Efikasi dan Keamanan Gentamisin Ditambah Azitromisin dan Gemifloxacin

Ditambah Azitromisin sebagai Pengobatan Gonorea Tanpa Komplikasi

Robert D. Kirkcaldy,1 Hillard S. Weinstock,1 Page C. Moore,2 Susan S. Philip,3 Harold C. Wiesenfeld,4
John R. Papp,1 Peter R. Kerndt,5 Shacondra Johnson,6 Khalil G. Ghanem,7 and Edward W. Hook III8,9,a
1Division

of STD Prevention, National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, Centers for Disease
Control and Prevention, Atlanta, Georgia; 2Department of Biostatistics, University of Arkansas Medical Sciences, Little
Rock; 3San Francisco Department of Public Health, California; 4University of Pittsburgh and Allegheny County Health
Department, Pennsylvania; 5County of Los Angeles, Department of Public Health, California; 6FHI360, Durham, North
Carolina; 7Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland; 8University of Alabama at Birmingham,
and 9Jefferson County Department of Health, Birmingham, Alabama

Latar belakang.
Ceftriaxone

merupakan

dasar

dari

pengobatan

gonore

yang

direkomendasikan saat ini. Terdapat kebutuhan yang mendesak untuk pilihan

pengobatan cadangan untuk pasien dengan alergi sefalosporin atau karena infeksi
Neisseria gonorrhoeae yang diduga resisten cephalosporin. Kami mengevaluasi
efikasi dan tolerabilitas 2 kombinasi antimikroba noncephalosporin untuk
pengobatan pasien dengan gonore urogenital .
Metode.
Kami

melakukan

randomizid,

multisite,

open-label,

percobaan

noncomparative di 5 situs klinik rawat jalan penyakit seksual menular di Alabama,

California, Maryland, dan Pennsylvania. Pasien berusia 15-60 tahun yang
didiagnosis dengan gonore urogenital tanpa komplikasi yang secara acak
diberikan baik gentamisin 240 mg intramuskuler ditambah azitromisin 2 g secara
oral, atau gemifloxacin 320 mg per oral ditambah azitromisin 2 g secara oral.
Hasil Primer adalah kesembuhan mikrobiologis infeksi urogenital ( follow up
kultur negatif) pada 10-17 hari setelah pengobatan antara 401 peserta pada
populasi per protokol.
Hasil.
Kesembuhan mikrobiologis dicapai 100% (lower 1-sided exact 95%
confidence interval [CI] bound, 98.5%) dari 202 peserta dievaluasi menerima
gentamisin / azithromycin, dan 99,5% (lower 1-sided exact 95% CI bound,
97.6%) dari 199 peserta dievaluasi menerima gemifloxacin / azitromisin.
Gentamisin / azitromisin menyembuhkan 10 dari 10 infeksi pharingeal dan 1 dari
1 infeksi rectal; gemifloxacin / azitromisin menyembuhkan 15 dari 15 pharingeal
dan 5 dari 5 infeksi rectal. Efek samping gastrointestinal yang umum di kedua
terapi.

Kesimpulan.
Gentamisin / azitromisin dan gemifloxacin / azitromisin sangat efektif
untuk pengobatan gonore urogenital. Efek samping gastrointestinal dapat
membatasi penggunaan rutin. Rejimen berbasis non-sefalosporin ini merupakan
pilihan alternatif yang berguna untuk pasien yang tidak dapat diobati dengan
antimikroba sefalosporin. Tambahan pilihan pengobatan untuk gonore diperlukan.

