laki-laki [24] setelah usia 15 bulan. Ini juga telah terlihat
oleh orang lain [56, 57] dan hilangnya beredar E2 dengan penuaan gonad telah menjadi salah
satu penyebab diterima dari ini perbedaan jenis kelamin [58]. Namun, karena kadar hormon
serupa pada laki-laki dan perempuan sebelum pubertas belum betina menunjukkan mengurangi
kerusakan iskemik, harus ada interaksi yang tidak diketahui dengan usia dan kehilangan hormon
atau perbedaan jenis kelamin intrinsik dimediasi oleh kromosom pujian dan / atau efek organisasi
steroid (lihat ulasan baru [25, 59]).
Go to:

Estrogen Mediated pelindung saraf


Estrogen, khususnya 17-estradiol, adalah hormon saraf di sebagian besar studi hewan (lihat
review oleh [60]. Hormon steroid seks dapat bertindak melalui efek organisasi yang ireversibel
berkomitmen jaringan untuk laki-laki atau fenotipe perempuan, atau efek activational yang
adalah reversibel dan tergantung pada kehadiran lanjutan dari hormon [61 - 63.] perbedaan seks
dalam insiden stroke dan hasil yang hadir dalam populasi neonatal, jauh sebelum timbulnya efek
activational hormon gonad pada masa pubertas demikian, perhatian baru-baru ini telah. diberikan
terhadap efek organisasi mungkin steroid yang terjadi selama kehamilan dan awal kehidupan
postnatal [64]. Jantan mengkonversi testosteron ke estradiol dalam otak melalui aksi aromatase,

sedangkan organisasi otak perempuan terjadi karena kurangnya ini diproduksi secara lokal
estradiol. Pada wanita, estradiol diproduksi oleh ovarium beredar terikat a-fetoprotein, yang
mencegah dari melintasi penghalang darah-otak (BBB) [65]. Efek organisasi seks-spesifik ini
memberikan kontribusi pada masing-masing perilaku seks-spesifik jantan dan betina [66], seperti
yang muncul untuk menjadi permanen dan tidak mampu reversal melalui gonadectomy. Bukti
eksperimental menunjukkan bahwa estradiol dapat melindungi otak dari stroke yang melalui
mekanisme activational, sebagai ovariektomi memadamkan efek neuroprotektif ini [24, 66]. Efek
activational paparan estrogen akut juga independen dari kromosom seks yang dibuktikan dengan
temuan bahwa estradiol diberikan pada reperfusi juga menurunkan ukuran infark pada laki-laki
[67]. Namun, data yang sangat baru-baru ini menunjukkan bahwa sensitivitas iskemik juga dapat
bermotif sangat awal dalam pengembangan sekunder efek organisasi steroid gonad [68]. Tikus
jantan neonatal diberikan baik eksogen proprionate testosteron (TP), androgen non-aromatizable,
dihidrotestosteron (DHT), atau kendaraan selama 5 hari setelah lahir. Pada usia 3 bulan, stroke
fokus diinduksi. Testosteron diperlakukan tikus (tapi tidak DHT-diperlakukan hewan) memiliki
volume infark secara signifikan lebih kecil serta peningkatan kadar estradiol dibandingkan
dengan hewan-diperlakukan minyak. Laki-laki TP-disuntikkan juga meningkat aromatase testis
(P450arom) tingkat dibandingkan dengan laki-laki yang diobati minyak. Hal ini menunjukkan
bahwa paparan neonatal untuk testosteron eksogen (sebuah androgen aromatizable) kronis upmengatur ekspresi aromatase dalam testis tikus jantan, yang mengarah ke estradiol serum lebih
tinggi dan pelindung saraf terhadap cedera iskemik pada usia dewasa [68]. Paparan Menariknya
peri-natal untuk testosteron juga meningkatkan ekspresi dewasa inhibitor terkait-X apoptosis
(XIAP), sebuah protein anti-apoptosis yang mungkin sangat penting dalam mengurangi cedera
iskemik pada otak perempuan [69]. Penelitian ini menunjukkan bahwa paparan awal hormon
gonad dapat memiliki efek dramatis pada respon terhadap cedera serebrovaskular dewasa.
Go to:

Perbedaan seks di Signaling inflamasi


Perbedaan genetik yang menyebabkan perubahan dalam respon inflamasi telah dicatat dalam
model lain [70, 71], tetapi sangat sedikit yang diketahui tentang stroke iskemik. Diferensial
ekspresi berdasarkan jenis kelamin dari autosomal [72] dan gen X-kromosom [73] telah
diidentifikasi dalam sampel darah dari pasien stroke iskemik, dan diferensial ekspresi gen
kromosom Y telah diidentifikasi pada pasien stroke laki-laki dibandingkan dengan kontrol lakilaki [74] . Model binatang baru-baru ini telah dikembangkan yang dapat membantu membedah
keluar efek dari seks kromosom dan paparan hormon termasuk "Empat Core Genotipe" dan "Y
tikus consomic" model, tetapi masing-masing memiliki keterbatasan (lihat ulasan [75, 76]).
Masing-masing model ini melibatkan manipulasi Y kromo-sebagian atau kromosom Y gen dan
saat ini sedang dievaluasi dalam model stroke. Studi eksperimen terbaru dinilai efek dosis
kromosom dalam dua strain yang terpisah dari tikus betina dengan baik sebagai XX atau XO
kromosom pujian, yang tidak memiliki perbedaan infark setelah stroke disebabkan, tanpa
memandang status hormon akut. Hal ini menunjukkan bahwa efek dari X-kromosom dosis pada
sensitivitas iskemik akut yang minimal, setidaknya dalam model reperfusi. Namun, hewanhewan ini sulit untuk berkembang biak, nomor hewan kecil, dan penelitian lebih lanjut dengan
menggunakan model ini dijamin [77]. Ada kemungkinan akan interaksi kompleks antara seks
genetik dan hormonal kontribusi untuk sensitivitas iskemik yang menyebabkan perbedaan yang

halus dalam pheno-type. Lebih translationally relevan (belum mahal) model, seperti pemeriksaan
sensitivitas stroke pada tikus XO berusia, atau memeriksa secara spontan terjadi stroke, dapat
menyebabkan hasil yang sangat berbeda. Mekanisme epigenetik stroke juga mulai dieksplorasi
dan ditinjau secara luas di tempat lain (lihat [78 - 80]). Tantangan eksperimental muncul dalam
mengidentifikasi murni genetik, epigenetik, dan efek hormonal karena ini semua berkontribusi
terhadap respon inflamasi kompleks untuk stroke iskemik (lihat Gambar. 2).

Ara. 2
Pengaruh epigenetik dan hormon pada ekspresi genetik dan hasil Stroke
Go to:

Dimorfisme seksual di Stroke-Induced Sel Kematian


Laki-laki istimewa Memanfaatkan Mekanisme Sel Death Caspase-Independen
Beberapa jalur kematian sel yang berbeda diaktifkan oleh cedera iskemik, dan ini merupakan air
terjun sinyal yang bisa berbeda berdasarkan jenis kelamin atau pola hormonal. Bukti
laboratorium menunjukkan bahwa pria dan wanita memanfaatkan jalur kematian sel yang
berbeda ketika dihadapkan chemic dengan ini-penghinaan, diilustrasikan pada Gambar. 3. Pria
cenderung menunjukkan kematian caspase-independen sel [81, 82] melalui induksi nNOS [83],
pembentukan peroynitrite (ONOO-) dengan kerusakan DNA selanjutnya melalui oksidasi dan
nitrasi [84]. Kerusakan DNA ini menyebabkan poli (ADP-ribose) polymerase-1 aktivasi,
translokasi apoptosis inducing factor dari mitokondria ke inti [85, 86], dan kematian sel
berikutnya. Ini telah didukung oleh berbagai penelitian eksperimental (lihat Tabel 1) dan telah
menjadi subyek dari beberapa ulasan baru-baru ini [18, 59, 87].

Ara. 3
Dimorfisme seksual kematian sel otak berikut iskemia tergantung Caspase kematian
mendominasi pada wanita, di mana masuknya Ca 2+ menginduksi pembentukan MAC yang
permeabilizes membran mitokondria. Sitokrom c, Smac / DIABLO, dan X-linked ...

tabel 1
Ringkasan dari bukti eksperimental sugestif dari dimorfisme seksual dalam kematian seluler
berikut iskemia serebral

Betina Favor Caspase-Dependent Sel Kematian


Pada wanita, kematian sel caspase-induced mendominasi, ilustrasi di Gambar. 3. Masuknya Ca 2+
menginduksi pembentukan saluran apoptosis diinduksi mitokondria (MAC) yang permeabilizes
membran mitokondria, mendorong pelepasan sitokrom c ke dalam sitosol mengaktifkan kaskade
caspase dan kematian sel berikutnya [88]. Yang penting, sensitivitas diferensial ini untuk
mekanisme kematian sel spesifik kontribusi untuk diferensial tanggap terhadap agen
neuroprotektif. Meskipun pekerjaan praklinis ini masih dalam tahap awal, relevansi translasi
masa depan bisa menjadi tinggi karena banyak potensi obat saraf mengganggu jalur kematian sel
tersebut.

Bukti klinis
Studi klinis yang mengungkapkan perbedaan jenis kelamin yang jelas dalam terapi digunakan
dalam pengobatan pasien stroke, termasuk trombolitik dan agen antiplatelet [15, 89]. Sebagai
contoh, dalam studi kesehatan wanita, aspirin menurunkan risiko stroke sebesar 24% pada wanita
kontras dengan temuan dalam studi kesehatan Dokter, sebuah, kohort hanya laki-laki yang sama,
di mana tidak ada efek aspirin pada Stroke [ 90]. Efek seks-spesifik yang sama juga terlihat pada
masa bayi, menyiratkan bahwa dimorphisms seks ditetapkan sangat awal dalam pembangunan,
baik melalui efek organisasi atau efek kromosom. Misalnya, indometasin secara signifikan
menurunkan kejadian dan keparahan perdarahan intraventrikular pada bayi prematur tetapi tidak
meningkatkan kinerja kognitif anak usia nanti. Laporan berikutnya pada hewan menunjukkan
efek seks-spesifik obat ini, yang mengarah ke analisis ulang dari data klinis. Anak laki-laki,
indometasin mengurangi kejadian IVH setengahnya, dan menyebabkan nilai IQ verbal yang
lebih tinggi, tetapi obat tidak berpengaruh pada anak perempuan [37, 91, 92]. Stroke pediatrik,
ketika tingkat androgen pada pria dan estrogen pada wanita yang rendah, temuan epidemiologi
menunjukkan bahwa anak laki-laki memiliki tingkat insiden yang lebih tinggi dari stroke dan
hasil yang lebih buruk daripada yang sesuai kohort perempuan mereka [2, 19, 30]. Hal ini
menunjukkan bahwa hormon bukan satu-satunya komponen dimorfisme seksual dalam stroke
iskemik dan bahwa mungkin ada komponen genetik atau epigenetik. Penelitian selanjutnya seks
sebagai variabel respon independen diperlukan untuk mengoptimalkan pengembangan terapi
stroke di masa depan.
Pengamatan bahwa, wanita estrogen-memproduksi usia reproduksi berada pada risiko lebih
rendah terkena stroke daripada mereka usia- cocok laki-laki dan perempuan pascamenopause

rekan-rekan menunjukkan bahwa terapi penggantian estrogen (ERT) bisa memiliki potensi untuk
pengobatan pencegahan terhadap stroke iskemik. Namun, upaya untuk menggunakan estrogen
untuk mengurangi risiko stroke telah gagal. Dalam kedua Perempuan Estrogen Stroke Trial
(BARAT; terkonjugasi estrogen kuda, 0.625 mg / hari) dan Health Initiative (WHI) sidang
Perempuan (estradiol, 1 mg / hari) ada peningkatan kejadian stroke pada wanita yang diobati
dengan estrogen [93 , 94]. Rekomendasi saat ini menyatakan bahwa terapi penggantian hormon
(HRT) tidak diindikasikan untuk pencegahan primer atau sekunder penyakit kardiovaskular atau
demensia, atau untuk mencegah penurunan fungsi kognitif pada wanita pascamenopause [95].
Namun, beberapa masalah telah banyak dibahas dalam literatur mengenai desain uji coba ini,
khususnya waktu inisiasi ERT dan dosis yang dipilih. Dosis tinggi estrogen berkorelasi dengan
tingkat serum protein C-reaktif (CRP) yang merupakan penanda risiko vaskular [96 - 98].
Menariknya, pada wanita reproductiveage, fluktuasi estrogen yang terjadi selama siklus
menstruasi berbanding terbalik berkorelasi dengan tingkat protein CRP [96, 99]. Hal ini
menunjukkan bahwa tingkat endogen estrogen menghasilkan efek anti-inflamasi, namun dosis
tinggi estrogen mempengaruhi perempuan untuk peningkatan risiko vaskular.
Data terbaru yang muncul dari Kronos Awal Pencegahan Estrogen Studi juga menunjukkan
bahwa bertambahnya usia, seperti diduga, faktor utama dalam penanggulangan ERT. Estrogen
dosis rendah dan progesteron bulanan siklik pada wanita yang sehat dimulai dalam waktu 3
tahun setelah menopause tidak meningkatkan risiko infark miokard (MI), serangan iskemik
transien, stroke, atau penyakit tromboemboli vena (http://www.keepstudy.org/ berita /
pr_100312_a.cfm). Konsisten dengan hasil ini, percobaan Eropa wanita yang diikuti selama lebih
dari 10 tahun setelah pengacakan ke penggantian hormon kohort terapi (estradiol triphasic dan
norethisterone asetat, atau 2 mg estradiol hari pada wanita dengan histerektomi sebelumnya)
dimulai awal setelah menopause menemukan bahwa diperlakukan wanita memiliki risiko secara
signifikan mengurangi kematian, gagal jantung, atau MI, tanpa adanya peningkatan jelas dalam
risiko kanker, tromboemboli vena, atau stroke [100]. Hal ini berbeda dengan hasil dari WEST
dan percobaan WHI, di mana ERT peningkatan kejadian stroke dan keparahan ketika ERT
dimulai setelah periode berkepanjangan hypestrogenicity. Yang penting, temuan baru berkorelasi
dengan baik dengan hewan percobaan yang menunjukkan bahwa estrogen dapat meningkatkan
respon inflamasi dan memperparah kerusakan stroke bila ERT dimulai setelah ovariektomi
berkepanjangan [101] atau diberikan bulan setelah penghentian bersepeda ovarium ke tikus
betina berusia [102]. Studi ini menyoroti pentingnya menggunakan paradigma hewan praklinis
yang tepat untuk model penyakit manusia.
Go to:

Risiko Stroke dan Variasi hormonal


Usia dini menarche (<12 tahun) telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian penyakit
kardiovaskular termasuk stroke; Namun, ini dikaitkan dengan peningkatan adipositas [103].
Adipositas dikaitkan dengan peningkatan kadar estrogen, seperti jaringan adiposa putih mampu
menghasilkan endogen estrogen [104, 105]. Tingginya kadar estrogen dapat berhubungan dengan
risiko stroke, terutama ketika mereka berada di kisaran nonphysiological, yang dibuktikan
dengan peningkatan risiko stroke terlihat dengan lebih tua "tinggi-estrogen" KB [106, 107].
Penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa kadar estrogen serum yang lebih tinggi

berhubungan dengan stroke [59], independen dari BMI. Namun, karena kadar serum diukur
pasca stroke, ini bisa menjadi respon terhadap cedera atau bahkan upaya untuk mengendalikan
atau mengurangi kerusakan.
Lain periode terkenal berisiko tinggi bagi perempuan adalah selama kehamilan dan peripartum
tersebut. Selama kadar estrogen kehamilan terus naik dan meningkatkan produksi faktor
pembekuan, yang dapat menjelaskan peningkatan risiko stroke pada wanita pada periode
peripartum [108, 109]. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami mekanisme yang
mendasari bagaimana estradiol, atau mungkin fluktuasi atau perubahan estradiol, bisa
mempengaruhi wanita dengan risiko tinggi stroke.
Go to:

Efek Estrogen pada Respon inflamasi di Stroke


Estrogen adalah agen saraf dalam studi paling eksperimental, dan ini mungkin karena sebagian
besar untuk tindakan supresi estrogen pada peradangan [110 - 112]. Tumor necrosis factor (TNF)
yang terlibat dalam banyak penyakit neurodegenerative termasuk multiple sclerosis, penyakit
Alzheimer, dan penyakit Parkinson [113]. Telah diketahui untuk beberapa waktu bahwa wanita
menopause memiliki tingkat lebih tinggi dari yang beredar TNF [114]. Di sini, kita akan
membahas secara singkat peran estrogen pada jalur TNF dan efek hilir pada faktor-kB nuklir
(NFkB) sinyal pada stroke iskemik.

Estrogen dan TNF


TNF adalah sitokin pro-inflamasi yang bekerja pada reseptor yang ditemukan pada neuron [115,
116], glial [117], dan populasi sel endotel [118]. Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa
sementara TNF dimaksudkan untuk membantu dalam cedera perbaikan, TNF berlebihan bisa
neurotoksik [119 - 121]. Tingkat TNF dapat meningkat menjadi 100- 1.000 kali lipat dari tingkat
basal setelah stroke pada tikus [122, 123] dan secara signifikan meningkat pada pasien stroke
[124]. Tikus betina dengan kadar estrogen rendah cenderung menghasilkan lebih TNF dari tikus
betina dengan kadar estrogen yang lebih tinggi [125]. Namun, administrasi kronis estradiol pada
tikus merangsang sekresi berbagai sitokin pro-inflamasi, termasuk TNF sendiri [126].
Physiologic levels of estrogen appear to attenuate TNF expression [ 125 ] while estrogen
deficiency (as in menopause) represents a loss of this attenuation and excessive TNF expression,
as illustrated in Fig. 4 .

Ara. 4

Hypothesized interaction between estradiol, TNF, and NFB signaling At physiological levels of
estradiol ( E2 ), tumor necrosis factor ( TNF ) preferentially binds to TNF receptor 2 ( TNFR2 ),
denoted R2 , leading to activation of nuclear factor- ...
Several experiments suggest that targeting TNF may be a translationally relevant target for
ischemic stroke therapy. Infliximab (Remicade) and adalimumab (Humira) are anti-TNF
therapies that have been approved for use in other clinical conditions. As we are already in the
era of biological therapies, it is possible that some of these existing therapies have the potential
to be developed for emergency care. Recently, a fusion protein of the extracellular domain of
human TNFR2 was fused to the C-terminus of the heavy chain mouse transferrin receptor (TfR),
named cTfRMAb-TNFR [ 127 ]. Administration of this antibody 45 min after arterial occlusion
led to a significant reduction in both infarct and neurobehavioral deficits, suggesting that these
agents can cross the BBB and have significant therapeutic effects for estrogen-deficient
postmenopausal women. However, the effect of this agent in aged mice and in females has not
yet been examined. If the detrimental effects of TNF signaling are normally suppressed by
estrogen, this could be a viable therapy for the majority of women with stroke (who are
postmenopausal).

Estrogen and NFB


NFB is an inducible transcription factor that functions to mediate inflammatory signaling in a
variety of cell types, including neurons [ 128 , 129 ], and is illustrated in Fig. 4 . Hypoxic
conditions [ 130 ] and oxidative stress [ 131 ] lead to the immediate activation of NFB [ 132 ].
Contradictory views on the role of NFB in stroke stem from its dual function: to induce proinflammatory cytokine expression [ 133 135 ] and to induce survival signaling [ 136 139 ].
The difference may reside within the extent and severity of the ischemia and is reviewed
elsewhere [ 140 , 141 ]; however, here we focus on estrogen effects on NFB signaling.
In vitro experiments in rat aortic smooth muscle cells have shown that estradiol binds to
intracellular estrogen receptor (ER) and promotes synthesis of inhibitor of B- (IB) [
142 ]. This increase in IB levels is responsible for increased inhibition of NFB signaling in
the presence of estradiol [ 142 ]. A deficiency of IB in the brain predisposes the brain to a
higher basal level of neuro-inflammation [ 143 ]. Pre-treatment with estradiol enhances binding
of estradiol-ER complexes at promoters of vascular inflammatory genes MCP-1 and CINC-2
and reduces binding of NFB, thereby reducing their expression [ 142 ]. While neurons express
NFB, some argue that the primary cell type subject to NFB regulation in the CNS is the
astrocyte [ 143 ]. Thus, while the interplay of estrogen in the NFB pathway is being elucidated,
more research needs to be done to understand the role of astrocytes in communicating responses
to neurons following ischemic insult.
Go to:

Keterangan akhir
The mechanisms underlying ischemic sexual dimorphism are only beginning to be understood
and investigated. Differences in the cell death pathways activated by an ischemic injury in males

and females require therapeutic exploitation. We require a better understanding of the immune
response to injury and how both sex and gonadal hormones can influence the post-stroke
immune response. Biological agents targeting stroke-induced inflammatory cytokines will be
developed and these agents will need to be tested in clinically relevant animal models prior to
administration to stroke patients [ 127 ]. The role of genes, epigenetic regulation, and how
hormones interact with these will require considerable research.
Go to:

Ucapan Terima Kasih


This work was supported by the NINDS RO1 NS055215-06 to Dr. McCullough.
Go to:

Catatan kaki
Conflict of Interest None.
Go to:

Referensi
1. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, Benjamin EJ, Berry JD, Borden WB, et al. Heart disease
and stroke statistics2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation.
2012; 125 (1):e2220. doi:10.1161/CIR.0b013e31823ac046. [ PMC free article ] [ PubMed ]
2. Sudlow CL, Warlow CP. Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological
types: results from an international collaboration. International Stroke Incidence Collaboration.
Stroke. 1997; 28 (3):4919. [ PubMed ]
3. Plesnila N, Zhu C, Culmsee C, Groger M, Moskowitz MA, Blomgren K. Nuclear translocation
of apoptosis-inducing factor after focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 2004; 24
(4):45866. doi:10.1097/00004647-200404000-00011. [ PubMed ]
4. Yu SW, Wang H, Dawson TM, Dawson VL. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 and apoptosis
inducing factor in neurotoxicity. Neurobiol Dis. 2003; 14 (3):30317. [ PubMed ]
5. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological
Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995; 333 (24):15817.
doi:10.1056/NEJM199512143332401. [ PubMed ]
6. Adams HP, Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, et al. Guidelines for the
early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart
Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council,
Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular
Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the
American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for
neurologists. Stroke. 2007; 38 (5):1655711. doi:10.1161/STROKEAHA.107.181486. [ PubMed
]

7. Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators The penumbra pivotal stroke trial: safety and
effectiveness of a new generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large
vessel occlusive disease. Stroke. 2009; 40 (8):27618. doi:10.1161/STROKEAHA.108.544957. [
PubMed ]
8. California Acute Stroke Pilot Registry (CASPR) Investigators Prioritizing interventions to
improve rates of thrombolysis for ischemic stroke. Neurology. 2005; 64 (4):6549.
doi:10.1212/01.WNL.0000151850.39648.51. [ PubMed ]
9. Yu SW, Wang H, Poitras MF, Coombs C, Bowers WJ, Federoff HJ, et al. Mediation of
poly(ADP-ribose) polymerase-1-dependent cell death by apoptosis-inducing factor. Science.
2002; 297 (5579):25963. doi:10.1126/science.1072221297/5579/259. [ PubMed ]
10. Eliasson MJ, Huang Z, Ferrante RJ, Sasamata M, Molliver ME, Snyder SH, et al. Neuronal
nitric oxide synthase activation and peroxynitrite formation in ischemic stroke linked to neural
damage. J Neurosci. 1999; 19 (14):59108. [ PubMed ]
11. Eliasson MJ, Sampei K, Mandir AS, Hurn PD, Traystman RJ, Bao J, et al. Poly(ADP-ribose)
polymerase gene disruption renders mice resistant to cerebral ischemia. Nat Med. 1997; 3
(10):108995. [ PubMed ]
12. Huang Z, Huang PL, Panahian N, Dalkara T, Fishman MC, Moskowitz MA. Effects of
cerebral ischemia in mice deficient in neuronal nitric oxide synthase. Science. 1994; 265
(5180):18835. [ PubMed ]
13. Dawson VL, Dawson TM, London ED, Bredt DS, Snyder SH. Nitric oxide mediates
glutamate neurotoxicity in primary cortical cultures. Proc Natl Acad Sci US A. 1991; 88
(14):636871. [ PMC free article ] [ PubMed ]
14. Du L, Bayir H, Lai Y, Zhang X, Kochanek PM, Watkins SC, et al. Innate gender-based
proclivity in response to cytotoxicity and programmed cell death pathway. J Biol Chem. 2004;
279 (37):3856370. doi:10.1074/jbc.M405461200M405461200. [ PubMed ]
15. Turtzo LC, McCullough LD. Sex-specific responses to stroke. Future Neurol. 2010; 5 (1):47
59. doi:10.2217/fnl.09.66. [ PMC free article ] [ PubMed ]
16. Li H, Pin S, Zeng Z, Wang MM, Andreasson KA, McCullough LD. Sex differences in cell
death. Ann Neurol. 2005; 58 (2):31721. doi:10.1002/ana.20538. [ PubMed ]
17. Reeves MJ, Bushnell CD, Howard G, Gargano JW, Duncan PW, Lynch G, et al. Sex
differences in stroke: epidemiology, clinical presentation, medical care, and outcomes. Lancet
Neurol. 2008; 7 (10):91526. doi:10.1016/S1474-4422(08)70193-5. [ PMC free article ] [
PubMed ]
18. Liu F, Li Z, Li J, Siegel C, Yuan R, McCullough LD. Sex differences in caspase activation
after stroke. Stroke. 2009; 40 (5):18428. doi:10.1161/STROKEAHA.108.538686. [ PMC free
article ] [ PubMed ]
19. Lang JT, McCullough LD. Pathways to ischemic neuronal cell death: are sex differences
relevant? J Transl Med. 2008; 6 :33. doi:10.1186/1479-5876-6-33. [ PMC free article ] [ PubMed
]
20. Renolleau S, Fau S, Charriaut-Marlangue C. Gender-related differences in apoptotic
pathways after neonatal cerebral ischemia. Neuroscientist. 2008; 14 (1):4652.
doi:10.1177/1073858407308889. [ PubMed ]
21. Zhang L, Nair A, Krady K, Corpe C, Bonneau RH, Simpson IA, et al. Estrogen stimulates
microglia and brain recovery from hypoxia-ischemia in normoglycemic but not diabetic female
mice. J Clin Invest. 2004; 113 (1):8595. doi:10.1172/JCI18336. [ PMC free article ] [ PubMed ]

