Anda di halaman 1dari 15

Uji in vitro jarang digunakan sendiri untuk uji BE.

Namun, untuk saat ini, dengan penerapan


BCS, biowaiver atau penggantian uji in vivo dengan uji in vitro, yakni uji profil disolusi
terbanding, dapat dilakukan.
BCS (Bipharmaceutics Classification System) adalah pengelompokan bahan obat berdasarkan
sifat kelarutan dalam air dan permeabilitas usus. Jika dikombinasikan dengan disolusi produk
obat, BCS melibatkan tiga faktor yang dapat mempengaruhi BA suatu produk oral padat lepas
segera, yakni disolusi, kelarutan, dan permeabilitas usus (Amidon et al, 1995). Berdasarkan BCS,
bahan obat dapat dikelompokkan menjadi:

Kelas 1: Kelarutan tinggi Permeabilitas tinggi


Kelas 2: Kelarutan rendah Permeabilitas tinggi
Kelas 3: Kelarutan tinggi Permeabilitas rendah
Kelas 4: Kelarutan rendah Permeabilitas rendah

Definisi kelarutan tinggi dalam BCS berbeda dari definisi umum. Penentuan kelarutan tinggi
dalam BCS didasarkan kemampuan melarut bahan obat dari produk obat dengan dosis tertinggi
dalam 250 mL media air dalam rentang pH tertentu. Estimasi volume 250 mL tersebut diambil
berdasarkan penerapan pemberian obat pada pasien puasa yang disertai dengan segelas air
(sekitar 8 oz, kurang lebih setara dengan 250 mL), yang umum diterapkan dalam uji BE.
Pada awalnya, rentang yang digunakan adalah pH 1-8 (FDA, 1997c; EMA, 2001; ASEAN, 2004)
atau 1- 7,5 (FDA, 2000). Pada 2006, WHO melakukan revisi definisi kelarutan tinggi, yakni jika
dosis tertinggi obat dalam melarut dalam 250 mL atau kurang media air, dalam rentang pH 1,26,8 pada 37C. Batas pH 6,8 ini menggambarkan bahwa obat harus terlarut sebelum mencapai
bagian tengah jejunum, untuk memastikan penyerapannya dalam saluran cerna (WHO, 2006b).
Revisi definisi ini selanjutnya diterapkan pula oleh EMA (2010) dan FDA (2015).
Kelarutan ditentukan dengan media dengan beberapa pH dalam rentang 1 6,8 pada suhu 37
1C. Kondisi pH yang digunakan dapat berdasarkan karakteristik ionisasi bahan obat, misalnya
pada pH = pKa, pH = pKa + 1, pH = pKa 1, pH 1, dan pH 6,8. EMA merekomendasikan
sedikitnya dalam tiga media dapar, yakni pH 1,2; pH 4,5; dan pH 6,8; serta pada pH = pKa,
selama masih dalam rentang pH 1,2-6,8. Penentuan kelarutan dalam masing-masing pH
dilakukan minimal dengan 3 replikasi. Jika variabilitas saat pengujian tinggi, direkomendasikan

