Anda di halaman 1dari 20

TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi
a.1. Definisi Resistensi Insulin
Resistensi insulin adalah turunnya kemampuan insulin untuk merangsang
pengambilan glukosa oleh jaringan perifer dan untuk menghambat produksi gula oleh hati.
(9)
a.2. Definisi Polycystic ovary syndrom (PCOS)
Bervariasinya gejala dan tanda-tanda PCOS menimbulkan kesulitan dalam
menentukan definisi seragam yang akhirnya menimbulkan kesalahan dalam mendiagnosa
sindrom ini (1,10,11). Pada makalah ini digunakan definisi PCOS berdasarkan konsensus
internasional kriteria diagnosa PCOS tahun 2003: (1)
Diagnosa PCOS baru dapat ditegakkan setelah menyingkrkan kondisi medis lain
yang menyebabkan ketidakteraturan siklus menstruasi dan kelebihan androgen (androgen
excess) serta adanya setidaknya dua dari tanda-tanda berikut: oligoovulasi atau anovulasi
(biasanya bermanifestasi sebagai oligomenorhoe atau amenorhoe),

peningkatan level

hormon androgen (hiperandrogenemia) atau adanya manifestasi klinis kelebihan androgen


(heperandrogenisme), dan polycystic ovary yang diperoleh dengan ultrasonografi (USG).
Kriteria ini menekankan bahwa PCOS merupakan keadaan fungsional dimana polycystic
ovary tidak harus selalu ada untuk menegakkan diagnosa PCOS, dan sebaliknya, kehadiran
polycystic ovary sendiri tanpa manifestasi lain tidak dapat menegakan diagnosis PCOS. (1)

B. Epidemiologi
b.1. Prevalensi
1. Di Amerika Serikat:
PCOS adalah salah satu kelainan endokrin tersering pada wanita usia reproduksi
dengan prevalensi 5-10% (1,6). Penelitian lain menyebutkan prevalensi PCOS di Amerika
Serikat berkisar 4-12 % (12).
2. Internasional:
Pada berbagai studi di Eropa, prevalensi PCOS berkisar antara 6.5-8% (12).
b.2. Sex:
PCOS hanya terjadi pada wanita (11,13), namun penelitian yang dilakukan pada
keluarga dengan PCOS menemukan adanya indikasi bahwa PCOS diturunkan secara
autosomal dominan dengan tanda kebotakan prematur pada pria sebagai penampakan
fenotif-nya (11), data-data yang lebih lengkap diperlukan untuk memastikan dugaan ini.
b.3. Usia:
PCOS paling sering terjadi pada wanita usia reproduktif(13), wanita premenopause
dan onset terjadinya paling sering pada wanita perimenarche(11).
b.4. Ras:
Penampakan hirsutisme sebagai salah satu petanda PCOS bervariasi pada berbagai
etnis, pada wanita Asia, tanda hirsutisme tidak terlalu terlihat dibandingkan pada wanita
kulit putih dengan kadar androgen yang sama. Dilain pihak, wanita di daerah Mediterania
Selatan (Southern Mediterranean) menampakan tanda hirsutisme yang lebih nyata. (11)

C. Patofisiologi
Kelainan yang mendasari pada PCOS masih belum diketahui, tapi mulai tumbuh
kesepakatan bahwa kunci dari permasalahan adalah pada resistensi insulin (1,5,6,11,12),

kelebihan androgen(11,12,13), abnormalitas sistem hipotalamus-pituitari-ovarium(1,11)