22. Harry GJ, Kraft AD. Microglia in the developing brain: a potential target with lifetime
effects. Neurotoxicology. 2012; 33 (2):191206. doi:10.1016/j.neuro.2012.01.012. [ PMC free
article ] [ PubMed ]
23. Sheffield LG, Berman NE. Microglial expression of MHC class II increases in normal aging
of nonhuman primates. Neurobiol Aging. 1998; 19 (1):4755. [ PubMed ]
24. Liu F, Yuan R, Benashski SE, McCullough LD. Changes in experimental stroke outcome
across the life span. J Cereb Blood Flow Metab. 2009; 29 (4):792802.
doi:10.1038/jcbfm.2009.5. [ PMC free article ] [ PubMed ]
25. Liu F, McCullough LD. Interactions between age, sex, and hormones in experimental
ischemic stroke. Neurochem Int. 2012 doi:10.1016/j.neuint.2012.10.003. [ PMC free article ] [
PubMed ]
26. Appelros P, Stegmayr B, Terent A. Sex differences in stroke epidemiology: a systematic
review. Stroke. 2009; 40 (4):108290. doi:10.1161/STROKEAHA.108.540781. [ PubMed ]
27. Armstrong-Wells J, Johnston SC, Wu YW, Sidney S, Fullerton HJ. Prevalence and predictors
of perinatal hemorrhagic stroke: results from the kaiser pediatric stroke study. Pediatrics. 2009;
123 (3):8238. doi:10.1542/peds.2008-0874. [ PubMed ]
28. Raju TN, Nelson KB, Ferriero D, Lynch JK. Ischemic perinatal stroke: summary of a
workshop sponsored by the National Institute of Child Health and Human Development and the
National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Pediatrics. 2007; 120 (3):60916.
doi:10.1542/peds.2007-0336. [ PubMed ]
29. Golomb MR, Dick PT, MacGregor DL, Curtis R, Sofronas M, de Veber GA. Neonatal
arterial ischemic stroke and cerebral sinovenous thrombosis are more commonly diagnosed in
boys. J Child Neurol. 2004; 19 (7):4937. [ PubMed ]
30. Golomb MR, Fullerton HJ, Nowak-Gottl U, Deveber G. Male predominance in childhood
ischemic stroke: findings from the international pediatric stroke study. Stroke. 2009; 40 (1):527.
doi:10.1161/STROKEAHA.108.521203. [ PubMed ]
31. Salih MA, Abdel-Gader AG, Al-Jarallah AA, Kentab AY, Alorainy IA, Hassan HH, et al.
Stroke in Saudi children. Epidemiology, clinical features and risk factors. Saudi Med J. 2006; 27
(Suppl 1):S1220. [ PubMed ]
32. Bonduel M, Sciuccati G, Hepner M, Pieroni G, Torres AF, Frontroth JP, et al. Arterial
ischemic stroke and cerebral venous thrombosis in children: a 12-year Argentinean registry. Acta
Haematol. 2006; 115 (34):1805. doi:10.1159/000090932. [ PubMed ]
33. Ingemarsson I. Gender aspects of preterm birth. BJOG. 2003; 110 (Suppl 20):348. [
PubMed ]
34. Hintz SR, Kendrick DE, Vohr BR, Kenneth Poole W, Higgins RD. Gender differences in
neurodevelopmental outcomes among extremely preterm, extremely-low-birthweight infants.
Acta Paediatr. 2006; 95 (10):123948. doi:10.1080/08035250600599727. [ PubMed ]
35. Sheiner E, Levy A, Katz M, Hershkovitz R, Leron E, Mazor M. Gender does matter in
perinatal medicine. Fetal Diagn Ther. 2004; 19 (4):3669. doi:10.1159/00007796777967. [
PubMed ]
36. Di Renzo GC, Rosati A, Sarti RD, Cruciani L, Cutuli AM. Does fetal sex affect pregnancy
outcome? Gend Med. 2007; 4 (1):1930. [ PubMed ]
37. Johnston MV, Hagberg H. Sex and the pathogenesis of cerebral palsy. Dev Med Child
Neurol. 2007; 49 (1):748. doi:10.1111/j.1469-8749.2007.0199a.x. [ PubMed ]

38. Petrea RE, Beiser AS, Seshadri S, Kelly-Hayes M, Kase CS, Wolf PA. Gender differences in
stroke incidence and poststroke disability in the Framingham heart study. Stroke. 2009; 40
(4):10327. doi:10.1161/STROKEAHA.108.542894. [ PMC free article ] [ PubMed ]
39. Niewada M, Kobayashi A, Sandercock PA, Kaminski B, Czlonkowska A. Influence of gender
on baseline features and clinical outcomes among 17,370 patients with confirmed ischaemic
stroke in the international stroke trial. Neuroepidemiology. 2005; 24 (3):1238.
doi:10.1159/000082999. [ PubMed ]
40. Roquer J, Campello AR, Gomis M. Sex differences in first-ever acute stroke. Stroke. 2003;
34 (7):15815. doi:10.1161/01.STR.0000078562.82918. [ PubMed ]
41. Fukuda M, Kanda T, Kamide N, Akutsu T, Sakai F. Gender differences in long-term
functional outcome after first-ever ischemic stroke. Intern Med. 2009; 48 (12):96773. [ PubMed
]
42. Arnold M, Halpern M, Meier N, Fischer U, Haefeli T, Kappeler L, et al. Age-dependent
differences in demographics, risk factors, co-morbidity, etiology, management, and clinical
outcome of acute ischemic stroke. J Neurol. 2008; 255 (10):15037. doi:10.1007/s00415-0080949-9. [ PubMed ]
43. Bhatnagar P, Sinha D, Parker RA, Guyler P, O'Brien A. Intravenous thrombolysis in acute
ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis to aid decision making in patients over
80 years of age. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011; 82 (7):7127.
doi:10.1136/jnnp.2010.223149. [ PubMed ]
44. Engelter ST, Reichhart M, Sekoranja L, Georgiadis D, Baumann A, Weder B, et al.
Thrombolysis in stroke patients aged 80 years and older: Swiss survey of IV thrombolysis.
Neurology. 2005; 65 (11):17958. doi:10.1212/01.wnl.0000183702.04080.27. [ PubMed ]
45. Zeevi N, Kuchel GA, Lee NS, Staff I, McCullough LD. Interventional stroke therapies in the
elderly: are we helping? AJNR Am J Neuroradiol. 2012; 33 (4):63842. doi:10.3174/ajnr.A2845.
[ PubMed ]
46. Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. Prevalence, age
distribution, and gender of patients with atrial fibrillation. Analysis and implications. Arch Intern
Med. 1995; 155 (5):46973. [ PubMed ]
47. Lane DA, Lip GY. Female gender is a risk factor for stroke and thromboembolism in atrial
fibrillation patients. Thromb Haemost. 2009; 101 (5):8025. [ PubMed ]
48. Alkayed NJ, Harukuni I, Kimes AS, London ED, Traystman RJ, Hurn PD. Gender-linked
brain injury in experimental stroke. Stroke. 1998; 29 (1):15965. discussion 66. [ PubMed ]
49. Hart RG, Eikelboom JW, Pearce LA. Sex, Stroke, and Atrial Fibrillation. Arch Neurol. 2012 :
13. doi:10.1001/archneurol.2012.26911362172. [ PubMed ]
50. Avgil Tsadok M, Jackevicius CA, Rahme E, Humphries KH, Behlouli H, Pilote L. Sex
differences in stroke risk among older patients with recently diagnosed atrial fibrillation. JAMA.
2012; 307 (18):19528. doi:10.1001/jama.2012.3490. [ PubMed ]
51. Sullivan RM, Zhang J, Zamba G, Lip GY, Olshansky B. Relation of Gender-Specific Risk of
Ischemic Stroke in Patients With Atrial Fibrillation to Differences in Warfarin Anticoagulation
Control (from AFFIRM). Am J Cardiol. 2012 doi:10.1016/j.amjcard.2012.08.014. [ PubMed ]
52. Forster A, Gass A, Kern R, Wolf ME, Ottomeyer C, Zohsel K, et al. Gender differences in
acute ischemic stroke: etiology, stroke patterns and response to thrombolysis. Stroke. 2009; 40
(7):242832. doi:10.1161/STROKEAHA.109.548750. [ PubMed ]
53. Hall ED, Pazara KE, Linseman KL. Sex differences in postischemic neuronal necrosis in
gerbils. J Cereb Blood Flow Metab. 1991; 11 (2):2928. doi:10.1038/jcbfm.1991.61. [ PubMed ]

54. Herson PS, Koerner IP, Hurn PD. Sex, sex steroids, and brain injury. Semin Reprod Med.
2009; 27 (3):22939. doi:10.1055/s-0029-1216276. [ PMC free article ] [ PubMed ]
55. Hurn PD, Vannucci SJ, Hagberg H. Adult or perinatal brain injury: does sex matter? Stroke.
2005; 36 (2):1935. doi:10.1161/01.STR.0000153064.41332.f6. [ PubMed ]
56. Lewis DK, Thomas KT, Selvamani A, Sohrabji F. Age-related severity of focal ischemia in
female rats is associated with impaired astrocyte function. Neurobiol Aging. 2012; 33 (6):1123,
e116. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2011.11.007. [ PubMed ]
57. Dinapoli VA, Benkovic SA, Li X, Kelly KA, Miller DB, Rosen CL, et al. Age exaggerates
proinflammatory cytokine signaling and truncates signal transducers and activators of
transcription 3 signaling following ischemic stroke in the rat. Neuroscience. 2010; 170 (2):633
44. doi:10.1016/j.neuroscience.2010.07.011. [ PMC free article ] [ PubMed ]
58. Turtzo LC, McCullough LD. Sex differences in stroke. Cerebrovasc Dis. 2008; 26 (5):462
74. doi:10.1159/000155983. [ PMC free article ] [ PubMed ]
59. Manwani B, McCullough LD. Estrogen in ischaemic stroke: the debate continues. Eur J
Neurol. 2012; 19 (10):12767. doi:10.1111/j.1468-1331.2012.03746.x. [ PMC free article ] [
PubMed ]
60. Hurn PD, Macrae IM. Estrogen as a neuroprotectant in stroke. J Cereb Blood Flow Metab.
2000; 20 (4):63152. doi:10.1097/00004647-200004000-00001. [ PubMed ]
61. Becker JB, Arnold AP, Berkley KJ, Blaustein JD, Eckel LA, Hampson E, et al. Strategies and
methods for research on sex differences in brain and behavior. Endocrinology. 2005; 146
(4):165073. doi:10.1210/en.2004-1142. [ PubMed ]
62. Arnold AP. Mouse models for evaluating sex chromosome effects that cause sex differences
in non-gonadal tissues. J Neuroendocrinol. 2009; 21 (4):37786. doi:10.1111/j.13652826.2009.01831.x. [ PMC free article ] [ PubMed ]
63. Arnold AP, Chen X. What does the four core genotypes mouse model tell us about sex
differences in the brain and other tissues? Front Neuroendocrinol. 2009; 30 (1):19.
doi:10.1016/j.yfrne.2008.11.001. [ PMC free article ] [ PubMed ]
64. Cohen-Bendahan CC, van de Beek C, Berenbaum SA. Prenatal sex hormone effects on child
and adult sex-typed behavior: methods and findings. Neurosci Biobehav Rev. 2005; 29 (2):353
84. doi:10.1016/j.neubiorev.2004.11.004. [ PubMed ]
65. Bakker J, De Mees C, Douhard Q, Balthazart J, Gabant P, Szpirer J, et al. Alpha-fetoprotein
protects the developing female mouse brain from masculinization and defeminization by
estrogens. Nat Neurosci. 2006; 9 (2):2206. doi:10.1038/nn1624. [ PubMed ]
66. Arnold AP. The organizational-activational hypothesis as the foundation for a unified theory
of sexual differentiation of all mammalian tissues. Horm Behav. 2009; 55 (5):5708.
doi:10.1016/j.yhbeh.2009.03.011. [ PMC free article ] [ PubMed ]
67. McCullough LD, Hurn PD. Estrogen and ischemic neuroprotection: an integrated view.
Trends Endocrinol Metab. 2003; 14 (5):22835. [ PubMed ]
68. Persky RW, Liu F, Xu Y, Weston G, Levy S, Roselli CE, et al. Neonatal testosterone exposure
protects adult male rats from stroke. Neuroendocrinology. 2012 doi:10.1159/000343804. [ PMC
free article ] [ PubMed ]
69. Siegel C, Li J, Liu F, Benashski SE, McCullough LD. miR-23a regulation of X-linked
inhibitor of apoptosis (XIAP) contributes to sex differences in the response to cerebral ischemia.
Proc Natl Acad Sci US A. 2011; 108 (28):116627. doi:10.1073/pnas.1102635108. [ PMC free
article ] [ PubMed ]