memperbanyak jumlah replikasi untuk mendapatkan nilai kelarutan yang dapat dipercaya.
Larutan dapar USP dapat digunakan, kecuali ada permasalahan secara fisik atau kimia dengan
komponen obat. pH larutan di akhir pengujian perlu diukur kembali.
Suatu bahan obat dinyatakan memiliki permeabilitas tinggi jika jumlah terserap dalam saluran
cerna mencapai 85% dari obat yang diberikan, berdasarkan penetapan keseimbangan massa
(yang disertai pembuktian stabilitas dalam saluran cerna), atau dibandingkan pada BA absolut
(FDA, 2015). Penggunaan batas 85% merupakan pelonggaran dari batas sebelumnya, 90%.
Dengan adanya penyesuaian ini, beberapa obat yang sebelumnya masuk dalam BCS Kelas 3
berpindah ke BCS Kelas 1, misalnya parasetamol, aspirin, allopurinol, lamivudine, dan
prometazin (WHO, 2006b).
Pembuktian stabilitas perlu digaris-bawahi karena diperlukan untuk pembuktian bahwa
kehilangan sejumlah obat dalam saluran cerna disebabkan oleh rendahnya permeabilitas atau
karena mengalami degradasi. Uji stabilitas dalam saluran cerna dapat dilakukan dalam media
lambung dan usus buatan. Larutan obat dalam media tersebut diinkubasi pada suhu 37C selama
jangka waktu tertentu, misalnya 1 jam dalam cairan lambung dan 3 jam dalam cairan usus.
Penurunan kadar signifikan, yakni lebih dari 5%, dalam pengujian ini merupakan indikasi obat
tidak stabil (FDA, 2015).
Kelas permeabilitas dapat ditentukan berdasarkan uji PK pada subyek manusia menggunakan
metode keseimbangan massa dan BA absolut atau pendekatan perfusi usus. Selain itu, dapat juga
dengan pengujian tanpa subyek manusia, misalnya perfusi usus in vivo atau in situ dengan model
hewan, dan/atau metode permeabilitas in vitro menggunakan potongan jaringan usus, atau lapis
tunggal sel epitel yang sesuai. Dari semua metode tersebut, yang paling diinginkan adalah data
manusia. Pengujian yang lain hanya bersifat pendukung.
Permeabilitas prodrug tergantung pada mekanisme dan lokasi perubahan prodrug tersebut
menjadi bahan obat. Jika pengubahan terjadi setelah penyerapan, maka permeabilitas prodrug
tersebut yang perlu ditentukan. Sebaliknya, jika pengubahan terjadi sebelum penyerapan, maka
yang ditentukan adalah permeabilitas dari bahan obat, sebagai hasil pengubahan.

FDA memberikan biowaiver untuk produk sediaan solida lepas segera, dengan bahan obat BCS
kelas 1 dan kelas 3, yang menunjukkan disolusi in vitro cepat atau sangat cepat, dengan metode
uji yang direkomendasikan, dan selama tidak ada bahan tambahan yang sediaan tersebut yang
dapat mempengaruhi secara signifikan penyerapan bahan aktif (FDA, 2015).
Secara rinci, pengajuan biowaiver menurut FDA untuk produk obat BCS kelas 1 harus
memenuhi persyaratan sebagai berikut:

Bahan obat memiliki kelarutan tinggi dan permeabilitas tinggi


Produk obat (uji dan referensi) cepat melarut, dan
Produk obat tidak mengandung eksipien yang dapat mempengaruhi kecepatan dan jumlah
penyerapan obat.

Untuk produk obat BCS kelas 3, FDA mempersyaratkan:

Bahan obat memiliki kelarutan tinggi


Produk obat (uji dan referensi) sangat cepat melarut, dan
Formulasi produk uji sama secara jenis dan sangat mirip secara jumlah, yakni masuk
dalam kategori perubahan tingkat 1 dan 2 SUPAC-IR, dari komposisi produk referensi.

Definisi cepat melarut (rapidly dissolving) adalah jika 85% atau lebih dari bobot label bahan
aktif terlarut dalam waktu 30 menit dari produk obat lepas-segera , menggunakan metode
keranjang 100 rpm atau metode dayung 50 rpm (atau 75 rpm, dengan justifikasi), dalam 500 mL
atau kurang media: (1) HCl 0,1 N atau Cairan Lambung Buatan tanpa enzim; (2) dapar pH 4,5;
dan (3) dapar pH 6,8 atau Cairan Usus Buatan tanpa enzim. Sedangkan, produk lepas-segera
dinyatakan sangat cepat melarut (very rapidly dissolving) jika dalam kondisi disolusi yang sama,
85% atau lebih dari bobot label bahan aktif terlarut dalam waktu 15 menit.
Biowaiver berdasarkan BCS menurut EMA dapat diterapkan pada produk obat BCS kelas 1 dan
kelas 3 (EMA, 2010), dengan persyaratan yang berbeda. Untuk produk obat BCS kelas 1 lepas
segera dipersyaratkan:

Bahan obat telah terbukti menunjukkan kelarutan tinggi dan penyerapan lengkap.