dan gangguan pada gonadotropin(1,11,13). Selain hal tersebut, keterlibatan mitogen
protein kinase yang teraktivasi pada sel theka (14), ekspresi gen yang abnormal (15),
keterlibatan valproate (16), dan disregulasi dari 11-Hydroxysteroid Dehydrogenase (17),
diduga juga turut berperan pada patogenesis pada PCOS. Pendapat yang menyatakan
resistensi insulin merupakan dasar patofisiologi PCOS didasarkan pada penemuan bahwa
1) insulin memicu pertumbuhan folikel dan steroidogenesis secara in vitro. 2) fertilitas
pada pasien dengan PCOS dan resistensi insulin seringkali pulih dengan insulin sensitizer
yang menurunkan level insulin plasma (18). Pada wanita dengan resitensi insulin,
hiperinsulinemia menstimulasi produksi androgen ovarium yang berlebihan. Mekanisme
molekuler terjadinya resistensi insulin belum jelas, meskipun kecurigaan adanya defek
pada insulin reseptor masih terus diteliti. Penelitian dengan menggunakan karbon nuclear
magnetic resonance (NMR), menemukan bahwa cacat (defect) yang dalam pada sintesis
glikogen pada otot dengan diabetes tipe 2 berperan nyata pada terjadinya resistensi insulin.
Pada penelitian yang dilakukan dengan menggunakan fosfor NMR yang mempelajari
sintesis glikogen, heksokinase, dan glucose transporter GLUT4 sebagai penyebab
potensial resistensi insulin diperoleh dugaan bahwa cacat pada tingkat heksokinase atau
glucose transporter GLUT4 memainkan peranan sebagai penyebab primer resistensi
insulin. Penelitian ini juga menemukan bahwa sel adiposit wanita dengan PCOS
mengalami penurunan kadar glucose transporter GLUT4 dan penurunan lipolisis yang
distimulasi insulin (2), penurunan lipolisis pada sel adiposit ini akan menyebabkan wanita
dengan PCOS cenderung lebih berlemak dibandingkan wanita normal.
David A. Ehrmann (2005), di dalam jurnalnya mengemukakan peranan resistensi
insulin pada PCOS dimana insulin memainkan peranan baik secara langsung maupun tidak
langsung pada patogenesis hiperandrogenemia pada PCOS. Insulin berperan secara

sinergis dengan Luteinizing hormone (LH) untuk meningkatkan produksi sel theka. Insulin
juga menginhibisi sintesis sex hormone-binding globulin (SHBG) di hati yang merupakan
protein kunci untuk mengikat testosteron, hal ini menyebabkan peningkatan proporsi
testosteron yang bersirkulasi secara tak terikat (free state) di dalam tubuh yang berfungsi
secara biologis. Karena wanita dengan PCOS biasanya juga mengalami hiperinsulinemia,
konsentrasi testosteron bebas seringkali juga meningkat dimana kadar testosteron total
pada pasien dengan PCOS juga biasanya sangat tinggi atau meningkat sedang (1). Tinginya
kadar

testoteron

yang

bersirkulasi

menyebabkan

munculnya

tanda-tanda

hiperandrogenisme pada wanita dengan PCOS. Efek berantai akibat menurunnya kadar
FSH relatif terhadap LH membuat sel granula ovarium tidak dapat mengubah androgen
menjadi estrogen melalui proses aromatisasi, keadaan ini memicu turunnya kadar estrogen
dan sebagai konsekuensinya terjadi anovulasi (12).
Beberapa penelitian memfokuskan pada molekul yang berperan pada metabolisme
glukosa dan steroidogenesis, seperti Phospoglycan D-chiro-inositol atau mekanisme lain
yang melibatkan kelainan proses fosforilisasi pada insulin reseptor (13). Pada pasien
dengan PCOS, rasio androstenedione terhadap estradiol tinggi memberi kesan adanya
defek pada aromatisasi. Mutasi gen sitokrom P450 aromatase diduga juga berperan sebagai
penyebab dari sindroma ini(11,13).
Pada wanita dengan PCOS, gangguan kerja dari insulin akan menyebabkan peningkatan kadar insulin yang akan menurunkan sintesa dari 2 protein penting yang dihasilkan
hati : Insulin-like growth factor -binding protein I ( IGFBP-I) dan sex-hormone-binding
globulin ( SHBG). Insulin -like growth factor-binding protein I mengikat Insulin-like
growth factor I & II (IGF-I & IGF-II) ; SHBG mengikat steroid sex terutama androgen.
Turunnya ikatan protein ini akan meningkatkan konsentrasi dari ligand bebas yang secara
biologis aktif. Keduanya IGF-I & IGF-II mempunyai kemampuan menguatkan LH-

