BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Ketuban pecah dini (KPD) merujuk pada pasien dengan usia kehamilan
diatas 37 minggu dan mengalami pecah ketuban sebelum dimulainya proses
persalinan. Ketuban pecah dini preterm (KPDP) adalah pecahnya ketuban
sebelum usia kehamilan 37 minggu. Ketuban pecah dini spontan adalah
pecahnya ketuban setelah atau dengan dimulainya persalinan. KPD
memanjang adalah pecahnya ketuban yang terjadi lebih dari 24 jam dan
sebelum dimulainya proses persalinan.1,4,5
Membran yang mengelilingi kavum amniotik terdiri dari amnion dan
korion, yang merupakan lapisan yang melekat yang mengandung berbagai
tipe sel, termasuk sel epitel, sel mesenkim, dan sel trofoblas, tertanam dalam
matriks

kolagen.

Membran

ini

mempertahankan

cairan

amnion,

mensekresikan substansi baik ke dalam cairan amnion maupun ke uterus,

dan melindungi janin dari infeksi yang melibatkan saluran reproduksi. Pada
usia kehamilan aterm, 8-10% wanita hamil mengalami ketuban pecah dini,
dan para wanita ini memiliki risiko infeksi intrauteri yang meningkat bila
interval antara pecah ketuban dan pelahiran semakin lama.1 KPDP terjadi
pada kira-kira 1% dari seluruh kehamilan dan berkaitan dengan 30-40%
kelahiran prematur. Hal ini kemudian menjadi penyebab utama yang
teridentifikasi dari kelahiran prematur dan komplikasinya, termasuk sindroma
distress pernapasan, infeksi neonatus, dan perdarahan intraventrikular.10

Universitas Sumatera Utara

Setelah ketuban pecah dini aterm, 70% kasus memulai persalinan

dalam 24 jam, dan 95% dalam 72 jam.9,10 Pada kasus ketuban pecah dini
preterm, periode laten sejak pecahnya ketuban hingga persalinan menurun,
berbanding terbalik dengan bertambahnya usia kehamilan. Misalnya, pada
20-26 minggu kehamilan, rerata periode laten adalah 12 hari; sedangkan
pada 32-34 minggu, hanya 4 hari.10,12

1.1.

Struktur selaput ketuban

Universitas Sumatera Utara

Selaput ketuban manusia terdiri dari lima lapisan terpisah (Gbr. 1), tidak

10

Universitas Sumatera Utara

mengandung pembuluh darah atau saraf, dan nutrisi yang dibutuhkan

11

Universitas Sumatera Utara

olehnya dipenuhi oleh cairan amnion. Rata-rata ketebalan selaput ketuban

12

Universitas Sumatera Utara

Gambar 1. Representasi skematik struktur selaput ketuban aterm. Diperlihatkan

Komposisi matriks ekstraselular dari masing-masing lapisan dan tempat produksi matriks
metalloproteinase (MMP) dan metalloproteinase inhibitor jaringan (Tissue Inhibitor of
MetalloproteinaseTIMP).

13

Universitas Sumatera Utara

setelah pelepasan dari dinding uterus adalah sekitar 200-300m, namun

karena edema lokal mesoderm amnion, kadang terlihat selaput ketuban yang
lebih tebal. Setelah lahir, lapisan-lapisan berikut dapat dilihat secara
histologis (Gbr.2):
Amnion
o epitel amnion (20-30m)
o mesoderm amnion (15-30m)

lamina basalis atau membran basal

lapisan stroma kompakta

lapisan fibroblas

Lapisan spongiosum intermediat (tebal bervariasi)

Gambar 2. Lapisan-lapisan selaput ketuban janin.

