Anda di halaman 1dari 7

Uji Disolusi Terbanding

Perkembangan terakhir dalam proses pengembangan dan pemasaran obat banyak


disesuaikan dengan perubahan sikap dari dokter, pejabat pemerintah, dan masyarakat terhadap
obat. Pada 10-20 tahun yang lalu industri-industri farmasi banyak menekankan pada penemuanpenemuan obat baru, dan peta kefarmasian pada saat itu ditandai dengan cepatnya suatu molekul
obat baru ditemukan. Obat-obat yang beredar tersebut harus telah mendapat pengakuan uji
bioavailabilitas/bioekivalensi oleh instansi setempat. Di Indonesia, Badan Pengawasan Obat dan
Makanan (BPOM) melalui Peraturan Kepala BPOM-RI, 29 Maret 2005, tentang: Pedoman Uji
BE dan Peraturan Kepala BPOM-RI, 18 juli 2005 tentang: Tata Laksana Uji Bioekivalensi,
mewajibkan uji bioavailabilitas/bioekivalensi (BA/BE) terhadap obatcopy yang beredar.
Udjianto menjelaskan, penerapan uji BA/BE merupakan bagian dari fungsi Badan POM.
Menurut BPOM RI, pada produk-produk tertentu bioavailabilitas dapat ditunjukan
dengan fakta yang diperoleh in vitro yang dilakukan dalam lingkungan seperti in vivo yang
sering disebut sebagai disolusi terbanding. Obat-obat ini bioavailabilitasnya terutama bergantung
pada obat yang berada dalam keadaan terlarut. Laju disolusi obat dari produk obat tersebut
diukur in vitro. Data laju disolusi in vitro harus berhubungan dengan data bioavailabilitas in
vivo untuk obat tersebut (Shargel et.al, 2005).
Disamping itu juga ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal,
bahwa tidak ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi
proses absorbsi, juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang dapat
merubah farmakokinetik zat aktif. Jika digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar,
diperlukan tambahan informasi yang menunjukan tidaka adanya dampak terhadap biovailabilitas
( BPOM, 2004 ).
Uji disolusi terbanding dapat juga dapat digunakan untuk memastikan kemiripan
kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam formulasi atau pembuatan
setelah izin pemasaran obat ( BPOM, 2004 ).
Uji disolusi in vitro dianjurkan bahwa potensi dan karakteristik disolusi in vitro dari
produk obat uji dan pembanding dipastikan dahulu sebelum dilakukan uji BE. Hasilnya

dilaporkan sebagai profil persen obat yang terlarut dalam waktu, nomor batch kedua produk
harus dicantumkan, demikian juga tanggal kadarluarsa produk pembanding. Kandungan zat aktif
antara kedua produk tidak boleh berbeda lebih dari 5%. Jika potensi produk pembanding
menyimpang > 5% dari kandungan 100% yang tercantum dalam lebel, perbedaan ini dapat
digunakan kemudian koreksi dosis pada perhitungan parameter biovailabilitas pada studi BE.
Uji BA/BE sangat penting untuk menjamim efikasi dan keamanan obat copy. Lewat
studi ini dapat meyakinkan dokter dan masyarakat bahwa obat copy yang diproduksi di
Indonesia memiliki mutu yang baik dan harganya kompetitif.
Menyadari ketatnya persaingan ini, pemerintah dan gabungan pengusaha farmasi
Indonesia ( GPFI ) bergegas berbenah. BPOM, disamping telah memberlakukan current Good
Manufacturing Practice (cGMP), juga menetapkan uji bioavailabilitas/bioekivalensi (BA/BE)
terhadap obat copy yang beredar. Lewat Peraturan Kepala BPOM-RI, 29 Maret 2005, tentang:
Pedoman Uji BE dan Peraturan Kepala BPOM-RI, 18 Juli 2005 tentang: Tata Laksana Uji
Bioekivalensi, uji BE menjadi prasyarat registrasi obat.
Dalam uji BA/BE, obat inovator yang masa patennya telah usai menjadi tolak ukur dari
kualitas obat copy-nya. Hasil penelitian BA/BE yang dilakukan terhadap obat copy harus setara
secara biologis dalam hal mutu, efikasi, dan keamanannya dengan obat inovatornya.
Kendala utama untuk perbandingan dua produk atau formulasi atau bentuk sedian
adalah in vitro ( disolusi terbanding ), sebagai perbandingan in vitro disolusi profil, persamaan
( similarity ) dan perbedaan ( difference ) faktor ditekankan oleh US FDA.
1.

Faktor Perbedaan ( Difference factor ) F1


Faktor perbedaan berfokus pada perbedaan dalam persen terlarut antara refensi dan uji pada
berbagai interval waktu. Hal ini dapat matematis dihitung dengan menggunakan :

Oleh karena itu faktor langsung membandingkan perbedaan antara obat persen terlarut persatuan
waktu untuk obat uji dan produk referensi

2.

Faktor Kesamaan ( Similarity factor ) F2


Sebagai mana menetapkan, menekankan pada perbandingan kedekatan dari dua perbandingan
formulasi. Syarat faktor kesamaan dalam kisaran 50 100 diterima sesuai dengan US FDA. Hal
ini dapat matematis dihitung dengan menggunakan :

Keterangan :
F1 : Difference factor ( Faktor perbedaan ) toleransi = 0 - 15
F2 : Similarity factor ( Faktor persamaan ) toleransi = 50 - 100
Rt : Dissolution value of the reference batch at time t ( % rata-rata zat terlarut dalam waktu t
untuk sedian pembanding ).
Tt : Dissolutin value of test batch at time t ( % rata-rata zat terlarut dalam waktu t untuk
sedian uji ).
n : jumlah titik sampel

Secara umum uji disolusi dirancang sebagai alat untuk:


-

mengoptimalkan suatu formulasi baru

Kontrol kualitas memonitor keseragaman dan reproduksibilitas produksi antar batch.