menstimulasi produksi androgen melalui reseptor IGF tipe I Sedangkan IGF-II bekerja
lebih dominan pada ovarium. Konsentrasi insulin yang tinggi juga akan mengaktifkan
reseptor IGF tipe I. Pada PCOS terdapat 50-65% pasien obesitas yang memperburuk
keadaan resitensi insulin dan hiperinsulinemia. (13)

Gambar 1. Patofisiologi PCOS. (FSH= Follicle stimulating hormone; IGF= Insulin growth
factor;IGFBP=Insulin-like
growth
Factor-binding
protein;
LH=Lueinizing
hormone;SHBG= sex hormone binding globulin). (13)
Secara ringkas, penyakit Polycystic ovary syndrom (PCOS) adalah hasil dari beberapa perubahan fisiologis: (a) peningkatan testoteron bebas dan androstenedion melalui
peningkatan sekresi androgen ovarium (dengan bantuan peningkatan IGF-II dan LH) .(b)
Penurunan kadar SHBG akibat peningkatan androgen (1); (c) peningkatan kadar estradiol
bebas akibat penurunan SHBG dan peningkatan kadar estrone hasil dari perubahan
androgen yang berasal dari jaringan lemak perifer. (d) Perubahan ferkuensi dan amplitude
GnRH dimana sekresi LH lebih banyak. (e) keadaan kadar FSH yang menetap
menghasilkan rekruitmen folikel, tetapi tak ada seleksi folikel yang berkembang menjadi
matang; (f) Peningkatan inhibin dan penurunan produksi aktivin oleh folikel yang
menghasilkan peningkatan produksi androgen ovarium. (g) Timbulnya beberapa folikel
kecil dan peningkatan stroma yang menghasilkan androgen, menyebabkan keadaan

lingkungan lokal yang bersifat hiperandrogenik. Keadaan lingkungan hiperandrogenik,


normoestrogenik menyebabkan terjadinya keadaan anovulasi; dan tak adanya progesterone
yang dapat menghentikan stimulasi estrogen terhadap endometrium.(13) Patogenesis
PCOS dapat dilihat pada gambar 1.

D. Diagnosa dan diagnosa banding


Meskipun keadaan anovulasi, obesitas, hirsutisme dan gambaran polikistik ovarium
bilateral dengan USG merupakan manifestasi klasik dari penyakit sindroma ovarium
polikistik. Penyakit sindroma ovarium polikistik sebaiknya dipandang sebagai spektrum
dari gejala, kelainan klinis dan abnormalitas hasil laboratorium. Pada tahun 1990, National
Institute of Health (NIH) memajukan kriteria diagnostik untuk penyakit ini, suatu
hiperandrogenism dan anovulasi kronis dengan terlebih dahulu menyingkirkan penyebab
lain seperti hiperplasia adrenal kongenital, hiperprolaktinemia, dan neoplasma yang
mensekresi androgen (13).
Tabel 1. Kekerapan gejala dan tanda dari penyakit PCOS pada pasien dengan PCOS. (13)
Gejala dan tanda
Persentase (%)
Hirsutisme
60-90%
Oligomenorea
50-90%
Infertilitas
55-75%
Ovarium Polikistik dengan USG
50-75%
Obesitas
40-60%
Amenorhoe
26-51%
Jerawat
24-27%
Perdarahan uterus disfungsional
29%
Pola menstrual normal
22%
Virilization
0-28%