70. Klein SL, Jedlicka A, Pekosz A. The Xs and Y of immune responses to viral vaccines. Lancet
Infect Dis. 2010; 10 (5):33849. doi:10.1016/S1473-3099(10)70049-9. [ PubMed ]
71. Chrousos GP. Stress and sex versus immunity and inflammation. Sci Signal. 2010; 3 (143)
doi:10.1126/scisignal.3143pe36.pe36. [ PubMed ]
72. Tian Y, Stamova B, Jickling GC, Liu D, Ander BP, Bushnell C, et al. Effects of gender on
gene expression in the blood of ischemic stroke patients. J Cereb Blood Flow Metab. 2012; 32
(5):78091. doi:10.1038/jcbfm.2011.179. [ PMC free article ] [ PubMed ]
73. Stamova B, Tian Y, Jickling G, Bushnell C, Zhan X, Liu D, et al. The X-chromosome has a
different pattern of gene expression in women compared with men with ischemic stroke. Stroke.
2012; 43 (2):32634. doi:10.1161/STROKEAHA.111.629337. [ PMC free article ] [ PubMed ]
74. Tian Y, Stamova B, Jickling GC, Xu H, Liu D, Ander BP, et al. Y chromosome gene
expression in the blood of male patients with ischemic stroke compared with male controls.
Gend Med. 2012; 9 (2):6875. e3. doi:10.1016/j.genm.2012.01.005. [ PMC free article ] [
PubMed ]
75. Sampson AK, Jennings GL, Chin-Dusting JP. Y are males so difficult to understand?: a case
where X does not mark the spot. Hypertension. 2012; 59 (3):52531.
doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.187880. [ PubMed ]
76. Manwani B, McCullough LD. Sexual dimorphism in ischemic stroke: lessons from the
laboratory. Womens Health (Lond Engl) 2011; 7 (3):31939. doi:10.2217/whe.11.22. [ PMC free
article ] [ PubMed ]
77. Turtzo LC, Siegel C, McCullough LD. X chromosome dosage and the response to cerebral
ischemia. J Neurosci. 2011; 31 (37):132559. [ PMC free article ] [ PubMed ]
78. Qureshi IA, Mehler MF. The emerging role of epigenetics in stroke: III. Neural stem cell
biology and regenerative medicine. Arch Neurol. 2011; 68 (3):294302.
doi:10.1001/archneurol.2011.6. [ PMC free article ] [ PubMed ]
79. Qureshi IA, Mehler MF. The emerging role of epigenetics in stroke: II. RNA regulatory
circuitry. Arch Neurol. 2010; 67 (12):143541. doi:10.1001/archneurol.2010.300. [ PMC free
article ] [ PubMed ]
80. Qureshi IA, Mehler MF. Emerging role of epigenetics in stroke: part 1: DNA methylation and
chromatin modifications. Arch Neurol. 2010; 67 (11):131622.
doi:10.1001/archneurol.2010.275. [ PMC free article ] [ PubMed ]
81. Xiong ZG, Pignataro G, Li M, Chang SY, Simon RP. Acid-sensing ion channels (ASICs) as
pharmacological targets for neurodegenerative diseases. Curr Opin Pharmacol. 2008; 8 (1):25
32. doi:10.1016/j.coph.2007.09.001. [ PMC free article ] [ PubMed ]
82. MacDonald JF, Xiong ZG, Jackson MF. Paradox of Ca 2+ signaling, cell death and stroke.
Trends Neurosci. 2006; 29 (2):7581. doi:10.1016/j.tins.2005.12.001. [ PubMed ]
83. Beckman JS, Crow JP. Pathological implications of nitric oxide, superoxide and peroxynitrite
formation. Biochem Soc Trans. 1993; 21 (2):3304. [ PubMed ]
84. Crow JP, Beckman JS. Reactions between nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite:
footprints of peroxynitrite in vivo. Adv Pharmacol. 1995; 34 :1743. [ PubMed ]
85. Andrabi SA, Kim NS, Yu SW, Wang H, Koh DW, Sasaki M, et al. Poly(ADP-ribose) (PAR)
polymer is a death signal. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103 (48):1830813.
doi:10.1073/pnas.0606526103. [ PMC free article ] [ PubMed ]
86. Yu SW, Andrabi SA, Wang H, Kim NS, Poirier GG, Dawson TM, et al. Apoptosis-inducing
factor mediates poly(ADP-ribose) (PAR) polymer-induced cell death. Proc Natl Acad Sci US A.
2006; 103 (48):183149. doi:10.1073/pnas.0606528103. [ PMC free article ] [ PubMed ]

87. Yuan M, Siegel C, Zeng Z, Li J, Liu F, McCullough LD. Sex differences in the response to
activation of the poly(ADP-ribose) polymerase pathway after experimental stroke. Exp Neurol.
2009; 217 (1):2108. doi:10.1016/j.expneurol.2009.02.012. [ PMC free article ] [ PubMed ]
88. Reubold TF, Eschenburg S. A molecular view on signal transduction by the apoptosome. Cell
Signal. 2012; 24 (7):14205. doi:10.1016/j.cellsig.2012.03.007. [ PubMed ]
89. Bushnell CD. Stroke and the female brain. Nat Clin Pract Neurol. 2008; 4 (1):2233.
doi:10.1038/ncpneuro0686. [ PubMed ]
90. Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, et al. A randomized trial
of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J
Med. 2005; 352 (13):1293304. doi:10.1056/NEJMoa050613. [ PubMed ]
91. Ment LR, Vohr BR, Makuch RW, Westerveld M, Katz KH, Schneider KC, et al. Prevention
of intraventricular hemorrhage by indomethacin in male preterm infants. J Pediatr. 2004; 145
(6):8324. doi:10.1016/j.jpeds.2004.07.035. [ PubMed ]
92. Ohlsson A, Roberts RS, Schmidt B, Davis P, Moddeman D, Saigal S, et al. Male/female
differences in indomethacin effects in preterm infants. J Pediatr. 2005; 147 (6):8602.
doi:10.1016/j.jpeds.2005.07.032. [ PubMed ]
93. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial of
estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med. 2001; 345 (17):12439.
doi:10.1056/NEJMoa010534. [ PubMed ]
94. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, Heiss G, Kooperberg C, Baird A, et al.
Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women's Health
Iniative: a randomized trial. JAMA. 2003; 289 (20):267384.
doi:10.1001/jama.289.20.2673289/20/2673. [ PubMed ]
95. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A. Long term hormone therapy for
perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2012:7.
doi:10.1002/14651858.CD004143.pub4. [ PubMed ]
96. Gaskins AJ, Wilchesky M, Mumford SL, Whitcomb BW, Browne RW, Wactawski-Wende J.
Endogenous reproductive hormones and C-reactive protein across the menstrual cycle: the
BioCycle Study. Am J Epidemiol. 2012; 175 (5):42331. doi:10.1093/aje/kwr343. [ PMC free
article ] [ PubMed ]
97. Carcaillon L, Garcia-Garcia FJ, Tresguerres JA, Gutierrez Avila G, Kireev R, RodriguezManas L. Tinggi kadar estradiol endogen yang berhubungan dengan kelemahan pada wanita
pascamenopause dari studi toledo untuk penuaan yang sehat. J Clin Endocrinol Metab. . 2012; 97
(8): 2898-906 doi: 10,1210 / jc.2012-1271jc.2012-1271 [. PubMed]
98. Lakoski SG, Herrington DM. Efek dari terapi hormon pada protein C-reaktif dan IL-6 pada
wanita pascamenopause.. Sebuah artikel klimakterik 2005; 8 (4): 317-26 doi: 10,1080 /
13697130500345109 [.. PubMed]
99. Wander K, Brindle E, O'Connor KA. C-reactive protein di seluruh siklus menstruasi Am J
Phys Anthropol 2008; 136 (2):.. 138-46 doi: 10,1002 / ajpa.20785 [.. PubMed]
100. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, Stilgren L, Eiken P, Mosekilde L, et al. Pengaruh
terapi penggantian hormon pada kejadian kardiovaskular pada wanita postmenopause baru-baru:
uji coba secara acak BMJ 2012; 345:.... E6409 doi: 10,1136 / bmj.e6409bmj.e6409 [PubMed]
101. Suzuki S, Brown CM, Dela Cruz CD, Yang E, Bridwell DA, Wise PM. Waktu terapi
estrogen setelah ovariektomi menentukan kemanjuran tindakan saraf dan antiinflamasi yang Proc
Natl Acad Sci AS A. 2007; 104 (14):... 6013-8 doi: 10,1073 / pnas.0610394104 [PMC artikel
bebas] [PubMed]

102. Liu F, Benashski SE, Xu Y, Siegel M, McCullough LD. Efek dari terapi penggantian
estrogen kronis dan akut pada hewan berusia setelah stroke eksperimental J Neuroendocrinol
2012; 24 (2):... 319-30 doi: [10,1111 / j.1365-2826.2011.02248.x. PMC artikel bebas] [PubMed ]
103. Lakshman R, Forouhi NG, SJ Sharp, Luben R, Bingham SA, Khaw KT, dkk. Usia dini di
menarche terkait dengan penyakit kardiovaskular dan kematian J Clin Endocrinol Metab 2009;
94 (12):... 4953-60 doi: 10,1210 / jc.2009-1789 [. PubMed]
104. Meseguer A, Puche C, Cabero A. Sex biosintesis steroid dalam jaringan adiposa putih Horm
Metab Res 2002; 34 (11-12):.. 731-6 doi: 10,1055 / s-2.002-38.249 [.. PubMed]
105. Bulun SE, Simpson ER. Analisis reaksi berantai polimerase transkripsi-kompetitif
sebaliknya menunjukkan bahwa kadar transkrip P450 aromatase sitokrom di jaringan adiposa
dari pantat, paha, dan perut wanita meningkat dengan usia lanjut J Clin Endocrinol Metab 1994;
78 (2):.. 428-32 [. PubMed]
106. Lidegaard O, Lokkegaard E, Jensen A, Skovlund CW, Keiding N. trombotik stroke dan
infark miokard dengan kontrasepsi hormonal N Engl J Med 2012; 366 (24):.... 2257-66 doi:
10,1056 / NEJMoa1111840 [PubMed ]
107. Zakharova MY, Meyer RM, Brandy KR, Datta YH, Joseph MS, Schreiner PJ, dkk. Faktor
risiko untuk serangan jantung, stroke, dan trombosis vena yang berhubungan dengan penggunaan
kontrasepsi hormonal Clin Appl Thromb Hemost 2011; 17 (4):.. 323-31 doi: 10,1177 /
1076029610368670 [.. PubMed]
108. Kittner SJ, Stern BJ, Feeser BR, Hebel R, Nagey DA, Buchholz DW, dkk. Kehamilan dan
risiko stroke N Engl J Med 1996; 335 (11):.... 768-74 doi: 10,1056 / NEJM199609123351102
[PMC artikel bebas] [PubMed]
109. Tettenborn B. Stroke dan kehamilan Neurol Clin 2012; 30 (3):... 913-24 doi: 10,1016 /
j.ncl.2012.06.002 [. PubMed]
110. Das A, Smith JA, Gibson C, Varma AK, Ray SK, Banik NL. Agonis reseptor estrogen dan
estrogen menipiskan TNF-alpha-menginduksi apoptosis di motoneurons VSC4.1 J Endocrinol
2011; 208 (2):.. 171-82 doi: 10,1677 / JOE-10-0338 [.. PMC artikel bebas] [PubMed]
111. Tenenbaum M, Azab AN, Kaplanski J. Pengaruh estrogen terhadap peradangan LPSinduced dan toksisitas di glial tikus primer dan budaya neuronal J Endotoksin Res 2007; 13 (3):...
158-66 doi: 10,1177 / 0968051907080428. [PubMed]
112. Suzuki S, Brown CM, Wise PM. Efek saraf estrogen berikut stroke iskemik depan
Neuroendocrinol 2009; 30 (2):.. 201-11 doi: 10,1016 / j.yfrne.2009.04.007 [.. PMC gratis artikel]
[PubMed]
113. Montgomery SL, Bowers WJ. Tumor necrosis factor-alpha dan peran yang dimainkannya
dalam proses homeostasis dan degeneratif dalam sistem saraf pusat J Neuroimmune Pharmacol
2012; 7 (1):... 42-59 doi: 10,1007 / s11481-011-9287-2 [. PubMed ]
114. Kamada M, Irahara M, Maegawa M, Ohmoto Y, Takeji T, Yasui T, et al. Perubahan
menopause kadar serum sitokin dan terapi penggantian hormon Am J Obstet Gynecol 2001; 184
(3):.. 309-14 doi: 10,1067 / mob.2001.109940 [.. PubMed]
115. Dziewulska D, Mossakowski MJ. Ekspresi seluler faktor nekrosis tumor dan reseptor di
stroke iskemik manusia Clin Neuropathol 2003; 22 (1):... 35-40 [PubMed]
116. Figiel saya, Dzwonek K. TNFalpha dan TNF reseptor 1 ekspresi dalam budaya neuronalglia campuran dari dentate gyrus hipokampus terkena glutamat atau trimethyltin Brain Res 2007;
1131 (1):.. Doi 17-28: 10,1016 / j. .brainres.2006.10.095. [PubMed]

