M Titiek Marminah

Lab Farmakologi F K UNS

Sel ganas, tumbuh cepat (invasif),

Masa jaringan tidak berdiferensiasi
metastasis ke sel tubuh / organ lain
Penyebab :
1. Lingkungan : kimia, radiasi, infeksi.
2. Ras 3. Genetik. 4. Kelamin
Akibat :1.Desakan & penghancuran jaringan
sekitar CA. 2.Penurunan BB.
3. Gangguan sistemik : Pergeseran
metabolisme,katabolisme KH ,Energi sel

Siklus sel & Sitostatika

Post sintesis,premitosis
Sint RNA,Prot,komponen
sel
Utk mitosis

Sint DNA 6-8jam

Repplikasi genom DNA

S
G1:Persiapan
Awal Sint DNA
Lama beragam
Penentu lama
Siklus Sel
CCNS

M :Profase,metafase,
Anafase,Telofase
CCS Vinca alkaloida

G2
M

G1

Go

G0 : Nonproliferatif
CCNS

GOL. OBAT SITOSTATIK 1

Cell Cycle Spesific, CCS, CC dependent.
-Efektif hanya pd SATU fase pembelahan.
Selektif pd sel dg tingkat proliferasi tinggi
Fase Mitosis,M: Vinblastin, vinkristin,
podofilotoksin
Fase G2 Bleomisin (antibiotik peptida)
Fase Sintesa,S : Metotraksat,antimetabolit
Fase G 0 dan G1 : Tak dipengaruhi CCS

GOL OBAT SITOSTATIK 2

NON CELL CYCLE SPECIFIC,CCNS, CELL
CYCLE INDEPENDENT
Seluruh fase CA dipengaruhi
Utk tumor yang berkembang lambat / cepat
Jumlah sel neoplasma
- zat alkilator - antibiotik
- Cisplastin
- Nitrosurea
- X ray
Sel klonogenik (stem cell) membelah

THE CELL KILL hypothesis

Daya bunuh sitostatik KINETIK ORDE 1

1012 sel CA
Efektiv. 99,9%
Kinetik sel,massa sel
109 sel CA
IMUNITAS
TUBUH

IMUNITAS SEL

recovery lama

Dosis,sediaan kemoterapi cukup

relap
re

EFEK TERAPI
1.SUBYEKTIF : perasaan nyaman
2.OBYEKTIF : remisi (vol.Tumor)
Perbaikan vol tumor : < 50%
Perbaikan penuh vol > 50 %
Kesembuhan vol tumor semua

Waktu : Pendek 1-3 bln, Sedang 6-12 bln

Panjang 1-3 tahun
Indek terapi SEMPIT, bahaya ESO

ESO ANTI CANCER

Toksik pd jar. yg proliferasinya cepat
Ginjal(nefropati hiper uresemik),

Hematopoietik( anemia,WBC , Hb,Platelet),

Sumsum tulang, Hati (Heptitis), SSP
(disorientasi),Mukosa
(Mual,muntah,anoreksi), Rambut Alopesia),
Kulit
Steril,Teratogen
Pantau sebulan sekali data klinik diagnostik
pasien (BUN, WBC,Thrombosit, SGOT/PT,Hb,
Creatinin)

RESISTENSI SITOTOKSIK
1. Perubahan aparat genetis sel tumor
Ekspresi gen gen spesifik meningkat
2. Ekspresi gen normal (MRP)
Eflux oleh glikoprotein P
Energi ATP
Diatasi dengan penyekat kanal Ca :
verapamil, quinidine, cyclosporine

Mekanisme cyclophosphamid
NH

O
Cyclophosphamide

O
NH2

CH
CH2

O N(CH2CH2Cl
Livr Cytochrom
P50

CH2

P
O

N(CH2CH2Cl

Aldofosfamid (ACTIF)
OH

NH

4-Hidroxycyclophosphamide
ACTIF

N(CH2CH2Cl

O
O

Carboxyphosphamide
INACTIF

H2N

HO
P

O
P

NH

CH2=CHCHO
Acrolene (sitotoksik)
+

N(CH2CH2Cl

4-Ketocyclophosphamid
N(CH2CH2Cl

Phosphoramid mustard
(sitotoksik)

RESISTENSI ANTIMETABOLIT

Metotrexat (MTX) :
Transport obat
Afinitas DH Folat Reduktase (DHFR)
Pembentukan Poliglutamat
Sintesa DH Folat reduktase

Antagonis purin.
Aktivitas enzim Hypoxanthine Guanin

Phosphoridyl (HGPRT)Transferase

ALKILASI GUANIN DNA

CH2 CH2 Cl

CH2CH2 Cl
R-N
CH2
+

R-N
CH2-CH2-Cl
IKATAN SILANG

ION KARBONIUM
GUANIN- DNA

CH2

R-GUANIN

CH2-CH2-Cl
R-N
CH2-CH2-GUANIN-DNA
GUANIN TERALKILASI

CH2-CH2Cl
R-N-CH2-CH2 +
DNA -GUANIN

CARA KERJA ALKILATOR

Terbentuk ion KARBONIUM sangat reaktif
membentuk ikatan kovalen dengan gugus
NUKLEOFILIK tubuh :
asam amino
imidazol
sulfhidril
fosfat
karboksil
hidroksil

RESISTENSI GOL.
ALKILATOR
Terjadi peningkatan :
Kemampuan perbaikan lesi DNA
Permeabilitas sel terhadap obat
Produksi glutathione dengan cara:
Konjugasi
Aktivitas glutathion S transferase