Wanita dengan PCOS akan menunjukan gejala klinis yang sangat bervariasi, tetapi
mereka biasanya memperlihatkan 3 kelainan utama: menstruasi yang tidak teratur
(1,2,3,113), infertilitas (1,11,13), dan gejala yang berhubungan dengan dengan kelebihan

androgen seperti hirsutisme dan jerawat (11,12,13). Kegemukan tipe android terjadi pada
40-50% pasien PCOS, yang ditandai dengan peningkatan rasio pinggang -panggul > 0.85
(13). Gambaran kekerapan gejala pada PCOS dapat dilihat pada tabel 1.

d.1. Resistensi Insulin, gangguan toleransi glukosa, dan diabetes tipe 2


Pemeriksaan terhadap resitensi insulin sangat penting dalam menegakkan diagnosa
dari PCOS karena 35-45% dari penderita PCOS mengalami gangguan toleransi glukosa dimana 7-10 % diantaranya dengan diabetes tipe 2 (13). John E.Nestler tahun 2002, dalam
penelitiannya menyebutkan bahwa PCOS berhubungan dengan 31-35% prevalensi
kejadian gangguan toleransi glukosa dan 7,5-10% prevalensi kejadian diabetes tipe 2 (6).
Data lain menyebutkan bahwa 31 % wanita gemuk, usia reproduksi dengan PCOS
menderita gangguan toleransi glukosa dan 7,5% dengan diabetes (10). Sedangkan 10,3%
wanita tidak gemuk dengan PCOS menderita gangguan toleransi glukosa dan 1,5% nya
menderita diabetes, nilai ini 3 kali lebih tinggi dari populasi umum (13). Terdapat indikasi
bahwa wanita dengan PCOS lebih resisten terhadap insulin dibandingkan wanita tanpa
PCOS dengan indeks massa-tubuh, massa lemak bebas, dan distribusi lemak tubuh yang
sama, hal ini menunjukkan bahwa terjadi cacat pada jalur sinyal insulin (insulin signaling
pathway) pada sel lemak dan otot skelet yang merupakan target utama kerja inulin (1).
Adanya resistensi insulin tanpa diiringi sebab lain tidak dapat menimbulkan
diabetes tipe 2 pada wanita dengan PCOS. Pada pasien PCOS dengan tes toleransi glukosa
yang normal, sekresi insulin yang dihasilkan masih cukup untuk memenuhi kebutuhan
tubuh. Namun, saat sel beta pankreas tidak mampu lagi melakukan kompensasi, kadar
glukosa pada tes toleransi glukosa akan meningkat. Kebanyakan wanita dengan PCOS
mampu untuk mengkompensasi resistensi insulinnya, tetapi sebagian wanita dengan resiko
tinggi diabetes tipe 2 mengalami gangguan dan insufisiensi respon sel beta terhadap

