Anda di halaman 1dari 30

BAB I

Pendahuluan
Rheumatoid Arthritis (RA) atau Artritis Rematoid (AR) adalah penyakit artritis
autoimun inflamasi paling umum. Penyakit ini terdapat sekitar 0,5% sampai 1% dari
populasi umum di seluruh dunia. Meskipun prevalensinya relatif tetap di dunia, tetapi
faktor geografis dan ras sangat berpengaruh.1 Di Amerika Serikat dan beberapa daerah di
Eropa prevalensi AR sekitar 1% pada kaukasia dewasa; Perancis sekitar 0,3%, Inggris dan
Finlandia sekitar 0,8% dan Amerika Serikat 1,1% sedangkan di Cina sekitar 0,28%. Jepang
sekitar 1,7% dan India 0,75%. Insiden di Amerika dan Eropa Utara mencapai 2050/100000 dan Eropa Selatan hanya 9-24/100000. Di Indonesia dari hasil survei
epidemiologi di Bandungan Jawa Tengah didapatkan prevalensi AR 0,3 %, sedang di
Malang pada penduduk berusia diatas 40 tahun didapatkan prevalensi AR 0,5 % di daerah
Kotamadya dan 0,6% di daerah Kabupaten. Di Poliklinik Reumatologi RSUPN Cipto
Mangunkusumo Jakarta, pada tahun 2000 kasus baru AR didapatkan 4,1% dari seluruh
kasus baru. Di poliklinik reumatologi RS Hasan Sadikin didapatkan 9% dari seluruh kasus
reumatik baru pada tahun 2000-2002. Karena prevalensinya cukup banyak, AR digunakan
dalam banyak penelitian untuk studi inflamasi dan penyakit yang dimediasi sistem imun
tubuh. Sehingga saat ini diperoleh beberapa penelitian yang telah memberikan banyak
informasi dan wacana baru mengenai mekanisme imunitas pada penyakit AR.1, 2
Gambaran klinis AR yang bervariasi membuat penegakan diagnosis sangat penting.
Meskipun AR dianggap sebagai kelainan artikuler, adanya respon imun tubuh yang
abnormal dapat menyebabkan timbulnya berbagai manifestasi ekstra-artikular. Beberapa
pasien AR dapat bermanifestasi ringan atau bahkan dapat sembuh sendiri, tetapi banyak
juga yang menjadi berat dengan adanya kerusakan sendi, kecacatan fisik dan beberapa
bersama penyakit komorbid yang lain. Angka kematian AR lebih dari dua kali lebih tinggi
pada pasien dengan AR dibanding populasi umum.
Arthritis Rheumatoid ditandai dengan peradangan sinovial dan hiperplasia,
produksi autoantibodi, kerusakan tulang rawan dan tulang, dan gambaran kelainan
sistemik, termasuk kardiovaskular, paru, psikologis dan gangguan skeletal. 3

Penegakan diagnostik yang akurat akan bermanfaat untuk menentukan terapi yang
tepat sehingga menaikkan hasil yang baik. Berbagai biomarker serum sedang dinilai untuk
diagnosis dan prognosis dari AR, termasuk peran berbagai autoantibodi. 4, 5
Beberapa kasus, pada pasien AR dapat memproduksi faktor rheumatoid atau
Rheumatoid Factors (RF) dengan cara pembentukan kompleks imun dan adanya ikatan
komplemen berperan dalam terjadinya manifestasi ekstra-artikular. Salah satu yang masih
belum jelas diketahui dari AR adalah mengapa yang menjadi target utama adalah sinovial.
Adanya alasan bahwa respon imun pada pasien AR diduga salah/menyimpang, dimana
respon imun ini diarahkan kepada antigen sendiri (self-antigen). Hal ini diketahui dengan
adanya penemuan RF dalam darah pasien AR. Pada awalnya RF ini temukan oleh Waaler
dan Rose, dan sekitar tahun 1950-an yang oleh Kunkel dkk dibultikan bahwa RF adalah
sebuah autoantibodi pada AR. 1, 6
Meskipun pemahaman autoantigen telah berubah selama bertahun-tahun, tetapi
respon imunitas seluler dan humoral diketahui sangat berperan pada AR. Titer antibodi
biasanya tidak berkorelasi baik dengan aktivitas penyakit. Perbaikan penyakit dapat
berhubungan dengan penurunan nilai RF atau antibodi anti-citrulinated peptida yang
rendah, meskipun perubahan ini cenderung sedikit dan tidak selalu linier. Hal ini
menunjukkan bahwa meskipun autoantibodi berperan pada patogenesis AR, tetapi
autoantibodi bukan faktor utama.1
Saat ini penelitian mengenai AR sudah banyak, tetapi penyebab AR tetap belum
banyak diketahui. Ada beberapa petunjuk dari studi imunogenetik, yang menyatakan
bahwa pada pasie AR terdapat suatu immunoreaktivitas yang timbul sekitar 10 tahun
sebelum terjadinya artritis. Dengan kemajuan penelitian dalam memahami patogenesis AR
yang lebih baik maka ditemukan peran beberapa molekul mediator inflamasi seperti asam
arakidonat, autoantibodi, sitokin, Growth factor, kemokin, molekul adhesi, dan matriks
metaloproteinase (MMP) ternyata diketahui ada pada pasien AR. Pada sel sinovial ternyata
dapat

menunjukkan

perilaku

yang

menyerupai

tumor,

yang

menyerang

dan

menghancurkan tulang rawan artikular, tulang subchondral, tendon, dan ligamen.


Mekanisme patogenik ini menunjukkan bahwa adanya kerusakan ireversibel artikular
tulang rawan dan tulang, yang dimulai segera setelah timbulnya AR. Usaha untuk
intervensi lebih dini dalam menekan kerusakan sendi karena sinovitis ternyata berdampak
besar terhadap morbiditas dan mortalitas pasien AR.1

BAB II
Patogenesis Artritis Rematoid
Artritis Reumatoid melibatkan interaksi yang komplek antara genotipe dan
lingkungan sebagai faktor pemicu. Studi pada orang kembar menunjukkan faktor genetik
berperan dalam AR, dengan persentase 15 sampai 30% pada kembar monozigot dan 5%
pada kembar dizigot. Analisa secara genome menunjukkan bahwa faktor regulasi imun
yang mendasari timbulnya penyakit AR. Dan ditemukan ada hubungan AR dengan Human
Leukosit Antigen (HLA)-DRB1 pada pasien AR yang telah dikonfirmasi dengan adanya
faktor reumatoid atau ACPA.3
Agen infeksi seperti virus Epstein-Barr, cytomegalovirus, proteus spesies, dan
Escherichia coli dan produk dari suatu stres seperti protein heat-shock, ternyata memiliki
keterkaitan dengan AR. Dan meskipun mekanisme detailnya tetap sulit dipahami, beberapa
bentuk molekul/protein yang mimikri juga diduga ikut berperan. Pembentukan kompleks
imun selama infeksi dapat memicu artritis. 3
Suatu autoantibodi afinitas tinggi pada bagian fragmen Fc dari imunoglobulin,
diketahui

berperan sebagai penanda diagnostik dari AR. Artritis Rematoid juga

berhubungan

dengan

penyakit

periodontal:

Porphyromonas

gingivalis

yang

mengekspresikan PADI4 (Peptidyl arginine deiminase-4), yang mampu meningkatkan


protein citrullinat. Mikroba gastrointestinal juga diketahui dapat mempengaruhi
perkembangan autoimunitas dalam kelainan artikuler.3
Timbulnya sinovitis terjadi karena leukosit masuk pada kompartemen sinovial.
Akumulasi leukosit menunjukkan adanya peradangan pada sinovial. Migrasi sel leukosit
diaktifkan oleh endotel pada mikrovaskuler sinovial, kemudian dapat meningkatkan
ekspresi molekul adhesi inflamasi yaitu integrin, selectin, imunoglobulin dan kemokin.3
Gambar berikut ini menunjukkan interaksi antara lingkungan dan gen yang
memacu hilangnya toleransi terhadap protein yang mengandung residu citrulline, yang
dihasilkan pasca-translasi suatu gen. Respon anti citrulline ini dapat dideteksi pada
kompartemen T-sel dan sel-B yang diawali pada jaringan limfoid sekunder atau sumsum
tulang. Setelah itu, respon inflamasi lokal terjadi pada sendi dengan mekanisme yang
melibatkan mikrovaskuler, neurologis, biomekanik, dan jalur spesifik jaringan lainnya.
3

Sinovitis berlanjut terus yang kemudian mamacu terjadinya gangguan sistemik sehingga
menjadi sindrom artritis rematoid

Gambar 1. Progresivitas perkembangan AR multi-step. 3


Proses peradangan yang terjadi pada artritis reumatoid mengenai jaringan
sinovialnya berupa sinovitis yang ditandai dengan terbentuknya panus, kerusakan tulang
rawan sendi, erosi tulang dan destruksi sendi. Dan yang khas pasien artritis reumatoid
mengalami hiperplasia pada membrane sinovialnya, juga terjadi vaskularisasi yang
bertambah dan infiltrasi sel radang dengan predominan CD4 dari sel T. Antigen akan
4

mengaktifkan CD4 + sel T yang merangsang monosit, makrofag dan sinovial fibroblas
yang kemudian memproduksi berbagai sitokin seperti TNF alpha, IL-1, IL-6 dan sel B
untuk mengeluarkan imunoglobulin yang termasuk didalamnya adalah faktor reumatoid
dan N-kB ligand atau Rank-l yang merangsang osteoklas secara berlebihan. Rangsangan
ini juga akan merusak enzim matriks metaloproteinase yang akan menambah berat
kerusakan sendi yang terjadi.7

Gambar 2. Patogenesis artritis rematoid 8

BAB III
Diagnosis Artritis Rematoid
Saat ini diagnosis AR di Indonesia mengacu pada kriteria diagnosis menurut
American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism 2010.
Tabel 1. Kriteria Klasifikasi Artritis Rematoid menurut ACR/EULAR 2010

Kriteria tersebut ditujukan pada pasien baru AR.


Pada pasien dengan skor kurang dari 6 dan tidak diklasifikasikan sebagai AR,
kondisinya dapat dinilai kembali dan mungkin kriterianya dapat terpenuhi seiring
berjalannya waktu. Hasil laboratorium negatif adalah nilai yang kurang atau sama dengan
batas atas ambang batas normal; positif rendah adalah nilai yang lebih tinggi dari batas
atas normal tapi sama atau kurang dari 3 kali nilai tersebut; positif tinggi adalah nilai yang
lebih tinggi dari 3 kali batas atas. Jika RF hanya diketahui positif atau negatif, maka positif
harus dianggap sebagai positif rendah. Dalam menegakkan diagnosis AR sangatlah penting
untuk mengelompokkannya berdasarkan waktu, dimana dikatakan recent onset jika sudah
menderita kurang dari 2 tahun.2

BAB IV
Peran sistem imun bawaan dan adaptif
Imunitas bawaan merupakan pola pengenalan sistem kekebalan primitif yang dapat
memberikan respon inflamasi yang cepat, yang timbul melalui keterlibatan reseptor Fc
oleh kompleks imun dan Toll-like reseptor (TLRs) dari produk bakteri. Adanya antigen
menyebabkan timbulnya respon sel T dan sel B yang berperan akibat dari adanya reaksi
xenoantigen atau respon yang diarahkan pada berbagai autoantigen. Sitokin-sitokin juga
berpartisipasi dengan mekanisme parakrin dan autokrin yang menjaga aktivasi sel di
lapisan intima sinovial. Sehingga adanya perubahan permanen beberapa jenis sel yang
terjadi selama perjalanan penyakit, dapat mempercepat terjadinya kerusakan.1
Sebuah analisa menunjukkan bahwa pada fase induksi yang diinisiasi oleh imunitas
bawaan, dapat memacu reaksi inflamasi dan sel-sel imunitas pada sendi. Asap rokok,
produk bakteri, komponen virus dan rangsangan lingkungan lainnya dapat berkontribusi
dalam respon imun ini. Proses ini mungkin sering terjadi pada orang normal, tetapi dapat
self-limited. Pada beberapa individu, dengan kecenderungan yang sudah ada untuk terjadi
hiperaktivitas imun atau autoreactivity dapat menyebabkan hasil yang berbeda. Genom
individu tersebut mengkode berbagai gen yang terlibat dalam RA, yaitu gen Major
Histocompatibility Complex (MHC) kelas II, protein tirosin fosfatase-22 (PTPN22),
promotor sitokin polimorfisme, gen populasi-spesifik (misalnya PADI4 pada orang Jepang
atau Korea) dan gen yang belum dikenali lainnya. Seleksi sel T yang abnormal juga bisa
berkontribusi dengan memungkinkan sel T autoreaktif untuk keluar. Imunoreaktivitas bisa
teridentifikasi sebelum timbul klinis penyakit dan dapat bermanifestasi dengan
menghasilkan RF dan antibodi anti-citrullinated peptida.1
Ketika sel-sel inflamasi masuk dalam sinovial, atau di jaringan extrasinovial,
antigennya dapat mengaktifkan sel dendritik (DC). Mereka dapat menyajikan antigen di
sinovial atau dapat bermigrasi ke pusat organ limfoid, di mana mereka dapat mengaktifkan
sel T naif melalui interaksi dengan reseptor sel T (TCR) dan sinyal co-stimulator. Sel T
dapat membantu sel B memproduksi antibodi patogen atau bermigrasi ke sendi di mana
mereka dapat mempengaruhi sel-sel lain melalui produksi sitokin seperti interleukin (IL)17 atau melalui mekanisme interaksi sel non-spesifik.1

Ganbar 3. Skema mekanisme imunologi pada AR 9


Kemudian proses berlanjut menjadi fase destruktif yang berkaitan dengan adanya
antigen mesenkim yaitu fibroblast dan sinoviosit. Terjadinya erosi pada tulang disebabkan
oleh osteoklas. Sedangkan hasil pembongkaran tulang rawan dari enzim proteolitik karena
oleh sinoviosit pada pannus atau neutrofil pada cairan sinovial. Mekanisme anti-inflamasi,
seperti Tumor Necrosis Factor (TNF) reseptor, sitokin supresif, sitokin, protease inhibitor,
lipoxins (LXS), antioksidan, faktor anti-angiogenik dan antagonis sitokin alami, tidak
cukup banyak untuk menghentikan kerusakan karena proses peradangan. Satu-satunya cara
untuk menekan respon ini adalah melalui intervensi terapetik dengan memodulasi sel
patogen atau menetralkan molekul efektor yang diproduksi oleh proses inflamasi, atau
mengembalikan terjadinya toleransi terhadap inflamasi.1
Meskipun belum terbukti, hipotesis tersebut banyak dijelaskan oleh peneliti di
lapangan. Mekanisme heterogenitas dapat menjelaskan respon yang menyatakan bahwa
agen terapi dapat memungkinkan dokter memberikan terapi target baru untuk mencegah
AR atau menghambat reaksi imunologi, inflamasi atau komponen destruktif yang saling
terkait.