Pendahuluan
Beban kesehatan masyarakat dari infeksi Neisseria gonorrhoeae adalah
besar. Diobati atau tidak diobati gonore dapat menyebabkan epididimitis ,
penyakit radang panggul ( PID ) , nyeri panggul kronis, kehamilan ektopik , dan
infertilitas tuba [ 1 , 2 ] . dalam resource setting terbatas , kebutaan pada anak dari
Oftalmia gonokokal neonatorum terjadi pada anak yang lahir dari ibu terinfeksi .
Di seluruh dunia, sekitar 106.100.000 infeksi gonokokal diperkirakan terjadi
setiap tahun [ 3 ] . Di Amerika, gonore adalah Infeksi kedua yang paling sering
dilaporkan : 334 826 kasus dilaporkan pada tahun 2012 [ 4 ] . Banyak infeksi
gonokokal tidak terdeteksi atau tidak dilaporkan ; Centers for Disease Control and
Prevention ( CDC ) memperkirakan bahwa > 800 000 infeksi terjadi setiap tahun
di Amerika Serikat antara usia 15 sampai 49 tahun [ 5 ] . Total biaya medis
tahunan untuk gonore diperkirakan US $ 162.100.000 [ 6 ] .
Kontrol yang efektif dan pencegahan gonore bergantung pada terapi
antimikroba yang cepat dan efektif . Namun, karena pengenalan antimikroba pada
1930-an , N. Gonorrhoeae semakin banyak resistan terhadap masing-masing kelas
yang digunakan untuk pengobatan , termasuk sulfonamid , penisilin , tetrasiklin ,
dan fluoroquinolones generasi kedua seperti ciprofloxacin [ 7-10 ] . Pada tahun
2007 , antimikroba sefalosporin adalah satu-satunya agen yang tersisa
direkomendasikan oleh CDC untuk pengobatan empiris gonore , dan tidak ada
pilihan pengobatan baru yang sesuai [ 10 ] . Namun, deskripsi pasien dengan
gonore yang tidak berhasil diobati dengan sefalosporin oral sudah dilaporkan dari
Asia Timur [ 11-13 ] , dan beberapa negara dilaporkan peningkatan minimum
konsentrasi inhibitor sefalosporin ( MIC ) [ 14 ] .

Untuk mendukung kesiapan kesehatan masyarakat dan mengatasi

ancaman baru infeksi gonokokal yang resisten cephalosporin,CDC mengakui
bahwa data efikasi dan keamanan klinis pada alternatif rejimen terapi untuk
gonore sangat dibutuhkan. Karena tidak ada agen pengobatan antimikroba baru
dengan khasiat yang kuat tersedia ketika percobaan ini dirancang, antimikroba
yang ada yang tidak direkomendasikan untuk pengobatan gonore di evaluasi
untuk digunakan dalam terapi kombinasi. Azitromisin monoterapi efektif untuk
pengobatan gonore tapi belum direkomendasikan untuk penggunaan rutin karena
kemudahan N. Gonorrhoeae yang dapat mengembangkan resistensi macrolide
[15-17]. Gentamisin, aminoglikosida suntik yang mengikat 30S ribosom subunit
dan menghambat sintesis protein, belum direkomendasikan di Amerika Serikat
untuk pengobatan gonore, tetapi telah digunakan dengan sukses di negara-negara
lain untuk pengobatan gonore , termasuk Malawi [18]. Ini secara kimiawi mirip
terhadap spektinomisin (yang berkhasiat tetapi tidak tersedia di Amerika Serikat
[16]), tersedia secara luas di Amerika Serikat, dan relatif murah. Gemifloxacin,
sebuah fluorokuinolon generasi keempat oral,belum mengalami studi klinis untuk
gonore, namun menunjukkan aktivitas in vitro terhadap N. gonorrhoeae resisten
ciprofloxacin [19]. Pengujian in vitro sinergi pada azitromisin dan gemifloxacin
menyarankan bahwa gemifloxacin mungkin memiliki janji sebagai agen dalam
terapi kombinasi ( CDC , data tidak dipublikasikan ) . Didalam percobaan , kami
mengevaluasi efikasi dan tolerabilitas azitromisin ditambah baik gentamisin atau
gemifloxacin untuk pengobatan gonore urogenital tanpa komplikasi .
METODE
Desain Studi
Penelitian ini adalah multicenter , randomized , open-label , percobaan
noncomparative yang melibatkan pria dan wanita dengan gonore urogenital tanpa
komplikaso . Pendaftaran dilakukan dari Mei 2010 sampai November 2012. Studi
follow-up selesai pada bulan November 2012. Penelitian ini terdaftar di
ClinicalTrials.gov ( NCT00926796 ) .
Protokol akhir disetujui oleh investigational review boards di setiap situs
klinis dan CDC . Peserta disediakan persetujuan tertulis . Percobaan ini dipantau

