Hubungan Usia Saat Menopause dan Durasi Masa Reproduksi Dengan

Depresi Setelah Menopause: Sebuah Tinjauan Sistematis dan Meta Analisis

Georgakis MK et al. JAMA Psychiatry Published online January 6, 2016

Abstrak
Kepentingan: Estrogen memiliki efek neuroproktektif dan antidepresan; Namun, hubungan
antara indeks berkurang estrogen endogen dan risiko depresi pasca menopause belum
dieksplorasi secara sistematis.
Tujuan: Untuk menyelidiki asosiasi usia menopause dan durasi masa reproduksi dengan
risiko depresi pada wanita postmenopause dengan menopause alami.
Sumber Data: Suatu strategi pencarain digunakan untuk MEDLINE telah dikembangkan
(hingga 1 Januari 2015) menggunakan istilah kunci menopause, klimaterik, masa reproduksi,
depresi dan gangguan mood. Referensi yang menyertakan penelitian-penelitian dan tinjauan
juga diskrining; penulis-penulisnya di hubungi untuk memaksimalkan sintesis bukti.
Seleksi Penelitian: Dari total 12.323 artikel tanpa batasan bahasa telah diskrining oleh
peninjau berpasangan untuk mengidentifikasi hubungan studi-studi observasional terhadap
hipotesis studi ini; 14 studi memenuhi syarat untuk meta analisis.
Ekstrasi Data dan Sintesis: Peninjau berpasangan secara independen mengekstraksi data
pada desain penelitian dan jenis analisis berdasarkan karakteristik partisian dan metode untuk
memastikan depresi. Kualitas studi dinilai dengan menggunakan skala Newcastle-Ottawa dan
model efek fixed- atau random- juga diimplementasikan
Outcome Utama dan Pengukuran: perkiraan efek depresi dikumpulkan dengan evaluasi
oleh psikiater atau instrumen tervalidasi, terkait usia saat menopause dan durasi masa
reproduksi.
Hasil: Dari 14 penelitian yang dilibatkan dalam meta analisis yang merepresentasikan 67.714
wanina. Sebuah hubungan terbalik (dilaporkan sebagai odd ratio [OR]; 95%CI pada kenaikan
bertahap selama 2 tahun) dengan depresi pada wanita postmenopause yang menunjukkan
peningkatan usia saat menopause (0,98;0,96-0,99 [67.434 perserta yang unik;13 studi]) dan
durasi masa reproduksi (0,98; 0,96-0,99 [54.715 peserta yang unik; 5 studi]). Menopause
pada usia 40 tahun atau lebih dibandingkan dengan menopause dini dikaitkan dengan 50%
penurunan risiko untuk depresi (3.033 peserta yang unik; 4 studi). Pooling penelitian yang
meneliti depresi berat menunjukkan penurunan 5% dalam risiko depresi berat dengan
peningkatan usia menopause (2-tahun kenaikan) (52.736 peserta yang unik; 3 studi); analisis
sensitivitas studi pencegahan depresi masa lalu mengungkapkan hasil yang sama untuk usia
menopause (0,98; 0,96-1,00 [48.894 peserta yang unik; 3 studi). Tidak ada heterogenitas atau
bias publikasi yang tampak jelas dalam analisis utama.
Kesimpulan dan Relevansi: Paparan estrogen endogen lebih lama untuk, dinyatakan sebagai
usia yang lebih tua saat menopause dan masa reproduksi lebih panjang, terkait dengan
rendahnya risiko depresi di kemudian hari. Mengidentifikasi wanita pada risiko tinggi untuk
depresi karena menopause dini yang bisa mendapatkan manfaat dari intervensi psikiatri atau
terapi berbasis estrogen dapat berguna dalam pengaturan klinis.
Pendahuluan

Gangguan mental merupakan masalah kesehatan masyarakat yang penting, dengan prevalensi
depresi berat seumur hidup mendekati 15% di negara-negara berpenghasilan tinggi dan 11%
di negara-negara berpenghasilan rendah. Depresi pada masa akhir kehidupan mempengaruhi
hingga 10% dari populasi lansia. Selain itu, gangguan depresi telah menjadi penyebab kedua
kecacatan yang dikenali pada seluruh umur. seseorang dengan gangguan ini secara konsisten
dikaitkan dengan hasil kesehatan yang merugikan, termasuk penyakit jantung dan semua
penyebab kematian.