BAB V
Autoantibodi pada AR
Autoimunitas pada AR yaitu adanya autoantibodi dan autoreaktif dari sel T dalam
darah dan cairan sendi yang merupakan karakteristik dari AR yang membedakan penyakit
ini dari penyakit inflamasi lain atau gangguan sendi degeneratif, seperti artritis psoriatik,
artritis reaktif atau osteoartritis, di mana fenomena autoimun yang jarang didapatkan.
Seperti pada penyakit autoimun lainnya dimana autoantibodi pasien dengan AR antigen
struktur sendi spesifik yang merupakan target utama, diarahkan secara luas di seluruh
tubuh.10
Autoantibodi yang khas pada AR adalah faktor reumatoid (RF), yang merupakan
suatu imunoglobulin G (IgG). Autoantibodi lain yang spesifik adalah protein citrulinate
seperti fibrinogen, vimentin, atau enolase dan anti-citrulinate antibodi (ACPA) yang saat
ini secara umum telah diakui sebagai marker serologi yang paling bermakna untuk AR.
Antigen yang lain sebagai target respon autoimun adalah protein nukleus terutama
heterogeneous nuclear ribonucleoprotein-A2 (hnRNP-A2), protein heat-shock, beberapa
enzim dan komponen kartilago. Walaupun antibodi pada protein tersebut penggunaannya
untuk diagnosis terbatas, tapi antibodi ini tetap berperan pada proses patologis AR, seperti
sinovitis kronis dan erosi tulang rawan dan tulang. 10 Berikut ini tabel antibodi utama yang
memiliki nilai diagnostik serta yang berperan potensial dalam patogenesis AR
Tabel 2. Autoantibodi pada AR
Antigen
Imunoglobulin G
Protein citrulinate
HnRNP-A2
Collagen II
Protein stress
Glikose-6 Phosphatase isomerase
Protein box 1 grup high-mobility
Calpastatin

Antibodi
Rheumatoid factor
ACPA
Anti-RA33
Anti-collagen
Anti-BiP, Anti-hsp90
Anti-GPI
Anti-HMGB1
Anti-calpastatin

Spesifisitas
Sedang-tinggi
tinggi
Sedang
Rendah
Rendah
Rendah
Rendah
Rendah-tinggi

Sel T
Tidak diketahui
Ya
Ya
Ya
Ya
Tidak diketahui
Tidak diketahui
Tidak diketahui

4.1 Faktor Rematoid (RF)

Faktor reumatoid adalah kelompok dari autoantibodi yang mengenali antigenik


tertentu pada bagian Fc dari IgG. Bagian molekul ini penting untuk memfiksasi
complemen dan berinteraksi dengan reseptor Fc, yang kemudian untuk uptake kompleks
imun. Berbeda dengan kebanyakan autoantibodi lainnya, karakteristik utama RF adalah
isotipe IgM, sementara IgG-RF dan IgA-RF lebih jarang terjadi. RF dapat diukur dengan
berbagai metode termasuk teknik aglutinasi seperti tes klasik metode Waaler-Rose dan
teknik turbidometric seperti nefelometri laser dan ELISA, yang mana metode ELISA ini
sangat berguna untuk penentuan subtipe RF.
Peningkatan sementara IgM-RF adalah bagian dari regulasi imun yang normal.
Proses ini terjadi selama infeksi bakteri dan virus, yang merupakan memicu respon
kompleks imun terhadap antigen mikroba. IgM-RF dengan nilai titrasi rendah, dapat
ditemukan pada 10-15% dari individu yang sehat. Sedangkan nilai yang persisten kronis
dengan titer afinitas IgM-RF yang tinggi dan adanya subtipe IgG dan IgA adalah
karakteristik pada AR. Menariknya gen yang mengkode RF dari pasien RA sering
bermutasi somatik, sementara RF dari individu yang sehat didominasi kode germline dan
bersifat polireaktif. Mutasi somatik dari gen imunoglobulin dan berubahnya kelas dari IgM
ke subtipe lain merupakan indikator dari proses yang diperankan sel T namun masih belum
banyak dipahami.11
4.1.1 Patogenesis RF
Peran fisiologis RF pada respon imun normal adalah untuk meningkatkan aviditas
dan ukuran kompleks imun, dengan meningkatkan clearence kompleks imun. Komplek
imun yang ada dalam sendi dan proses fiksasi komplemen oleh IgG yang mengandung
kompleks imun ditingkatkan oleh IgM-RF binding. Hal ini penting karena komplek imun
yang mengandung antibodi terhadap antigen tulang rawan dan protein lain pada sendi,
termasuk antigen yang tidak spesifik dalam sendi seperti protein stres, protein citrullinated,
atau antigen nukleus. Oleh karena itu, dapat dikatakan bahwa RF berkontribusi pada
aktivitas dan kronisitas penyakit melalui jalur yang diperantarai komplemen. Selanjutnya,
RF-bearing sel B dapat bertindak sebagai antigen presenting sel dan mempresentasikan
antigen (asing atau sendiri) ke sel T melalui uptake kompleks imun. RF dalam serum
terutama RF produksi sel B dalam jaringan sinovial dari pasien AR berkontribusi pada
patofisiologi AR. Sehingga, hubungan antara tingginya titer RF dengan beratnya penyakit,

10

terutama dengan erosi tulang dan manifestasi ekstra-artikular, dapat diterima meskipun
buktinya tidak langsung dalam patogenetik dari RF. 12

Gambar 4. Patologi peran Rheumatoid Factor (RF) pada sendi


4.1.2 Faktor Rematoid sebagai Petanda Diagnostik dan Prognostik
IgM-RF dapat dideteksi 60% sampai 80% dari pasien yang tegak terdiagnosis AR,
sedangkan prevalensi pada pasien dengan AR dini biasanya tidak lebih tinggi dari 50%. RF
pada semua subtipe mungkin sudah ada di awal tahap penyakit dan dapat mendahului
beberapa tahun sebelum timbulnya AR.13 IgM-RF juga terdeteksi dalam titer tinggi pada
sebagian besar pasien dengan sindrom Sjgren primer atau cryoglobulinemia campuran
dan dapat pula ditemukan dengan titer yang lebih rendah pada semua penyakit rematik
autoimun lainnya. Nilai cut-off yang umum digunakan adalah 15 atau 20 IU / ml. IgM-RF
hanya menunjukkan nilai spesifisitas sedang dalam AR. Namun spesifisitasnya jauh
meningkat pada titer yang lebih tinggi. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa RF lebih
dari 40 atau 50 IU / ml (titer RF tinggi) menjadi sangat spesifik untuk AR. 14, 15 Titer RF
tinggi hanya ada pada 50% sampai 60% pada pasien yang tegak AR dan jarang pada pasien
dengan AR tahap awal.