oleh safety monitoring commITTee ( SMC ) independen , yang dilakukan setiap

semester .Setelah pertemuan SMC diadakan pada bulan Agustus 2012, SMC
dianjurkan menghentikan pendaftaran percobaan karena target pendaftaran 500
peserta yang terinfeksi akan sangat tidak mungkin untuk mengubah hasil .
Pengaturan dan Peserta
Peserta adalah pasien rawat jalan penyakit menular seksual di klinik
Birmingham , Alabama ; San Francisco dan Los Angeles , California ; Pittsburgh ,
Pennsylvania ; dan Baltimore , Maryland .
Pasien yang awalnya memenuhi syarat untuk dimasukkan jika mereka
( 1 ) dicurigai terinfeksi N. Gonorrhoeae di uretra atau serviks ( didefinisikan
sebagai infeksi N. gonorrhoeae uretra tidak diobati atau diidentifikasi infeksi N.
gonorrhoeae serviks oleh pewarnaan Gram memperlihatkan gram negative
intraseluler , pengujian laboratorium pada kunjungan sebelumnya yang
menunjukkan gonore , atau pasien yang tidak diobati dilaporkan adanya anal ,
oral, atau kontak seksual vagina dalam 60 hari terakhir dengan seseorang
didiagnosis dengan gonore ) , dan ( 2 ) bersedia untuk menjauhkan diri dari
hubungan seksual atau penggunaan kondom sampai follow-up selesai . Tes
kehamilan dilakukan untuk semua wanita ; ibu hamil tidak terdaftar .
Kriteria eksklusi utama adalah usia < 15 tahun atau > 60 tahun ,
memiliki riwayat insufisiensi ginjal , insufisiensi hati , jantung aritmia , gangguan
neuromuskuler , rheumatoid arthritis , atau gangguan tendon ; penerimaan ginjal
sebelumnya , transplantasi paru-paru , atau jantung ; kehamilan atau laktasi ;
alergi atau reaksi yang merugikan untuk makrolida , aminoglikosida , atau
fluoroquinolones ; seiring Infeksi yang memerlukan terapi antimikroba sistemik
(selain klamidia ) ; penerimaan antimikroba sistemik atau intravaginal dalam
waktu 30 hari dari pendaftaran studi , atau penggunaan kortikosteroid , terapi
imunosupresif , atau pengobatan antiaritmia jantung; dan klinis didiagnosis nyeri
perut terkait PID , nyeri testis , epididimitis dan tersebarnya gonokokalinfeksi ,
atau penyakit ulkus kelamin . Wanita didiagnosis dengan bakteri vaginosis ( BV )
pada saat pendaftaran yang terdaftar jika mereka bersedia untuk menunda
pengobatan BV sampai kunjungan follow-up . Wanita yang tidak ingin menunda

