ORAL HIPOGLIKEMIK AGENT

Dr. Endang Ediningsih, MKK

Lab. Farmakologi FK UNS
2006
 ORAL HIPOGLIKEMIK AGENT
• Tablet OAD (Oral Antidiabets)
OAD, sejak 1935 telah dicoba khasiatnya selama 20
tahun untuk menurunkan kadar glukosa darah, yang
akhirnya pada tahun 1954 mulai dicoba oleh Franke dan
Fucbs pada manusia untuk mengobati DM
• OAD ini sangat membantu pada DM tipe 2 dengan
pankreas yang masih mampu mensekresi insulin Æ
Digunakan terutama untuk DM Tipe 2 (DM Tipe 1 masih
tergantung dengan penggunaan insulin)

• Disukai karena :
- Digunakan jangka panjang
- Suntikan Æ sakit dan reaksi cepat Æ bahaya
Hipoglikemik.
• Preparat-preparat :
- Insulin secretagogue I (Sulfonilurea)
terbagi 2 : Generasi I dan Generasi II
- Biguanide
• Preparat-preaparat relatif baru sebagai alternatif mulai
digunakan di klinik.
- Meglitinide (Secretagogue ke II )
- Thiazolipinedione
- Penghambat glukosidase – Alfa
• Golongan Sulfonilurea dan Golongan Biguanide yang
kebanyakan beredar di Indonesia. Sekarang ini untuk
Sulfonilurea kebanyakan digunakan adalah OAD dari
Generasi II, kecuali chlorpropamide. Meskipun semua
OAD mempunyai mekanisme kerja yang hampir sama
Tetapi dari beberapa hasil penelitian menunjukkan adanya
kekhususan dari beberapa OAD yang tersedia, seperti :

1. Chlorpropamide (Diabenese)
2. Tolazaminde (Tolinase)
3. Glibenclamide (Euglicon/Daon 1)
4. Gliclazide (Diamicron)
5. Gliquidone (Glurenorm)
6. Glipizide (Minidiab)
7. Glibornuride (Glutril)
8. Biguanide (Metformin)
 Tabel Golongan OAD dan Dosis Pemakaiannya
Gol. Gene rasi Nama Generik(mg) Nama Dagang Dosis (mg)
S Chlorpropamide (100/250) Diabenese 100-500
U Tolbutamine (500) Rastinon/Orinase 1500-3000
L Carbutamine (500) Nadisan 500-1500
F I
Acetohexamide (250/500) Dymelor 150-1500
O Tolazamide (100/250)* Tolinase 100-750
N
Glycodiazine (500) Glymidine 500-1500
I
L Glibenclamide (2.5/5) * Euglucon/Daonil 2.5-15
U Gliclazide (80) * Diamicron 80-320
R Gliquidone (30) * Glurenorm 15-120
E II Glipizide (5) * Glibinase/Minidiab 2.5-40
Glibornuride (12.5) * Glutri 12.5-100
A Glisoxepide (4) Pro-Diaban 2-16
Ciglitazon ** -
B Phenformin (25) DBI/Dibotin 50 –150
I
G
U Merformin (500) Glucophage/ Diguanil 50 – 1500
N
I
D Buformin (50) Silubin 30 – 300
E

* mempunyai sifat-sifat khusus

** OAD ini masih dalam penyelidikan, mempunyai sifat khusus untuk DM dengan obesitas.
FARMAKODINAMIK
• Kerja utama : Meningkatkan rilis insulin dari
pankreas. (Stimulus glukosa untuk rilis insulin
yang kurang mencukupi, obat-obat golongan ini
masih dapat merangsang lebih rilis insulin

• Mempunyai efek regulasi terhadap reseptor-

reseptor insulin di berbagai sel-sel jaringan
(sehingga memperbesar kepekaan jaringan
terhadap insulin; dan menurunkan kadar glukagon
serum Æ tetapi kemaknaan klinisnya masih
dipertanyakan
Klasifikasi Klinik OAD

Atas dasar waktu-paruh masing-

masing OAD dan adanya berbagai jenis
OAD di pasaran Indonesia, maka untuk
keperluan praktis, OAD dapat dibagi
atas tiga kelompok yaitu jenis short,
intermediate, dan long-acting
 SULFONILUREA