14

Universitas Sumatera Utara

 Chorion laeve
o mesoderm korionik (15-20m)

pembuluh darah

lamina basalis atau membran basal

Trofoblas (10-50m)

Desidua kapsularis (hingga 50m)13

Lapisan paling dalam, yang terdekat dengan janin, adalah epitel

amnion. Sel epitel amnion mensekresikan kolagen tipe III dan IV dan
glikoprotein nonkolagen (laminin, nidogen, dan fibronektin) yang membentuk
membran basal, lapisan berikutnya dari amnion.13
Lapisan padat jaringan ikat yang dekat dengan membran basal
membentuk kerangka fibrosa utama amnion. Kolagen lapisan padat tersebut
disekresikan oleh sel mesenkim pada lapisan fibroblas. Kolagen interstisial
(tipe

dan

III)

predominan

dan

membentuk

ikatan

parallel

yang

mempertahankan integritas mekanik amnion. Kolagen tipe V dan VI

membentuk

penghubung

filamentosa

antara

kolagen

interstisial

dan

membran basal epitel. Tidak ada penempatan substansi dasar amorf antara
fibril kolagen dalam jaringan ikat amnion aterm, sehingga amnion
mempertahankan

daya regangnya

sepanjang tahap akhir

kehamilan

normal.10,14,15
Lapisan fibroblast adalah lapisan yang paling tebal diantara lapisanlapisan amnion, mengandung sel-sel mesenkim dan makrofag dalam suatu

15

Universitas Sumatera Utara

matriks ekstraselular. Kolagen pada lapisan ini membentuk jaringan longgar

dengan pulau-pulau glikoprotein nonkolagen.10,16
Lapisan intermediat (lapisan spons, atau zona spongiosa) terletak di
antara amnion dan korion. Kandungan yang melimpah dari proteoglikan
terhidrasi dan glikoprotein memberikan sifat "kenyal" lapisan ini dalam
preparat histologis, dan mengandung jaringan nonfibrillar sebagian besar
kolagen tipe III. Lapisan intermediat menyerap tekanan fisik dengan membuat
amnion bergeser di korion dasarnya, yang melekat kuat pada desidua
maternal.

16

Universitas Sumatera Utara

Walaupun korion lebih tebal daripada amnion, amnion memiliki daya

Gambar 3. Preparat histologi pewarnaan hematoxylin dan eosin (H&E) membran

korioamnion dari kehamilan 39 minggu yang dilahirkan dengan repeat seksio sesaria
sebelum dimulainya proses persalinan. Pembesaran 200x.

regang yang lebih besar. Korion menyerupai membran epitel tipikal, dengan
polaritasnya yang mengarah ke desidua maternal. Dengan pertumbuhan
kehamilan, vili trofoblas dalam lapisan korion dari refleksi membran janin
(bebas plasenta) berkurang. Di bawah lapisan sitotrofoblas (lebih dekat ke
janin) adalah membran basal dan jaringan ikat korionik, yang kaya akan fibril
kolagen.10
Kolagen tipe IV, V, dan VII menciptakan sebuah substrat, yang tidak
hanya penting bagi integritas struktur dari membran, tapi juga untuk
penyembuhan luka dan pertumbuhan sel. Sudah jelas bukti bahwa banyak

17

Universitas Sumatera Utara

dari molekul-molekul ini berinteraksi satu sama lain di suatu milieu yang
sangat kompleks dari bio-regulasi yang memerlukan adanya membran,
pertumbuhan faktor individu, interaksi dan up-regulasi dan down-regulasi
berbagai

proses

penyembuhan.

Metalloproteinase

contohnya,

harus

seimbang dengan Tissue Inhibitor of Metalloproteinases (TIMPS); faktor

pertumbuhan, seperti fibroblas. Fibroblas berfungsi untuk membentuk lapisan
yang memperkuat jaringan. Sel-sel epitel secara biologis aktif dalam proses
penyembuhan yang memiliki reseptor pada permukaannya.16
Regenerasi

biomolekul

memegang

peranan

penting

dalam

penyembuhan dan faktor pertumbuhan yang terkonsentrasi di dalam selaput

ketuban. Hal ini termasuk faktor pertumbuhan epidermis, Transforming
Growth Factor (TGF), faktor pertumbuhan fibroblas, platelet-derived growth
factors, metalloproteinase dan TIMP.16,17

1.2.