Perbedaan jenis kelamin telah dideskripsikan pada penelitian epidemiologi depresi
dengan risiko depresi mayor seumur hidup dua kali lipat pada wanita dibandingkan pada pria;
perbedaan ini lebih dalam selama tahun-tahun reproduksi wanita. Fluktuasi hormon ovarium
yang intens diobservasi selama premenstruasi, selama kehamilan dan pasca melahirkan, serta
perimenopause telah dihubungkan dengan depresi dan diajukan sebagai alasan untuk
tingginya dominasi wanita terhadap hal tersebut selama jendela waktu yang spesifik.
Esterogen telah dipikirkan untuk menghasilkan aksi neuroprotektif melalui reseptor yang
telah dikenali pada otak. Lebih lanjut, tingginya kerentanan wanita untuk mengalami kejadian
yang memicu stress dan perbedaan jenis kelamin untuk respons stress dapat menjelaskan
sebagian dari perbedaan ini. Transisi periode pasca menopause berhubungan dengan
penurunan yang relatif tiba-tiba pada produksi estrogen dan atenuasi gradual perbedaan jenis
kelamin pada prevalensi depresi lansia. Oleh karena itu, usia tua pada transisi menopause
merupakan sebuah penenda dari lamanya paparan estrogen endogen dapat mengindikasikan
paparan yang lebih lama efek neuroprotektif dan antidepresan estrogen. Pada konteks ini,
tujuan dari tinjauan sitematis dan meta analisis adalah untuk mensintesiskan dan
menkuantifikasikan hasil dari penelitian-penelitian yang telah dipublikasikan pada hubungan
antara usia saat menopause atau durasi masa reproduksi sebagai sebuah penanda paparan
estrogen seumur hidup kumulatif dan risiko depresi pada wanita postmenopause.
Metode
Tinjauan sistematis ini didasarkan pada protokol yang telah ditetapkan. Hal ini dilakukan
sesuai dengan pedoman Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology.
Strategi Pencarian dan Kriteria Memenuhi Syarat
Artikel ilmiah relevan yang dipublikasin pada MEDLINE hingga 1 Januari 2015, dengan
menggunakan Medical Subject Headings: menopause, klimaterik, masa reproduksi, depresi
dan ganguan mood. Strategi pencarian detail dapat di lihat pada supplement. Tidak ada
pembatasan pada bahasa, tahun publikasi, atau desain penelitian yang diterapkan. List
referensi yang menyertakan penelitian dan tinjuan yang relevan setelah ditemukan dilakukan
pencarian manual untuk penelitian-penelitian tambahan yang potensial memenuhi syarat
(prosedur bola salju).
Penelitian kohort, case-control dan cross-sectional ditinjau untuk hubungan antara
depresi dengan usia saat menopause dan atau durasi masa reproduksi pada wanita
postmenopause dengan menopause yang terjadi secara alami dipertimbangkan sebagai yang
memenuhi syarat. Usia saat menopause didefinisikan sebaik-baiknya sebagai satu tahun
setelah menstruasi terakhir, tapi penelitian yang menilai usia saat menstruasi terakhir juga
dipertimbangkan memenuhi syarat. Durasi masa reproduksi di definisikan sebagai usia saat

menopause dikurangi dengan usia menarche. Diagnosis depresi harus berdasarkan kriteria
diagnostik klinis atau poin cut-off dari kuisioner tervalidasi. Case series, laporan kasus,
penelitian invitro, penelitian pada hewan coba dan investigasi dengan menggunakan
instrumen yang tidak tervalidasi, kuisioner tanpa cut-off point yang jelas, atau kuisioner yang
menilai depresi sebagai gejala yang dilaporkan sendiri oleh kuisioner tunggal dieksklusikan.
Penelitian yang melibatkan wanita depresi dan juga menilai populasi dengan gangguan
psikiatri berat sebelumnya tidak memenuhi syarat. Studi juga dieksklusikan apabila populasi
terbatas pada partisipans perimenopause, pasien kanker payudara yang secara medis
mengakibatkan menopause atau wanita yang secara bedah menginduksi transisi menopause.
Ketika partisipans melibatkan wanita yang mengalami menopause alami atau akibat
pembedahan, sintesis kuantitatif terbatas pada kohort dengan menopause alami jika datannya
tersedia; pada sisi lain, efek orisinal yang diprediksi juga disertakan. Uji klinis acak atau studi
intervensi dipertimbangkan memenuhi syarat jika penelitian tersebut menyertakan
pengukuran depresi pada fase perintervensi.