117. Dopp JM, Mackenzie-Graham A, Otero GC, Merrill JE. . Ekspresi diferensial, modulasi
sitokin, dan fungsi spesifik-tipe 1 dan tipe-2 tumor necrosis factor reseptor pada tikus glia J
Neuroimmunol 1997; 75 (1-2):. 104-12 [. PubMed]
118. Bebo BF, Jr, Linthicum DS. Ekspresi mRNA untuk 55-kDa dan 75-kDa tumor necrosis
factor (TNF) reseptor pada tikus endotelium serebrovaskular:.. Efek dari interleukin-1 beta,
interferon-gamma dan TNF-alpha pada sel kultur J Neuroimmunol 1995; 62 (2) : 161-7 [.
PubMed]
119. Tobinick E, Kim NM, Reyzin G, Rodriguez-Romanacce H, Depuy V. Selektif TNF
penghambatan stroke kronis dan cedera otak traumatis. Penelitian observasional yang melibatkan
629 pasien berturut-turut diobati dengan etanercept perispinal CNS Obat 2012 doi:. 10,1007 /
s40263-012-0013-2. [PubMed]
120. Lambertsen KL, Biber K, Finsen B. sitokin inflamasi di eksperimental dan manusia Stroke J
Cereb Aliran Darah Metab 2012; 32 (9):... 1677-1698 doi: 10.1038 / jcbfm.2012.88jcbfm201288
[. PMC artikel bebas] [PubMed]
121. Smith JA, Das A, Ray SK, Banik NL. Role of pro-inflammatory cytokines released from
microglia in neurode-generative diseases. Brain Res Bull. 2012; 87 (1):1020.
doi:10.1016/j.brainresbull.2011.10.004. [ PubMed ]
122. Liu T, Clark RK, McDonnell PC, Young PR, White RF, Barone FC, et al. Tumor necrosis
factor-alpha expression in ischemic neurons. Stroke. 1994; 25 (7):14818. [ PubMed ]
123. Maddahi A, Kruse LS, Chen QW, Edvinsson L. The role of tumor necrosis factor-alpha and
TNF-alpha receptors in cerebral arteries following cerebral ischemia in rat. J
Neuroinflammation. 2011; 8 :107. doi:10.1186/1742-2094-8-107. [ PMC free article ] [
PubMed ]
124. Cui G, Wang H, Li R, Zhang L, Li Z, Wang Y, et al. Polymorphism of tumor necrosis factor
alpha (TNF-alpha) gene promoter, circulating TNF-alpha level, and cardiovascular risk factor for
ischemic stroke. J Neuroinflammation. 2012; 9 (1):235. doi:10.1186/1742-2094-9-235. [ PMC
free article ] [ PubMed ]
125. Liao SL, Chen WY, Chen CJ. Estrogen attenuates tumor necrosis factor-alpha expression to
provide ischemic neuroprotection in female rats. Neurosci Lett. 2002; 330 (2):15962. [ PubMed
]
126. Calippe B, Douin-Echinard V, Laffargue M, Laurell H, Rana-Poussine V, Pipy B, et al.
Chronic estradiol administration in vivo promotes the proinflammatory response of macrophages
to TLR4 activation: involvement of the phosphatidylinositol 3-kinase pathway. J Immunol. 2008;
180 (12):79808. [ PubMed ]
127. Sumbria RK, Boado RJ, Pardridge WM. Brain protection from stroke with intravenous
TNFalpha decoy receptor-Trojan horse fusion protein. J Cereb Blood Flow Metab. 2012
doi:10.1038/jcbfm.2012.97jcbfm201297. [ PMC free article ] [ PubMed ]
128. Matthews JR, Hay RT. Regulation of the DNA binding activity of NF-kappa B. Int J
Biochem Cell Biol. 1995; 27 (9):86579. [ PubMed ]
129. Emmanouil M, Taoufik E, Tseveleki V, Vamvakas SS, Probert L. A role for neuronal NFkappaB in suppressing neuroinflammation and promoting neuroprotection in the CNS. Adv Exp
Med Biol. 2011; 691 :57581. doi:10.1007/978-1-4419-6612-4_60. [ PubMed ]
130. Rupec RA, Baeuerle PA. The genomic response of tumor cells to hypoxia and
reoxygenation. Differential activation of transcription factors AP-1 and NF-kappa B. Eur J
Biochem. 1995; 234 (2):63240. [ PubMed ]

131. Dudek EJ, Shang F, Taylor A. H(2)O(2)-mediated oxidative stress activates NF-kappa B in
lens epithelial cells. Free Radic Biol Med. 2001; 31 (5):6518. [ PubMed ]
132. Hoffmann A, Levchenko A, Scott ML, Baltimore D. The IkappaB-NF-kappaB signaling
module: temporal control and selective gene activation. Science. 2002; 298 (5596):12415.
doi:10.1126/science.1071914298/5596/1241. [ PubMed ]
133. Carroll JE, Howard EF, Hess DC, Wakade CG, Chen Q, Cheng C. Nuclear factor-kappa B
activation during cerebral reperfusion: effect of attenuation with N-acetylcysteine treatment.
Brain Res Mol Brain Res. 1998; 56 (12):18691. [ PubMed ]
134. Schneider A, Martin-Villalba A, Weih F, Vogel J, Wirth T, Schwaninger M. NF-kappaB is
activated and promotes cell death in focal cerebral ischemia. Nat Med. 1999; 5 (5):5549.
doi:10.1038/8432. [ PubMed ]
135. Nurmi A, Lindsberg PJ, Koistinaho M, Zhang W, Juettler E, Karjalainen-Lindsberg ML, et
al. Nuclear factor-kappaB contributes to infarction after permanent focal ischemia. Stroke. 2004;
35 (4):98791. doi:10.1161/01.STR.0000120732.45951.26. [ PubMed ]
136. Culmsee C, Siewe J, Junker V, Retiounskaia M, Schwarz S, Camandola S, et al. Reciprocal
inhibition of p53 and nuclear factor-kappaB transcriptional activities determines cell survival or
death in neurons. J Neurosci. 2003; 23 (24):858695. [ PubMed ]
137. Hill WD, Hess DC, Carroll JE, Wakade CG, Howard EF, Chen Q, et al. The NF-kappaB
inhibitor diethyldithiocarba-mate (DDTC) increases brain cell death in a transient middle
cerebral artery occlusion model of ischemia. Brain Res Bull. 2001; 55 (3):37586. [ PubMed ]
138. Foehr ED, Lin X, O'Mahony A, Geleziunas R, Bradshaw RA, Greene WC. NF-kappa B
signaling promotes both cell survival and neurite process formation in nerve growth factorstimulated PC12 cells. J Neurosci. 2000; 20 (20):755663. [ PubMed ]
139. Duckworth EA, Butler T, Collier L, Collier S, Pennypacker KR. NF-kappaB protects
neurons from ischemic injury after middle cerebral artery occlusion in mice. Brain Res. 2006;
1088 (1):16775. doi:10.1016/j.brainres.2006.02.103. [ PubMed ]
140. Sarnico I, Lanzillotta A, Benarese M, Alghisi M, Baiguera C, Battistin L, et al. NF-kappaB
dimers in the regulation of neuronal survival. Int Rev Neurobiol. 2009; 85 :35162.
doi:10.1016/S0074-7742(09)85024-1. [ PubMed ]
141. Ridder DA, Schwaninger M. NF-kappaB signaling in cerebral ischemia. Neuroscience.
2009; 158 (3):9951006. doi:10.1016/j.neuroscience.2008.07.007. [ PubMed ]
142. Xing D, Oparil S, Yu H, Gong K, Feng W, Black J, et al. Estrogen modulates NFkappaB
signaling by enhancing IkappaBalpha levels and blocking p65 binding at the promoters of
inflammatory genes via estrogen receptor-beta. PLoS One. 2012; 7 (6):e36890.
doi:10.1371/journal.pone.0036890PONE-D-11-18299. [ PMC free article ] [ PubMed ]
143. Lian H, Shim DJ, Gaddam SS, Rodriguez-Rivera J, Bitner BR, Pautler RG, et al.
IkappaBalpha deficiency in brain leads to elevated basal neuroinflammation and attenuated
response following traumatic brain injury: implications for functional recovery. Mol
Neurodegener. 2012; 7 (1):47. doi:10.1186/1750-1326-7-47. [ PMC free article ] [ PubMed ]
144. Hoffmann A, Baltimore D. Circuitry of nuclear factor kappaB signaling. Immunol Rev.
2006; 210 :17186. doi:10.1111/j.0105-2896.2006.00375.x. [ PubMed ]
145. Liu F, Lang J, Li J, Benashski SE, Siegel M, Xu Y, et al. Sex differences in the response to
poly(ADP-ribose) polymerase-1 deletion and caspase inhibition after stroke. Stroke. 2011; 42
(4):10906. doi:10.1161/STROKEAHA.110.594861. [ PMC free article ] [ PubMed ]

146. Hoda MN, Li W, Ahmad A, Ogbi S, Zemskova MA, Johnson MH, et al. Sex-independent
neuroprotection with minocycline after experimental thromboembolic stroke. Exp Transl Stroke
Med. 2011; 3 (1):16. doi:10.1186/2040-7378-3-16. [ PMC free article ] [ PubMed ]
147. Li J, McCullough LD. Sex differences in minocycline-induced neuroprotection after
experimental stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2009; 29 (4):6704. doi:10.1038/jcbfm.2009.3.
[ PMC free article ] [ PubMed ]
148. McCullough LD, Zeng Z, Blizzard KK, Debchoudhury I, Hurn PD. Ischemic nitric oxide
and poly (ADP-ribose) polymerase-1 in cerebral ischemia: male toxicity, female protection. J
Cereb Blood Flow Metab. 2005; 25 (4):50212. doi:10.1038/sj.jcbfm.9600059. [ PubMed ]
149. Klein JA, Longo-Guess CM, Rossmann MP, Seburn KL, Hurd RE, Frankel WN, et al. The
harlequin mouse mutation down-regulates apoptosis-inducing factor. Nature. 2002; 419
(6905):36774. doi:10.1038/nature01034nature01034. [ PubMed ]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4212810/

Semin Reprod Med. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 1 November.


Diterbitkan dalam bentuk diedit akhir sebagai:
Semin Reprod Med. 2014 November; 32 (6): 419-425.
Diterbitkan online 2014 16. Oktober doi: 10,1055 / s-0034-1384624
PMCID: PMC4212810
NIHMSID: NIHMS637390

Pascamenopause Terapi Hormon dan Risiko


Penyakit Jantung Koroner, Kanker
Payudara dan Stroke
Ross L. Prentice
Penulis informasi Copyright dan informasi Lisensi
Versi final penerbit diedit dari artikel ini tersedia di Semin Reprod Med
Go to:

Abstrak
Temuan utama yang sebentar Ulasan dari Wanita Health Initiative (WHI) uji coba dari yang
paling umum digunakan rejimen menopause hormon di AS, estrogen kuda terkonjugasi dan ini
estrogen yang sama ditambah medroxyprogesterone acetate. Sebuah tinjauan yang lebih rinci
disajikan selama tiga hasil klinis utama: penyakit jantung koroner, hasil sidang utama yang

manfaat besar adalah hipotesis; kanker payudara invasif, hasil keamanan utama yang beberapa
efek samping yang diharapkan; dan stroke yang muncul sebagai dampak penting yang merugikan
dengan kedua rejimen, dan salah satu yang berpengaruh dalam keputusan mengenai penggunaan
terus estrogen pascamenopause saja. Review untuk hasil ini termasuk update pada interaksi efek
pengobatan dengan karakteristik subjek penelitian dan eksposur dan dengan tingkat biomarker
pra-pengacakan. Ini juga termasuk fokus pada masalah waktu yang penting untuk memahami
efek pengobatan. Secara khusus, dengan estrogen gabungan ditambah risiko penyakit jantung
koroner progestin diangkat awal dengan ketinggian menghamburkan setelah beberapa tahun
pengobatan, sedangkan ketinggian kanker payudara meningkat selama masa pengobatan, dan
naik ke sekitar peningkatan 3 kali lipat setelah 5 tahun dari kepatuhan. Yang penting, ketinggian
risiko kanker payudara tampak lebih tinggi pada wanita yang melakukan perawatan di
menopause, atau segera sesudahnya, dibandingkan dengan wanita yang memiliki waktu yang
lebih lama kesenjangan. Efek Stroke, di sisi lain tampaknya tidak bervariasi terhadap isu-isu
waktu. Efek samping yang jelas terlokalisir stroke iskemik, yang terjadi peningkatan perkiraan
50% dengan baik rejimen. Pengetahuan agak terbatas mengenai biomarker dan jalur biologis
yang memediasi efek terapi hormon pada penyakit ini juga secara singkat.
Kata kunci: kanker payudara, penyakit jantung koroner, terapi hormon menopause, acak
terkontrol, stroke
Go to:

Pengantar
Hasil dari Wanita Health Initiative (WHI) percobaan terkontrol acak dari terapi hormon
pascamenopause (HT) 1, 2 menyebabkan penurunan besar dalam penggunaan agen ini di Amerika
Serikat dan di tempat lain. Sebuah pengurangan substansial hipotesis dalam hasil primer,
penyakit jantung koroner (PJK), tidak terjadi, dan tingkat stroke yang meningkat, dengan baik
0,625 mg / d estrogen kuda terkonjugasi (CEE) di antara perempuan yang pasca-histerektomi,
atau dengan ini sama estrogen ditambah 2,5 mg / d terus menerus medroksiprogesteron asetat
(CEE + MPA) antara perempuan dengan rahim. Selanjutnya, tingkat kanker payudara secara
substansial meningkat mengikuti beberapa tahun CEE + MPA menggunakan sedangkan, agak
mengejutkan, tingkat kanker payudara secara keseluruhan yang agak berkurang dengan CEE.
Dalam hubungannya dengan efek penting lainnya, termasuk penurunan pinggul dan angka patah
tulang lainnya dengan baik terapi, dan ketinggian di kemungkinan demensia terutama dengan
CEE + MPA, hasil uji coba memimpin penghakiman manfaat kesehatan yang tidak
menguntungkan dibandingkan risiko untuk CEE + MPA, bersama dengan lebih seimbang efek
kesehatan dengan CEE saja, dengan tidak agent dapat direkomendasikan untuk pencegahan
penyakit kronis. Kedua uji coba dihentikan lebih awal, dengan publikasi temuan sidang awal
pada tahun 2002 untuk CEE + MPA, 1 dan 2005 untuk CEE. 2 Selanjutnya telah ada penelitian
lebih lanjut cukup besar dari efek kesehatan dari rejimen ini dalam kaitannya dengan
mempelajari karakteristik subjek, bersama dengan studi mekanisme terkait biologis dan
mediator, dan lebih lama jangka tindak lanjut dari peserta sidang telah terjadi. Perkembangan ini
akan ditinjau di sini dengan penekanan pada pertanyaan yang belum terjawab dan diperlukan
penelitian lebih lanjut.