R1 O SO2 – N – C – N – R2
o

FARMAKOKINETIK
• Absorpsi diusus baik (dapat pemberian peroral) Æ
kemudian menyebar ke seluruh cairan extrasel
• Dalam plasma terikat dengan protein plasma (terutama
Albumin 70-99%); sebagian dalam bentuk bebas
• Mula kerja dan lama kerja bervariasi untuk setiap sediaan;
t ½ plasma berkisar umumnya 4-5 jam untuk
Glibenklamid dan tolazamid 6-7 jam, klorpropamid lebih
dari 30 jam
• Dosis tinggi Æ menghambat penghancuran insulin oleh
hati
Hal-hal yang Perlu Diperhatikan dalam Pemberian OAD

1. Dalam menggunakan dosis terbagi janganlah sampai

memberi kesempatan timbul hipoglikemia pada malam
hari meskipun hipoglikemia tersebut tanpa gejala,
nocturnal symptomless hypoglycemia (NSH) ini akan
menimbulkan sekresi hormon-hormon seperti
katekolamin, kortisol, growth hormon yang dalam
jangka panjang akan mempercepat timbulnya angiopati
diabetik

2. Tidak memberi hasil, meskipun faktor diit dan lain-lain

sudah benar, maka untuk menambah efek hipoglikemik
berikanlah sebelum makan
 Tabel : Klasifikasi OAD dan Cara Pemberiannya.

OAD NAMA GENERIK NAMA DAGANG CARA YG BENAR

Jenis I Tolbutamide Artosin, 1-1-1

Short-acting @ 500 mg Rastinon 1-1-0
½-½-0
Jenis II 1. Glibenclamide Euglucon 2-1-0
Intermediate @ 5 mg Daonil 1-1-0
2. Gliclazide Diamicron 1- ½ - 0
@ 80 mg ½-½-0
3. Gliquidone Glurenorm 2-2-0
@ 30 mg 2-1-0
4. Glipizide Minidiab 1-1-0
@ 5 mg 1-0-0
½-½-0
2-2-0
4-0-0
2-0-0
1-0-0
Jenis III Chlorpropamide Diabenese 2-0-0
Long-Acting @ 250 mg 1-0-0
½ -0-0
PREPARAT & DOSIS
Chlorpropamide (Diabenese)

100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100 –

500 mg/hari.
Sifat khususnya :
(1) Dieksekusi seluruhnya melalui ginjal,
karena itu lebih baik jangan memberi
chlorpropamide bila ada gangguan faal
ginjal;
(2) Mempunyai sifat retensi natrium, karena
itu hati-hati pada DM dengan hipertensi
pada pemberian jangka panjang.
 Tolazamide (Tolinase)

100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100-750

mg/hari.

Sifat khususnya :
• Meningkatkan sekresi insulin;
• Menurunkan resistensi insulin di jaringan hati
dan diluar hati;
• Pemberian jangka panjang dapat memperbaiki
resistensi insulin terutama melalui
pascareseptor.
 Glibenclamide (Euglucon / Daonil) @
5 mg

(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang kuat,

sehingga para penderita harus selalu diingatkan
jangan sampai melewatkan jadwal makannya;
efek hipoglikemik bertambah bila diberikan
sebelum makan;
(2) Juga mempunyai efek antiagregasi trombosit;
(3) Dalam batas-batas tertentu masih dapat
diberikan pada penderita dengan kelainan faal
hati dan atau ginjal.
Gliquidone (Glurenorm) @ 30 mg

Sifat khususnya :
(1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang
sedang, kerjanya “landai” (smooth),
sehingga jarang menimbulkan
hipoglikemia;
(2) Hampir seluruhnya dieksresi melalui
empedu kemudian dikeluarkan ke usus,
sehingga aman bila diberikan pada DM
dengan kelainan faal hati dan atau ginjal
yang agak berat.
 Glipizide (Minidiab) @ 5 mg

Sifat khususnya :
(1) Menekan produksi glukosa oleh hati;
(2) Meningkatkan jumlah reseptor;
(3) Juga berpengaruh pada tingkat pascareseptor
 Glibornuride (Glutril)