Investigator dari penelitian-penelitian tersebut dihubungi untuk menyediakan analisa
yang sesuai, klarifikasi potensial atau data yang hilang. Investigaror pada penelitian yang
tidak langsung memenuhi syarat (contohnya: melibatkan baik variabel terpapar atau outcome)
dihubungi untuk memungkinkan analisa regresi multivariat efek perkiraan usia saat
menopause dan atau durasi dari masa reproduksi pada depresi meliputi pada lebih dari
beberapa faktor risiko seperti usia, tingkat pendidikan, penggunaan terapi hormonal, riwayat
depresi premenopause, merokok, indeks massa tubuh, status pernikahan dan paritas. Variabelvariabel tersebut secara prinsipil diseleksi dengan penggunaan faktor penyerta yang
digunakan oleh penelitian-penelitian yang disertakan pada meta analisis ini untuk
mendapatkan estimasi efek yang homogen. Pengingat dikirim kepada investigator satu bulan
setelah kontak awal. Pada kasus dengan publikasi multipel yang merujuk pada kohort yang
sama, publikasi yang paling baru atau publikasi dengan sampel terbesar dipilih untuk
diinklusikan pada meta analisis, tapi informasi dari semua studi yang relevan disetakan.
Seleksi studi yang memenuhi syarat dilakukan oleh 6 investigaror (meliputi MKG,TPT,A,AD, dan EIK) yang dipasangkan menjadi 3 pasangan yang secara independen menskrining
judul, abstrak dan publikasi lengkap untuk mengidentifikasi artikel; konsensus telah
diterapkan untuk mengatasi segala ketidaksetujuan.
Ekstraksi Data dan Penilaian Kualitas
Data deskriptif disarikan termasuk informasi umum (yaitu, tahun, penulis, judul, jurnal,
daerah asal, dan masa studi), karakteristik studi (yaitu, desain, durasi tindak lanjut, dan
kriteria inklusi dan eksklusi peserta), dan karakteristik peserta (yaitu, ukuran kohort dan
jumlah kasus insiden, jumlah kasus dan kontrol, faktor yang cocok dalam studi kasus-kontrol,
rata-rata usia, rentang usia, etnis, definisi dan pemastian depresi, pemastian usia menopause
dan durasi masa reproduksi, jenis menopause, dan penggunaan HT). Analisis statistik dari
data disarikan termasuk faktor penyesuaian, kategori referensi, dan jenis estimasi efek dan
hasil (yaitu, odd ratio [OR] dan 95% CI). Maksimal perkiraan efek disesuaikan yang disukai.
Jika data tersebut tidak disajikan dalam artikel, perkiraan efek mentah dan 95% CI adalah de
novo dihitung dari tabel 2 2 menggunakan data yang tersedia dalam artikel.

Kualitas studi yang dilibatkan dievaluasi menggunakan 9-item Skala NewcastleOttawa untuk kohort dan case-control. Meskipun demikian, karena perkiraan dampak dari
semua analisis yang diturunkan dari penelitian cross-sectional memenuhi syarat, subskala
kohort Skala Newcastle-Ottawa (6 item ) setelah tidak termasuk item 4 ("demonstrasi
outcome of interest tidak hadir pada awal penelitian"), 8 ("adalah tindak lanjut cukup lama
untuk hasil terjadi"), dan 9 ("kecukupan tindak lanjut dari kohort" ) digunakan. Untuk
pertanyaan komparatif, usia ditetapkan sebagai faktor pencocokan yang paling penting atau
penyesuaian faktor. Bias publikasi dinilai dengan tes Egger dalam analisis termasuk
setidaknya 10 studi lengan. Signifikansi statistik didirikan pada P <0,10. Empat dari kami
(MKG, TPT, A.-AD, dan EIK) melakukan abstraksi data dan penilaian kualitas secara
independen secara berpasangan; konsensus tercapai untuk perbedaan pendapat.
Analisa Statistik
OR dan 95% CI dari studi yang berbeda dikumpulkan menggunakan model fixed-effects
(Mantel-Haenszel) atau random-effects (DerSimonian-Laird), dan estimasi pooled-effects
dihitung. Heterogenitas antara studi diukur dengan I2 dan Uji Cochran Q; signifikansi yang
ditetapkan pada P <0,10. Dalam kasus yang signifikan heterogenitas antara studi, model
random-effects diterapkan terlepas dari estimasi I2. Tingkat signifikansi untuk efek
keseluruhan ditetapkan pada P <0,05.