WHI Terapi Hormon Trials: Keseluruhan Temuan

Pendaftar WHI memiliki kesempatan untuk diputar kelayakan untuk percobaan HT, atau untuk
percobaan tumpang tindih pola intervensi diet rendah lemak. Pada peringatan satu tahun mereka
dari tugas secara acak di salah satu atau kedua komponen uji klinis, perempuan ini memiliki
kesempatan untuk lebih lanjut disaring untuk pengacakan menjadi percobaan kalsium dan
vitamin D suplemen. 3 Karena manfaat hipotesis dari intervensi ini diharapkan untuk
memperpanjang selama periode pascamenopause, ada upaya yang disengaja untuk mendaftar
wanita yang 70 tahun atau lebih pada saat pendaftaran. Tabel 1 menunjukkan jumlah perempuan
oleh kelompok usia awal di masing-masing komponen uji klinis. Juga ditampilkan adalah sesuai
nomor untuk pendamping WHI observasional Studi (OS), sebuah studi kohort prospektif yang
diambil dari dasarnya daerah tangkapan yang sama, dan terdiri dari wanita postmenopause yang
tidak memenuhi syarat untuk, atau tidak tertarik pada, partisipasi uji klinis.

tabel 1
Ukuran perempuan Health Initiative sampel (% dari total) berdasarkan kelompok umur
Tabel 2, diadaptasi dari sebuah kertas 2007 Ulasan, 4 memberikan rasio hazard ringkasan dan
interval kepercayaan 95% terkait (CI) selama beberapa hasil klinis, sampai akhir periode
intervensi HT percobaan, bersama dengan kutipan yang bersangkutan. Kejutan besar, di awal
2002 laporan dari percobaan CEE + MPA, adalah ketinggian kejadian PJK selama periode
intervensi rata 5,6 tahun, berbeda dengan pengurangan risiko utama hipotesis. Kanker payudara
invasif adalah yang ditunjuk hasil keselamatan utama dalam uji coba HT, dan ketinggian
kejadian kanker payudara dengan CEE + MPA diamati. Elevasi risiko ini tidak jelas dalam
sidang CEE sendiri, selama periode intervensi rata-rata 7,1 tahun. Catatan, bagaimanapun, bahwa
risiko stroke diangkat dengan baik intervensi HT, seperti tromboemboli vena, terutama dengan
CEE + MPA.

Tabel 2
Rasio hazard (HR) dan interval kepercayaan 95% (CI) untuk berbagai hasil klinis di CEE + MPA
dan uji coba CEE-sendiri. A
Pada akhir periode intervensi klinis percobaan yang direncanakan (4/8/05) perempuan yang
berpartisipasi diundang untuk kembali persetujuan untuk tambahan lima tahun non-intervensi

tindak lanjut. Hasil ringkasan berikut beberapa tahun tambahan tindak lanjut telah dipublikasikan
untuk kedua CEE + MPA dan uji coba CEE sendiri. 26, 27 Sebagian besar Tabel 2 HR naik atau
turun hilang dalam waktu sekitar tiga tahun percobaan penghentian. Hasil makalah tindak lanjut
khusus telah mendokumentasikan peningkatan angka kematian kanker payudara 28 dengan CEE +
MPA, sedangkan tidak ada tanda-tanda penurunan angka kematian kanker kolorektal. 29

Penyakit Jantung, Kanker Payudara koroner dan Stroke: Interaksi dan


Temporal Efek
Statistik ringkasan HR sederhana ditunjukkan pada Tabel 2 meninggalkan banyak pertanyaan
yang belum terjawab: Itu wajar untuk bertanya bagaimana efek pengobatan tergantung pada
seperti karakteristik subjek penelitian usia dan adanya faktor risiko penyakit, dan apakah atau
tidak wanita yang berpartisipasi telah menggunakan hormon menopause sebelum untuk
pendaftaran WHI. Namun, perlu diketahui bahwa uji coba HT tidak dirancang untuk memiliki
kekuatan untuk jenis analisis subkelompok, dan beberapa penyesuaian pengujian penting
mungkin diperlukan untuk benar menafsirkan analisis tersebut. Pertimbangan penting lainnya
adalah bahwa efek HT mungkin tergantung pada sejumlah masalah waktu, termasuk waktu dari
menopause untuk memulai HT, dan durasi penggunaan HT. Selanjutnya, estimasi rasio hazard
bagi perempuan yang menganut hormon atau placebo pil mereka ditugaskan dapat
menambahkan perspektif berharga untuk risiko terapi hormon dan manfaat, bahkan jika estimasi
tersebut tidak memiliki keandalan maksud-to-treat analisis yang mengarah ke Tabel 2.
Pada bagian ini topik ini akan dibahas selama tiga hasil klinis yang penting. PJK merupakan
hasil utama dalam percobaan HT, dan kejadian PJK diperkirakan secara substansial dikurangi
dengan baik CEE atau CEE + MPA atas dasar luas sebelumnya studi observasional, 30 dan uji
klinis memiliki faktor risiko penyakit kardiovaskular. 31 kanker payudara invasif adalah yang
ditunjuk hasil keselamatan utama dalam uji coba HT. Efek buruk diantisipasi untuk kedua CEE
dan CEE + MPA. 32 Juga, ketinggian risiko kanker payudara adalah pemicu untuk menghentikan
awal sidang CEE + MPA. 1 Stroke muncul sebagai masalah penting bagi kedua rejimen sebagai
hasil uji coba membuka , 1, 2 dan elevasi stroke merupakan motivasi utama untuk penghentian
awal sidang CEE.
Dimulai dengan PJK, yang didefinisikan sebagai infark miokard non-fatal ditambah kematian
koroner, seseorang dapat diketahui bahwa ada sangat sedikit karakteristik peserta atau eksposur
yang muncul untuk berinteraksi dengan rasio bahaya PJK dengan baik CEE + MPA 5 atau CEE
sendiri 6 terlepas dari fakta bahwa ada, masing-masing, 335 dan 418 kasus PJK dalam dua uji
coba pada saat awal percobaan penghentian. Untuk CEE + MPA ada nominal signifikan (p =
0,01) HR lebih tinggi pada wanita yang memiliki relatif tinggi dasar LDL-kolesterol. 5 untuk
CEE ada HR nominal signifikan lebih tinggi pada wanita yang memiliki protein yang relatif
plasma C-reaktif (p = 0,04) , dan saran (nominal p = 0,07) dari HR yang lebih rendah di antara
wanita yang lebih muda (50-59 tahun) di pengacakan. Namun, mengingat jumlah agak besar dari
demografi, medis, dan faktor biomarker dipertimbangkan, pesan dominan adalah salah satu dari
sedikit bukti variasi PJK HR antara perempuan yang berpartisipasi.
Ada, Namun, variasi penting dalam PJK HR dengan tahun sejak pengacakan. Untuk CEE + MPA
5
orang HR (95% CI) untuk tahun pertama, kedua dan 6 th atau lambat masing-masing adalah

1,81 (1,09, 3,01), 1,34 (0,82, 2,18), dan 0,70 (0,42, 1,14), dengan tren tingkat signifikansi uji
0,02. Kecenderungan HR agak serupa tetapi kurang dramatis (p = 0,14) untuk CEE 6 dengan HR
yang sesuai (95% CI) dari 1,11 (0,64, 1,94), 1,20 (0,69, 2,10) dan 0,81 (0,60, 1,10). Temuan ini
menyampaikan gambaran elevasi awal risiko, terutama dengan CEE + MPA, dengan
kemungkinan pembalikan HR setelah beberapa tahun penggunaan HT ketika, misalnya, efek
tampaknya menguntungkan pada lipid darah dengan baik rejimen dapat menjadi relatif lebih
berpengaruh, dan tampaknya efek yang kurang baik pada inflamasi dan coagulatory faktor 33
yang relatif kurang begitu. Pola HT sementara juga memberikan penjelasan untuk optimis
laporan 30 dari studi observasional tentang efek HT pada PJK. Banyak laporan ini telah
pengamatan wanita yang di awal perjalanan dari penggunaan HT mereka, sehingga setiap
peningkatan risiko awal cenderung terlewatkan, dan ringkasan efek pengobatan didominasi oleh
pengalaman mengikuti beberapa tahun penggunaan HT terbatas. Bahkan, peneliti WHI bersamasama menganalisis data dari uji coba HT, dan dari WHI observasional Studi, dan menemukan
kesepakatan yang baik setelah memperhitungkan waktu dari inisiasi HT, baik untuk CEE + MPA
34
dan CEE-sendiri. 35 Catatan bahwa HR bawah satu beberapa tahun ke dalam sebuah episode
HT tidak selalu berarti pengurangan risiko karena ketinggian risiko awal dapat diharapkan untuk
menyiratkan perbandingan HR bias kemudian. Perbandingan kejadian kumulatif lebih dari
berbagai periode tindak lanjut dapat memberikan tambahan berguna untuk HR waktu bervariasi
untuk evaluasi efek pengobatan.
Pola HR kanker payudara ternyata sama-sama mengejutkan, dan agak lebih kompleks, dari yang
untuk PJK. Pertama, meskipun ada kasus insiden lebih dengan CEE + MPA (349 kanker invasif)
daripada dengan CEE sendiri (237 kanker invasif), tidak ada interaksi nominal yang signifikan
dari HR dengan variabel sejarah demografi, atau medis untuk CEE + MPA, 11 sedangkan nominal
yang signifikan (p <0,01) interaksi dengan Model Gail 5 tahun skor risiko kanker payudara,
riwayat penyakit payudara jinak, dan jumlah kerabat tingkat pertama dengan kanker payudara
muncul untuk CEE, 12 dengan sedikit bukti untuk pengurangan risiko kanker payudara antara
kategori risiko tinggi untuk faktor-faktor ini. Analisis ini menyampaikan kesan bahwa
penambahan MPA untuk rejimen mungkin cenderung membanjiri faktor yang dapat dinyatakan
menghasilkan risiko HT-terkait diferensial.
Pola HR kanker payudara temporal juga cukup menarik. Tingkat diagnosis kanker payudara
invasif agak rendah dengan CEE + MPA dibandingkan dengan plasebo dalam dua tahun pertama
penggunaan, tetapi kanker didiagnosis berada pada tahap yang lebih maju dan frekuensi
mammogram abnormal jauh meningkat. 11 Selanjutnya naik HR cepat ke sekitar dua 11, 36 berikut
5 tahun dari E + P digunakan. Di antara perempuan yang patuh terhadap pil studi mereka
ditugaskan ada 3 kali lipat perkiraan peningkatan HR berikut 5 tahun atau lebih dari CEE + MPA
digunakan. Jenis efek intervensi utama dengan CEE + MPA konsisten dengan pola kejadian
kanker payudara di Amerika Serikat 37 dan di tempat lain menyusul pengurangan besar dalam
penggunaan terapi hormon gabungan mengikuti presentasi awal 1 dari CEE + MPA hasil
percobaan. Secara khusus, salah satu dapat memproyeksikan bahwa perubahan ini dalam praktek
klinis telah menghasilkan 15.000-20.000 kanker payudara invasif lebih sedikit setiap tahun sejak
tahun 2002 di Amerika Serikat saja.
Pola HR Temporal tidak jelas dengan CEE sendiri, dengan bukti yang sugestif (p = 0,09) untuk
pengurangan risiko kanker payudara. Ada bukti kuat untuk pengurangan risiko (p = 0,03) antara