makanan atau tes toleransi glukosa. Sebelum berkembang menjadi intoleransi glukosa
yang parah, cacat pada sekresi insulin dapat menjadi menetap dan menimbulkan keadaan
resitensi insulin yang nyata.(1)
Pemeriksaan yang dilakukan adalah pengukuran kadar insulin puasa dan kadar
glukosa puasa atau Tes toleransi glukosa 2 jam (75 g glukosa). Hasil rasio kadar gula puasa
dengan insulin puasa < 4.5 menunjukan kemungkinan adanya resistensi insulin.
Pemeriksaan Tes toleransi glukosa 2 jam sebaiknya dilakukan pada wanita dengan berat
badan berlebih, pasien dengan riwayat diabetes pada keluarga serta remaja dengan
anovulasi kronis, karena 30 % dari populasi diatas menderita Diabetes tipe 2. Kadar
normal setelah 2 jam <140 mg/dl, kadar 140-199 mg/dl menunjukkan adanya gangguan
toleransi glukosa dan kadar lebih dari atau sama dengan 200 mgldl menunjukan adanya
Diabetes tipe 2 .(13)
d.2. Hiperandrogenisme
Hiperandrogenisme adalah gambaran kunci dari PCOS, meskipun kelenjar adrenal
mungkin turut terlibat. Hiperandrogenisme yang berasal dari ovarium umumnya terdapat
diantara wanita dengan PCOS dan sebagian besar penderita PCOS didapatkan kadar serum
androgen yang meningkat (1,4,13). Tanda-tanda fisik hiperandrogenisme dapat berupa
hirsutisme, jerawat, alopesia tipe pria dan distribusi rambut seperti pria. Rambut biasanya
terdapat pada bibir atas, dagu, sekitar puting susu, dan sepanjang liena alba di bawah
umbilikus (11,12,13). Sebesar 70 % wanita dengan hiperandrogenisme menunjukan pertumbuhan rambut kasar pada bagian tubuh yang tergantung pada hormon androgen (13).
Tanda lain adalah klitomegali, peningkatan massa otot, dan suara yang dalam, hal ini
merupakan penampakan ekstrim pada wanita PCOS dengan hiperplasi sel theka
(hiperthecosis) (11). Pasien umumnya tetap menunjukan tanda seks sekundernya dan
jarang timbul tanda virilisasi seperti klitomegali, suara yang memberat dan atau kebotakan

temporal (13). Tetapi perlu diingat bahwa hiperandrogenisme tidak sinonim dengan
hirsutisme dan jerawat, pada beberapa ras seperti orang asia keadaan hiperandrogenisme
dapat terjadi tanpa adanya manifestasi pada kulit (11,13).
Kadar serum testoteron adalah penanda terbaik untuk hiperandogenisme ovarium
(11,13)

dan

dehydroepiandrosterone

(DHEAS)

adalah

penanda

terbaik

untuk

adrenal(11,13). Kedua pemeriksaan ini direkomendasikan untuk dilakukan. Selain itu


pengukuran kadar testoteron bebas memberikan hasil diagnostik yang lebih tinggi untuk
menilai hiperandrogenisme ovarium (13). Pada PCOS, kadar SHBG juga ikut menurun,
sedangkan kadar androstenedion meningkat, androstenedion dihasilkan 60% dari ovarium
dan 40% dari adrenal (11). Adanya rerata 3 kadar serum testoteron yang lebih dari 150-200
ng/dl dan kadar DHEAS diatas 700 mcg/dl (beberapa menyebutkan diatas 800 mcg/dl)
mencurigakan adanya tumor adrenal (11,12,13). Pemeriksaan kadar serum 17hydroxyprogesterone (17-HDP) sebaiknya dilakukan untuk menyingkirkan adanya
hiperplasia adrenal kongenital. Kadar serum ini yang tinggi pada pagi hari (misalnya >200
ng/dl pada jam 8 pagi) dan menurun pada pukul 8 malam serta kadar basal lebih dari 5
ng/ml menunjukan adanya hiperplasia adrenal kongenital akibat defisensi 21-hydroxylase,
sebaliknya pada wanita penderita PCOS menunjukan kadar 17-HDP yang normal (11,13).
d.3. Ovarium polycystic
Kriteria policystic ovary mencakup pembesaran bilteral (diameter > 9 cm) dari
ovarium dengan dengan diameter tiap folikelnya 2-10 mm disertai peningkatan densitas
(ketebalan) stroma ovarium (11). Pada pemeriksaan USG didapatkan pula peningkatan
massa stroma ovarium (> 25 % dari volume ovarium). Gambaran ovarium polikistik dapat
tidak muncul pada wanita dengan gejala klinis yang sesuai dengan PCOS, hal ini
berhubungan dengan resolusi dari USG, tehnik dan operatornya. Sebaiknya diagnosis USG
saja tidak cukup kuat untuk menegakkan diagnosis PCOS hal ini karena gambaran ovarium