pengobatan BV ditarik dari penelitian dan diperlakukan sesuai dengan protokol

klinik lokal .
Pada pendaftaran , informasi klinis dan kultur spesimen dikumpulkan ,
dan peserta diperlakukan sesuai dengan tugas randomized . Peserta yang
kemudian ditemukan negatif untuk kultur N. gonorrhoeae serviks atau uretra
dianggap tidak memenuhi syarat dan dihentikan dari penelitian.
Randomisasi dan Intervensi
Menggunakan skema permutasi randomisasi yang diblok dengan
stratifikasi oleh situs penelitian dan alokasi oleh nomor amplop, peserta secara
acak diberi pengobatan dalam rasio 1: 1 untuk pengobatan dengan baik gentamisin
240 mg intramuskuler (atau 5 mg / kg jika 45 kg) ditambah azitromisin 2 g
secara oral, atau gemifloxacin 320 mg ditambah azitromisin 2 g diberikan secara
bersamaan sebagai dosis oral tunggal. Bagi mereka yang menerima gentamisin
240 mg, diberikan 2 terpisah suntikan 3 mL dari 40 mg / mL larutan. Azitromisin
disediakan dalam empat tablet 500 mg. Makanan kecil diberikan sebelum
pemberian obat. Peserta diamati selama setidaknya 30 menit setelah pemberian
obat dan diperintahkan ntuk kembali ke klinik atau hubungi koordinator studi
segera jika muntah terjadi dalam waktu 30 menit dari tiba di klinik. Mereka yang
muntah dalam waktu 1 jam dihentikan dari penelitian, kembali diperlakukan per
standar klinik perawatan, dan diminta untuk kembali 10-17 hari untuk evaluasi.
Mitra dievaluasi dan diobati sesuai dengan protokol klinik lokal.
Prosedur laboratorium
Pada saat pendaftaran dan follow-up , spesimen untuk kultur N.
Gonorrhoeae dikumpulkan dari uretra atau leher rahim menggunakan swab
polyester. Spesimen dari faring dan/ atau rectal dikumpulkan jika peserta
dilaporkan paparan di lokasi anatomi yang relevan ( s ) . Swabs segera dioleskan
ke piring modifikasi Thayer Martin dan ditempatkan dalam stoples lilin atau tas
pusaran dengan karbon dioksida ( CO2 ) tablet . Kultur ditransfer ke laboratorium
lokal dalam waktu 4 jam untuk inkubasi di 4 % -7 % CO2 atau disimpan di klinik

di 4 % -7 % CO2 inkubator dan dipindahkan ke laboratorium lokal dalam waktu

24 jam . Media diperiksa untuk N. gonorrhoeae pada 24 , 48 , dan
72 jam .
Isolat Neisseria gonorrhoeae dibekukan dan dikirim ke CDC Divisi
Pencegahan STD Laboratorium Referensi dan Penelitian Cabang untuk
konfirmasi kultur dan uji kerentanan agar dilusi antimikroba . Hasil ditafsirkan
menurut Clinical and Laboratory Standards Institute ( CLSI ) kriteria [ 20 ] . CLSI
tidak mendefinisikan kerentanan gonokokal atau ketahanan untuk azitromisin ,
gemifloxacin , atau gentamisin . Kami mengkategorikan isolat dengan azitromisin
MIC 2.0 ug / mL menunjukkan peningkatan MIC azitromisin . Gemifloxacin
MIC 1 ug / mL dianggap meningkat [ 21 ] . Gentamisin MIC diklasifikasikan
sebagai berikut : rentan , 4 ug / mL ; kerentanan menengah, 8-16 mg / mL ; dan
tahan , 32 mg / mL [ 18 ] .
Hasil dan Follow-up
Ukuran hasil primer adalah kesembuhan mikrobiologis , didefinisikan
sebagai kultur follow-up negatif untuk N. gonorrhoeae urogenital 10-17 hari
setelah diterimanya obat studi . Ukuran hasil sekunder adalah kesembuhan
mikrobiologis dari faring dan infeksi rectal , tolerabilitas setiap rejimen , dan
kerentanan antimikroba pada pendaftaran isolat .
Analisis Statistik
Ini bukan percobaan perbandingan melainkan percobaan untuk
membangun data manfaat untuk kedua rejimen . Hasil uji coba akan digunakan
untuk menilai apakah baik rejimen memenuhi tradisional CDC kriteria untuk
menjadi yang direkomendasikan ( angka kesembuhan > 95 % dengan lebih rendah
95 % confidence interval [ CI ] terikat 95 % ) atau alternatif ( angka kesembuhan
> 95 % dengan lebih rendah 95 % CI terikat 90 % ) pengobatan untuk gonore
urogenitatanpa komplikasi [ 22 ] Kami mengantisipasi angka kesembuhan dari 97
% dan lebih rendah 1 - sided 95 % CI terikat 95 % dan memungkinkan untuk
tingkat dropout 10 % . Ukuran sampel target adalah 250 peserta yang terinfeksi
per kelompok .