perempuan yang menganut pil studi mereka ditugaskan. 12 A payudara pengurangan risiko kanker
dengan CEE adalah tak terduga, mengingat kekayaan data pengamatan menunjukkan
peningkatan risiko sekitar 30% a. 32 Juga , perkiraan HR keseluruhan 1,24 dengan CEE + MPA
tampaknya relatif kecil dibandingkan peningkatan 2 kali lipat perkiraan yang timbul dari sumber
data pengamatan. 32 Yang terakhir perbedaan agak dijelaskan oleh pola HR dengan meningkatnya
durasi penggunaan yang dijelaskan dalam paragraf sebelumnya, tapi secara signifikan lebih
tinggi HR muncul dari OS WHI dari dari uji coba HT untuk kedua CEE + MPA 38 dan CEE 39
berikut kontrol rinci untuk faktor kelayakan, faktor pembaur, untuk pemanfaatan mamografi, dan
untuk durasi penggunaan HT. Terbukti beberapa faktor lain yang dibutuhkan dalam analisis
untuk kesepakatan antara uji klinis WHI dan studi observasional. Sebuah petunjuk untuk faktor
tersebut diperoleh dengan mencatat bahwa banyak data dalam mendukung peningkatan risiko
kanker payudara pada sidang CEE + MPA muncul dari perempuan yang telah menggunakan
hormon menopause sebelum pengacakan, 11 sedangkan banyak dukungan untuk pengurangan
risiko dengan CEE sendiri muncul dari wanita yang tidak menggunakan terapi hormon sebelum
sidang pendaftaran. Seperti khas digunakan masyarakat rejimen ini, wanita yang telah
menggunakan terapi hormon sebelum sidang pendaftaran telah sebagian besar dimulai pada
menopause atau dalam beberapa tahun sesudahnya, sedangkan sebagian besar pendaftar HT
percobaan yang tanpa menggunakan HT sebelum banyak tahun terakhir menopause pada saat
pendaftaran. Hal ini terjadi di kedua percobaan, tetapi terutama dalam sidang CEE-sendiri.
Pengamatan ini disarankan variabel waktu lain; yaitu, waktu dari menopause untuk penggunaan
pertama dari HT, atau 'gap' waktu sebagai faktor tambahan untuk dipertimbangkan. Setelah
melakukannya HR dari percobaan HT WHI dan OS memberi HR kanker payudara dalam
perjanjian yang baik, baik untuk CEE + MPA 38 dan CEE-sendiri. 39 Gabungan HT percobaan dan
OS analisis data 40 menyebabkan diperkirakan HR (95% CI) untuk patuh wanita yang mulai CEE
+ MPA di menopause 1,05 (0,56, 1,97), 2,18 (1,31, 3,63), dan 3,15 (1,90, 5,20) dalam durasi
penggunaan kategori 0-2, 2-5 dan 5 tahun atau lebih masing-masing . Sesuai HR (95% CI) untuk
CEE sendiri adalah 1,44 (0,54, 3,84), 1,15 (0,57, 2,32) dan 1,00 (0,54, 1,84). Analisis ini tidak
mendukung pengurangan risiko kanker payudara di kalangan perempuan yang mulai CEE pada
atau segera setelah menopause, sedangkan mereka mendukung peningkatan risiko utama pada
wanita tersebut setelah beberapa tahun dari CEE + MPA digunakan. Untuk kedua rejimen ada
bukti yang jelas dari HR kecil dengan kali lebih lama dari menopause penggunaan pertama HT,
mungkin mencerminkan respon diferensial sel epitel susu untuk agen ini, setelah involusi
payudara yang mengikuti menopause. HR kanker payudara lebih tinggi pada wanita yang
memiliki kali kesenjangan relatif singkat baru-baru ini ditemukan dalam penelitian observasional
lainnya, termasuk dalam Juta Perempuan Studi untuk kedua CEE + MPA dan CEE-sendiri. 41
Stroke, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2, ada sekitar peningkatan risiko secara keseluruhan
sekitar 30% dengan baik CEE + MPA atau CEE sendiri, dengan belai didiagnosis untuk 258 dan
295 perempuan dalam uji coba masing-masing. 7, 8 Peningkatan ini sepenuhnya dalam kategori
stroke iskemik, yang terdiri sekitar 80% dari stroke didiagnosis pada setiap percobaan. Maksudto-treat HR (95% CI) untuk stroke iskemik adalah 1,44 (1,09, 1,90) untuk CEE + MPA, dan 1,55
(1,19, 2,01) untuk CEE saja. HR Stroke tidak menunjukkan pola HR jelas dengan durasi
penggunaan, baik untuk rejimen. Selain itu, tidak ada faktor demografi atau medis belajar yang
berinteraksi dengan HR stroke baik CEE + MPA 7 atau CEE sendiri. 8 Juga set yang sama
peradangan, koagulasi dan trombosis faktor seperti yang dipertimbangkan untuk PJK juga belajar
untuk stroke di studi kasus-kontrol bersarang, dan tidak ada faktor yang dianggap berinteraksi

secara signifikan stroke HR baik untuk hormon rejimen terapi. 7, 8, 42 Gabungan HT percobaan
dan OS analisis juga dipertimbangkan untuk stroke, tapi HR secara signifikan lebih rendah dari
OS daripada dari uji klinis, dan perbedaan ini tidak dijelaskan oleh kontrol untuk faktor pembaur
yang tersedia, atau dengan waktu masalah yang berkaitan dengan pola penggunaan HT. 34, 35, 40
Untuk kedua kanker payudara dan stroke studi tambahan telah dilaporkan bahwa memeriksa
bukti untuk interaksi rasio hazard terapi hormon dengan single nucleotide polymorphisms
(SNPs). Untuk penyakit baik beberapa ribu SNP menunjukkan beberapa potensi untuk asosiasi
penyakit dipilih, dan interaksi dengan efek pengobatan percobaan klinis dievaluasi dalam efisien
kasus-satunya analisis yang dibenarkan oleh kemerdekaan genotipe dan tugas pengacakan.
Untuk kanker payudara SNP tertentu (rs3750817) di intron 2 dari reseptor faktor pertumbuhan
fibroblast dua (FGFR2) gen pada kromosom 10, di mana sinyal risiko kanker payudara yang kuat
dikenal berada, menunjukkan bukti interaksi dengan HR untuk kedua CEE dan CEE + MPA.
Wanita homozigot untuk alel minor dari SNP ini telah mengurangi risiko kanker payudara, dan
HR relatif lebih menguntungkan dengan baik CEE atau CEE + MPA. 43 Interaksi dengan CEE
HR juga disarankan untuk SNP (rs7705343) di protein ribosom mitokondria S30 ( MRPS30)
wilayah kromosom 5, dengan bukti untuk pengurangan risiko dengan CEE berasal terutama dari
perempuan yang kecil alel homozigot untuk SNP ini. 44 Untuk stroke, interaksi dari CEE + MPA
HR disarankan untuk SNP dalam koagulasi Faktor XIII subunit A (F13A1) wilayah kromosom 6
faktor pembekuan XIII SNP pada kromosom, dan interaksi dengan kedua CEE + MPA dan CEE
HR yang diusulkan untuk SNP di konvertase proprotein Subtilisin Kexin 9 (PCSK9) wilayah
kromosom 1. 45 Temuan ini memerlukan konfirmasi, tetapi mereka memiliki potensi untuk
mengidentifikasi subset dari wanita untuk siapa efek samping dalam kaitannya dengan penyakit
ini tidak jelas. Studi tambahan jenis ini terus melibatkan sejumlah besar SNP untuk masingmasing penyakit disorot dalam makalah ini.

Penyakit Jantung Koroner, Kanker Payudara dan Stroke: Mekanisme dan


Mediator
Selain studi efek terapi hormon secara keseluruhan, dan interaksi dengan karakteristik subjek
penelitian dan eksposur penting untuk mempertimbangkan efek HT pada perantara biologis, dan
mencoba untuk mengidentifikasi perubahan dalam variabel perantara tampaknya bertanggung
jawab untuk efek yang diamati. Jenis terakhir dari analisis, kadang-kadang disebut sebagai
mediasi analisis yang jauh lebih menantang daripada analisis untuk mengidentifikasi interaksi,
untuk alasan statistik: berinteraksi variabel dasar biasanya orthogonal untuk tugas perawatan atas
dasar tugas pengobatan secara acak, sedangkan perubahan yang relevan dalam variabel mediasi
mungkin akan sangat berkorelasi dengan tugas pengobatan. Jika korelasi ini ditambah dengan
kesalahan pengukuran variabel mediasi potensial mungkin diperlukan metode khusus untuk
mengidentifikasi mediator penting dan mekanisme biologis. Gagasan pokok dari analisis mediasi
adalah untuk menguji sejauh mana efek pengobatan dapat dijelaskan oleh perubahan termasuk
pasca-pengacakan pada potensi mediator dalam HR analisis.
Seperti disebutkan di atas studi kasus-kontrol bersarang terjadi dalam konteks persidangan HT
dengan tujuan utama mengidentifikasi biomarker mediator dari CEE dan CEE + MPA efek pada
hasil klinis utama, dengan biomarker diukur pada awal dan 1-tahun berikutnya pengacakan. PJK
33
dan stroke 42 ini studi kasus-kontrol difokuskan pada lipid plasma dan lipoprotein, dan pada

faktor-faktor inflamasi dan koagulasi / trombosis. Seperti yang telah diketahui dari sebelumnya
penelitian, 31 rejimen ini, terutama CEE sendiri, memiliki dampak yang menguntungkan besar
pada HDL dan kolesterol LDL. Mereka juga keduanya memiliki efek samping yang sama dan
dicatat pada faktor-faktor inflamasi, termasuk ketinggian protein C-reaktif dari sekitar 60%, dan
beberapa faktor koagulasi juga terkena dampak. Namun, perubahan pasca-pengobatan pada
biomarker ini secara individual tidak menunjukkan kemampuan untuk cukup menjelaskan CEE
atau CEE + MPA efek pada penyakit ini. 33, 42 analisis ini tidak boleh dianggap sebagai
memberikan bukti terhadap pentingnya faktor dan jalur dipertimbangkan dalam Sehubungan
dengan efek terapi hormon pada PJK dan stroke. Secara khusus, mediasi analisis fokus pada
pasca 1 tahun efek pengobatan, sedangkan banyak bukti untuk ketinggian di risiko PJK tergolong
pertama, atau setidaknya awal, tahun penggunaan. Juga, rejimen yang diteliti melibatkan
perubahan biomarker yang muncul untuk menjadi menguntungkan dan tidak menguntungkan,
termasuk efek menguntungkan pada tingkat kolesterol lipoprotein dan efek yang kurang baik
pada faktor-faktor inflamasi dan koagulasi. Dalam mungkin perlu untuk mempertimbangkan
perubahan biomarker menguntungkan dan tidak menguntungkan bersama-sama dalam upaya
untuk menjelaskan pola HR sementara untuk CEE dan CEE + MPA. Bahkan kemudian, masalah
pengukuran biomarker kesalahan tersebut dapat menjadi batu sandungan utama dalam
identifikasi jalur biologis kunci.
Untuk kanker payudara studi biomarker sampai saat ini difokuskan pada hormon seks serum
berubah 46. Perubahan dari awal sampai 1 tahun untuk estrogen serum yang sangat mirip untuk
CEE dan untuk CEE + MPA, dan cukup besar: 2 kenaikan 3 kali lipat dalam estradiol,
peningkatan 2 kali lipat dalam estradiol gratis, dan mengesankan 3 sampai 4- lipat peningkatan
estrone. Ada juga, mungkin menentang, perkiraan kenaikan 2,5 kali lipat dalam hormon seks
globulin mengikat. Penurunan moderat dalam progesteron serum juga diamati berikut CEE +
MPA digunakan. 46 Meskipun belum dipublikasikan, ada alasan untuk berpikir bahwa efek dari
kedua rejimen pada risiko kanker payudara dapat secara substansial dijelaskan oleh besarnya
serum seks respon hormon wanita untuk terapi hormon, terutama setelah mengambil account
yang sesuai dari kesalahan pengukuran dalam penilaian hormon darah. Jelas, faktor lain yang
terkait dengan MPA juga harus berpengaruh, mengingat HR keseluruhan cukup berbeda untuk
CEE-sendiri terhadap CEE + MPA.
Sebuah studi penemuan proteomik juga dilakukan dengan harapan wawasan baru ke dalam efek
biologis HT, dan potensi mediasi mereka. Menggunakan sistem analisis protein utuh yang
dipercaya mengidentifikasi dan mengkuantifikasi kelimpahan protein relatif untuk sekitar 300400 protein, ditemukan 47, 48 bahwa ada bukti nominal signifikan perubahan antara baseline dan 1
tahun dalam konsentrasi darah dari hampir setengah dari protein diukur untuk wanita ditugaskan
untuk terapi hormon aktif. 48 Pengamatan ini saja mungkin menyarankan bahwa pendekatan hatihati diperlukan dalam penggunaan rejimen ini manjur. Perubahan yang ditemukan di banyak
jalur yang mungkin relevan dengan efek klinis diamati dari HT, termasuk peradangan, koagulasi,
metabolisme, osteogenesis, respon imun, dan faktor pertumbuhan. Selain itu, perubahan
kuantitatif yang sangat mirip antara CEE dan CEE + MPA. Platform proteomika yang sama juga
diterapkan pada data kasus-kontrol dari OS, untuk membantu mengidentifikasi protein yang
mungkin relevan dengan risiko PJK, stroke dan kanker payudara. Hal ini menyebabkan
identifikasi beberapa protein yang juga dipengaruhi oleh terapi hormon, untuk kedua PJK dan
stroke. 49 Misalnya, beta 2 mikroglobulin dikaitkan dengan risiko PJK, dan juga meningkat oleh

CEE dan CEE + MPA. Demikian pula faktor pertumbuhan seperti insulin protein 4 mengikat
dikaitkan dengan risiko stroke, dan ditinggikan oleh kedua rejimen. Asosiasi penanda risiko ini
dengan PJK dan stroke kemudian dikonfirmasi dalam kasus-kontrol analisis dalam kohort HT
percobaan, dan potensi mediasi ini dan di seleksi calon protein sangat peringkat lainnya saat ini
sedang dievaluasi dalam studi kasus-kontrol pengaturan HT percobaan .