polikistik dapat terjadi pada 6-25 % wanita normal dan pada 67-86% wanita dengan PCOS
(13).
d.4. Anovulasi dan amenorea
Anovulasi pada PCOS biasanya kronis dan muncul sebagai oligomenorea atau
amenorea pada wanita dengan usia menarche normal dengan keluhan yang bertambah
berat, (perimenarchial onset ) (1,11, 13). Derajat dari kelainan ini sangat bervariasi pada
suatu penelitian dilaporkan kejadian kelainan menstruasi pada 70% wanita yang menderita
PCOS. Pada penelitian lain dilaporkan bahwa wanita hiperandrogenik yang menyatakan
mempunyai menstruasi yang "normal" sebanyak 21 % mengalami siklus anovulasi
meskipun mempunyai siklus menstruasi yang teratur. Tetapi pada penelitian lain
didapatkan wanita dengan adanya gambaran ovarium polikistik dengan pemeriksaan USG
dapat mengalami ovulasi normal. Wanita penderita PCOS akan mempunyai kadar
progesteron yang rendah akibat siklus anovulasi.(13)
Kehamilan, hipotiroid, dan hiperprolaktinemia mungkin dapat menyebabkan
amenorea sekunder tetapi tidak menyebabkan hirsutisme, oleh karena itu

diagnosa

banding ini dapat di singkirkan (10). Diagnosa banding dari kelainan anovulasi dan
hubungan dengan hasil serum laboratorium dapat dilihat pada tabel 2.

d.5. Pemeriksaan laboratorium Penunjang lain


Hasil laboratorium pada penderita PCOS dibandingkan dengan wanita normal
menunjukan adanya peningkatan testoterone, androstenedion, LH, estradiol, estrone dan
insulin puasa, peningkatan rasio LH dan FSH , dimana rasio LH: FSH > 3: 1 menunjang
diagnosis dari PCOS.(11,12,13)
Wanita dengan PCOS juga menderita abnormalitas dalam profil lipid dan
lipoprotein, termasuk didalamnya peningkatan kadar kolesterol, trigeliserida dan LDL dan

penurunan kadar HDL (12). Hasil ini bervariasi dan tergantung pada berat badan, diet dan
ras (13).
Tabel 2. Diagnosis banding dari kelainan anovulasi dan hubungan dengan hasil serum
laboratorium
Kondisi
Nilai Laboratorium
FSH
LH
Prolaktin
Testosteron
Olah raga berat Normal
Normal
Normal
Normal
atau penurunan
berat
badan
secara cepat
Premature
Sangat
Meningkat
Normal
Normal
ovarian failure
meningkat
sedang
Adenoma
Menurun ringan Menurun ringan Meningkat
Normal
hipofisis
sedang
Pemberian
Menurun ringan Menurun ringan Normal
Normal
progesteron
Hipertiroid atau Normal
Normal
Normal
atau Normal
hipotiroid
meningkat
ringan
Gangguan
Menurun
Menurun
Normal
Normal
makan
sedang
sedang
PCOS
Normal sampai Umumnya
Normal sampai Normal sampai
menurun ringan meningkat
meningkat
meningkat
sedang
ringan
sedang
Hiperplasia
Normal
Normal
Normal
Normal sampai
adrenal
meningkat
kongenital
ringan
Pemeriksan Thyroid-stimulating hormone(TSH) sebaiknya dilakukan untuk
menyingkirkan hipotiriodiisme, dan kadar FSH sebaiknya juga di periksa untuk
menyingkirkan kelainan ovarium primer. Pemeriksaan kadar serum IGF-1 juga sebaiknya
dilakukan untuk menyingkirkan penyakit akromegali. Kadar serum IGF-1 merupakan
petanda yang sensitif dan spesifik pada keadaan kelebihan hormon pertumbuhan (GH
excess). Kadar serum IGF-1 yang normal menyingkirkan kelainan ini. (12)
Pemeriksaan beta-HCG sebaiknya diperiksa untuk menyingkirkan adanya
kehamilan pada wanita dengan keluhan menstruasi tidak teratur atau amenorea. Ketiadaan
kehamilan dan keadaan yang berhubungan dengan kehamilan akan menunjukan kadar &
HCG yang rendah atau tidak ada pada pasien PCOS.(13)