Analisis dilakukan secara terpisah untuk efek dari kedua variabel independen
kepentingan (yaitu, usia saat menopause dan durasi periode reproduksi) sebagai variabel
kontinu pada risiko depresi. Berdasarkan studi yang memenuhi syarat terbesar (51.088
wanita), kenaikan 2 tahun dipilih untuk variabel paparan. Perkiraan efek kenaikan yang
berbeda dari studi termasuk lain setelahnya dikonversi perkiraan 2 tahun untuk menjaga
homogenitas. Studi melaporkan hanya kategori spesifik OR termasuk estimasi ad hoc dari
tren log-linear menggunakan pendekatan kuadrat terkecil yang umum. Karena metode ini
memerlukan jumlah kasus dan kontrol berdasarkan kategori paparan dan kehadiran
setidaknya 3 tingkat paparan, termasuk tingkat dasar, hal ini tidak bisa diterapkan pada semua
studi. Oleh karena itu, analisis alternatif dilakukan yang mencakup studi menyajikan hasil
untuk usia menopause sebagai variabel kategoris dikotomis (40 vs <40 tahun). Dua analisis
sensitivitas dilakukan penahan studi yang mengendalikan kehadiran depresi premenopause,
serta studi yang mengendalikan penggunaan HT. Dalam subanalysis, kami meneliti efek dari
usia menopause pada depresi pasca menopause parah, seperti yang didefinisikan oleh
instrumen yang digunakan oleh analisis studi. Sebuah sensitivitas individu kemudian
dilakukan termasuk hanya studi mendefinisikan usia menopause dengan definisi yang
diterima secara internasional dari 1 tahun berikutnya yang terakhir haid. Data mentah
disumbangkan oleh penulis yang kami menghubungi dimodelkan dalam regresi logistik
multivariat untuk menurunkan perkiraan efek individu yang kemudian disintesis dalam meta
analisis. Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan Stata, versi 11.1 (StataCorp)
0,32 Analisis data dilakukan dari 10 Juni - 13 Agustus 2015.
Hasil
Strategi Pencarian dan Kontak Penulis

Gambar 1 menggambarkan diagram alir dari proses seleksi studi. Pencarian Database
menghasilkan 12.323 catatan; 12.057 catatan ini dianggap tidak relevan dengan judul atau
abstrak. Teks lengkap dari sisa 266 artikel dinilai disertai 13 artikel berpotensi memenuhi
syarat berasal dari proses bola salju. Dari jumlah tersebut 279 artikel, 6 memenuhi syarat, 133
dikeluarkan, dan penulis dari sisa 140 artikel dihubungi untuk klarifikasi. Dari jumlah
tersebut 140 artikel, 8 studi memberikan analisis diminta atau kelompok data untuk analisis
oleh kelompok penelitian. Detail terkemuka mengenai pemilihan studi dan pengontakan dari
penulis, juga sebagai daftar referensi lengkap, tersedia dalam eMethods 2 dan Referensi
dalam Supplement.
Tiga belas dari 14 studi yang memenuhi syarat yang terkandung data yang dapat
dimasukkan dalam analisis terkait pengobatan pada usia menopause sebagai variabel kontinu,
dan 4 studi dimasukkan dalam analisis terkait pengobatan pada usia menopause sebagai
variabel kategoris. Lima studi berkontribusi data untuk analisis durasi masa reproduksi, yang
dianggap sebagai variabel kontinu.
