Anda di halaman 1dari 8

SEDIAAN SIRUP KERING AZITROMISIN DENGAN METODE

MIKROENKAPSULASI

PROFESI APOTEKER
UNIVERSITAS SETIA BUDI
SURAKARTA
2015

KASUS
Industri farmasi PT.Giat Sukses Farma memiliki rencana dan strategi untuk membuat dan
mengembangkan sediaan oral suspension dengan APIs azitromisin. Anda sebagai apoteker
dibagian R&D diberikan tugas untuk membuat rancangan formula dan penelitian/studi
preformulasi sediaan serta evaluasi menyeluruh terhadap sediaan oral suspension tersebut.
PENDAHULUAN
Suspensi adalah sediaan cair yang mengandung partikel padat tidak larut yang terdispersi
dalam fase cair. Sediaan yang digolongkan sebagai suspensi adalah sediaan seperti tersebut di
atas, dan tidak termasuk kelompok suspensi yang lebih spesifik, seperti suspensi oral,
suspensi topikal, dan lain-lain. (FI V, halaman 51)
Karakteristik yang perlu diperhatikan dari campuran serbuk atau granul untuk
direkonstitusikan adalah :
1. Campuran serbuk atau granul haruslah merupakan campuran homogeny dari
bahan aktif obat dan excipient
2. Selama rekonstitusi, campuran serbuk atau granul harus melarutkan / terdispersi
dengan cepat dan sempurna dalam pelarut atau pembawa air.
3. Suspensi hasil rekonstitusi harus dengan mudah diredispersi dan dituang dari botol
oleh pasien untuk menakar dosis secara akurat dan uniform
4. Produk jadi akhir harus menunjukkan tampilan bau dan rasa yang dapat diterima
oleh pasien.
5. Campuran serbuk atau granul untuk rekonstitusi harus memenuhi spesifikasi yang
dinyatakan dalam farmakope (misal kadar air, disolusi, waktu rekonstitusi dan lain
sebagainya)
6. Masa kadaluarsa campuran serbuk atau granul dan hasil rekonstitusi harus diteliti
dan dinyatakan pada label ; disamping ketentuan lain, misal penyimpanan, suhu
penyimpanan, cairan untuk rekonstitusi dan lain sebagainya
7. Campuran untuk direkonstitusi dapat berbentuk campuran serbuk,granul, dan
campuran serbuk dan granul ( Agoes, Goeswin, 2012)

PENDEKATAN FORMULASI
Nama zat aktif : Azitromisin

Data preformulasi dari zat aktif yang penting untuk dipertimbangkan dalam pembuatan
sediaan: pemerian, kelarutan, pH, pKa, stabilitas dan inkompatibilitas.
-

Pemerian

: Serbuk kristal warna putih

Kelarutan

: Praktis tidak larut dalam air sehingga dibuat sediaan suspensi

pH larutan

: 9,42

pKa

: 8,1 & 8,8

Salts

:-

Solvents

: Etanol, metanol, aceton, kloroform

Koefisien partisi : 4,02

Melting point : 113C- 115C (DSC)