Sifat khususnya :
(1) Menekan sekresi glukosa dari hati,
sehingga lebih bermanfaat untuk
menekan peningkatan glukosa darah
puasa;
(2) Meningkatkan kerja insulin melalui
tingkat reseptor dan postreseptor.
Gliclazide (Diamicron) @ 80 mg

Sifat khususnya :
(1) Mempunyai efek hipoglikemik sedang, kerjanya “landai”
(smooth), sehingga jarang menimbulkan hipoglikemik;
(2) Mempunyai sifat antiagregasi trombosit yang nyata,
sehingga tepat bila digunakan pada DM tipe II yang
sudah mempunyai penyulit angiopati diabetik;
(3) Dalam batas tertentu, masih dapat digunakan pada
kasus-kasus dengan gangguan faal hati dan atau ginjal.
 INDIKASI SULFONILUREA
ƒ Pemilihan preparat sulfonilurea yang tepat untuk
pasien tertentu penting untuk suksesnya terapi.

ƒ Yang penting bukan umur pasien waktu terapi

dimulai Æ tetapi umur pasien dimana penyakit mulai
timbulÆ pada umumnya hasilnya baik dengan terapi
jika DMnya timbul pada usia > 40 tahun.

ƒ Untuk mengatasi hiperglikemi diutamakan

pengaturan diet dan exercise Æ sampai berat badan
ideal Æ obat merupakan pelengkap dalam
mempertahankan euglikemik.

ƒ Selama terapi pemeriksaan fisik & Laboratorium

tetap dilakukan teratur Æ dalam keadaan gawat
seperti stres, komplikasi infeksi dan pembedahan Æ
tetap kembali ke terapi insulin sebagai terapi standar.
 KONTRA INDIKASI

ƒ Pada pasien DM dengan : Disfungsi hati,

ginjal endokrin, gizi buruk, alkoholisme akut
& pasien yang mendapat diuretik tiazid.

ƒ Efek potensiasi Æ meningkatkan keadan

Hipoglikemik dengan penggunaan bersama
preparat-praparat : Sulfonamid, Propanolol,
Salisilat, Clofibrat, Fenilbutazon,
Probenesid, Dikumarol, Kloramfenikol,
Mono Amino Oksidase Inhibitor, Alkohol.
 EFEK SAMPING

¾ UGDP (University Group Diabetes Program) 1970 jumlah

kematian yang disebabkan oleh penyakit kardiovaskular
pasien DM yang diobati dengan tolbutamide sangat besar
dibanding pasien yang diobati insulin atau plasebo.

¾ Seperti sediaan-sedian lain sering dilaporkan : rasa tidak

enak, sakit perut ; Gangguan saluran cerna (mual, muntah,
diare) ; saraf (vertigo, bingung, sakit kepala, ataksia).

¾ Kegagalan sekunder Æ Gagal mempertahankan respon

yang baik pada terapi sulfonilurea dalam jangka panjang
pada pengelolaan DM tipe 2 Æ (dianjurkan terapi berselang
dalam dosis tunggal dengan masa kerja pendek); juga
penurunan progrseif pada massa sel B pada DM Tipe 2
kronis juga berperan untuk kegagalan sekunder ini.
• Efek teratogen pada hewan uji pernah dilaporkan pada
dosis yang besar Æ sehingga tak dianjurkan untuk
wanita hamil

• Efek Diuretik dijumpai pada klorpropamid,

Acetohexamide, Tolazamide & Gliburide

• Risiko terjadi Ikterus obstruktif paling sering dilaporkan

dengan sediaan Klorpropamid (+ 0,4%); pasien dengan
predisposisi genetik bisa terjadi hiperemic flush ( = efek
disulfiram = efek Antabus) bila mengkonsumsi alkohol
didalam penggunaan terapi Tolbutamid, Gliburide &
tersering klorpropamide
• Toksisitas Hematologik (Leukopenia sementara,
Trombositopenis) terjadi pada kurang dari 1% pasien
dengan terapi klorpropamide.

• Hipoglikemi : (dosis tidak tepat, diet ketat, gangguan

fungsi hati dan atau ginjal); dan cenderung terjadi pada
derivat-derivat kerja kuat (Glibenklamid, Klorpropamid).

• Nafsu makan diperbesar Æ berat badan meningkat.