Analisis utama yang digunakan per protokol penduduk (PP), yang terdiri
dari semua peserta yang terinfeksi yang (1)memenuhi inklusi dan kriteria
eksklusi, (2) secara acak dan diobati, (3) kembali untuk follow-up dalam 10-17
hari, dan (4) memiliki follow-up hasil kultur yang dievaluasi. Peserta yang
muntah dalam waktu 1 jam tidak dimasukkan dalam analisis PP. Untuk setiap
perlakuan kelompok, kita menghitung proporsi peserta dengan urogenital gonore
yang mencapai penyembuhan mikrobiologi dan tepat binomial lebih rendah 1sided 95% CI terikat. Sensitivitas analisis mikrobiologi khasiat dilakukan dengan
menggunakan modified intent to-treat (MITT) penduduk, yang termasuk semua
peserta yang terinfeksi yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dan diacak
dan diobati. Untuk keperluan analisis MITT, peserta yang mangkir, muntah dalam
waktu 1 jam pemberian obat, atau yang hasil kultur follow-up tidak dievaluasi
dianggap telah gagal treatment. Kami menghitung frekuensi efek samping
/adverse events (AE) di antara pasien di PP penduduk dan populasi yang aman
(semua pasien yang menerima setidaknya 1 dosis obat studi, termasuk mereka
yang muntah dalam waktu 1 jam dari pemberian obat) .Semua analisis dilakukan
menggunakan SAS versi 9.3 (SAS Institute, Cary, North Carolina).
Peran Sumber Pendanaan
Penelitian ini dirancang oleh para peneliti , CDC , dan National Institute
of Allergy and Infectious Diseases ( NIAID ) di National Institutes of Health ;
disponsori oleh NIAID ; dan didanai oleh NIAID dan CDC .

HASIL
Peserta
Dari 664 peserta yang diduga gonore , 614 diacak ( 491 laki-laki , 121
perempuan , dan 2 peserta dengan seks yang tidak diketahui ) , dan 603 menerima
obat studi ( Gambar 1 ) . dari mereka yang diacak dan diobati, 305 menerima
gentamisin / azitromisin dan 298 menerima gemifloxacin / azitromisin . Seratus
sembilan belas individu yang ditemukan tidak memenuhi syarat setelah
pengacakan dan pengobatan , yang 117 adalah karena kultur pendaftaran negatif
( 58 laki-laki dan 59 adalah perempuan ) .
Sebagian besar peserta adalah laki-laki , dan sekitar sepertiga dari
peserta diidentifikasi sebagai laki-laki yang berhubungan seks dengan laki-laki
(Tabel 1). Hampir setengah dari peserta yang terdaftar di San Francisco . Dari 401
peserta , 152 ( 38 % ) dilaporkan melakukan sex antara awal dan follow-up studi ,
dan 61 dilaporkan seks tanpa kondom .