11

Tabel 3. Sensitifitas dan spesifisitas IgM RF pada AR

IgA-RF merupakan marker antibodi lebih spesifik untuk AR daripada IgM atau
IgG-RF. Tingginya titer IgM-RF dan IgA-RF juga memiliki nilai prognosis karena mereka
berhubungan dengan keparahan AR, seperti erosi yang lebih besar, progresivitas penyakit
lebih cepat, hasil akhir yang lebih buruk dan manifestasi ekstra-artikular.16, 17 Oleh karena
itu IgM-RF adalah alat yang masih sangat diperlukan yang membantu dokter dalam
membuat diagnosis serta dalam keputusan mengenai tindakan terapeutik. RF masih paling
banyak digunakan penanda serologis AR, dan salah satu dari tujuh kriteria American
College of Rheumatology (ACR) untuk klasifikasi AR dan pada penatalaksanaan AR dini
menurut European League Against Rheumatism (EULAR).18
4.2 Autoantibodi antigen citrullinate
Identifikasi autoantibodi pada pasien dengan AR yang penting pada saat ini adalah
diarahkan pada epitop yang mengandung asam amino tertentu yaitu citrulline. Residu
arginin yang dideaminasi post-translasi oleh enzim peptidil arginin deiminase (PAD)
menjadi generasi protein citrullinated. Sehingga, autoantibodi yang mengenali epitop
citrullinated kemudian disebut anti citrullinated protein antibodi (ACPA).19

12

Gambar 5. Deiminasi (citrulinasi) dari Arginin oleh Peptidyl deiminase (PAD)


Epitop citrullinated yang pertama diidentifikasi adalah filagrin, yang merupakan
protein yang sangat banyak dalam sel epitel skuamosa yang berfungsi meningkatkan
agregasi filamen intermediate. Filaggrin citrullinated membentuk target antibodi anti
keratin yang terbukti sangat spesifik untuk antibodi AR. Anti filaggrin ditemukan mengikat
citrulline yang mengandung epitop peptida pendek dari sintetis seperti cyclic citrullinated
peptida (CCP), yang umum digunakan sebagai antigen dalam kebanyakan tes komersial
untuk penentuan ACPA.20-22
Filagrin secara khusus hanya diekspresikan sel epitel yang berdiferensiasi terminal,
hal ini tidak merepresentasikan salah satu target utama dari ACPA tetapi merupakan suatu
cross-reaction antigen. Salah satu antigen lain yang mungkin terlibat dalam inisiasi respon
ACPA adalah fibrin yang merupakan prekursor fibrinogen. Fibrin ini merupakan bentuk
protein citrullinated yang banyak dalam jaringan sinovial pasien dengan AR. Meskipun
deiminasi dari fibrin tidak spesifik untuk AR namun secara umum dapat ditemukan pada
peradangan sendi.23
Fibrin citrullinated terdapat pada khusus sera pasien AR. Protein deiminated fibrin
ini disimpan dalam membran sinovial yang merupakan target terhadap struktur ACPA.
Akumulasi fibrin pada sinovial dan tulang rawan permukaan adalah gambaran khas AR.

23,

24

Antigen lainnya adalah protein filamen vimentin, yang baru-baru ini diindentifikasi
sebagai target dari ACPA.25 Vimentin adalah protein sitoskeleton yang ada dengan berbagai
isoform citrullinated, dimana bentuk ini terdapat pada sinovial dan jaringan tubuh pasien
RA. Menariknya, beberapa peptida citrulinated bermutasi somatik membentuk antigen

13

vimentin. Temuan ini menunjukkan bahwa vimentin memang salah satu dari respon primer
ACPA.26
Penelitian pada antigen citrullinated yang telah dilakukan adalah pada -enolase,
antigen-1 virus Epstein-Barr, Human papilloma virus dan kolagen yang relevansi
antigennya belum jelas namun bukti secara in vivo baru ditunjukkan oleh -enolase dan
kolagen II.27-31
4.2.1 Patogenesis ACPA
Anti Citrullinated Protein Antibodi (ACPA) yang diproduksi oleh sel B di sinovial,
bersama-sama dengan RF berperan pada peradangan dan proses destruktif di sendi. Hal ini
menunjukkan hubungan yang kuat adanya latar belakang immunogenetik, yaitu dengan
alela HLA-DR yang membawa "share epitop". Namun masih sedikit yang diketahui
tentang sel T autoreaktif yang mendorong respon ACPA. Menariknya, ACPA didapatkan
pada tikus yang artritis yang diinduksi dengan kolagen dan bila diberikan antibodi
monoklonal yang menyerang fibrinogen citrulinated maka toleransi terhadap peptida
citrulinated dapat menurunkan penyakit secara signifikan. Hal ini menjadi bukti bahwa
keterlibatan respon autoimun protein anticitrullinated dalam patogenesis artritis erosif.32, 33
4.2.2 ACPA sebagai Marker Diagnostik dan Prognostik
Saat ini ada beberapa pemeriksaan yang telah tersedia di pasar yang digunakan
untuk mendeteksi ACPA, yang sebagian besar menggunakan CCP generasi kedua (CCP2)
sebagai antigen. Tes lainnya menggunakan CCP generasi ketiga (CCP3), mutated
citrullinated vimentin (MCV), filaggrin dan peptida virus. Tes menggunakan CCP2
menggunakan prinsip kerja yang sama dengan tes menggunakan protein citrullinate lain.
Namun, antibodi terhadap MCV tampaknya lebih baik dalam korelasinya dengan penyakit
AR. Meskipun pemeriksaan Anti-CCP dan anti-MCV seringkali tumpang tindih dalam
penggunaannya, tapi antibodi MCV dapat dilakukan pada pasien anti-CCP (dan RF) yang
negatif. Hal ini belum diketahui, apakah pasien tersebut hanya mengenali MCV akan
berbeda secara klinis dari pasien mengenali CCP atau MCV.34
Seperti halnya RF, ACPA juga muncul di awal perjalanan penyakit dan juga dapat
mendahului onset klinis penyakit. ACPA memiliki spesifisitas untuk AR minimal 95% dan
sensitivitas diagnostik sekitar 75% dalam mendiagnosis AR. Namun, sensitivitas mereka di
14

awal onset penyakit ditemukan menjadi di bawah 50% pada pasien dengan durasi penyakit
yang sangat singkat dan antara 55% dan 64% pada pasien dengan durasi penyakit kurang
dari 1 tahun. Nilai prediktif positif ACPA lebih besar dari 90%, yang sebanding atau
bahkan lebih unggul tinggi titer IgM-RF.13 Dalam semua studi, ACPA dan IgM-RF
ditemukan sangat terkait satu sama lain, terutama di awal RA dimana dua pertiga atau
bahkan lebih dari pasien ACPA positif biasanya juga positif IgM-RF. 35
Tabel 4. ACPA dan RF pada pasien dengan artritis rematoid onset awal

Korelasi signifikan antara ACPA yang positif dan perkembangan penyakit secara
radiografi (erosi sendi) telah dinyatakan pada beberapa studi retrospektif dan longitudinal.
Sebagian besar penelitian ini menunjukkan nilai prognosis ACPA, khususnya korelasi
dengan kerusakan tulang. ACPA ditemukan pada AR alele HLA-DR pada ("share epitop"),
dan ternyata ACPA positif dari share epitop menunjukkan reisiko sangat tinggi untuk
menjadi bentuk RA yang berat. Studi retrospektif menunjukkan selama periode 10 tahun,
ACPA dan IgM-RF didapatkan sebagai prediktor independen untuk penyakit erosif
( Gambar 5). ACPA sebagai antibodi penanda berguna untuk menentukan pada pasien RFnegatif dengan artritis awal yang tidak belum masuk kriteria diagnostik untuk AR.36
Secara klinis ACPA terdapat pada serum pasien AR di semua tahap, yaitu tahap
preklinik, tahap awal dan tegaknya suatu AR dan juga pada pasien artritis juvenil sampai
usia tua. 5