 BIGUANIDE
STRUKTUR KIMIA DOSIS ORAL
R

R= 1-2,5 G Dalam Dosis Terbagi

(Masa Kerja 10-12 jam)

0,025-0,15 g sebagai dosis tunggal

R=
Atau dalam dosis terbagi (8-142jam)
(Masa Kerja 4-6 jam)

R= 0,05-0,3 g dalam dosis terbagi

(Masa Kerja 10-12 jam)

1. Penggunaan klinik di luar Amerika Serikat

2. Kapsul disintegrasi berjangka waktu
 FARMAKOKINETIK

- Metformin mempunyai t ½ 1,5-3 jam, tak terikat protein

plasma, tidak dimetabolisme, dan dieksresi oleh ginjal
sebagai senyawa aktif.
- Kerjanya pada glukoneogenesis di hati Æ metformin di
duga mengganggu ambilan asam laktat oleh hati.
- Pada pasien insufisiensi ginjal Æ terjadi akumulasi
metformin Æ sehingga meningkatkan risiko Asidosis
laktat Æ fatal
- Jarang berinteraksi dengan obat lain dan tak menimbul-
kan resistensi
• Buformin Æ khasiat 5x lebih dari
Metformin, sifatnya banyak kesamaan
dengan metformin, t ½ + 3 jam, dieksresi
utuh melalui ginjal.

• Fenformin Æ khasiat 20 x lebih dari

metformin tetapi lebih toksik ; resorpsi
perlahan & tidak lengkap, di hati mengalami
Biotransformasi, dieksresi melalui ginjal
 Farmakodinamik :

• Menurunkan kadar gula darah lebih rendah

yang nyata Æ pada pasien DM tipe 2,
tetapi Hipoglikemik selama terapi Biguanide
ditemui Æ Pada orang normal tak
berpengaruh Æ sehingga lebih tepat dengan
sebutan sebagai Euglicemic Agents

• Kerjanya untuk menurunkan glukosa darah

tidak tergantung pada adanya fungsi
pankreatik sel-sel B
• Penjelasan lengkap mengenai mekanisme kerja Biguanide
masih belum jelas.
• Mekanisme kerja yang diusulkan baru-baru ini :
A. 1. Stimulasi Glikolisis secara langsung dalam jaringan
dengan peningkatan eliminasi glukosa dari darah.
2. Penurunan Glukoneogenesis hati.
3. Melambatkan absorpsi glukosa dari saluran cerna
dengan peningkatan perubahan glukosa menjadi laktat
oleh enterosit ; dan
4. Penurunan kadar glukagon plasma.
5. Meningkatkan ambilan glukosa di perifer (tanpa insulin,
Metformin membantu glucose entry ke dalam sel).
6. Potensiasi dengan Insulin di tingkat reseptor dan post-
reseptor.
B. Metabolisme Lipid (Lihat Uraian di Aspek Klinik)
Sirtori et al 1984 (dikutip : Bailey 1988) dan Wu et al
1990 (dikutip : Bailey 1992 melaporkan efek normo
lipidemik metformin dengan dosis 2.5 – 3 gram / hari
selama 16 minggu :
- Kolesterol Total turun
- HDL-Kolesterol dan Apo A, meningkat
- Trigliserida turun; meningkatkan klirens VLDL-Remnant

C. Lain-lain: (Vasoprotektif) : Lihat Efek Vaskuler Metformin

1. Memperbaiki Faal Trombosit (Anti-Agregasi)
2. Menurunkan Kadar Fibrinogen
3. Dan lain-lain
PENGGUNAAN KLINIK

• Dipakai untuk DM Tipe 2 sebagai obat pilihan kedua setelah

sulfonilurea tidak efektif

• Diresepkan pada pasien dengan obesitas refrakter

(Hiperglikeminya disebabkan oleh kerja insulin yang tidak
efektif : “Sindroma Resistensi Insulin”)

• Disebut sparing insulin Æ karena metformin merupakan agen

hemat insulin & tidak meningkatkan berat badan atau
menyebabkan Hipoglikemia

• Akhir-akhir ini penggunaan kombinasi dalam satu preparat

dengan sulfonilurea, untuk pasien DM Tipe 2 dengan hasil tidak
memadai dengan hanya pemberian terapi sulfonilurea