Kemanjuran
Dalam analisis PP, kesembuhan mikrobiologis dicapai oleh 100%
peserta dengan urogenital gonore diobati dengan gentamisin dan azitromisin
(lower 1-sided exact 95% CI bound, 98.5%) dan oleh 99,5% (lower 1-sided exact
95% CI bound, 97.6%) dari peserta yang diobati dengan gemifloxacin /
azitromisin. Salah satu peserta laki-laki heteroseksual yang diobati dengan
gemifloxacin /azitromisin memiliki N. gonorrhoeae diisolasi dari uretra swab
dikumpulkan pada kunjungan follow-up. MIC peserta ini sebelum terapi meliputi
isolat dari gemifloxacin, ciprofloxacin, dan azitromisin yang masing-masing
0,004, 0,002, dan 0,25 mg / mL, (Tambahan Tabel 1). Post terapi isolat tidak
tersedia untuk pengujian kerentanan. Dia dilaporkan melakukan hubungan seks
vaginal tanpa kondom antara kunjungan. Semua 25 peserta dengan gonore faring
(15 menerima gemifloxacin / azitromisin dan 10 menerima gentamisin /
azitromisin) dan 6 peserta dengan gonore rectal (5 diterima gemifloxacin /
azitromisin, 1 menerima gentamisin / azitromisin) dengan kesembuhan
mikrobiologis .
Analisis sensitivitas mITT, yang menganggap peserta yang muntah
dalam waktu 1 jam dan tidak di follow-up sebagai gagal pengobatan ,
menunjukkan khasiat gentamisin / azitromisin dari 83,8 % (lower 1-sided 95% CI
bound, 80.0% ) dan khasiat gemifloxacin / azitromisin dari 84,4 % (lower 1-sided
95% CI bound, 80.5% ) ( Tambahan Tabel 2 ) .

Tolerabilitas
AE yang paling umum dilaporkan adalah kondisi gastrointestinal ringan
sampai sedang . Di antara 202 peserta PP dengan gentamisin /azitromisin , 27,7 %
dilaporkan mual , 18,8 % dilaporkan diare , dan 7,4 % dilaporkan muntah ( Tabel

2 ) . Di antara 199 peserta PP dengan gemifloxacin / azitromisin , 37,2 %

dilaporkan mual , 23,1 % dilaporkan diare , dan 5 % dilaporkan muntah . Tidak
ada AE serius terjadi .

Di antara semua 305 peserta yang menerima gentamisin / azitromisin

( analisis keselamatan ) , hampir 26 % dari 305 peserta mengalami mual dan 17 %
dilaporkan diare ( Tambahan Tabel 3A ) ; 10 ( 3,3 % ) peserta muntah dalam
waktu 1 jam dari gentamisin / administrasi azitromisin ( Gambar 1 ) . Di antara
ke-298 penerima gemifloxacin / azithromycin , 40 % mengalami mual dan 22 %
dilaporkan diare ( Tambahan Tabel 3B ) ; 23 ( 7,7 % ) muntah dalam waktu 1 jam
pada pemberian gemifloxacin / azitromisin.(Gambar 1).
Kerentanan Antimikroba
Dari 396 peserta PP , 421 pretreatment isolat N. gonorrhoeae tersedia
untuk pengujian kerentanan antimikroba ( peserta dengan faring atau rectal infeksi
mungkin memiliki kontribusi > 1 pretreatment isolat ) . Peninggian azitromisin
MIC ( 2.0 ug / mL ) yang terdeteksi pada 0,5% dari isolat , dan peninggian MIC
gemifloxacin ( 1.0 ug / mL ) terdeteksi di 17,1 % dari isolat ( Tabel 3 ) . Studi
sebelumnya menemukan MIC gemifloxacin menjadi 4 kali lipat lebih rendah
dibandingkan ciprofloxacin MIC [ 19 , 23 , 24 ] . Sebaliknya, penelitian kami
menemukan bahwa MIC gemifloxacin dari sebagian besar isolat yang sama atau
1-2 pengenceran lebih rendah dari ciprofloxacin MIC . Tak satu pun dari isolat
resisten terhadap gentamisin .