15

Gambar 6. Kemungkinan progresivitas AR secara radiologi


4.3 Autoantibodi Nucleus Ribonucleoprotein A2 Heterogen (Anti-RA33)
Berbeda dengan kebanyakan penyakit autoimun sistemik lainnya, antigen nukleus
tidak membentuk struktur target pada AR. Jadi kejadian antibodi antinuklear yang
dideteksi dengan imunofluoresen indirek hanya 20% sampai 30% dan antibodi biasanya
diarahkan ke antigen target pada penyakit lain. Oleh karena itu antibodi ini sedikit
digunakan untuk tujuan diagnostik. Namun pada nukleus heterogen ribonucleoprotein
(hnRNP)-A2, memiliki relevansi secara patogenesis dan untuk diagnosis AR. Antigen,
yang awalnya disebut RA33, adalah protein 36 kDa yang terkait dengan mRNA dan
terlibat dalam regulasi pra-mRNA splicing, mRNA transport, dan translasi. HnRNP-A2
kurang jelas ekspresinya, dan tingkat ekspresi tertinggi pada kulit, jaringan limfoid, otak,
dan organ reproduksi.37
Autoantibodi ke hnRNP A2, umumnya dikenal sebagai antibodi anti-RA33, terjadi
pada sekitar sepertiga dari pasien AR dan prevalensinya sama pada pasien dengan SLE
atau penyakit jaringan ikat campuran (MCTD), serta jarang di kelainan rematik lain. Pada
pasien dengan SLE, terjadinya antibodi tersebut terkait antigen spliceosomal (seperti Sm
dan U1 snRNP), yang hampir tidak pernah ditargetkan pada AR.38

16

4.3.1 Patogenesis Anti-RA33


Reaktivitas sel-T untuk hnRNP-A2 telah diamati di pasien dengan AR, tetapi tidak
pada pasien dengan osteoarthritis atau psoriatik arthritis. Antigen itu diekspresikan pada
peradangan jaringan sinovial, sementara ekspresinya rendah pada sendi normal. Antibodi
hnRNPA2 juga ditemukan secara spontan terjadi pada binatang yang arthritis, yang disebut
TNF- transgenik pada tikus. Temuan ini menunjukkan peran dari hnRNP-A2 dalam
patogenesis arthritis erosif yang masih harus dibuktikan.39
4.3.2 Antibodi Anti-RA33 (hnRNP-A2) sebagai marker diagnosis dan prognostik
Antibodi anti-RA33 terjadi pada sekitar sepertiga dari pasien AR, tapi jarang terjadi
pada artritis dengan patogenesis non-autoimmune (seperti osteoarthritis, arthritis reaktif,
ankylosing spondilitis, atau psoriasis arthritis). Anti-RA33 dapat membantu dalam
diferensial diagnosis, terutama pada pasien dengan arthritis awal untuk RF dan / atau
ACPA yang negatif. Antibodi anti-RA33 memiliki spesifisitas dari sekitar 90% untuk AR,
yang lebih rendah dari spesifisitas dari ACPA atau titer IgM-RF tinggi, tetapi jauh lebih
baik dari spesifisitasnya pada titer IgM-RF yang rendah. Mirip dengan RF dan ACPAs,
antibodi anti-RA33 mungkin sudah ada pada tahap awal penyakit. Yang penting, antiRA33 ini tidak berkorelasi dengan IgM-RF atau ACPA, dan juga tidak terkait dengan
kelainan radiografi, melainkan untuk menggambarkan karakteristik dan prognosis pasien.14
4.4 Autoantiboodi pada protein lain
Dalam beberapa dekade terakhir, beberapa antigen telah menjadi target
autoantibodi pada pasien AR. Ini termasuk kolagen dan protein tulang rawan lainnya,
berbagai stress protein atau protein heat-shock, dan protein dengan sifat enzimatik.
Namun, sejauh ini tidak ada antigen tersebut yang telah terbukti berguna untuk tujuan
diagnostik atau prognostik.
4.4.1 Kolagen
Di antara 14 kolagen yang ada, kolagen tipe II adalah jenis kolagen utama dalam
sendi dan juga antigen yang utama dari kolagen. Antibodi dapat diarahkan ke kolagen II
bentuk asli dan bentuk denaturasi. Kolagen ini ditemukan dalam berbagai kondisi
patologis, dan karena itu tidak spesifik untuk AR. Antibodi kolagen II yang ada pada
cairan sinovial AR yang diproduksi secara lokal di sendi menunjukkan tingginya titer
17

antibodi dalam cairan sinovial dibandingkan dalam serum. Selanjutnya, antibodi anti
kolagen seperti autoantibodi lain dan kompleks imun, dapat terkandung dalam tulang
rawan yang siap untuk menyerang dan mengikat molekul-molekul. Oleh karena itu dapat
digambarkan bahwa IgG bergerak dalam matriks tulang rawan dapat berperan untuk
aktivasi makrofag lokal dan peradangan sendi pada AR. Meskipun patogenisitas
autoimunitas antikolagen sudah jelas pada arthritis, tapi tidak ada banyak bukti bahwa
antibodi antikolagen memainkan peran utama dalam patogenesis AR pada manusia.30
Prevalensi antibodi anti-kolagen II pada AR telah dilaporkan di antara 10% dan
50%, dan titer mungkin sangat tinggi pada awal penyakit dan menurun dalam
perkembangannya.40 Namun data yang ada kadang-kadang bertentangan dan mungkin
berkaitan dengan perbedaan alat dalam tes yang digunakan untuk penentuan antibodi
anticollagen II. Titer antibodi serum kolagen II tinggi yang sebenarnya terbatas pada
pasien dengan AR, kusta dan Relapsing Polychondritis. Sedangkan antibodi titer
rendahnya karena terdenaturasi kolagen II lebih banyak ditemukan. Kebanyakan penelitian
tidak menemukan korelasi signifikan antara autoantibodi kolagen II dan durasi penyakit,
aktivitas dan keparahan AR. Oleh karena itu, antibodi antikolagen tidak dianggap sebagai
penanda diagnostik yang berguna untuk AR.
4.4.2 Stress Protein atau Heat-shock Protein
Stres atau heat-shock protein diperlukan untuk folding dan transport dengan tepat
protein yang baru disintesis diantara kompartemen selular. Mereka diregulasi dalam
kondisi stress cellular dan melindungi sel dari kerusakan parah dan kematian yang
prematur. Protein stres merupakan upaya mempertahankan diri evolusi dari bakteri sampai
manusia yang paling imunodominan antigen mikroba. Hal ini telah menyebabkan
spekulasi tentang berpotensi patogen reaktivitas silang yang mungkin timbul dalam proses
infeksi. Antibodi terhadap stress protein dapat ditemukan dalam berbagai kondisi
patologis, termasuk penyakit rematik, dan juga dapat terjadi pada orang sehat tapi
umumnya tidak menunjukkan spesifisitas untuk penyakit apapun. Meskipun protein ini
mungkin meningkat dalam serum pasien AR dibandingkan dengan pasien dengan
osteoarthritis, tetapi baru-baru ini ditunjukkan adalah pada stress protein BiP 78-kDa. Oleh
karena itu, antibodi terhadap stress protein memiliki sedikit nilai diagnostik. Namun,
autoimunitas seluler heat-shock protein tampaknya memainkan peran dalam AR
melibatkan sebagian besar respon Th-2 dan T-reg memiliki implikasi terapi.41, 42
18