Karakteristik disolusi in vitro produk uji dan produk referensi sangat cepat (>85% dalam
15

menit)

atau

cepat

(85%

dalam

30

menit),

dalam

metode

uji

yang

direkomendasikan, dan
Eksipien yang dapat mempengaruhi bioavailabilitas sama secara jenis dan jumlahnya.
Secara umum, penggunakan eksipien yang sama dan dalam jumlah yang sama lebih
diharapkan.

Sedangkan untuk produk obat BCS kelas 3 lepas segera, biowaiver berdasarkan EMA dapat
diterapkan jika:

Bahan obat telah terbukti menunjukkan kelarutan tinggi dan penyerapan terbatas.
Karakteristik disolusi in vitro produk uji dan produk referensi sangat cepat (>85% dalam

15 menit) dalam metode uji yang direkomendasikan, dan


Eksipien yang dapat mempengaruhi bioavailabilitas sama secara jenis dan jumlahnya,
dan eksipien lain secara jenis sama dan secara jumlah sangat mirip.

WHO memberikan biowaiver pada kelas BCS yang lebih luas, bukan hanya untuk produk obat
BCS kelas 1 dan kelas 3, namun juga mencakup sebagian produk obat BCS kelas 2, yakni bahan
aktif memiliki kelarutan tinggi pada pH 6,8 tetapi kurang melarut pada pH 1,2 dan pH 4,5 dan
dengan permeabilitas tinggi (WHO, 2006a).
Metode uji disolusi yang direkomendasikan EMA hampir sama dengan FDA, kecuali pada
kecepatan dayung, biasanya 50 rpm, dan volume media disolusi 900 mL atau kurang. Sedangkan,
WHO menerapkan kecepatan untuk dayung 75 rpm dan volume media disolusi 900 mL atau
kurang (Tabel 1).

Tabel 1 Perbandingan Kondisi Uji Disolusi yang Direkomendasikan FDA, EMA, dan WHO
Alat 1 (keranjang)
Alat 2 (dayung)
Volume media
Jenis media

FDA (2015)
100 rpm
50 rpm
500 mL
1. HCl 0,1 N atau
Cairan

EMA (2010)
100 rpm
50 rpm
900 mL
1. HCl 0,1 N atau

Lambung Cairan

WHO (2006)
100 rpm
75 rpm
900 mL
1. Larutan HCl pH

Lambung 1,2

Buatan tanpa enzim

Buatan tanpa enzim

2. Dapar asetat pH

2. Dapar pH 4,5

2. Dapar pH 4,5

4,5

3. Dapar pH 6,8 atau 3. Dapar pH 6,8 atau 3. Dapar fosfat dpH


Cairan Usus Buatan Cairan Usus Buatan 6,8
tanpa enzim

tanpa enzim

Biowaiver berdasarkan BCS tidak dapat diterapkan untuk obat dengan indeks terapi sempit
(contohnya, digoxin, fenitoin, teofilin, dan warfarin) atau obat yang ditujukan untuk diserap di
rongga mulut (tablet sublingual, bukal) (FDA, 2015).
Pengaruh eksipien
Salah satu persyaratan biowaiver berdasarkan BCS adalah eksipien yang diharapkan sama
dengan yang digunakan oleh produk komparator, dari jenis dan, dalam beberapa kasus,
mencakup jumlahnya.
Eksipien tersebut dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat melalui efeknya terhadap:

Motilitas saluran cerna


Interaksi dengan bahan aktif, misalnya kompleksasi
Permeabilitas obat
Interaksi dengan transporter membrane (EMA, 2010)