CARA KERJA SITOSTATIK

TINGKAT SELULER
Enzim & Substrat

RUSAK

Sintesa RNA & DNA

GAGAL

CARA KERJA ANTI

METABOLIT
Struktur antimetabolit PURIN, PIRIMIDIN

analog metabolit tubuh HAMBAT Enzim

metabolisme
Analog purin :Antagonis kompetitif enz
bersubstrat purin a.l : merkaptopurin 6
merkaptopurin RNA, Co A, ATP
Hambat sintesa DNA
Analog pirimidin : 5-Fluoro Urasil
Fluorodeoksi uridin Hambatan sintetase
timidilat Hambatan sintesa DNA
Analog folat : Metotreksat hambat DH Folat
Reduktase Hambat fase sintesa RNA &
Protein.(Asam folinat detoxicant)

PRODUK ALAM
ALKALOID Vinca rosea : Vinkristin,Vinblastin.Blok
Microtubule Associeted Protein, Guanosine
triphosphate
V kristin + prednison utk leukemia akut anak
ALKALOID Kolkisin, Podofilotoksin (fs S-G2 )
PODOFILOTOKSIN :Blokir topoisomerase 2.
Leukemia monosit,Ca testis, paru,limfoma
TAXANES dr Taxus brevifolia & T bacata. CA
mama st lanjut
CAMPTOTHECINS Blokir topoisomerase 1,
pemotongan & religasi DNA
ENZIM : l Asparaginase

HORMON STEROID
Mengubah keseimbangan hormon.
Hormon sek mengendalikan proliferasi &
fungsi jaringan tertentu
Komplek Reseptor-Hormon pd Protein
DNA(non histon) akan memacu gugus gen
terkait.
Sex hormon : tx CA mamae ,CA prostat
Kortikosterod : tx CA mama lanjut,
leukemia akut, limfoma, mieloma,
hiperkalsemia

Penghambat estrogen androgen

Tamoxifen:
CA mama & kemopreventif
CA endometrium (resist progesteron)
Flutamid :
CA prostat

PENGHAMBAT AROMATASE
Aminoglutetimid :
Blokade sintesa steroid adrenal
Indikasi
Pilihan ke 2 : CA mama metastasis
+ hidrokortison
Anastrazole : CA mama
resisten tamoksifen

ISOTOP RADIO AKTIF

Digunakan

garam yang dilabel radioaktif :

Sinar radioaktif akan merusak sel
ganas.
Sangat tergantung pada keadaan pasien
mampu atau tidak diradioterapi
Na P32 O4
Na J131

HIDROKSI UREA

Efektif pada fase S

Blokade Ribonucleotide reductase
Indikasi :
Pilihan ke 2 : CA melanoma
Leukemia kronis

Derivat antrasena
Mitoxantrone
Efektif pada fase S
DNA pecah
Proliferasi terhambat

Indikasi :
Leukemia mielogen akut &
kronis

DERIVAT RETINOIC ACID

Tretinoin :
Leukemia promielositik akut

Isotretinoin :
CA sel Skuama (sel pipih dari epitel)
pada kepala dan leher

GOL
Alkilator

SUB GOL
Mustar N

OBAT
Mekloretamin
Siklofosfamid
Melfalan,Mustar urasil
Klorambusil

Etilamin
derivat

Trietilen melamin
(TEM)
Trietilen tiofosfamid

Alkilsulfonat Busulfan
Nitrosourea Karmusin(BCNU)
Lomustin(CCNU)
Semustin(MetilCCNU)

2 Anti
Pirimidin
Metabolit analog

Purin
analog

5-Fluoro urasil
Capecitabin (Ca Mama )
Cytarabin (Leukm.mielogen)
Gemcitabin (paru,pankreas)
6-Azauridin
Floksuridin (Adeno Ca)
6-Merkaptopurin,(Leuk akut)
6-Tioguanin (6TG)

Folat
Metotreksat (MTX)
antagonis

3 Produk Vinca
alamiah Alkaloid

Vinblastin (VLB)
Vinkristin (VCR)

Antibiotik Daktinomisin,
Mitomisin
Antrasiklin:Doxorubisin,
Daurorubisin
Mitramisin,
Bleomisin
Enzim

L- Asparaginase (Leukm akut )

4 Hormon Adrenokorti Prednison

kosteroid
Progestin
Hidroksi progesteron
kaproat
Hidroksi progesteron
asetat
Megestrol asetat
Estrogen
Androgen

Dietil stilbestrol
Etinil estradiol
Testosteron propionat
Fluoksimestron

Radio
isotop

Fosfor
Iodium

Lain lain Substitusi

urea
Metil
hidrazin
Derivat

Na Phosphat (P 32)
Na Iodida ( I 131)
Hidroksi urea (Leukm
Akut,melanoma)
Prokarbazin

Pengobatan,riset,protokol difokuskan
1.Pengendalian 2. Pembasmian
Terapi : 1.Bedah 2 Radiasi 3 Kemo tx
Stad.Metastatik:Pendekatan sistemik
Bedah,radiasi,kemoterapi dan paliatif
terhadap gejala
Stadium akhir : Paliatif, suport psikis,
perpanjangan hidup

KESIMPULAN
Ca relatif sulit disembuhkan
Terapi harus dilakukan sedini mungkin
sebelum mencapai fase metastase
Biasanya diberikan polifarmasi
Selektifitas Anti CA relatif rendah
Benefit risk ratio rendah. ESO selalu
timbul saat menjalani terapi, terutama
pd jaringan yg proliferasinya tinggi
KIE menghindari picu Ca, & suport
psikologis