4.4.3 Peptidyl arginine deaminase-4 (PAD4)


Enzim ini terutama diekspresikan oleh sel-sel kekebalan tubuh seperti monosit /
makrofag dan granulosit dan, mungkin bersama-sama dengan PAD2, bertanggung jawab
untuk proses citrullinasi dari protein sinovial. Antibodi untuk PAD4 telah dijelaskan oleh
beberapa penulis dan muncul menjadi agak spesifik untuk AR. Karena mereka terutama
terdeteksi pada pasien ACPA positif dengan nilai diagnostiknya terbatas.10
4.4.4 Glucose-6-Phosphate Isomere
Glukosa-6 fosfat isomerase (GPI) adalah enzim glikolitik yang mengkatalisis
interkonversi glukosa-6 fosfat dan fruktosa-6 fosfat. GPI identifikasi sebagai autoantigen
artritogenik dalam tikus model KRNxNOD dengan AR di mana reseptor sel-T transgenik
menginduksi arthritis yang menyerupai AR manusia. Pada model ini, arthritis tergantung
pada sel T dan B, yang ditransfer oleh autoantibodi anti-GPI dalam komplemen dependen.
Selain itu, pemberian GPI telah terbukti menginduksi arthritis pada strains tikus yang
rentan. Meskipun antibodi anti-GPI mungkin ada dalam serum dan cairan sinovial pasien
AR, mereka jumlahnya rendah dan mereka tidak spesifik untuk AR. Menariknya, GPI ini
sering ditemukan pada pasien AR yang mengenai manifestasi ekstra-artikular (Sindroma
Felty), yang mungkin menunjukkan peran pada AR manusia.43
4.4.5 Protein High mobility group box 1 (HMGB1)
HMGB1 diduga merupakan prototipe dari kerusakan jaringan terkait pola molekul
atau alarmin. Pada kerusakan jaringan tersebut terjadi translokasi dari lokasi homeostasis
dalam nukleus ke lingkungan ekstraseluler oleh pengeluaran secara pasif dari sel mati dan
sekresi aktif dari monosit dan macrophages. HMGB1 ekstraseluler memacu proses sitokin
proinflamasi yang kuat, aktivitas chemoattractant dan aktivitas mitogenik, menjadikan
angiogenesis dan mengatur osteoklastogenesis. Tingkat HMGB1 ekstraseluler tinggi
diperkirakan berkontribusi untuk adanya sinovitis pada model binatang dari arthritis dan
pasien dengan AR. Autoantibodi untuk HMGB1 terjadi pada banyak penyakit autoimun,
diantaranya pada AR dan AR Juvenile, dan dilaporkan terkait dengan laju endap darah,
protein C-reaktif, dan keberadaan RF.10

19

4.4.6 Calpastatin
Calpastatin adalah inhibitor alami dari calpain protease, dan protein ini dapat
ditemukan dalam konsentrasi tinggi di cairan sinovial AR. Antibodi untuk calpastatin
terjadi pada 40% sampai 60% dari pasien AR tetapi juga ada pada penyakit autoimun
lainnya, dan diduga bahwa antibodi anticalpastatin dapat berperan dalan patologi AR
dengan menghambat calpastatin yang hal ini memperparah penyakit. Berbeda pada pasien
Kaukasia, antibodi anti-calpastatin menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas tinggi pada
pasien AR di Jepang dan berguna untuk diagnosis pada populasi di Jepang. Pada pasien
AR Kaukasia telah ditemukan signifikan terkait dengan shared epitop mengandung alel
HLA-DR * 0404.44
4.4.7. Anti-keratin
Antibodi anti-keratin pertama ditemukan oleh Lloyd pada tahun 1970 yang saat itu
didapatkan dari antigen dari jaringan esofagus dari tikus yang menggunakan tehnik
imunofluoresensi. Kemudian pada tahun 1979 oleh Young didapatkan pada pasien AR
terjadi peningkatan titer antibodi anti-keratin. Tetapi antibodi anti-keratin ini juga
ditemukan positif pada pasien rematik lain seperti Lupus eritematosus sistemik, sklerosis
sistemik, dan ankylosing spondilitis. 45
Antibodi anti-keratin tipe IgG nilainya berfluktuasi sesuai aktivitas klinis penyakit
AR. Dengan persentasi 26% pada 6 bulan dan 40% setelah 2 tahun pada seorang pasien
AR. Sedangkan IgM dan IgA anti-keratin lebih jarang ditemukan. Dan pada pasien AR
dengan anti-keratin yang positif didapatkan bahwa aktivitas penyakit AR lebih aktif
dibandingkan dengan yang negatif.45
4.5 Peran Autoantibodi pada Reumatoid artritis
Meskipun bertahun-tahun penelitian intensif dilakukan, namun peran reaksi
autoimun dalam patogenesis AR masih belum sepenuhnya dipahami. Pencarian antigen
yang mungkin menyebabkan atau memodulasi penyakit telah menyebabkan adanya
identifikasi pada novel autoantigen dan merupakan ciri respon autoimun. Mirip dengan
RF, mayoritas respon-respon tidak terlalu spesifik untuk AR pada tingkat sel-B atau sel-T.
Autoantibodi yang paling penting adalah pada ACPA, yaitu antibodi menargetkan protein
citrullinated, yang hampir selalu ada khusus pada pasien AR yang menunjukkan spesifikasi
tertinggi untuk penyakit AR dari semua autoantibodi yang teridentifikasi sejauh ini.
20

Namun, seperti respon autoimun lainnya di AR, yang peran patogenetik dari ACPA tidak
sepenuhnya dipahami.19 Peran imunologinya terjadi ketika terjadi peradangan dalam
jaringan sinovial, dimana stimulasi sel-B dan sel T merangsang fibrinogen ekstravasasi,
pembentukan fibrin, dan kemudian deiminasi.10

Gambar 7. Skema peran respon autoimun untuk deiminasi fibrin pada patofisiologi AR10
Pada arthritis yang ada di jaringan sinovial, fibrin didominasi oleh isoform PAD2
dan PAD4, yang banyak dan diekspresikan oleh monosit sinovial / makrofag dan
granulosit, kemudian menjadi target dari antibodi lokal penyakit-spesifik (AhFibA)
diproduksi oleh sel plasma sinovial (Pc). Hal ini menyebabkan antigen / antibodi
kompleks, dengan melalui aktivasi mekanisme efektor melibatkan komplemen dan / atau
reseptor Fc, memiliki efek proinflamasi. Selanjutnya, efek ini menyebabkan plasma
ekstravasasi dan polimerisasi fibrinogen. Oleh karena itu memprovokasi pembentukan
deposit fibrin baru dalam jaringan, yang menjadi substrat dari satu atau beberapa PAD
lokal. Ini menutup lingkaran setan yang bisa menjelaskan perbaikan pinflamasi pada
artritis. Pada jaringan sinovial pasien yang bukan RA, tidak adanya AhFibA mencegah
berjalannya siklus ini10
Kompleks imun ACPA-citrullinated fibrin dapat mewakili RF, yang juga akan
menjelaskan keterkaitan dua antibodi ini menurut berbagai studi. Deposisi fibrin terjadi
setelah timbulnya peradangan, ACPA mungkin awalnya disebabkan oleh antigen lain dan
kemudian cross-reaction dengan deiminasi fibrin. ACPA diarahkan pada vimentin atau
antigen citrullinated lain belum teridentifikasi dan kemudian menyebarkan citrullinated
fibrin dan protein deiminated lainnya yang ada di sendi.
Mengenai antigen spesifik pada sendi seperti kolagen II, adanya peradangan dan
proses destruktif menyebabkan keluarnya bahan yang dapat menimbulkan autoimunitas
21