Ringkasan dan Dibutuhkan Penelitian Selanjutnya


Meskipun banyak yang telah dipelajari melalui pelaksanaan uji coba HT WHI, dan perubahan
dalam praktek klinis dan dampak kesehatan masyarakat yang mengikuti hasil uji coba yang
utama, masih ada banyak yang harus dipelajari tentang jalur biologis dan efek kesehatan dari
rejimen diuji. Selanjutnya, diperlukan penelitian terhadap pengembangan pendekatan untuk
mengelola gejala vasomotor pada wanita postmenopause, tanpa konsekuensi kesehatan yang
kurang baik.
Lebih khusus, meskipun ada alasan yang baik untuk merancang uji coba HT untuk mendapatkan
informasi pencegahan penyakit di berbagai usia menopause yang luas untuk rejimen yang
digunakan oleh sekitar 8 juta (CEE) dan 6 juta (CEE + MPA) perempuan di AS sendiri , pada
saat uji coba tersebut direncanakan. Namun, risiko kesehatan dan keuntungan ternyata agak
kurang menguntungkan di antara wanita menopause yang lebih tua, yang tidak lagi mungkin
untuk mempertimbangkan persiapan ini untuk pencegahan penyakit kronis, sedangkan data yang
WHI kurang komprehensif daripada yang diinginkan pada wanita postmenopause muda yang
mengalami gejala menopause dan membuat keputusan tentang penggunaan HT. Oleh karena itu
HT percobaan analisis membutuhkan beberapa kualifikasi ketika diterapkan subset penting ini,
meskipun kami telah mampu membawa data OS secara terbatas untuk mengurangi keterbatasan
ini untuk beberapa derajat. Juga, ada pertanyaan penting terkait efek dosis diubah atau jadwal
agen diuji, dan mengenai dampak dari rejimen terapi hormon lainnya termasuk transdermal
daripada sediaan oral yang bisa, misalnya, akan dihipotesiskan untuk menghindari beberapa efek
kardiovaskular yang merugikan terkait untuk pertama-pass metabolisme hati. Demikian pula,
analisis to date pada sirkulasi hormon darah dan hubungan mereka dengan CEE dan, terutama,
efek CEE + MPA pada kanker payudara menunjukkan bahwa rejimen dicari memiliki
mengurangi dampak pada estrone dan estradiol, sementara masih menyediakan kontrol gejala.
Tentu saja, dampak pada setiap hasil yang tercantum dalam Tabel 2 di antara hasil lainnya akan
perlu dipertimbangkan dalam pengembangan dan evaluasi persiapan terapi hormon lainnya dan
rejimen. Oleh karena itu banyak penelitian prioritas tinggi masih harus dicapai di daerah terapi
hormon, yang terus menjadi besar pentingnya kesehatan medis dan masyarakat.
Catatan ditambahkan dalam bukti: Sejak saat penyelesaian naskah ini, peneliti WHI telah
menyajikan 50 analisis lebih komprehensif data dari kedua percobaan HT dengan diperpanjang
pasca menghentikan percobaan tindak lanjut. Pembaca disebut tulisan ini untuk data tambahan
analisis, terutama untuk hasil selain tiga fokus di sini.
Go to:

Ucapan Terima Kasih

Karya ini didukung oleh NIH / NCI memberikan P01-CA53996, R01-CA119171, U01CA86368-06, dan U19-CA148065-01; dan National Heart, Lung, and Blood Institute, National
Institutes of Health, Departemen Kesehatan dan Layanan Manusia melalui kontrak N01WH2211.
Go to:

Referensi
1. Menulis Group untuk Perempuan Health Initiative Penyidik. Risiko dan manfaat dari estrogen
plus progestin pada wanita pascamenopause sehat: Hasil utama dari Wanita Health Initiative
terkontrol secara acak percobaan JAMA 2002; 288:... 321-333 [PubMed]
Komite Pengarah Health Initiative 2. Perempuan. Pengaruh terkonjugasi estrogen kuda pada
wanita postmenopause dengan histerektomi. Perempuan Health Initiative terkontrol secara acak
percobaan JAMA 2004; 291:... 1701-1712 [PubMed]
3. Wanita Health Initiative Study Group. Desain Perempuan Health Initiative Clinical Trial dan
Studi observasional Pengendalian Clin Trials 1998; 19:... 61-109 [PubMed]
4. Prentice RL, Anderson GL. Perempuan Health Initiative: Pelajaran Annu Kesehatan Rev
Umum 2008; 29:... 131-150 [PubMed]
5. Hsia J, Criqui MH, Herrington DM, dkk. Estrogen terkonjugasi kuda dan risiko penyakit arteri
perifer: Perempuan Health Initiative Am Hati J. 2006; 152:.. 170-176 [PubMed]
6. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, dkk. Estrogen plus progestin dan risiko penyakit jantung
koroner N Engl J Med 2003; 349:... 523-534 [PubMed]
7. Hendrix SL, Wassertheil-smoller S, Johnson KC, dkk. Pengaruh terkonjugasi estrogen kuda
pada stroke pada Perempuan Health Initiative Sirkulasi 2006; 113:... 2425-2434 [PubMed]
8. Wassertheil-smoller S, Hendrix SL, Limacher M, et al. Sebuah uji coba secara acak dari
estrogen plus progestin pada stroke pada wanita pascamenopause: Perempuan Kesehatan
Initiaitive JAMA 2003; 289:.. 2673-2684 [. PubMed]
9. Curb JD, Prentice RL, Bray PF, dkk. Trombosis vena dan terkonjugasi estrogen kuda pada
wanita tanpa rahim Arch Intern Med 2006; 166:.. 772-780 [. PubMed]
10. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, et al. .. Estrogen plus progestin dan risiko trombosis
vena JAMA 2004; 292: 1573-1580 [. PubMed]
11. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Pengaruh estrogen plus progestin pada kanker
payudara dan mamografi pada wanita pascamenopause sehat: Perempuan Health Initiative acak
percobaan JAMA 2003; 289:... 3243-3253 [PubMed]
12. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, dkk. Pengaruh estrogen kuda terkonjugasi pada
kanker payudara dan skrining mamografi pada wanita postmenopause dengan histerektomi
JAMA 2006; 295:... 1647-1657 [PubMed]
13. Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C, et al. Estrogen plus progestin dan
kanker kolorektal pada wanita pascamenopause N Engl J Med 2004; 350:... 991-1.004 [PubMed]
14. Ritenbaugh C, Stanford JL, Wu L, et al. untuk Perempuan Health Initiative Penyidik.
Estrogen terkonjugasi kuda dan insiden kanker kolorektal dan kelangsungan hidup: Perempuan
Health Initiative Acak Clinical Trial Kanker Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17:... 2609-2618
[PMC artikel bebas] [PubMed]
15. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic
cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative randomized trial.
JAMA. 2003; 290 :17391748. [ PubMed ]

16. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and
bone mineral density: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA. 2003; 290 :1729
1738. [ PubMed ]
17. Jackson RD, Wactawski-Wende J, LaCroix AZ, et al. Effects of conjugated equine estrogen
on risk of fractures and BMD in postmenopausal women with hysterectomy: results from the
Women's Health Initiative randomized trial. J Bone Miner Res. 2006; 21 :817828. [ PubMed ]
18. Bonds DE, Lasser N, Qi L, et al. The effect of conjugated equine oestrogen on diabetes
incidence: the Women's Health Initiative randomised trial. Diabetologia. 2006; 49 :459468. [
PubMed ]
19. Margolis KL, Bonds DE, Rodabough RJ, et al. Effect of oestrogen plus progestin on the
incidence of diabetes in postmenopausal women: results from the Women's Health Initiative
Hormone Trial. Diabetologia. 2004; 47 :11751187. [ PubMed ]
20. Cirillo DJ, Wallace RB, Rodabough RJ, et al. Effect of estrogen therapy on gallbladder
disease. JAMA. 2005; 293 :330339. [ PubMed ]
21. Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, et al. Effects of estrogen with and without progestin
on urinary incontinence. JAMA. 2005; 293 :935948. [ PubMed ]
22. Hsia J, Criqui MH, Herrington DM, et al. Conjugated equine estrogens and peripheral arterial
disease risk: the Women's Health Initiative. Am Heart J. 2006; 152 :170176. [ PubMed ]
23. Hsia J, Criqui MH, Rodabough RJ, et al. Estrogen plus progestin and the risk of peripheral
arterial disease: the Women's Health Initiative. Circulation. 2004; 109 :620626. [ PubMed ]
24. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, et al. Conjugated equine estrogens and incidence of
probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women's Health
Initiative Memory Study. JAMA. 2004; 291 :29472958. [ PubMed ]
25. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of
dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women's Health
Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2003; 289 :26512662. [
PubMed ]
26. Heiss G, Wallace R, Anderson GL, et al. WHI Investigators. Health risks and benefits 3 years
after stopping randomized treatment with estrogen and progestin. JAMA. 2008; 299 :10361045.
[ PubMed ]
27. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. WHI Investigators. Health outcomes after
stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a
randomized controlled trial. JAMA. 2011; 305 :13051314. [ PMC free article ] [ PubMed ]
28. Chlebowski RT, Anderson GL, Gass M, et al. for the WHI Investigators. Estrogen plus
progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA. 2010;
304 :16841692. [ PubMed ]
29. Simon MS, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, et al. Estrogen plus progestin and
colorectal cancer incidence and mortality. J Clin Oncol. 2012; 30 :39833990. [ PMC free article
] [ PubMed ]
30. Stampfer MJ, Colditz GA. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a
quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med. 1991; 20 :4763. [ PubMed ]
31. PEPI Trial Writing Group. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimes on heart disease
risk factors in postmenopausal women: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions
(PEPI) Trial. JAMA. 1995; 273 :199. 208. [ PubMed ]
32. Million Women Study Collaborators Group. Breast cancer and hormone replacement therapy
in the Million Women Study. Lancet. 2003; 362 :419427. [ PubMed ]

33. Rossouw JE, Cushman M, Greenland P, et al. Inflammatory, lipid, thrombotic, and genetic
markers of coronary heart disease risk in the Women's Health Initiative trials of hormone therapy.
Arch Intern Med. 2008; 168 :22452253. [ PMC free article ] [ PubMed ]
34. Prentice RL, Langer R, Stefanick M, et al. for the Women's Health Initiative Investigators.
Combined postmenopausal hormone therapy and cardiovascular disease: toward resolving the
discrepancy between Women's Health Initiative Clinical Trial and Observational Study Results.
Am J Epidemiol. 2005; 162 :404414. [ PubMed ]
35. Prentice RL, Langer R, Stefanick ML, et al. for the Women's Health Initiative Investigators.
Combined analysis of Women's Health Initiative observational and clinical trial data on
postmenopausal hormone treatment and cardiovascular disease. Am J Epidemiol. 2006; 163 :
589599. [ PubMed ]
36. Chlebowski RT, Kuller LH, Prentice RL, et al. WHI Investigators. Breast cancer after use of
estrogen plus progestin in postmenopausal women. N Engl J Med. 2009; 360 :573587. [ PMC
free article ] [ PubMed ]
37. Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, et al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003
in the United States. N Engl J Med. 2007; 356 :16701674. [ PubMed ]
38. Prentice RL, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Estrogen plus progestin therapy and breast
cancer in recently postmenopausal women. Am J Epidemiol. 2008; 167 :12071216. [ PMC free
article ] [ PubMed ]
39. Prentice RL, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Conjugated equine estrogens and breast
cancer risk in the Women's Health Initiative clinical trial and observational study. Am J
Epidemiol. 2008; 167 :14071415. [ PMC free article ] [ PubMed ]
40. Prentice RL, Manson JE, Langer RD, et al. Benefits and risks of postmenopausal hormone
therapy when it is initiated soon after menopause. Am J Epidemiol. 2009; 170 :1223. [ PMC
free article ] [ PubMed ]
41. Beral V, Reeves G, Bull D, Green J. for the Million Women Study Collaborators. Breast
cancer risk in relation to the interval between menopause and starting hormone therapy. J Natl
Cancer Inst. 2011; 103 :296305. [ PMC free article ] [ PubMed ]
42. Kooperberg C, Cushman M, Hsia J, et al. Can biomarkers identify women at increased stroke
risk? The Women's Health Initiative hormone trials. PLoS Clin Trials. 2007; 2 :e28. [ PMC free
article ] [ PubMed ]
43. Prentice RL, Huang Y, Hinds DA, et al. Variation in the FGFR2 gene and the effects of
postmenopausal hormone therapy on invasive breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarker Prev.
2009; 18 :30793085. [ PMC free article ] [ PubMed ]
44. Huang Y, Ballinger DG, Dai J, et al. Genetic variants in the MRPS30 region and
postmenopausal breast cancer risk. Genome Med. 2011; 3 :42. [ PMC free article ] [ PubMed ]
45. Huang Y, Ballinger DG, Stokowski R, et al. Exploring the interaction between SNP genotype
and postmenopausal hormone therapy on stroke risk. Genome Med. 2012; 4 :57. [ PMC free
article ] [ PubMed ]
46. Edlefsen KL, Jackson RD, Prentice RL, et al. The effects of postmenopausal hormone
therapy on serum estrogen, progesterone and sex hormone-binding globulin levels in healthy
postmenopausal women. Menopause. 2010; 17 :622629. [ PMC free article ] [ PubMed ]
47. Katayama H, Pacznesny S, Prentice RL, et al. Application of serum proteomics to the
Women's Health Initiative conjugated equine estrogens trial reveals a multitude of effects
relevant to clinical findings. Genome Med. 2009; 1 :47.147.16. [ PMC free article ] [ PubMed ]

48. Pitteri SJ, Hanash SM, Aragaki A, et al. Postmenopausal estrogen and progestin effects on
the serum proteome. Genome Medicine. 2009; 1 :121.1121.14. [ PMC free article ] [ PubMed ]
49. Prentice RL, Paczesny SJ, Aragaki A, et al. Novel proteins associated with risk for coronary
heart disease or stroke among postmenopausal women identified by in-depth plasma proteome
profiling. Genome Med. 2010; 2 :4860. [ PMC free article ] [ PubMed ]
50. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. The Women's Health Initiative hormone
therapy trials: Overview of health outcomes during the intervention and post-stopping phases.
JAMA. 2013; 310 :13531368. [ PMC free article ] [ PubMed ]