etanercept meningkat tumor necrosis Factor-alpha tingkat tapi tidak tingkat PSAK pada pasien

dengan radang sendi

Latar Belakang: Target anti-tumor necrosis factor-alpha (TNF) terapi pada pasien dengan
rheumatoid arthritis (RA) telah menghasilkan dalam perbaikan dramatis dalam perjalanan
penyakit dan prognosis. Salah satu fitur dari RA adalah hiperplasia sel sinovial, fibroblas sinovial
khususnya RA (RA-SF), disebabkan sebagian oleh gangguan apoptosis sel RA-SF. Telah terbukti
bahwa TNF dapat menghambat apoptosis pada sel RA-SF dan proses ini mungkin
dibalik dengan penggunaan TNFantagonists.
Tujuan: Untuk mengetahui pengaruh etanercept, anti-TNFagent, PSAK (CD 95) reseptor.
Metode: Kami menganalisis kadar serum PSAK dan TNFin kelompok dari 26 pasien dengan
aktivitas penyakit RA tinggi yang dipilih untuk mulai pengobatan dengan etanercept. Penilaian
reseptor PSAK dan TNFlevels dilakukan sebelum dan 6 bulan setelah pengobatan dengan
etanercept.
Hasil: Pengobatan dengan etanercept mengakibatkan peningkatan TNF (log TNFa 0.602 vs. 1,17,
P <0,05) tapi tidak ada perubahan dalam PSAK tingkat (log PSAK 3.17vs. 3.11, P = 0,37).
Seperti yang diharapkan, pengobatan mengakibatkan penurunan yang signifikan dalam kedua
aktivitas penyakit dan tingkat penanda inflamasi.
Kesimpulan: Etanercept dapat meningkatkan TNFlevels pada pasien dengan RA. Kami juga
berspekulasi bahwa jalur Fas bukan utama jalur apoptosis pada pasien dengan RA diobati dengan
etenercept, sejak PSAK, penanda aktivitas apoptosis, tetap tidak berubah dan tidak dipengaruhi
oleh aktivitas penyakit dan bersamaan pengobatan.
Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit autoimun kronis yang ditandai dengan peradangan
dan kerusakan Carti-lage dan tulang pada sendi. Dalam RA sinovium yang disusupi oleh sel
inflamasi, dan sel-sel ini menghasilkan inflamasi sitokin dan faktor pertumbuhan yang
menyebabkan sendi

mengalami pengrusakan secara progresif. Sel fibroblast-seperti (RA

fibroblas sinovial, RA-SF) memiliki peran kunci dalam patogenesis RA [1]. Hal ini umumnya
diterima bahwa lingkungan inflamasi merangsang RA-SF.. Secara khusus, tumor necrosis factoralpha (TNF), salah satu sitokin kunci yang mendorong peradangan dan memicu aktivasi sel
imunokompeten lainnya, telah ditunjukkan untuk merangsang proliferasi RA-SF [2]. Selain itu,
beberapa data menunjukkan bahwa TNF dapat memodulasi Sel apoptosis RA-SF terutama
melalui faktor transkripsi jalur NF-B, dan TNFa diyakini mempunyai link penting antara
peradangan dan hyperplasia sinovial [3,4]. Ini memiliki juga telah menunjukkan bahwa TNF
menghambat apoptosis pada RA-SF;
Namun, mekanisme yang tepat dari fenomena ini adalah hanya sebagian dipahami. Salah satu
mekanisme yang mungkin bertanggung jawab untuk penurunan apoptosis pada RA-SF adalah

inhibi-tion dari Fas / CD95-induced apoptosis karena peningkatan regulasi permukaan-terikat

dan larut reseptor Fas / CD95 [5]. Tinggi tingkat Fas larut telah ditemukan dalam cairan sinovial
dari pasien dengan RA. Berdasarkan kemampuan PSAK memusuhi jalur sinyal Fas, reseptor
PSAK bisa menjadi regulator negatif utama dari apoptosis pada sel sinovial [6]. Apoptosis dapat
disebabkan oleh jalur mitokondria-tergantung dan eksternal reseptor-dependent kematian
internal. Yang terakhir ini terdiri dari dua jalur utama yang memanfaatkan Fas (CD95 / Apo-1)
dan reseptor p55 TNF (TNFRI). The activa-tion apoptosis melalui molekul CD95 disebabkan
oleh ligan spesifik untuk CD95 (CD95L / FasL). Interaksi Fas-FasL diakui sebagai modulasi
penting dari apoptosis di RA-SF [7]. Jalur kedua ini juga menggunakan TNFa dan reseptor
mungkin terlibat. Namun, telah terbukti bahwa reseptor p55 dari TNFa mentransmisikan sinyal
yang dapat mengakibatkan baik apoptosis atau proliferasi. Pengobatan RA dengan agen anti-TNF
telah menghasilkan peningkatan dra-matic di kedua pengendalian penyakit dan prognosis [8]. Di
antara agen yang digunakan dalam indikasi ini, etanercept, sebuah TNFa manusia fusi protein
reseptor dimer recombi-nant, telah terbukti aman dan manjur pada pasien dengan RA.
Etanercept terdiri dari bagian ekstraseluler dari dua P75 reseptor menyatu dengan Fc porsi
imunoglobulin G-1 (IgG1). Hipotesa mengatakan bahwa penghambatan TNF dapat
mengakibatkan peningkatan apop-Tosis, yang dapat menjelaskan sebagian mekanisme
terapi etanercept di RA. Dalam konteks ini kami berharap untuk mengevaluasi interaksi antara
dua jalur apoptosis eksternal utama tergantung pada Fas dan TNF reseptor dalam kelompok
pasien dengan RA, dan menilai apakah penghambatan termodulasi TNFa tingkat serum kedua
ligan.
Pasien dan Metode
Kami merekrut pasien RA yang tahan untuk pengobatan dengan konvensional penyakitmemodifikasi obat anti-rematik (DMARDs) yang telah dipilih untuk memulai pengobatan
dengan antagonis etanercept anti-TNF. Semua pasien yang memenuhi kriteria American College
of Rheumatology 1987