Tabel ini merangkum data yang disarikan dari studi yang memenuhi syarat tidak
tumpang tindih 14 (67.714 wanita yang unik). Sepuluh dari studi cross-sectional dan 4 adalah
studi kohort. Depresi didiagnosis oleh instrumen kriteria laporan diri tervalidasi pada 12
studi. DSM-III-R yang digunakan untuk diagnosis depresi utama dalam satu studi, dan
diagnosis berdasarkan anamnesis dokter terkait depresi digunakan dalam studi lain. Wanita
yang tidak memenuhi kriteria yang ditentukan dalam studi untuk diagnosis depresi terdiri
kelompok kontrol. Di antara 12 studi yang melaporkan jenis menopause, hanya 4 yang
menyediakan analisis terpisah untuk menopause alami, sedangkan 8 studi termasuk wanita
yang telah mengalami menopause bedah juga. Delapan dari 9 studi memberikan informasi
untuk digunakan HT termasuk pengguna saat ini atau masa lalu, dan hanya 1 studi termasuk
hanya wanita yang tidak menggunakan HT. Analisis terus menerus utama untuk usia
menopause termasuk 67.434 wanita menopause, di antaranya 8.565 yang dianggap memiliki
depresi pasca menopause, sedangkan analisis utama alternatif termasuk durasi masa
reproduksi sebagai paparan terdiri 6.591 wanita dengan gejala depresi di antara 54.715
peserta. Semua kecuali 2 studi mengenai usia menopause dan semua tapi 1 studi yang berisi
data pada durasi periode reproduksi menyediakan efek analisis multivariat yang diturunkan.
Faktor penyesuaian yang paling umum termasuk usia (12 studi), indeks massa tubuh dan
obesitas (11 penelitian), tingkat pendidikan (10 studi), status merokok (10 studi), status
perkawinan (10 studi), dan penggunaan HT (7 studi).
Kualitas Studi
Penilaian kualitas dari studi yang memenuhi syarat menggunakan Skala Newcastle-Ottawa
yang ditunjukkan pada Tabel 4 dalam supplement. Satu studi menunjukkan 6 dari 6 poin yang
mungkin, 8 menunjukkan 5 dari 6 poin yang mungkin, dan sisanya 5 menunjukkan 4 dari 6
poin mungkin. Kualitas studi paling sering terganggu oleh penilaian hasil; seperti yang
diharapkan dalam proyek penelitian, kebanyakan studi menggunakan instrumen divalidasi
untuk menilai depresi tanpa evaluasi klinis berikutnya. Sebuah kelemahan tambahan dalam 5
studi dengan kualitas yang lebih rendah berkaitan dengan kuesioner yang diisi sendiri dan
digunakan untuk pemastian dari 2 variabel paparan bukannya dengan wawancara langsung.

Sintesis Data
Usia saat Menopause
Setelah mengumpulkan perkiraan dampak dari 15 kelompok penelitian, yang berhubungan
dengan studi dengan usia menopause diperlakukan sebagai variabel kontinu, meningkatkan
usia menopause (kenaikan 2 tahun) dikaitkan dengan penurunan 2% dalam risiko depresi
pada wanita pasca menopause (OR, 0,98; 95% CI, 0,96-0,99; heterogenitas I2 = 7,6%; P =
0,37 [67 434 peserta yang unik]) (Gambar 2). Mengekslusikan studi oleh Perquier et al,
sesuai dengan berat dari 62% tidak mengubah hasil material (OR, 0,97; 95% CI, 0,95-0,99;
heterogenitas, I2 = 11,2%; P = 0,33 [16 346 peserta yang unik]).
Analisis sensitivitas dilakukan pada 3 penelitian (4 kelompok penelitian)
mengendalikan depresi premenopause tidak mengubah hubungan terbalik dari usia
menopause dengan depresi pasca menopause (OR, 0,98; 95% CI, 0,96-1,00; heterogenitas, I2
= 22,1%; P = 0,28 [48.894 peserta yang unik]). Hasil yang sama juga ditemukan dalam
analisis sensitivitas pada 8 studi yang dipertahankan (10 kelompok penelitian) mengontrol
penggunaan HT (OR, 0,98; 95% CI, 0,96-1,00; heterogenitas, I2 = 0,0%; P = 0,75 [56 813
peserta unik]). Selain itu, dalam subanalysis sebuah dibatasi untuk penelitian yang hanya
meneliti depresi berat didefinisikan oleh titik-titik cutoff yang tepat, (3 studi; 4 kelompok
penelitian) penurunan 5% didokumentasikan oleh kenaikan 2 tahun di usia menopause (OR,
0,95; 95% CI, 0.90- 1.00; heterogenitas, I2 = 53,6%, P = 0,09 [52 736 peserta yang unik]).
Terakhir, dalam analisis sensitivitas 7 studi (9 kelompok penelitian) mendefinisikan usia
menopause sebagai 1 tahun setelah haid terakhir, hasil tidak material berubah (OR, 0,96; 95%
CI, 0.94- 0,98; heterogenitas, I2 = 0,0 %; P = 0,75 [4809 peserta yang unik]).