Mekanisme pecah ketuban sebelum dan selama persalinan

Pecahnya selaput ketuban intrapartum terjadi disebabkan perlemahan

keseluruhan karena kontraksi uterus dan peregangan yang berulang. Daya

regang selaput berkurang pada spesimen yang diambil setelah persalinan
dibandingkan dengan spesimen yang diperoleh setelah persalinan dengan
operasi sesar tanpa proses persalinan. Perlemahan keseluruhan selaput
ketuban sulit ditentukan bila KPD dibandingkan dengan selaput yang
dipecahkan dalam proses persalinan. Namun selaput yang pecah prematur,

18

Universitas Sumatera Utara

tampaknya disebabkan terdapatnya defek fokal daripada perlemahan

keseluruhan. Area sekitar lokasi ruptur digambarkan sebagai zona terlarang
perubahan morfologi ekstrim yang ditandai oleh pembengkakan nyata dan
gangguan jaringan fibril kolagen didalam lapisan padat (kompakta), fibroblas
dan spongiosa. Karena zona ini tidak termasuk seluruh lokasi ruptur, zona ini
dapat timbul sebelum pecahnya ketuban dan menunjukkan titik pecah
awal.10,18
Meskipun

karakteristik

KPDP

berbeda

dengan

pecah

ketuban

intrapartum, ada sedikit bukti yang menunjukkan bahwa mekanisme yang

mempredisposisi para wanita dengan KPD tidak identik dengan mekanisme
yang biasanya mendahului persalinan. Hal ini telah memberikan pandangan
bahwa KPD mempercepat atau mempresipitasi berlebihan proses pecah
spontan selaput ketuban selama persalinan.10

1.1.1.

Tekanan barometer

Telah

diketahui

bahwa

perubahan

tekanan

barometer

dapat

mempercepat pecahnya selaput ketuban. Literatur yang mendukung hal ini

masih terbagi. Milingos dkk. menemukan korelasi signifikan antara tekanan
barometrik dan KPD (r=0.44, p<0.05) pada hampir 1600 kasus yang diulas.
Polansky dkk. selanjutnya menunjukkan hubungan signifikan antara insidensi
KPD dan penurunan tekanan barometer 3 jam sebelumnya (p=0.006) pada
serial 109 pasien mereka. Di sisi lain, Marks dkk. tidak dapat menunjukkan

19

Universitas Sumatera Utara

hubungan statistik antara tekanan barometer atau fase bulan dengan KPD
pada serial 117 pasien mereka. Efek tekanan barometer pada pecahnya
ketuban

tetap

menjadi

subyek

kontroversial,

dan

apakah

efek

ini

berkontribusi pada KPDP masih diselidiki.3,19-21

1.1.2.

Metabolisme kolagen

Pada tahun 1995, Draper dkk., melaporkan penemuan mengenai

peningkatan aktivitas protease pada selaput ketuban wanita yang mengalami
KPDP dibandingkan dengan merekan yang melahirkan bayi prematur tanpa
KPD. Pada studi penting ini, tercatat bahwa satu-satunya inhibitor protease
yang efektif adalah asam etilendiamintetrasetik, mengesankan ini adalah
metalloproteinase

(MMP).