Contoh eksipien yang telah diketahui memiliki pengaruh terhadap penyerapan obat adalah
pemanis seperti sorbitol, dan manitol (Fassihi et al, 1991; Atkin et al, 1995). Eksipien tersebut
tidak diserap dengan baik dari saluran cerna, tetapi dapat meningkatkan tekanan osmotik dalam
usus. Sebagai akibatnya,

terjadi peningkatan

kecepatan pengosongan

lambung

dan

memperpendek waktu transit usus. Jumlah obat yang dapat terserap tergantung pada kecepatan
penyerapan dan lama obat berada di saluran cerna, khususnya usus. Perubahan waktu transit

dalam saluran cerna dapat berpengaruh pada jumlah obat yang terserap, terutama obat yang
memiliki permeabilitas rendah (Uppoor et al, 2014).
Chen et al (2007) melakukan penelitian efek dua macam gula, yaitu sukrosa dan sorbitol,
terhadap bioavailabilitas ranitidin (obat dengan permeabilitas rendah) dan metoprolol (obat
dengan permeabilitas tinggi). Sebagai hasilnya, terjadi penurunan signifikan C max dan AUC,
masing-masing sekitar 50% dan 45%, ranitidin yang diberikan bersama sorbitol, dibandingkan
dengan yang menggunakan sukrosa. Pada metoprolol, sorbitol menurunkan C max sekitar 23%
tetapi tidak memberikan efek signifikan pada AUC. Chen et al (2013) juga menunjukkan bahwa
manitol memiliki efek yang sama seperti sorbitol dan menurunkan bioavailabilitas simetidine,
yang juga obat dengan permeabilitas rendah.
PEG 400 mempengaruhi penyerapan ranitidin dari saluran cerna (Basit et al, 2001). Pada kadar
rendah, PEG 400 meningkatkan penyerapan, yang diduga disebabkan pengubahan permeabilitas
ranitidin di usus, sedangkan pada kadar tinggi, PEG 400 justru menurunkan penyerapan yang
diduga disebabkan penurunan waktu transit usus (Basit et al, 2002; Schulze et al, 2003).
Peningkatan penyerapan yang disebabkan PEG 400 dilaporkan spesifik terhadap gender tertentu,
yakni peningkatan BA ranitidine terjadi hanya pada subyek pria, sedangkan pada subyek wanita
tidak terpengaruh (Ashiru et al, 2008).
Bahan lain yang dapat memberikan efek pada BA obat adalah surfaktan, seperti polysorbate 80
dan SLS. Garcia-Arieta (2014) memberikan contoh bahwa perbedaan SLS 2 mg saja sudah
cukup memberikan perbedaan BA obat BCS kelas.
Biowaiver berdasarkan potensi
Biowaiver berdasarkan potensi dapat diberikan jika
1. Produk obat dalam bentuk sediaan yang sama, tetapi dalam potensi yang berbeda;
2. Perbedaan potensi ini memiliki komposisi bahan aktif dan tambahan yang secara proposional
sama terhadap produk yang dengan potensi yang digunakan dalam uji BE; dan
3. Produk dengan potensi yang baru memenuhi uji disolusi in vitro yang sesuai (FDA, 2003).
EMA (2010) menambahkan satu persyaratan yang harus dipenuhi untuk mendapatkan
biowaiver tersebut, yakni produk dibuat dengan proses manufaktur yang sama.