Stabilitas (cahaya, suhu, lembab, dll) : stabil

Microscopy

:-

Permasalahan Azitromisin :
1. Menurut martindale, azitromisin mempunyai kelarutan praktis tidak larut dalam air. Obat
yang memiliki sifat nonpolar laju disolusinya dapat ditingkatkan dengan mengurangi
ukuran partikel (sub mikro). Penurunan ukuran menjadi sub mikro akan meningkatkan
luas permukaan, yang menghasilkan peningkatan laju pelarutan obat tersebut pada media
air seperti cairan tubuh sehingga meningkatkan bioavailabilitasnya. (Preparation and
caracterization of azithromycin nanodrug using solven/antisolvent method Hamid Reza Poretedal).
2. Pemberian Azitromisisn dengan dosis terapi 500mg/hari per oral mempunyai efek samping terhadap
kardiovaskular pada penggunaan jangka pendek, dan gangguan gastrointestinal (martindale). Teknologi
partikel dapat menghantarkan obat-obatan ke dalam tubuh secara efektif dan efisien (tertarget), maka dari
itu dengan teknologi partikel submikro dapat mengurangi dosis terapi seta efek samping obat.
3. Menurut jurnal Considerations for a Pediatric Biopharmaceutics Classification System
(BCS): Application to Five Drugs azitomisin memiliki nilai BCS yaitu 2 (permeabilitas
tinggi, daya larut rendah). Azitromisin memiliki tingkat absorpsi pada manusia kurang
dari 90% dari dosis yang diberikan dan sifat kelarutan yang praktis tidak larut dalam air
mengakibatkan disolusinya terbatas dan kecepatan absorbsinya jelek. Hal ini dapat
menyebabkan penundaan mula kerja obat. Dengan diformulasikan dalam bentuk sediaan
oral, mula kerja obat dapat dipercepat/absorbsi ditingkatkan dengan metode teknologi
partikel, dengan mengurangi ukuran partikel maka dapat meningkatkan daya penetrasi
obat tersebut.

FORMULA UMUM
Formula suspensi sirup kering dibuat, dengan cara mikroenkapsulasi zat aktif dengan
polimer eudragit L100, agar dapat menutupi rasa pahit dari zat aktif dan stabil dalam air.
Mikroenkapsulasi bertujuan antara lain adalah untuk meningkatkan stabilitas bahan aktif
dalam sediaan selama penyimpanan, untuk membuat sediaan lepas lambat, melindungi zat
aktif dari penguraian dalam cairan lambung, dan dapat digunakan untuk melindungi saluran
pencernaan terutama lambung dari iritasi yang disebabkan bahan aktif obat.
Formula umum dari sediaan suspensi adalah
R/

Komplek Azytrhomycin

(Zat aktif+eudragit L100 (polimer))

Sucrolase

(Pemanis)

Citric acid

(Acidifying agent; antioxidant; buffering agent;


chelating agent)

Xanthan gum

(Penstabil, Pengental, Pesuspensi)

Menthol

(Flavoring agent)

MONOGRAFI BAHAN
Sucralose
Sucralose adalah pemanis buatan non-kalori yang terbuat dari gula. Sucralose 600kali lebih
manis dari sukrosa , dua kali lebih manis dari sakarin dan 3,3 kali lebih manis dari aspartame.
Hal ini dikarenakan panas sucralose stabil. Sucralose adalah satu-satunya pemanis rendah
kalori yang terbuat dari gula, yang telah diubah sehingga dapat berubah ketika melewati
tubuh dan tidak dapat melakukan metabolisme. Menggantikan tiga kelompok alkohol pada
molekul gula dengan tiga atom klor sehingga terbentuk sucralose. Sucralose ditemukan pada
tahun 1976 oleh ilmuwan Tate dan Lyle, yang bekerja sama dengan peneliti Leslie Hough dan
Shashikant Phadis di Sekolah Ratu Elizabeth ( sekarang bagian dari King College London).
Sucralose ditemukan pada tahun 1976 dan disetujui untuk digunakan dalam 15 kategori
makanan dan minuman oleh Administrasi Makanan dan Obat (FDA)
ADI

yang

ditetapkan

oleh Joint

FAO/WHO

Expert

Committee

on

Food

Additives (JECFA) bagi sukralosa adalah 15 mg/kg berat badan untuk anak-anak dan orang
dewasa. dengan aman sebanyak 9.000 mg sukralosa setiap hari seumur hidupnya tanpa efek
buruk apa pun pada kesehatannya.

Eudragit L100
Eudragit adalah suatu nama dagang dari perusahaan Jerman yaitu Rohm GmbH & Co.
KG. Darmstadt, yang pertama kali dipasarkan pada tahun 1950an. Eudragit dibuat dengan
cara polimerisasi asam akrilat atau asam metakrilat atau bentuk esternya seperti butyl ester
atau dimetilaminoetil ester. Polimer Eudragit tersedia dalam banyak jenis dengan bentuk
fisik yang berbeda (larutan dalam air, larutan dalam pelarut organic, granul, dan serbuk).
Polimer Eudragit adalah suatu kopolimer derivat bentuk ester dari akrilat dan asam
metakrilat, yang sifat fisika-kimianya ditentukan oleh gugus fungsinya (R). Eudragit L100
memiliki gugus fungsi: R1=H, CH3: R2=CH3, C2H5: R3=CH3 :R4= CH2CH2N(CH3)3Cl (Rowe
et. al., 2009).