• Digunakan dengan anjuran penggunaan dosis efektif yang

paling rendah, seyogyanya dalam dosis terbagi.
 ESO METFORMIN

Efek Samping Obat (ESO) Metformin relatif cukup tinggi

(sampai 20%) yang meliputi :

1. Diare, mual, perut terasa tidak enak, anoreksia

2. Rasa metalik,
3. Gangguan absorpsi vit B12 dan Folat (pernah dilaporkan
sampai terjadi anemia), dan
4. AAL (Acidosis Asam Laktat); usus adalah sumber utama
laktat yang akan diperbesar oleh hepar bila ambilan
glukosa di hepar meningkat sesudah makan.
Dikatakan bahwa peningkatan laktat
kebanyakan tidak berasal dari jaringan
perifer. Penyebab paling sering berasal
dari ginjal (proses juga), dan sumber
asalnya sebagian besar dari usus.
Semua ESO tersebut dapat dihindarkan
bila indikasi Metformin dilaksanakan
secara rasional.
Indikasi Metformin (Askandar Tjokroprawiro, 1990b) :

A. Penderita NIIDM yang :

1. Obesitas
2. Gagal dengan Monoterapi
3. Gagal dengan Monoterapi Diit
4. Disertai dislipidemia, hiperinsulinemia, gangguan
rheologi, dan sebagainya.
B. Pederita IDDM yang ada gangguan reseptor dan post
reseptor.
C. Penderita Non-DM yang disertai obesitas, dislipidemia,
hiperinsulinemia, gangguan rheologi, dan sebagainya.
 KONTRA INDIKASI

1. Kreatinin serum > 2.5 mg/dl pada penderita yang

tidak gemuk, agar tidak terjadi “hyperlactatemic
effect” dari Metformin
2. Gangguan Oksigenasi Jaringan :
- Decompensasi Coris
- Hipoksia Perifer
- Penyakit Paru menahun
- Dan Lain-lain
3. Penderita dengan cimetidine (kontra indikasi relatif)
karena obat ini menurunkan klirens Metformin
4. Pasien DM dengan penyakit akut ginjal, penyakit
hati, alkoholisme, atau predisposisi untuk
terjadinya Anoksia jaringan (misalnya : disfungsi
Kardiopulmoner kronis). Karena risiko asidosis
laktat yang diinduksi oleh obat Biguanide dengan
adanya penyakit tersebut.

5. Pada keadaan gawat

6. Kehamilan
Dimana dikembalikan ke terapi standar Insulin.
 INTOKSIKASI

• Paling sering pada metformin adalah pada saluran cerna :

Anoreksia, Mual, Muntah, Keluhan Abdominal, Diare, rasa
logam dimulut Æ terjadi pada 20% pasien (ini awal
berhubungan dengan dosis, cenderung terjadi pada awal
terapi dan seringkali bersifat sementara)

• Pada 3 – 5 % pasien terapi harus dihentikan karena diare

terus menerus

• Absorpsi Vit. B12 menurun selama terapi metformin

• Buformin & fenformin telah ditinggalkan Æ karena

kecenderungan asidosis laktat terjadi Æ berakibat fatal
• Metformin kurang toksik dan lebih sedikit
menyebabkan asidosis laktat Æ pada pasien dengan
terapi insulin bila dikombinasi Biguanide Æ kadang
menimbulkan ketosis tetapi tidak disertai Hiperglikemi
= ( Starvation Ketosis). Gagal hati atau kematian
adalah ciri langsung obat tersebut paling sedikit 63
kasus dan diestimasikan meningkat Æ sehingga
obat ini ditarik dari peredaran

• Karena dimetabolisme melalui sistem sitokrom P4SO

hati Æ dapat mempengaruhi bioavabilitas
pengobatan lainnya seperti kontrasepsi oral; efek tak
diinginkan lain sering terjadi anemi ringan; efek lain
tak diinginkan yang bermakna sejauh ini termasuk
edema

• Hipoglikemi dapat terjadi dalam kombinasi dengan

insulin atau sulfonilurea
MEGLITINIDE
• Kinetik : Mula kerja obat sangat cepat dengan konsentrasi
dan efek puncak + 1 jam setelah pemberian, klirens di
hati dan t ½ plasma 1 jam Æ masa kerjanya singkat (4-5
jam).
• Derifat sekretagog insulin yang baru ini oleh FDA (1998)
disetujui untuk penggunaan klinis (dikenal sebagai
Repaglinide).
• Merupakan indikasi : untuk mengontrol perjalanan glukosa
pasca – prandial. Æ digunakan obat tepat sebelum
makan kemudian akan makan.
• Hipoglikemi Æ merupakan resiko apabila menunda waktu
makan/tidak makan/makan tidak cukup KH.