Definisi sama secara proposional berdasarkan FDA (2003):


Semua bahan aktif dan tambahan benar-benar dalam proporsi yang sama pada potensi yang
berbeda, Contoh:
Tablet dengan potensi 50 mg memiliki semua bahan aktif dan tambahan setengah dari
tablet dengan potensi 100 mg, dan dua kali dari tablet dengan potensi 25 mg).
Bahan aktif dan bahan tambahan tidak dalam proporsi yang benar-benar sama antarpotensi, tetapi
rasio bahan tambahan terhadap bobot total unit sediaan berada dalam batas perubahan tingkat 1
dan tingkat 2 SUPAC-IR dan SUPAC-MR definisi ini tidak disebutkan dalam pedoman FDA
2014a
Untuk bahan aktif yang poten, dengan bobot bahan aktif per unit sediaan rendah, bobot total per
bentuk sediaan hampir sama pada semua potensi (dalam 10% dari bobot total dari potensi yang
digunakan dalam uji BE), bahan tambahan yang sama digunakan pada semua potensi, dan
perubahan potensi hanya diperoleh dari penyesuaian sejumlah yang diperlukan dari bahan aktif
dan satu atau lebih bahan tambahan. Perubahan persentase bahan tambahan berada dalam batas
perubahan tingkat 1 dan tingkat 2 SUPAC-IR dan SUPAC-MR.
Dalam pedoman yang lebih baru, FDA (2014a) juga menjelaskan defisini sama secara
proporsional untuk tablet bilayer. Tablet dua lapis tersebut dipertimbangkan sebagai satu
formulasi meski terdiri dari dua lapisan terpisah dengan komposisi berbeda. Untuk menilai
kesamaan proporsional dari potensi tablet yang berbeda, semua komponen dari kedua lapisan
tersebut harus sama secara proporsional. Jika satu lapis sama secara proporsional, sedangkan satu
lapis lainnya tidak, maka secara keseluruhan tablet tersebut tidak sama secara proporsional. Hal
ini wajar karena adanya kemungkinan perbedaan interaksi antara lapisan dari tablet antarpotensi,
sebagai akibat adanya perbedaan ukuran lapisan dan jumlah eksipien yang ada pada tiap lapisan.
Definisi sama secara proporsional menurut EMA (2010) adalah rasio antara jumlah tiap bahan
tambahan terhadap jumlah bahan aktif sama untuk semua potensi (untuk produk lepas segera,
komponen penyalut, cangkang kapsul, pewarna, dan perisa tidak perlu mengikuti aturan ini).

Kondisi yang masih dapat dikategorikan sama secara proporsional, untuk bobot bahan aktif
kurang dari 5% dari bobot tablet inti atau bobot isi kapsul:
1. Bobot bahan tambahan tablet inti atau isi kapsul sama dengan sediaan yang digunakan
untuk uji BE, hanya bobot bahan aktifnya yang berubah, atau
2. Bobot bahan pengisi berubah, menyesuaikan perubahan jumlah bahan aktif. Jumlah
bahan tambahan lain dalam tablet inti atau isi kapsul tetap sama. Definisi ini diadopsi
oleh ASEAN (2004).
WHO (2006a) memberikan definisi sama secara proporsional yang hampir sama dengan FDA:
Semua bahan aktif dan tambahan benar-benar dalam proporsi yang sama pada potensi yang
berbeda contoh:
Tablet dengan potensi 50 mg memiliki semua bahan aktif dan tambahan setengah dari
tablet dengan potensi 100 mg, dan dua kali dari tablet dengan potensi 25 mg
Untuk bahan aktif yang poten, dengan bobot bahan aktif per unit sediaan rendah (hingga 10 mg
per unit sediaan), bobot total per bentuk sediaan hampir sama pada semua potensi (dalam 10%
dari bobot total), bahan tambahan yang sama digunakan pada semua potensi, dan perubahan
potensi hanya diperoleh dari penyesuaian sejumlah yang diperlukan dari bahan aktif.
Biowaiver berdasarkan potensi tidak bisa diberikan jika obat menunjukkan kinetika eliminasi
yang tidak linear (FDA, 2003a). Sebagai contoh, klaritromisin yang memiliki klirens yang lebih
rendah pada sediaan dengan potensi yang lebih tinggi karena metabolisme di hati yang dapat
jenuh (Davey, 1991; Chu et al, 1993). Karena perbedaan ini kinetika ini, maka kedua potensi,
500 mg dan 250 mg, harus diuji BE (FDA, 2010a)