DISKUSI
Neisseria gonorrhoeae telah mengakuisisi resistensi terhadap setiap
antimikroba yang direkomendasikan untuk pengobatan . Saat uji coba ini sedang
dilakukan , pegumpulan bukti menunjukan munculnya gonokokal resisten
cephalosporin . Beberapa laporan dari Eropa dan baru-baru ini , Toronto ,
Kanada , mejelaskan pasien dengan gonore yang tidak berhasil diobati dengan
sefalosporin oral [ 25-27 ] . Isolat ceftriaxone resiten diidentifikasi di Jepang dan
Eropa [ 28-30 ] . MIC cefixime meningkat di Inggris, terutama di negara-negara
Barat dan di antara MSM ; dalam menanggapi , CDC memperbarui pedoman
pengobatan PMS pada 2012 untuk merekomendasikan terapi ganda dengan
ceftriaxone 250 mg sebagai dosis tunggal intramuskular ditambah baik
azitromisin 1 g secara oral atau doksisiklin 100 mg secara oral dua kali sehari
selama seminggu sebagai satu-satunya FIRSTLINE pengobatan untuk gonore [ 31
] . Pada 2013 , CDC menamakan N. gonorrhoeae sebagai salah satu dari 3 "
urgent" ancaman antimikroba [ 32 ] . Pilihan pengobatan gonore tambahan
diperlukan .
Percobaan ini memberikan data klinis atas 2 pilihan terapi yang mungkin
berguna bagi pasien yang tidak dapat diobati dengan yang saat ini
direkomendasikan yaitu terapi berbasis ceftriaxone , karena infeksi dengan strain
ceftriaxone resisten atau alergi cephalosporin berat. Di antara peserta termasuk
dalam analisis primer, semua infeksi gonokokal uretra berhasil diobati dengan
gentamisin / azitromisin , dan hampir semua infeksi uretra diobati dengan
gemifloxacin / azitromisin sembuh . Semua rectal dan faring gonokokal infeksi
sembuh , tetapi hanya sejumlah kecil infeksi alat kelamin ini dipelajari . AE
pencernaan, terutama mual ringan dan diare , yang umum . Beberapa peserta
muntah dalam waktu 1 jam dari pemberian obat studi , dan para peserta tidak
dimasukkan dalam analisis primer .
Hal ini tidak sepenuhnya mengejutkan bahwa kedua kombinasi
menunjukkan khasiat yang sangat baik . Sebagaimana dicatat sebelumnya,
azitromisin telah menunjukkan khasiat yang sangat baik sebagai monoterapi [ 17 ]
, dan gentamisin dan gemifloxacin aktif terhadap N. gonorrhoeae . Sebelum