• Hati-hati digunakan pada pasien insufusiensi hati.

• Dapat digunakan secara tunggal atau kombinasi dengan

Biguanide.

• Karena dalam struktur tak terdapat sulfur Æ diindikasikan

pada DM Tipe 2 yang alergi sulfur/ alergi sulfonilurea.
TIAZOLIDINEDIONE
• Preparat yang beredar dipasaran Rosiglitazone &
Proglitazon disetujui digunakan pada tahun 1999 Æ
disetujui digunakan pada DM Tipe 2 sebagai monoterapi
atau dikombinasi dengan Biguanide;

• Troglitazone terbukti berhubungan dengan terjadinya

kerusakan hati idiosinkratis yang rendah tetapi bermakna.

• Merupakan OAD baru ini dikenalkan dengan kerja

meningkatkan sensivitas insulin terhadap jaringan
sasaran.
• Disebut juga Euglikemik Agent Æ karena penggunaan
tunggal Æ menormalkan kadar glukosa darah atau pada
orang tak menyebabkan hipoglikemi.

• Mekanisme kerja yang tepat masih belum diketahui Æ

kerja utama untuk mengurangi resistensi insulin dengan
meningkatkan ambilan glukosa & metabolisme dalam otot
dan jaringan adipose ; juga menahan glukoneogenesis
dihati dan memberikan efek tambahan pada metabolisme
lemak, steroidogenesis di ovarium, tekanan darah sistemik
dan sistem fibrinolitik.
PENGHAMBAT GLUCOSIDASE –
ALFA
• Disetujui FDA Æ digunakan pada DM Tipe 2
sebagai monoterapi dan dikombinasi dengan
sulfonilurea dengan efek glikemik yang aditif

• Dosis ke 2 preparat 25 – 100 mg segera

sebelum suapan pertama setiap waktu makan Æ
terapi dimulai dosis rendah ditingkatkan perlahan
 Mekanisme kerja :
> Merupakan penghambat kompetitif glukosidase usus
dan memodulasi pencernaan pasca prandial dan
absorpsi zat tepung disakarida.

> Sasaran Acarbose & Miglitol adalah Glucosidase – A

(Sucrase, Maltase, Glycoamylase, Dextranase, dan
isomaltase) hanya miglitol & memiliki sedikit efek pada
amylase :
A hanya pada Acarbose atau glukosidase
B hanya miglitol)

> Akibat klinis pada hambatan enzim Æ meminimalkan

pencernaan pada usus bagian atas dan menunda
pencernaan (dan juga absorpsi) zat tepung dan
disakarida yang masuk pada usus kecil bagian distal
Æ sehingga menurunkan glikemik setelah makan
sebanyak 45 - 60 mg/dl, dan menciptakan suatu efek
hemat insulin.
EFEK SAMPING

• Efek tidak diinginkan yang menonjol : flatulensi,

diare dan rasa sakit nyeri abdominal Æ akibat
KH yang tidak diserap didalam kolon Æ
difermentasi jadi asam lemak rantai pendek
dengan menghasilkan gas Æ pada penggunaan
kronis Æ efek samping cenderung berkurang
• Hipoglikemi dapat terjadi pada pemberian bersamaan
dengan sulfonilurea.
Æ diobati dengan Glukosa (Dextrosa)

• Di kontraindikasikan pada pasien dengan penyakit usus

besar kronis / penyakit peradangan usus besar atau
berbagai kondisi usus yang dapat memperburuk keadaan
yang disebabkan terjadinya gas dan regangan; pasien
dengan gangguan ginjal; Acarbose hati-hati penggunaan-
nya pada penyakit hati