Pada 4 studi (3.033 wanita) menyediakan data pada wanita dengan menopause
prematur (<40 tahun). Ukuran risiko dari depresi dua kali lipat depresi ditemukan pada kohort
yang dibandingkan dengan wanita yang dilaporkan menopause 40 tahun atau lebih tua (OR,
0,49; 95% CI, 0,29-0,81; heterogenitas, I2 = 54,2%, P =0,09).
Periode Reproduksi
Hasil dari 5 studi (6 kelompok penelitian) memberikan perkiraan efek untuk hubungan
durasi masa reproduksi dengan risiko depresi pasca menopause menghasilkan ukuran yang
sama, hubungan terbalik yang signifikan secara statistik (2% untuk peningkatan durasi masa
reproduksi oleh 2 tahun) seperti yang ditemukan untuk usia saat menopause (OR, 0,98; 95%
CI, 0,96-0,99; heterogenitas, I2 = 0,0%; P = 0,57 [54.715 peserta yang unik; 5 studi])
(Gambar 3). Analisis sensitivitas, termasuk studi oleh Perquier et al karena berat substansial,
menunjukkan asosiasi terbalik tetapi tidak signifikan antara masa reproduksi dan risiko
depresi (OR, 0,98; 95% CI, 0,94-1,01; heterogenitas, I2 = 0,0%; P = 0,41 [3.627 peserta yang
unik]). Karena kurangnya studi melaporkan durasi periode reproduksi, hal ini tidak mungkin
untuk melakukan sensitivitas lain analisis sebagai dilakukan untuk usia saat menopause.
Bias Publikasi
Dalam meta-analisis untuk usia menopause sebagai variabel kontinu, tidak ada bias publikasi
ditemukan (P = 0,83, Egger test). Dalam analisis sensitivitas dan analisis selanjutnya, bias
publikasi tidak dinilai karena kurang dari 10 studi dimasukkan, yang dapat berpotensi
menghambat kekuatan tes ini.

Diskusi
Hubungan terbalik antara usia menopause, diperlakukan baik sebagai variabel kontinu atau
kategorik, dan risiko depresi berikutnya pada wanita menopause ditunjukkan pada metaanalisis ini. Efek ini dipertahankan setelah mengendalikan depresi premenopause dan
penggunaan HT dan ditingkatkan antara penelitian yang meneliti hubungan antara usia
menopause dengan depresi berat antara wanita dengan menopause dini. Perkiraan efek
ukuran yang sama ditemukan dalam analisis alternatif menggunakan durasi periode
reproduksi sebagai indeks paparan estrogen endogen.
Temuan ini mengindikasikan paparan jangka pendek estrogen endogenous
berhubungan dengan durasi jangka panjang dari defisiensi estrogen, penilaian melalui
variabel yang mewakilkan, peningkatan risiko dari depresi jangka lambat dan menekankan
pentingnya peran neuroprotektif dan antidepresif estrogen endogenous. Bahkan ketika kami
mengeksklusikan studi pada wanita yang terinduksi menopause secara bedah untuk
mengurangi pembaur oleh karena indikasi, temuan kami sesuai dengan studi sebelumnya
yang melaporkan bahwa menopause awal karena ooforektomi peningktan risiko depresi pada
masa kehidupan lainnya. Usia menopause yang lebih tua juga telah diusulkan untuk menjadi
indeks kesehatan umum terkait dengan risiko yang lebih rendah untuk semua penyebab dan
mortalitas kardiovaskular spesifik. Usia pada saat menarche tampaknya tidak mempengaruhi
risiko depresi pada wanita menopause, mungkin karena itu ditandai dengan variasi yang lebih
rendah pada wanita dibandingkan dengan usia di menopause. Dengan demikian, perbedaan
usia di tidak menarche dapat mencerminkan perbedaan besar dalam jumlah paparan estrogen
endogen.
Kelimpahan dan distribusi yang luas dari reseptor estrogen di otak dan asosiasi
polimorfisme genetik mereka dengan depresi pada akhir kehidupan berdebat untuk peran
estrogen dalam modulasi efek perilaku; Namun, jalur yang tepat untuk aksi mereka tetap
tidak jelas. Peraturan langsung dari sistem neurotransmitter monoamine yang terlibat dalam
patogenesis depresi pada akhir kehidupan, selain modulasi tindakan pada neuroplastisitas dan
aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal, sebagian bisa memediasi sifat antidepresif estrogen.