MMP

adalah

enzim

zinc-dependent

yang

mendegradasi komponen matriks ekstraselular, seperti kolagen, glikoprotein,

dan proteoglikan. Enzim-enzim ini disekresikan sebagai proenzim inaktif dan
aktivitasnya tetap dikendalikan oleh inhibitor yang disebut tissue inhibitors of
metalloproteinase (TIMP). MMP diklasifikasikan menurut spesifisitas substrat.
Yang

termasuk

kolagenase

adalah

MMP-1

dan

MMP-8,

yang

mendegradasikan kolagen tipe I, II, dan III. Yang termasuk gelatinase adalah
MMP-2 dan MMP-9,yang mendegradasi kolagen denaturasi, kolagen tipe IV
dan V. Yang termasuk stromalisin adalah MMP-3, MMP-7, dan MMP-10,
yang mendegradasi proteoglikan, fibronektin, dan komponen stromal lain.22
Pada tahun 1996, Vadillo-Ortega dkk., membandingkan cairan amnion
dari empat kelompok pasien: (1) wanita dengan persalinan normal aterm, (2)

20

Universitas Sumatera Utara

wanita aterm belum inpartu, (3) kehamilan preterm pada saat studi genetik,
dan (4) pasien KPDP. Wanita aterm inpartu dan wanita dengan KPDP
memiliki kadar aktivitas gelatinolitik yang lebih tinggi dalam cairan amnionnya.
Kebanyakan aktivitas ini memiliki karakteristik disebabkan oleh MMP-9. Para
penulis kemudian mengukur konsentrasi inhibitor MMP-9, tissue inhibitor of
metalloproteinase-1 pada sampel yang sama dan menemukan bahwa sampel
preterm dari pasien yang menjalani amniosentesa genetik mengandung
kadar yang tertinggi, sedangkan sampel dari pasien KPDP mengandung
kadar terendah. Para peneliti mencatat bahwa penelitian mengenai MMP-1
sama menariknya seperti pemecah kolagen fibril tipe 1. Mereka mencatat
bahwa aktivitas ini tidak terdeteksi dalam cairan amnion karena MMP-1
terikat kuat pada matriks ekstraselular amniokorion.23 Temuan mengenai
peningkatan MMP-9 dan bukannya MMP-1 dalam cairan amnion pada wanita
KPDP selanjutnya dikonfirmasi dengan penelitian oleh Athayde dkk. juga
terdapat regionalisasi perubahan tipe dan kandungan kolagen. Konsentrasi
MMP-9 yang lebih tinggi ditunjukkan pada selaput yang dekat dengan serviks
daripada selaput di daerah tengah pada pasien aterm baik sebelum dan
sesudah dimulainya persalinan. MMP-9mendegradasi kolagen tipe V, yang
terlihat menurun pada KPDP. Kejadian yang menyebabkan hal ini belum
diketahui, namun terdapat beberapa bukti yang mengaitkannya pada infeksi.
Seperti diketahui sebelumnya, terdapat hubungan jelas antara infeksi dengan
KPDP. Protease yang diproduksi bakteri dapat merubah kekuatan membran,
atau secara alternatif mungkin merupakan derivate lekosit yang diaktivasi

21

Universitas Sumatera Utara

sebagai respon invasi bakteri. Ditunjukkan pula bahwa MMP-7, yang

dihasilkan makrofag, meningkat dengan invasi mikroba preterm ke kavum
amnion. MMP-7 juga ditunjukkan dapat mengaktivasi bentuk proenzim MMP
lain, dengan efek kaskade.3

1.1.3.

Perubahan kandungan kolagen, struktur, katabolisme, dan

faktor klinis yang berkaitan.

Pemeliharaan daya regang selaput ketuban sepertinya melibatkan

keseimbangan antara sintesa dan degradasi komponen matriks ekstraselular.
Diduga

bahwa

perubahan

dalam

membran,

termasuk

berkurangnya

kandungan kolagen, perubahan struktur kolagen dan aktivitas kolagenolitik

yang meningkat, berhubungan dengan ketuban pecah dini.10
Terdapat

bukti

tidak

langsung

bahwa

infeksi

traktus

genitalia

mempercepat pecah ketuban pada manusia dan hewan. Identifikasi

mikroorganisme patologis pada flora vagina manusia segera setelah pecah
ketuban mendukung konsep bahwa infeksi bakteri mungkin berperan pada
patogenesa KPD.