Untuk tujuan penelitian uji disolusi merupakan suatu pengujian yang relatif sensitif
untuk membandingkan keakuratan suatu formulasi sehingga data dapat dikorelasikan ke
kondisi in vivo (Abdou, 1989).

Uji disolusi terbanding dilakukan sebagai uji pendahuluan untuk mengetahui


pengaruh dari proses formulasi dan fabrikasi terhadap profil disolusi dalam
memperkirakan
pembanding.

bioavailabilitas

dan

bioekivalensi

antara

produk

uji

dan

Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan kemiripan kualitas dan
sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam formulasi atau pembuatan setelah
izin pemasaran obat

Untuk produk-produk tertentu, uji disolusi terbanding dilakukan sebagai pengganti uji
ekivalensi in vivo sehingga apabila suatu produk telah lolos uji disolusi terbanding ini,
produk tersebut sudah dianggap ekivalen dengan produk pembandingnya. (Shargel et.al,
2005; BPOM RI, 2004).

Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding)
a.

Produk obat yang tidak nmemerlukan uji invivo

b.

Produk obat copy yang hanya berbeda kekuatan yang diproduksi oleh pabrik yang
sama ditempat produksi yang sama.
1. Komposisi kualitatifnya sama.
2. Rasio antara zat aktif dan zat-zat tambahannya sama, atau untuk kadar zat aktif
yang rendah (< 5%), rasio antara zat-zat tambahannya sama.
3. Uji bioekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya
kekuatan yang tertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang
lebih rendah).
4. Farmakokinetiknya linear pada kisaran dosis terapi.

c.

Produk obat dengan perubahan kecil (minor)

d.

Berdasarkan klasifikasi BCS (Biopharmaceutics Classification System)


1. BCS 1, disolusi sangat cepat, mirip pembanding
2. BCS 3, disolusi sangat cepat, tidak mengandung bahan inaktif yang mengubah
motilitas dan atau permeabilitas saluran cerna
3. BCS 2, asam lemah, disolusi yang cepat pada pH 6.8, mirip dengan pembanding

Produk obat yang tidak memerlukan uji ekivalensi


1. Produk copy untuk penggunaan intravena

2. Penggunaan parenteral lain (intramuskular, subkutan)


3. Larutan untuk penggunaan oral (sirup, eliksir, atau larutan bukan suspensi)
4. Bubuk yang dilarutkan
5. Gas (aerosol untuk lokal / sistemik ???)
6. Larutan untuk tetes mata / telinga

Kriteria obat pembanding:


1.

Produk obat inovator

2.

Primary market di negara lain atau

3.

Market leader di Indonesia

4.

Produk pembanding yang digunakan harus mendapatkan persetujuan dari BPOM (Badan
Pengawas Obat dan Makanan)

Prinsip Uji Disolusi Terbanding

Dua atau lebih produk atau batch yang mengandung Active pharmaceutical
Ingredient/API (Bahan Aktif Farmasi /BAF) yang sama dibanding

Kekuatan produk / batch bisa sama atau bisa tidak sama (tergantung tujuan pengujian)

Kondisi disolusi harus sama , seperti ;


o Alat, media, volume, kecepatan putaran & suhu.
o Perkecil kemungkinan perbedaan kondisi percobaan

Pengambilan sampel pada titik waktu yang sama dan (data profil disolusi) dibandingkan

Perhitungan: Koreksi perubahan volume media disolusi

Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan medium buffer


-

pH 1,2 ( Larutan asam ),

buffer pH 4,5 ( buffer acetate ),

buffer pH 6,8 ( Buffer fosfat ).

Waktu pengambilan sampel 10, 15, 30, 45, 60 menit.

Sampel produk obat minimal 12 unit dosis

Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2.

F2 =50 log

Rt

100
t =n

|Rt T t|2

1+ t =1

= Persentase kumulatif obat yang larut pada setiapwaktu sampling dari produk
pembanding (R =reference)

Tt

= Prsentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji (T =
test)

Minimal of 3 titik waktu (titik 0 tidak termasuk)


12 unit (masing-masing pada wadah (vessel) tersendiri) untuk tiap produk
Hanya satu pengukuran harus dipertimbangkan setelah kedua produk telah mencapai 85%
terdisolusi
RSD pada tiap titik 10%

Nilai f2 50 atau lebih besar (50100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke 2


kurva, yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk;
1. Jika produk copy dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat
(> 85% melarut dalam waktu < 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji
yang dianjurkan), maka perbandingan profil disolusi tidak diperlukan. Profil
disolusi dianggap similar (mirip)
2. Jika tidak terjadi point 1
Hitung nilai f2 (similarity factor):
Jika f2 50, Profil biasanya dianggap similar (mirip)

Disamping itu harus ditunjukkan bahwa :


1. Eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal, bahwa tidak ada efek
terhadap motilitas saluran cerna proses lain yang mempengaruhi absorpsi,
2. Juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang dapat
mengubah farmakokinetik zat aktif.
3. Jika digunakan eksipien baru atau eksipien yang biasa digunakan tapi dalam
jumlah yang luar biasa besar, diperlukan tambahan informasi yang menunjukkan
tidak adanya dampak terhadap bioavailabilitas.