percobaan ini , namun, kami tidak memiliki kemanjuran klinis dan yang penting,
data keamanan pada kombinasi agen ini .
Meskipun kombinasi ini memperlihatkan khasiat yang sangat baik,
beban efek samping kemungkinan akan membatasi penggunaan rutin kombinasi
ini . Sebagian besar peserta di kedua pilihan dilaporkan mual ringan , diare , dan
muntah , dan 5 % dari semua pasien yang menerima obat studi muntah dalam 1
jam. Hasil ini mungkin mencerminkan toleransi profil azitromisin 2 g secara oral [
33 ] . Proporsi lebih besar pada peserta yang menerima gemifloxacin / azitromisin
tampaknya memiliki AE gastrointestinal yan dialami dibanding peserta yang
menerima gentamisin / azitromisin . Hal ini mungkin mencerminkan kontribusi
aditif dari gemifloxacin , yang berhubungan dengan mual , diare , muntah , dan
sakit perut [ 34 ] . Jika meresepkan salah satu dari rejimen ini , mungkin bijaksana
bagi dokter untuk memantau pasien untuk muntah setelah pemberian , sehingga
untuk memastikan terapi yang memadai .
Meskipun terapi gentamisin rawat inap sering terbatas karena potensi
nephro- atau ototoxicity , risiko toksisitas telah muncul rendah di antara pasien
sehat dengan ginjal normal yang menerima dosis tunggal pengobatan gentamisin
untuk gonore [ 35-38 ] . Penyelidikan lebih lanjut dari risiko nephro atau
ototoxicity pada orang dewasa muda yang menerima dosis tunggal gentamisin
mungkin berguna , namun dokter harus berhati-hati ketika mempertimbangkan
penggunaan kombinasi ini untuk perempuan hamil : meskipun azitromisin telah
ditugaskan untuk kelas kehamilan B oleh US Food and Drug Administration ,
gemifloxacin telah ditugaskan untuk kelas kehamilan C dan gentamisin kehamilan
kelas D [ 33 , 34 , 39 ] .
Diterbitkan in vitro gemifloxacin data menunjukkan kerentanan
gemifloxacin yang aktif terhadap N. gonorrhoeae , termasuk isolat dengan resisten
siprofloksasin atau mutasi gyrA dan Parc , mungkin karena aktivitas
penghambatan kuat dari fluoroquinolones lainnya [ 19 , 23 , 24 ] . Meskipun
resistensi gemifloxacin belum ditetapkan dan klinis relevansi breakpoint
gemifloxacin MIC digunakan dalam percobaan ini tidak jelas , adalah tetap
mengkhawatirkan bahwa persentase besar isolat dalam uji coba ini dipamerkan
MIC gemifloxacin tinggi. Banyak isolat memperlihatkan gemifloxacin MIC yang

sama atau hanya 1-2 pengenceran lebih rendah dari MIC ciprofloxacin .
Pengawasan dari MIC gemifloxacin dan upaya untuk menentukan MIC terkait
dengan resistensi dapat dibenarkan .
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Karena desain hanya
termasuk terapi kombinasi, kami tidak dapat menentukan khasiat antimikroba
individu termasuk dalam rejimen, dan kami tidak dapat secara jelas
mendefinisikan kepentingan menambahkan kedua antimikroba. Sebuah teori dasar
ada untuk menggunakan 2 antimikroba berpotensi menunda munculnya dan
penyebaran resistensi, dan terapi kombinasi telah direkomendasikan untuk rutin
klinis perawatan gonore sejak 2010 [16, 31]. Namun, evaluasi antimikroba baru
harus dimulai kembangkan dengan studi agen tunggal, daripada kombinasi
antimikroba, sehingga efikasi dan tolerabilitas awalnya dapat ditentukan untuk
masing-masing obat baru. Penelitian ini tidak dirancang untuk memberikan
kekuatan statistik yang sesuai untuk mendapatkan perkiraan yang tepat dari
khasiat untuk infeksi gonokokal faring dan rectal. Namun, hasil menunjukkan
bahwa perawatan yang dipelajari mungkin berkhasiat untuk infeksi ekstragenital.
Pendaftaran perempuan terbukti menantang selama penelitian, dan banyak
terdaftar perempuan dianggap tidak memenuhi syarat karena kultur dasar negatif.
Dibawah representasi relatif wanita mungkin membatasi generalisasi. Temuan ini
mungkin tidak berlaku untuk pasien berusia> 60 tahun atau untuk orang-orang
dengan komorbiditas kondisi medis signifikan.
Singkatnya , hasil uji coba ini menunjukkan bahwa kombinasi
azitromisin ditambah gentamisin atau gemifloxacin memiliki khasiat yang sangat
baik untuk pengobatan gonorea urogenital tanpa komplikasi . N. gonorrhoeae
sefalosporin resisten di diharapkan muncul , dan kombinasi ini dapat membantu
untuk pasien yang terinfeksi gonokokus resisten ceftriaxone atau pasien dengan
alergi cephalosporin berat . Percobaan ini memberikan data yang sangat
dibutuhkan dalam jangka pendek , tetapi pengobatan tambahan pilihan untuk
gonore sangat dibutuhkan .