Ketika mempertimbangkan mekanisme patologis yang mendasari, sifat penyakit yang
berbeda antara depresi awal kehidupan dan akhir kehidupan harus diperhitungkan.
Bertentangan dengan depresi yang terjadi di usia muda, semakin banyak bukti menunjukkan
bahwa depresi geriatri lebih sering dikaitkan dengan kelainan otak umum dikaitkan dengan
disregulasi pembuluh darah dan neurodegenerasi sirkuit saraf frontal subkortikal. Bukti
epidemiologi telah menunjukkan bahwa usia dini pada menopause merupakan faktor risiko
independen untuk penyakit kardiovaskular; di samping itu, telah menyarankan bahwa
menopause dini atau ooforektomi sebelum menopause meningkatkan risiko penurunan
kognitif dan demensia berikutnya. Oleh karena itu, efek antidepresan paparan estrogen
endogen lebih lama untuk bisa dimediasi melalui tindakan mereka terhadap aterosklerosis
serebral dan neurodegenerasi. Studi eksperimental telah menunjukkan peran saraf sirkulasi
estradiol, yang bertindak dalam neuron dan sel glial melalui estrogen intraseluler reseptor alfa
dan , serta tindakan antiatherogenik termasuk peningkatan fungsi endotel, penyumbatan
proliferasi sel otot polos, dan penghambatan peradangan.
Mengenai efek berpotensi protektif suplementasi estrogen untuk pengobatan atau
pencegahan depresi pasca menopause, estrogen dan HT baik sebagai monoterapi atau sebagai

tambahan terapi-telah dilaporkan untuk meningkatkan hasil depresi perimenopause

berlawanan dengan temuan untuk depresi pada wanita pascamenopause, menunjukkan
mungkin jendela kesempatan selama perimenopause untuk penggunaan yang efektif dari
terapi estrogen dalam depresi. Mengingat hasil penelitian kami, itu masih harus diselidiki
apakah wanita dengan menopause di usia muda bisa mendapatkan keuntungan dengan
menggunakan pencegahan dari HT terhadap depresi akhir kehidupan, asalkan efek samping
terkait dengan penggunaan jangka panjang dianggap. Dalam konteks ini, pengembangan
subtipe reseptor estrogen ligan spesifik bisa menurunkan proporsi efek samping terapi
estrogen.
Kekuatan utama dari meta-analisis ini terletak pada pendekatan metodologis sampel
yang sesuai dengan pedoman saat ini. Menyusul skrining ganda independen lebih dari 12.000
artikel, komunikasi ketat dengan penulis artikel berpotensi memenuhi syarat dilakukan,
menawarkan mereka kesempatan untuk memberikan data mentah untuk estimasi perkiraan
efek belajar individu (3 studi) sehingga memaksimalkan bukti disintesis. Akhirnya, peserta
studi memberikan kontribusi informasi dalam analisis utama lebih dari 67.000 wanita, dengan
tidak ada heterogenitas yang signifikan yang tampak pada studi yang dilibatkan. Banyak studi
ini digunakan faktor pembaur penting: usia, obesitas, penggunaan HT, merokok, dan status
perkawinan. Analisis sensitivitas yang lebih dilakukan, bila mungkin, untuk menilai efek dari
faktor pembaur yang tersisa, sedangkan tidak ada bias publikasi tampak jelas di analisis usia
menopause.
Meta-analisis memiliki keterbatasan tertentu yang terutama disebabkan oleh desain
dan efek perkiraan yang dilaporkan dalam studi yang disertakan. Meskipun tidak adanya
heterogenitas yang signifikan antara studi disertakan, metode variabel untuk mendefinisikan
depresi yang digunakan, termasuk diri pelaporan. Depresi ditentukan dengan cut off poin
yang berbeda; terutama, 3 penelitian yang digunakan cut off poin menunjukkan depresi berat,
tapi sisanya didefinisikan depresi dengan cut off poin rendah. Namun, analisis sensitivitas
selanjutnya menyebabkan efek lebih tinggi di antara penelitian yang meneliti depresi
eksklusif parah. Karena keparahan gangguan depresi tampaknya dikaitkan dengan tingkat
keparahan kelainan otak yang mendasari, risiko diferensial mungkin menunjukkan sebuah
asosiasi tergantung dosis dari durasi paparan estrogen endogen dengan lesi yang mendasari
dan depresi.