dari pasien melalui fagositosis makrofag dan dendritik sel, dan pembentukan kompleks
imun berikutnya, termasuk RF. Reaksi autoimun yang menyebar ini merupakan akibat over
ekspresi, post-translasi modifikasi dan pengolahan menyimpang dari antigen diinduksi
oleh peradangan dalam sendi. Berdasarkan latar belakang genetik tertentu yang rentan
(khususnya HLA-DR) dan faktor lingkungan (terutama merokok), peningkatan jumlah
reaksi autoimun dapat dihasilkan dalam perjalanan penyakit, yang dapat berkontribusi
patofisiologi dari AR.46
Walaupun tidak adanya autoantibodi spesifik selain ACPA, tetapi tidak
mengecilkan peran patogenetik bagi yang lainnya. Pada penyakit autoimun sistemik lain
juga, hanya beberapa antibodi yang benar-benar penyakit spesifik, sedangkan beberapa
antibodi penanda diagnostik yang berguna mungkin menunjukkan dominan hanya untuk
penyakit tertentu. Misalnya, antibodi antifosfolipid tidak spesifik untuk sindrom
antiphospholipid, tapi tetap digunakan sebagai kunci patogenetik dari kondisi ini. Selain
itu, respon autoimun sel T juga terlibat dalam patogenesis gangguan autoimun sistemik
dengan produksi sitokin proinflamasi dan / atau dengan mengeluarkan fungsi sitotoksik.
Sel T histone-spesifik mendorong respon antibodi untuk dsDNA pada SLE, yang secara
spesifik dan relevan patogenetiknya, sementara antibodi antihistone tidak spesifik untuk
SLE dan dapat ditemukan pada penyakit rematik dan non-reumatik. Sel T melakukan
autoreaktif terhadap sejumlah besar antigen yang ada pada sendi kemudian menginisiasi,
kemudian selanjutnya melakukan downmodulate pada suatu proses penyakit.33, 42, 47
4.5.2 RF dan ACPA menurun selama terapi pada AR
Pada sebuah studi menyatakan bahwa titer RF sebelum dan sesudah terapi
infliximab dilaporkan RF menurun secara signifikan. Namun, hasil ACPA selama terapi
anti-TNF menunjukkan hasil tidak konsisten. Setelah Terapi rituximab, ACPA dan RF
ditemukan menurun secara signifikan namun hanya pada pasien dalam pengobatan yang
responsif saja, dan titer ditemukan kembali meningkat apabila terjadi kekambuhan.48
4.4.2 RF dan ACPA yang positif berhubungan dengan prognosis pasien AR
Pada 2 studi besar yang menyelidiki hubungan antara kadar antibodi dan mortalitas
pada AR tahap awal, dan telah menunjukkan bahwa pasien dengan kedua RF dan ACPA,
yang lebih tinggi kadar antibodinya, meningkatkan angka kematian. Studi tersebut juga

22

telah mengkonfirmasi hubungan antara ACPA positif dan mortalitas pada AR tahap awal.
Oleh karena itu, pada pasien dengan rheumatoid arthritis awal, menunjukkan bahwa
antibodi yang positif lebih penting daripada berapa kadar antibodi, dalam menilai risiko
kematian pasien.49

Gambar 8. Kurva survival terhadap antibodi pada pasien AR.49


Saat ini, autoantibodi tidak lagi dianggap sebagai epiphenomena dan karena sangat
berguna sebagai penanda diagnostik. Identifikasi autoantigen baru dan karakterisasi proses
seluler dan molekuler mendasari reaksi autoimun patologis autoantibodi telah memberikan
wawasan dalam patogenesis AR. Pemahaman yang lebih baik dari proses penyakit akan
memungkinkan terus berkembangnya konsep terapi, yang memungkinkan pengobatan
penyakit pada tahap awal dengan cara antigen-spesifik, sehingga memungkinkan untuk
menyembuhkan AR dan penyakit autoimun lainnya secara definitif.1

23

BAB V
Ringkasan
Penyakit Artritis Rematoid (AR) adalah penyakit inflamasi autoimun yang saat ini
paling sering ditemukan. AR memiliki gambaran klinis dan tingkat mortalitas yang
bervariasi dengan manifestasi klinis pada artikuler maupun ekstra-artikuler. Oleh karena
itu diperlukan diagnosis yang tepat untuk menentukan keberhasilan dalam terapi. Beberapa
biomarker serum khususnya dari auto-antibodi dapat digunakan untuk diagnosis dan
prognosis AR dengan sensitivitas dan spesifitas yang berbeda. Rheumatoid Factor (RF),
Antibodi anticitrulinated protein (ACPA), Anti-RA-33, Anti kolagen, Anti-Bip, Antihsp90, Anti-GPI, Anti-HMGB1, Anti-calpastatin adalah beberapa antibodi yang terdapat
pada pasien AR yang dapat digunakan dalam menentukan diagnosis, menilai karakteristik
dan prognostik pasien AR. RF dan ACPA merupakan antibodi yang sampai saat ini paling
sering digunakan karena memiliki spesifisitas yang paling tinggi.

24

Summary
Rheumatoid Arthritis (RA) is an autoimmune inflammatory disease that most commonly
found today. AR has clinical features and mortality vary with the clinical manifestations of
the articular and extra-articular. Therefore it is proper diagnosis is needed to determine the
success of the therapy. Some serum biomarkers in particular of auto-antibodies can be used
for diagnosis and prognosis AR with different sensitivity and specificity. Rheumatoid
Factor (RF), Antibody anticitrulinated proteins (ACPA), Anti-RA-33, Anti collagen, AntiBip, Anti-HSP90, anti-GPI, Anti-HMGB1, Anti-calpastatin are antibodies found in RA that
can be used in determining the diagnosis, assess the characteristics and outcome of patients
with AR. RF and ACPA is an antibody that is until now the most often used because it has
the highest specificity.

25

DAFTAR PUSTAKA
1.

Firestein G. Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. Kelley's Textbook


of Rheumatology. 8 ed. Philadephia: Saunders Elsevier; 2009. p. 1035-9.

2.

Diagnosis dan Pengelolaan Artritis Reumatoid

Perhimpunan Reumatologi

Indonesia; 2014.
3.

Mcinnes Ib, Schett G. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. N Eng J Med.


2011;365:2205-19.

4.

Choy E. Understanding the dynamics: pathways involved in the pathogenesis of


rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2012;51:3-11.

5.

Taylor P, Gartemann J, Hsieh J, Creeden J. A Systematic Review of Serum


Biomarkers Anti-Cyclic Citrullinated Peptide and Rheumatoid Factor as Tests for
Rheumatoid Arthritis. Autoimmune Diseases. 2011:1-18. SAGE-Hindawi Access to
Research.

6.

Song W, Kang E. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and


anticitrullinated protein antibodies. Q J Med. 2010;103:139-46.

7.

Suntoko B. Patofisiologi dan Diagnosis Artritis Reumatoid.

Kumpulan Naskah

Lengkap PIT XIX PAPDI Cabang Semarang 2015. Semarang.2015. p. 191-6.


8.

Fan P, Leong K. The Use of Biological Agents in the Treatment of Rheumatoid


Arthritis. Ann Acad Med Singapore. 2007;36:128-34.

9.

Firestein Gs, Zvaifler Nj. How important are T cells in chronic rheumatoid
synovitis? II. T cell-independent

mechanisms from beginning to end. Arthritis

Rheum,. 2002;46:298.
10.

Steiner G, Hoffman M. Autoantibodies in rheumatoid arthritis. In: Hochberg Mc,


Silman Aj, Smolen Js, Weiblatt Me., editor. Rheumatoid Arthritis. 5 ed. Philadelphia:
Mosby Elsevier; 2011. p. 887-95.

11.

Westwood Om, Nelson Pn, Hay Fc. Rheumatoid factors: whats new?
Rheumatology. 2006;45:246-53.

12.

Dorner T, Egerer K, Feist E, Burmester Gr,. Rheumatoid factor revisited. Curr Opin
Rheum. 2004;16:246-53.

13.

Nielen Mj, Schaardenburg Vd, Reesink Hw. Specific autoantibodies precede the
symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors.
Arthritis Rheumatoid. 2004;50:380-6.
26

14.