Struktur Eudragit
Citric acid (Acidifying agent; antioxidant; buffering agent; chelating agent)
Asam sitrat berbentuk anhidrat atau mengandung 1 molekul air anhidrat. Hablur
bening, tidak berwarna atau serbuk hablur, granil, sampai halus, putih, tidak berbau atau
praktis tidak berbau. Rasa sangat asam. Kelarutan sangat mudah larut dalam air, larut dalm
etanol, agak sukar larut dalam eter.
Xanthan gum
Struktur selulosa dengan rantai samping D-manosa dan D-galaktosa, manosa yang berikatan
dengan gugus asetil atau piruvil. Xanthan gum berfungsi sebagai pengental, pesuspensi,
penstabil, serta sebagai penghantar pelepasan dan peningkat viskositas. Xanthan gum
berbentuk serbuk halus bewarna krem, tidak berbau, memiliki daya alir yang baik, praktik
tidak larut dalam eter dan etanol, tapi dapat larut dalam air panas maupun dingin.
Menthol (Flavoring agent)
Hablur jarum atau prisma tidak berwarna bau tajam seperti minyak perme, rasa panas,
dan aromatic diikuti rasa dingin.

Metode pembuatan mikroenkapsulasi


Mikrokapsul azitrhomisin, dibuat dengan menggunakan metode penguapan pelarut : yaitu
dengan mendispersikan azitrhomisin ke dalam larutan Eudragit L 100 dalam aseton dengan
perbandingan 1:1, 1:2, 1:3. dan distirer dengan kecepatan 4000 rpm selama 10-15 menit
sampai seluruh aseton menguap. Kemudian dikeringkan pada temperatur 25 C selama 24 jam.
Lalu serbuk yang di peroleh diayakan dengan no ayakan 80.
Evaluasi mikrokapsul
Evaluasi ini meliputi analisis bentuk permukaan partikel menggunakan SEM
(Scanning electromicroskop),

distribusi ukuran partikel,

perolehan kembali, analisa

spektrum Infra Merah, uji disolusi.


1. Analisis Bentuk Permukaan Partikel
Bentuk dan permukaan mikrokapsul diperiksa dengan menggunakan Scanning
Electron Microscopy (SEM, caranya : Sampel ditempelkan pada holder aluminium dengan
memakai lem khusus, dan dilapisi logam emas (Au) dengan ketebalan 10 nm. Sampel
kemuidan diamati pada berbagai perbesaran alat SEM. Voltase diatur pada 10 kV dan arus 12
mA.
2. Analisa Distirbusi Ukuran Partikel
Diameter partikel diukur dengan menggunakan Mikroskop Inverted Zeiss Axiovert 40
CFL. Caranya dengan mendispersikan zat uji dalam paraffin di kaca objek kemudian di tutup
dengan cover gelas dan diamati di bawah mikroskop sebanyak 1000 partikel. Partikel
dikelompokkan dengan ukuran tertentu berdasarkan diameter Ferretnya, dan ditentukan
jumlahnya. Kemudian dihitung diameter rata-rata partikel dari zat uji, serta ditentukan
distribusi ukuran partikel dan frekuensi kumulatifnya.
3. Penentuan Persen Hasil Mikroenkapsulasi (Yield) dan Entrapment Efficiency (EE)
80 mg Mikrokapsul ditambahkan fase gerak (20ml) dan dikocok selama 3 menit
kemudian di ad kan LT 50 ml, Larutan filtrat disaring menggunkan kertas saring berukuran
0,2 u, lalu sample diinjeksikan diukur absorbannya pada panjang gelombang 220 nm dengan
menggunakan HPLC. Persen hasil Mikrokapsul (Yield),dan Entrapment Efficiency (EE)
menggunakan rumus sebagai berikut :