untuk RA dan ditandai dengan aktivitas penyakit tinggi meskipun

pengobatan methotrexate (berarti DAS 5,8 1,2). Kami kecualikan pasien dengan hipertensi
yang tidak terkontrol, terbuka atau laten gagal jantung (didefinisikan sebagai fraksi ejeksi
ventrikel kiri < 40%, sebagaimana dinilai oleh ekokardiografi konvensional), kisah keganasan,
gangguan ginjal dan penyakit hati. Sebelas wanita dengan kontrol usia yang sama dan sehat.
Protokol penelitian disetujui oleh Komite Etika di Medical University of Silesia, Katowice,
Polandia, dan informasi diperoleh dari masing-masing pasien sebelum berpartisipasi dalam
penelitian ini. Para pasien menerima etanercept 25 mg dua kali seminggu subkutan selama 6
bulan. Usia, jenis kelamin, aktivitas RA (DAS- 28), TNF, tingkat PSAK, laju endap darah (ESR),
C-reactive protein (CRP), faktor rheumatoid (RF) dan antibodi anti-citrullinated (ACPA) diukur
dan rutin tes laboratorium dilakukan. Sampel darah dikumpulkan dari vena perifer setelah pasien
telah beristirahat dalam posisi terlentang selama minimal 10 menit. Sampel disimpan pada -80

sampai

analisis

menggunakan

teknik yang tepat. Contoh darah diambil dari pasien sebelum studi dan diulang 6 bulan
kemudian. TNFa dan PSAK dinilai dalam serum oleh enzim-linked Immunosorbent Assay
(ELISA)

kit

(Biomedica,

Polandia)

di

sesuai

dengan

instruksi

dari

pabriknya.

Dua sub kelompok pasien dianalisis: satu kelompok menerima metotreksat sekali seminggu pada
dosis rata-rata 9,3 0,53 mg / minggu (7,5-25 mg / minggu) dan asam folat 15 mg sekali
seminggu; kelompok lainnya tidak pada pengobatan dengan metho-trexate. Semua pasien
menerima steroid yang diperlukan.
Analisis statistik
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan STATISTICA 9.0 PL (StatSoft Polska,
Krakw, Polandia). Hasil disajikan sebagai nilai median / IQR (kisaran interkuartil). Angka
disajikan

sebagai kotak-plot, di mana menunjukkan rata-rata kepercayaan 95%

Interval, engsel menunjukkan kesalahan standar, dan poin merujuk berarti nilai. Distribusi
variabel

dievaluasi

oleh

Uji

Shapiro-Wilk.

Homogenitas

varians

dinilai

dengan

tes Levene. Untuk membandingkan dua kelompok tergantung (sebelum dan setelah pengobatan)
serta kasus dan kelompok kontrol sebelum pengobatan, tes non-parametrik Mann-Whitney U
adalah bekas. Dalam hal distribusi miring berat, normalisasi dengan fungsi logaritmik dilakukan.
Pearson linear korelasi digunakan untuk menilai ketergantungan antar variabel. Semua hasil
dianggap signifikan secara statistik jika pvalue adalah <0,05. Semua tes dua-ekor.
Hasil
Kami merekrut 26 pasien (usia 48,3 11 tahun). Durasi Penyakit sebelum memulai anti-TNF
adalah

7,1

1,0

tahun.

Dua

pasien

tidak

menyelesaikan

studi

dan

hasilnya

dikeluarkan dari analisis. Semua pasien menerima prednisone dengan dosis rata-rata 5,3 mg
setiap hari. Delapan belas pasien RF / ACPA positif. Empat belas pasien menerima metotreksat
dengan

dosis

rata-rata

10,5

mg

(15-25

mg)

sekali

seminggu

bersama-sama

dengan asam folat 15 mg sekali seminggu. Pengobatan dengan etanercept mengakibatkan

penyakit berkurang. Kegiatan dalam kelompok RA seluruh (median DAS-28 adalah 6,06 vs
4.90, P <0,01). Ada juga penurunan ESR dan CRPtingkat selama studi [Tabel 1]. Respon klinis
baik di 12 (50%) dari pasien yang diobati dan moderat di 6; 6 pasien yang tersisa resisten
pengobatan. Namun, ketika kita menganalisis subkelompok seropositif dan seronegatif
secara terpisah, kami mengamati penurunan yang signifikan secara statistik pada
ESR, CRP, DAS dan VAS hanya di subkelompok seropositif, dan elevasi signifikan TNFa pada
kedua kelompok [Tabel 2]. Tingkat plasma PSAK pada pasien pada awal tidak berbeda secara
signifikan dibandingkan dengan subyek sehat (median 1321 vs 1533 pg / ml). Pengobatan
dengan etanercept tidak mempengaruhi tingkat PSAK dalam kelompok perlakuan secara
keseluruhan, atau ketika merespon-ers, non-penanggap, subkelompok seropositif dan seronegatif
dianalisis secara terpisah [Tabel 2 dan Gambar 1]. Ada perbedaan tidak signifikan dalam dasar

(median 1369 vs 1809 pg / ml, P = 0,1) atau pasca perawatan serum tingkat PSAK antara
pasien yang memakai methotrexate dan mereka yang tidak