Nell V, Machold Kp, Stamm Ta. Autoantibody profi ling as early diagnostic and
prognostic tool for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64(12):1731-6.

15.

Symmon D. Classification criteria for rheumatoid arthritistime to abandon


rheumatoid factor? Rheumatology. 2007;46:725-6.

16.

Lindqvist E, Eberhardt K, Bendtzen K. Prognostic laboratory markers of joint


damage in rheumatoid arthritis. Ann Rhuem Dis. 2005;64:196-201.

17.

Turesson C, Jacobsson Lt, Sturfelt G. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic


citrullinated peptides are associated with severe extra-articular manifestations in
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66:59-64.

18.

Combe B, Landewe R, Lukas C. EULAR recommendations for the management of


early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for
International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis.
2007;66:34-45.

19.

Vincent C, Nogueira L, Clavel C. Autoantibodies to citrullinated proteins: ACPA.


Autoimmunity. 2005;38:17-24.

20.

Schellekens Ga, De Jong Ba, Van Den Hoogen Fh. Citrulline is an essential
constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritisspecific
autoantibodies. J Clin Invest. 1998;101:273-81.

21.

Union A, Meheus L, Humbel Rl. Identification of citrullinated rheumatoid arthritisspecific epitopes in natural filaggrin relevant for antifilaggrin autoantibody detection
by line immunoassay. Arthritis Rheumatiod. 2002;162:1185-85.

22.

Zendman Aj VVW, Pruijn Gj. Use and significance of anti-CCP autoantibodies in


rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2006;45:20-5.

23.

Vander Cb, Cantaert T, Nogueira L. Diagnostic value of anti-human citrullinated


fibrinogen ELISA and comparison with four other anti-citrullinated protein assays.
Arthritis Res Ther. 2006;8:R122.

24.

Hill Ja, Al-Bishri J, Gladman Dd. Serum autoantibodies that bind citrullinated
fibrinogen are frequently found in patients with rheumatoid arthritis. Journal of
Rheumatology. 2006;33:2115-9.

25.

Vossenaar E, Despres N, Lapointe E. Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies


target citrullinated vimentin. Arthritis Res Ther. 2004;6:R142-50.

27

26.

Tilleman K, Van Steendam K, Cantaert T. Synovial detection and autoantibody


reactivity of processed citrullinated isoforms of vimentin in inflammatory arthritides.
Rheumatology. 2008;47:579-604.

27.

Kinloch A, Tatzer V, Wait R. Identification of citrullinated alpha-enolase as a


candidate autoantigen in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2005;7:R1421-9.

28.

Pratesi F, Tommasi C, Anzilotti C. Deiminated Epstein-Barr virus nuclear antigen 1


is a target of anti-citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheumatology. 2006;54:733-41.

29.

Shi J, Sun X, Zhao Y. human papillomavirus-47 E2345-362 in rheumatoid arthritis. J


Autoimmun. 2008;31:131-5.

30.

Burkhardt H, Sehnert B, Bockermann R. Humoral immune response to citrullinated


collagen type II determinants in early rheumatoid arthritis. Eur J Immunol.
2005;35:1643-52.

31.

Lundberg K, Kinloch a, Fisher Ba. Antibodies to citrullinated alpha-enolase peptide


1 are specific for rheumatoid arthritis and cross-react with bacterial enolase. Arthritis
Rheum. 2008;58:3009-19.

32.

Verpoort Kn, Cheung K, Ioan-Facsinay A. Fine specificity of the anti-citrullinated


protein antibody response is influenced by the shared epitope alleles. Arthritis
Rheumatology. 2007;56:3949-52.

33.

Auger I, Sebbag M, Vincent C. Influence of HLA-DR genes on the production of


rheumatoid arthritis-specific autoantibodies to citrullinated fibrinogen. Arthritis
Rheumatology. 2005;52:3424-32.

34.

Poulsom H, Charles P. Antibodies to citrullinated vimentin are a specifi c and


sensitive marker for the diagnosis of rheumatoid arthritis. Clin Rev Allergy
Immunol. 2008;34:4-10.

35.

Van Gaalen F, Linn-Rasker S, Van Venrooij W. Autoantibodies to cyclic citrullinated


peptides predict progression to rheumatoid arthritis in patients with undiff erentiated
arthritis: A prospective cohort study. Arthritis Rheumatology. 2004;50 (3):709-15.

36.

Berglin E, Padyukov L, Sundin U. combination of autoantibodies to cyclic


citrullinated peptide (CCP) and HLA-DRB1 locus antigens is strongly associated
with future onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Th er. 2004;6(4):R303-8.

28

37.

Kamma H, Horiguchi H, Wan L. Molecular characterization of the hnRNP A2/B1


proteins: Tissue-specifi c expression and novel isoforms. Exp Cell Res. 1999;246
(2):399-411.

38.

Hassfeld W, Steiner G, Studnicka Benke A. Autoimmune response to the


spliceosome. An immunologic link between rheumatoid arthritis, mixed connective
tissue disease, and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1995;38(6):77785.

39.

Hayer S, Tohidast-Akrad M, Haralambous S. Aberrant expression of the autoantigen


heterogeneous nuclear ribonucleoprotein-A2 (RA33) and spontaneous formation of
rheumatoid arthritisassociated anti-RA33 autoantibodies in TNF-alpha transgenic
mice. Journal Immunology. 2005;175(12):8327-36.

40.

Mullazehi M, Mathsson L, Lampa J. High anti-collagen type-II antibody levels and


induction of proinfl ammatory cytokines by anti-collagen antibody-containing
immune complexes in vitro characterise a distinct rheumatoid arthritis phenotype
associated with acute infl ammation at the time of disease onset. Ann Rheum Dis.
2007;66(4):537-41.

41.

Bodman-Smith M, Corrigall V, Berglin E. Antibody response to the human stress


protein BiP in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2004;43(10):1283-8.

42.

Van Eden W, Van Der Zee R, Prakken B. Heat-shock proteins induce T-cell
regulation of chronic infl ammation. Nat Rev Immunol. 2005;5(4):318-30.

43.

Van Gaalen F, Toes R, Ditzel H. Association of autoantibodies to glucose-6phosphate isomerase with extraarticular complications in rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum. 2004;50(2):395-9.

44.

Iwaki-Egawa S, Matsuno H, Yudoh K. High diagnostic value of anticalpastatin


autoantibodies in rheumatoid arthritis detected by ELISA using human erythrocyte
calpastatin as antigen. Journal of Rheumatology. 2004;31(1):17-22.

45.

Paimela L,Gripenberg M,Kurki P,Leirisalo-Repo M. Antikeratin antibodies:


diagnostic and prognostic markers for early rheumatoid arthritis. annals of
Rheumatology Diseases. 1992;51:743-6.

46.

Klareskog L, Padyukov L, Lorentzen J,. Mechanisms of disease: Genetic


susceptibility and environmental triggers in the development of rheumatoid arthritis.
Nat Clin Pract Rheumatol. 2006;2(8):425-33.

29

47.

Cope A, Schulze-Koops H, Aringer M. Th e central role of T cells in rheumatoid


arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007;24(5 suppl 46):S4-11.

48.

Song Y,Kang E. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: rheumatoid factors and


anticitrullinated protein antibodies. Q J Med. 2010;103:139-46.

49.

Humphreys J,Van Nies J,Chipping J,Marshall T,Van Der Helm A,Symmons D, et al.
Rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibody positivity, but not level, are
associated with increased mortality in patients with rheumatoid arthritis: results from
two large independent cohorts. Arthritis Research & Therapy. 2014;16:483.

30