BIOWIVER
Produk-produk yang memenuhi kriteria untuk uji BE tetapi dibolehkan tidak dilakukan uji BE
ATAU Pembebesan uji BE in vivo
Kriteria :
1. BCS Class 1
2. Disolusi yang sangat cepat (lebih dari 85% pada 15 menit) pada 3 pH berbeda 1.2; 4.5;
6.8 dengan 75 rpm (paddle) atau 100 rpm (basket) untuk senyawa dalam BCS class III
3. Disolusi cepat (lebih dari 85% pada 30 menit) pada 3 pH berbeda 1.2; 4.5; 6.8 dengan 75
rpm (paddle) atau 100 rpm (basket) untuk senyawa dalam BCS class II dan bersifat asam

Uji Disolusi Terbanding


Perkembangan terakhir dalam proses pengembangan dan pemasaran obat banyak
disesuaikan dengan perubahan sikap dari dokter, pejabat pemerintah, dan masyarakat terhadap
obat. Pada 10-20 tahun yang lalu industri-industri farmasi banyak menekankan pada penemuanpenemuan obat baru, dan peta kefarmasian pada saat itu ditandai dengan cepatnya suatu molekul
obat baru ditemukan. Obat-obat yang beredar tersebut harus telah mendapat pengakuan uji
bioavailabilitas/bioekivalensi oleh instansi setempat. Di Indonesia, Badan Pengawasan Obat dan
Makanan (BPOM) melalui Peraturan Kepala BPOM-RI, 29 Maret 2005, tentang: Pedoman Uji
BE dan Peraturan Kepala BPOM-RI, 18 juli 2005 tentang: Tata Laksana Uji Bioekivalensi,
mewajibkan uji bioavailabilitas/bioekivalensi (BA/BE) terhadap obatcopy yang beredar.
Udjianto menjelaskan, penerapan uji BA/BE merupakan bagian dari fungsi Badan POM.
Menurut BPOM RI, pada produk-produk tertentu bioavailabilitas dapat ditunjukan
dengan fakta yang diperoleh in vitro yang dilakukan dalam lingkungan seperti in vivo yang
sering disebut sebagai disolusi terbanding. Obat-obat ini bioavailabilitasnya terutama bergantung
pada obat yang berada dalam keadaan terlarut. Laju disolusi obat dari produk obat tersebut
diukur in vitro. Data laju disolusi in vitro harus berhubungan dengan data bioavailabilitas in
vivo untuk obat tersebut (Shargel et.al, 2005).
Disamping itu juga ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal,
bahwa tidak ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

proses absorbsi, juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang dapat
merubah farmakokinetik zat aktif. Jika digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar,
diperlukan tambahan informasi yang menunjukan tidaka adanya dampak terhadap biovailabilitas
( BPOM, 2004 ).
Uji disolusi terbanding dapat juga dapat digunakan untuk memastikan kemiripan
kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam formulasi atau pembuatan
setelah izin pemasaran obat ( BPOM, 2004 ).
Uji disolusi in vitro dianjurkan bahwa potensi dan karakteristik disolusi in vitro dari
produk obat uji dan pembanding dipastikan dahulu sebelum dilakukan uji BE. Hasilnya
dilaporkan sebagai profil persen obat yang terlarut dalam waktu, nomor batch kedua produk
harus dicantumkan, demikian juga tanggal kadarluarsa produk pembanding. Kandungan zat aktif
antara kedua produk tidak boleh berbeda lebih dari 5%. Jika potensi produk pembanding
menyimpang > 5% dari kandungan 100% yang tercantum dalam lebel, perbedaan ini dapat
digunakan kemudian koreksi dosis pada perhitungan parameter biovailabilitas pada studi BE.
Uji BA/BE sangat penting untuk menjamim efikasi dan keamanan obat copy. Lewat
studi ini dapat meyakinkan dokter dan masyarakat bahwa obat copy yang diproduksi di
Indonesia memiliki mutu yang baik dan harganya kompetitif.
Menyadari ketatnya persaingan ini, pemerintah dan gabungan pengusaha farmasi
Indonesia ( GPFI ) bergegas berbenah. BPOM, disamping telah memberlakukan current Good
Manufacturing Practice (cGMP), juga menetapkan uji bioavailabilitas/bioekivalensi (BA/BE)
terhadap obat copy yang beredar. Lewat Peraturan Kepala BPOM-RI, 29 Maret 2005, tentang:
Pedoman Uji BE dan Peraturan Kepala BPOM-RI, 18 Juli 2005 tentang: Tata Laksana Uji
Bioekivalensi, uji BE menjadi prasyarat registrasi obat.
Dalam uji BA/BE, obat inovator yang masa patennya telah usai menjadi tolak ukur dari
kualitas obat copy-nya. Hasil penelitian BA/BE yang dilakukan terhadap obat copy harus setara
secara biologis dalam hal mutu, efikasi, dan keamanannya dengan obat inovatornya.