Mengingat perkiraan efek asal cross-sectional, arah kausalitas antara depresi dan
paparan variabel tidak dapat dieksplorasi. Riwayat depresi sebelumnya (premenopause) harus
dipertimbangkan karena merupakan prediktor kuat dari depresi akhir kehidupan, dan telah
dihubungkan dengan menopause lebih awal dan penuaan ovarium. Untuk membatasi
kelemahan ini, studi subanalysis mengendalikan depresi masa lalu dilakukan, menunjukkan
bahwa hubungan terbalik diamati dari transisi menopause menuju depresi pasca menopause
kemudian tetap signifikan.
Selain itu, mengingat dampak potensial risiko depresi dari estrogen eksogen,
masuknya pengguna HT saat ini atau masa lalu di sebagian besar penelitian mungkin telah
mempengaruhi temuan kami. Meskipun sebagian besar studi termasuk penyesuaian dan
analisis sensitivitas dibatasi untuk studi mengendalikan faktor ini tidak material mengubah
hasil, ada kemungkinan untuk sisa pembaur; hanya mempelajari tidak termasuk penggunaan
HT cukup bisa mengendalikan faktor ini.

Pembatasan tambahan melibatkan diri pelaporan usia menopause kontras untuk

penentuan dengan wawancara langsung. Perbedaan ini mungkin secara nominal menurunkan
kualitas beberapa studi yang memenuhi syarat, sedangkan informasi elisitasi retrospektif
dalam periode waktu yang berbeda setelah menopause telah berpotensi menyebabkan
diferensial bias. Laporan individu usia menopause telah dilaporkan dalam satu studi berada
dalam perjanjian memuaskan dengan catatan medis ginekologi, tetapi pernyataan ini tidak
bisa menghalangi bias. Temuan ini sangat penting terutama ketika mempertimbangkan bahwa
perekrutan oleh studi yang memenuhi syarat berpotensi untuk menggunakan HT sebelum
menstruasi terakhir mereka, sehingga rumit untuk menentukan waktu menopause. Kami
berusaha untuk menilai heterogenitas tentang usia saat medefinisikan analisis sensitivitas
terbatas pada 7 penelitian menggunakan definisi yang diterima secara internasional 1 tahun
setelah menstruasi terakhir; hasil dasarnya tetap tidak berubah.
Karena tidak semua studi terkontrol untuk faktor yang mempengaruhi eksposur
seumur hidup estrogen, termasuk penggunaan oral kontrasepsi, menyusui, dan jumlah
kehamilan, sisa yang residual tetap menjadi masalah; kurangnya data dalam penelitian yang
diterbitkan tidak memungkinkan analisis meta-regresi. Demikian pula, tidak ada studi
terkontrol untuk penyakit autoimun, dan tidak ada analisis meta-regresi dapat dilakukan
untuk kognisi, penyakit kardiovaskular, dan parameter psikologis, seperti stres. Keterbatasan
lain adalah bahwa kekuatan statistik dari subanalyses dilakukan mungkin telah terhambat
oleh jumlah kecil studi disertakan. Akhirnya, peserta di sebagian besar studi berasal dari
masyarakat Barat, menunjuk ke kebutuhan untuk lebih populasi beragam etnis dan temuan
yang lebih digeneralisasikan mengingat perbedaan geografis dalam waktu menopause.
Kesimpulan
Meta-analisis menunjukkan efek berpotensi pelindung meningkatkan durasi paparan estrogen
endogen yang dinilai oleh usia menopause serta dengan durasi masa reproduksi. Temuan
memberikan dukungan epidemiologi untuk keterlibatan defisiensi estrogen dalam
patofisiologi depresi akhir kehidupan. Jika dikonfirmasi dalam calon dan budaya yang
beragam studi mengendalikan pembaur potensial dan menilai depresi melalui evaluasi
psikiatri, temuan ini bisa memiliki efek klinis yang signifikan dengan memungkinkan untuk
identifikasi sekelompok perempuan pada risiko tinggi untuk depresi yang dapat mengambil
manfaat dari pemantauan jiwa atau estrogen berbasis terapi. Berdasarkan pada data tersebut,
perawatan kesehatan profesional dan perencana kebijakan kesehatan dapat mengenali tingkat
depresi pada kelompok menopause dan rencana yang sesuai untuk perawatan.