Data epidemiologi menunjukkan hubungan antara

kolonisasi traktus genitalia oleh streptokokus grup B, Chlamydia trachomatis,

Neisseria gonorrhoeae, dan mikroorganisme yang menyebabkan bakterial
vaginosis (anaerob vagina, Gardnerella vaginalis, spesies mobiluncus, dan
mycoplasma genital) dan suatu peningkatan risiko KPDP. Terlebih lagi, pada
beberapa

studi

penatalaksanaan

wanita

terinfeksi

dengan

antibiotik

menurunkan angka KPDP.10,24,25

22

Universitas Sumatera Utara

Progesterone dan estradiol menekan remodelingmatriks ekstraselular

pada jaringan reproduksi. Relaksin, suatu hormon protein yang meregulasi
remodeling jaringan ikat, diproduksi lokal pada plasenta dan desidua dan
membalikkan efek inhibisi estradiol dan progesterone dengan meningkatkan
aktivitas MMP-3 dan MMP-9 pada selaput ketuban. Walaupun penting untuk
mempertimbangkan peran estrogen, progesteron, dan relaksin pada proses
reproduksi, keterlibatannya pada proses pecah ketuban perlu dijelaskan.26
Amnion dan korion manusia yang diperoleh setelah KPD aterm
mengandung banyak sel apoptosis pada daerah yang dekat dengan lokasi
ruptur dan sedikit sel apoptosis di daerah lainnya. Pada kasus-kasus
korioamnionitis, sel epitel amnion apoptotik terlihat pada persambungan
dengan granulosit pelekat, menunjukkan bahwa respon imun induk
mempercepat kematian sel pada selaput ketuban.27
Peregangan berlebihan pada uterus karena polihidramnion dan
kehamilan multijanin menginduksi tegangan membran dan meningkatkan
risiko KPD. Peregangan mekanik selaput ketuban meningkatkan regulasi
produksi beberapa faktor amniotik, termasuk prostaglandin E2 dan interleukin8. Peregangan juga meningkatkan aktivitas MMP-1 dalam membran.
Interleukin-8, yang diproduksi oleh sel amnion dan korion, merupakan
kemotaksis neutrofil dan merangsang aktivitas kolagenase. Produksi
interleukin-8, yang berkonsentrasi rendah dalam cairan amnion selama
trimester ke-dua tetapi berkonsentrasi tinggi pada kehamilan lanjut, diinhibisi
oleh progesteron. Maka, produksi interleukin-8 dan prostaglandin E2 amniotik

23

Universitas Sumatera Utara

menggambarkan perubahan biokimia pada selaput ketuban yang mungkin

dimulai oleh tekanan fisik (peregangan membran), menyatukan hipotesa
pecah ketuban akibat induksi-tekanan dan induksi biokimia.28
Pada

suatu

penelitian

oleh

Park

JC

dkk.

tahun

2003

yang

membandingkan ketebalan dan perubahan histopatologis pada selaput

ketuban antara KPD dan selaput

ketuban utuh setelah pelahiran,

mendapatkan hasil bahwa pada KPDP ditemukan rerata ketebalan selaput

ketuban yang lebih kecil daripada persalinan preterm tanpa KPD, namun
hasilnya tidak signifikan. Sedangkan pada perbandingannya, selaput ketuban
pada kehamilan usia 37 minggu dijumpai lebih tipis daripada kehamilan usia
<37 minggu.9

2.3. Kerangka konsep

1.
2.
3.
4.

Karakteristik demografi
Riwayat keputihan
Riwayat merokok
Usia kehamilan

KPD

Ketebalan korioamnion
24

Hamil normal

Universitas Sumatera Utara

25

Universitas Sumatera Utara