Kendala utama untuk perbandingan dua produk atau formulasi atau bentuk sedian
adalah in vitro ( disolusi terbanding ), sebagai perbandingan in vitro disolusi profil, persamaan
( similarity ) dan perbedaan ( difference ) faktor ditekankan oleh US FDA.
1.

Faktor Perbedaan ( Difference factor ) F1


Faktor perbedaan berfokus pada perbedaan dalam persen terlarut antara refensi dan uji pada
berbagai interval waktu. Hal ini dapat matematis dihitung dengan menggunakan :

Oleh karena itu faktor langsung membandingkan perbedaan antara obat persen terlarut persatuan
waktu untuk obat uji dan produk referensi
2.

Faktor Kesamaan ( Similarity factor ) F2


Sebagai mana menetapkan, menekankan pada perbandingan kedekatan dari dua perbandingan
formulasi. Syarat faktor kesamaan dalam kisaran 50 100 diterima sesuai dengan US FDA. Hal
ini dapat matematis dihitung dengan menggunakan :
Keterangan :
F1 : Difference factor ( Faktor perbedaan ) toleransi = 0 - 15
F2 : Similarity factor ( Faktor persamaan ) toleransi = 50 - 100
Rt : Dissolution value of the reference batch at time t ( % rata-rata zat terlarut dalam waktu t
untuk sedian pembanding ).
Tt : Dissolutin value of test batch at time t ( % rata-rata zat terlarut dalam waktu t untuk
sedian uji ).
n : jumlah titik sampel

Secara umum uji disolusi dirancang sebagai alat untuk:


-

mengoptimalkan suatu formulasi baru

Kontrol kualitas memonitor keseragaman dan reproduksibilitas produksi antar batch.

Untuk tujuan penelitian uji disolusi merupakan suatu pengujian yang relatif sensitif
untuk membandingkan keakuratan suatu formulasi sehingga data dapat dikorelasikan ke
kondisi in vivo (Abdou, 1989).

Uji disolusi terbanding dilakukan sebagai uji pendahuluan untuk mengetahui


pengaruh dari proses formulasi dan fabrikasi terhadap profil disolusi dalam
memperkirakan

bioavailabilitas

dan

bioekivalensi

antara

produk

uji

dan

pembanding.

Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan kemiripan kualitas dan
sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam formulasi atau pembuatan setelah
izin pemasaran obat

Untuk produk-produk tertentu, uji disolusi terbanding dilakukan sebagai pengganti uji
ekivalensi in vivo sehingga apabila suatu produk telah lolos uji disolusi terbanding ini,
produk tersebut sudah dianggap ekivalen dengan produk pembandingnya. (Shargel et.al,
2005; BPOM RI, 2004).

Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding)
a.

Produk obat yang tidak nmemerlukan uji invivo

b.

Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan yang diproduksi oleh pabrik yang
sama ditempat produksi yang sama.
1. Komposisi kualitatifnya sama.
2. Rasio antara zat aktif dan zat-zat tambahannya sama, atau untuk kadar zat aktif
yang rendah (< 5%), rasio antara zat-zat tambahannya sama.
3. Uji bioekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya
kekuatan yang tertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang
lebih rendah).
4. Farmakokinetiknya linear pada kisaran dosis terapi.

c.

Produk obat dengan perubahan kecil (minor)

d.

Berdasarkan klasifikasi BCS (Biopharmaceutics Classification System)


1. BCS 1, disolusi sangat cepat, mirip pembanding

2. BCS 3, disolusi sangat cepat, tidak mengandung bahan inaktif yang mengubah
motilitas dan atau permeabilitas saluran cerna
3. BCS 2, asam lemah, disolusi yang cepat pada pH 6.8, mirip dengan pembanding

Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi


1. Produk copy untuk penggunaan intravena
2. Penggunaan parenteral lain (intramuskular, subkutan)
3. Larutan untuk penggunaan oral (sirup, eliksir, atau larutan bukan suspensi)
4. Bubuk yang dilarutkan
5. Gas (aerosol untuk lokal / sistemik ???)
6. Larutan untuk tetes mata / telinga

Kriteria obat pembanding:


1.

Produk obat inovator

2.

Primary market di negara lain atau

3.

Market leader di Indonesia

4.

Produk pembanding yang digunakan harus mendapatkan persetujuan dari BPOM (Badan
Pengawas Obat dan Makanan)

Prinsip Uji Disolusi Terbanding

Dua atau lebih produk atau batch yang mengandung Active pharmaceutical
Ingredient/API (Bahan Aktif Farmasi /BAF) yang sama dibanding

Kekuatan produk / batch bisa sama atau bisa tidak sama (tergantung tujuan pengujian)

Kondisi disolusi harus sama , seperti ;


o Alat, media, volume, kecepatan putaran & suhu.
o Perkecil kemungkinan perbedaan kondisi percobaan

Pengambilan sampel pada titik waktu yang sama dan (data profil disolusi) dibandingkan

Perhitungan: Koreksi perubahan volume media disolusi

Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan medium buffer


-

pH 1,2 ( Larutan asam ),

buffer pH 4,5 ( buffer acetate ),

buffer pH 6,8 ( Buffer fosfat ).

Waktu pengambilan sampel 10, 15, 30, 45, 60 menit.

Sampel produk obat minimal 12 unit dosis

Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2.

F2 =50 log

Rt

100
t =n

|Rt T t|2

1+ t =1

= Persentase kumulatif obat yang larut pada setiapwaktu sampling dari produk
pembanding (R =reference)

Tt

= Prsentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji (T =
test)

Minimal of 3 titik waktu (titik 0 tidak termasuk)


12 unit (masing-masing pada wadah (vessel) tersendiri) untuk tiap produk
Hanya satu pengukuran harus dipertimbangkan setelah kedua produk telah mencapai 85%
terdisolusi
RSD pada tiap titik 10%

Nilai f2 50 atau lebih besar (50100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke 2


kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk;

1. Jika produk copy dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat
(> 85% melarut dalam waktu < 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji
yang dianjurkan), maka perbandingan profil disolusi tidak diperlukan. Profil
disolusi dianggap similar (mirip)
2. Jika tidak terjadi point 1
Hitung nilai f2 (similarity factor):
Jika f2 50, Profil biasanya dianggap similar (mirip)

Disamping itu harus ditunjukkan bahwa :


1. Eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal, bahwa tidak ada efek
terhadap motilitas saluran cerna proses lain yang mempengaruhi absorpsi,
2. Juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang dapat
mengubah farmakokinetik zat aktif.
3. Jika digunakan eksipien baru atau eksipien yang biasa digunakan tapi dalam
jumlah yang luar biasa besar, diperlukan tambahan informasi yang menunjukkan
tidak adanya dampak terhadap bioavailabilitas.