4. Analisis menggunkan FTIR


Sampel sebanyak 1 % didispersikan dalam Kalium Bromida (KBr) yang dibuat dengan
mencampur

massa

dengan

KBr. Spektrum

Infra

Merah

diperoleh

dengan

alat

Spektrofotometer Infra Merah (JASCO) pada rentang bilangan gelombang 400 4000 cm-1.
5. Profil in vitro (disolution testing)
Mikrokapsul azitrhomisin yang setara dengan 500 mg azitrhomisin, ditentukan profil
disolusinya menggunakan metode keranjang dengan cara memasukkan zat uji ke dalam
keranjang dengan kecepatan 100 rpm, sebagai media disolusi adalah 900 ml dapar fosfat pH
6,8 yang pada suhu 37 0,5 C. Larutan diambil sebanyak 5 ml setelah 15, 30, 45, 60, 90, 120
menit. Larutan yang telah diambil diganti lagi
dengan sejumlah yang sama dengan medium disolusi dapar fosfat pH 6,8 hingga volume
media tetap. Sampel dianalisa secara HPLC pada panjang gelombang 220 nm.
Kondisi HPLC
Pemisahan HPLC dilakukan dengan menggunakan fase gerak metanol yang terdiri
dari kalium dihidrogen fosfat( PPK , 0,067 mol / l ) asetonitril ( 35:65 ) , disampaikan pada
laju alir 1,0 ml / menit ; Deteksi ditetapkan pada 220 nm dan kolom, Suhu dipertahankan
pada 50 C . Selama 15,0 menit.
Kurva standart kalibrasi
Larutan untuk kalibrasi standar A 10 ml ( 1000g / ml ) larutan stok diencerkan sampai 100
ml dengan metanol untuk mendapatkan 100 mg / ml solusi. Larutan standar , diambil ,
kemudian diencerkan ad. 10 ml dengan metanol untuk mendapatkan 10-100ug / ml.

ANALISIS BENTUK SEDIAAN JADI


1. Assay for Drug content
Sample solution:
Menimbang sejumlah 3,45 g sampel (suspensi azitromisin) setara dengan 3 ml dalam
50 ml larutan. Kemudian ditambah 20 ml fase gerak, di aduk selama 30 menit agar terbentuk
larutan yang homogen. Lalu dimasukkan ke dalam LT 50 ml, kemudian di ad. kan hingga
tanda batas. Larutan disring dengan kertas saring pori 0,2 u , kemudian di analisis HPLC.
Chromatographic condition:
Mobile phase

:Methanol : 0.2M KH2PO4 (35:65)

max

:220 nm

Temperature

:50 C

Flow rate

:1.0 ml/min

Stop time

:15 min

2. Volume sedimentasi
Pengukuran volume sedimentasi dengan cara sejumlah sampel 50 ml dimasukkan
dalam wadah disimpan pada suhu kamar. Di amati proses pengendapannya cairan atau
pemisahan cairan bening selama 1-14 hari. Volume sedimentasi F dihitung menggunakan
rumus F = Vu / Vo , di mana Vu adalah volume sedimen dan Voadalah ketinggian asli dari
sampel .Ini dinyatakan sebagai persentase ( Sateesha et.al , 2010) .
3. Studi stabilitas
Penentuan kandungan stabilitas kimia obat azitromisin penting karena karakteristik
fisikokimia azitromisin tergantung pada bahan pengisi yang digunakan dalam formula.
Stabilitas azitromisin dinilai dengan mengevaluasi persentase konsentrasi awal yang tersisa
setelah jangka waktu tertentu di bawah kondisi yang berbeda. Perbedaan konsentrasi dengan
10 % adalah dianggap sebagai perubahan penting dalam stabilitas obat.
4. Pengukuran pH
Pengukuran pH sediaan suspensi pH meter digital pada suhu 25 C selama 1-14 hari.
Dianalisis ada tidaknya perubahan pH.