Pada wanita dengan kelebihan androgen, kadar prolaktin sebaiknya diperiksa untuk
menyingkirkan adanya prolaktinemia, meskipun 23 % penderita PCOS menderita
hiperprolaktinemia peningkatan kadar prolaktin yang sangat tinggi membutuhkan
pemeriksaan lebih lanjut.(13)

E. Terapi
Karena penyebab utama dari PCOS masih belum diketahui, pilihan terapi masih
berdasarkan keluhan dari pasien, namun demikian, terapi berdasarkan keluhan mempunyai
banyak kelemahan seperti terapi pada hirsutisme akan menghilangkan atau mensupresi
ovulasi dan mempunyai efek teratogenik, penggunaan obat untuk induksi ovulasi dapat
menimbulkan komplikasi akibat dari rekruitmen beberapa folikel sehingga wanita
penderita PCOS mempunyai resiko tinggi untuk terjadinya sindroma hiperstimulasi
ovarium dan kehamilan kembar baik dengan clomiphen sitrat ataupun dengan Human
menopausal gonadotropin (13, 19). Secara umum, terdapat empat masalah utama yang
mengemuka dalam penatalaksanaan pasien PCOS; 1) pengaturan siklus menstruasi, 2)
pengaturan hirsutisme, 3) fertilitas, dan 4) penanganan sindrom resisensi insulin termasuk
faktor-faktor resikonya (tipe 2 diabetes melitus, dislipidemia, dan penyakit kardiovaskular)
(10,20).
Pendekatan pilihan terapi pada PCOS tergantung pada apakah pasien memerlukan
kehamilannya segera atau tidak Jika kehamilan adalah suatu yang diharapkan segera, pemberian induksi ovulasi seperti clomiphen citrate, atau terapi gonadotropin eksterna, progesteron dan mengatasi resistensi insulin akan meningkatkan harapan untuk mendapatkan
kehamilan. Jika kehamilan bukan tujuan, terapi akan menjadi dua kategori, pertama adalah
terapi terhadap gejala hirsutisme, jerawat, dan oligomenorea, kedua adalah penilaian dan
pemulihan terhadap resiko kesehatan yang dihadapi oleh penderita PCOS seperti penyakit

kardiovaskuler dan diabetes melitus. Hasil akhir dari terapi pada pasien PCOS adalah (1)
penurunan kadar androgen, (2) perlindungan terhadap endometrium, (3) mempertahankan
berat badan normal, (4) penurunan resiko kardiovaskuler, (5) menghindari akibat dari
hiperinsulinemia (6) induksi ovulasi pada yang menginginkan kehamilan.(13)
e.1. Diet, olah raga dan penurunan berat badan
Penurunan berat badan, diet dan olah raga direkomendasikan untuk semua pasien
penderita PCOS. Beberapa penelitian pada pasien obesitas dengan PCOS menunjukan
perbaikan yang bermakna terhadap disfungsi ovulasi dan hiperandrogenisme setelah terjadi
penurunan berat badan (11,13,20). Penurunan berat badan menginduksi penurunan kadar
insulin dan androgen dan meningkatkan kadar SHBG. Yang mengejutkan, pada wanita
obesitas dengan PCOS, penurunan berat 5-10% saja sudah mampu untuk mengembalikan
fungsi reproduksi dari 55% hingga 100% dalam 6 bulan setelah penurunan berat badan
(20). Sayangnya tidak ada terapi yang efektif untuk mempertahankan berat badan, antara
90-95% dari pasien obesitas yang mengalami penurunan berat badan akan kembali keberat
badan semula. Jika disfungsi ovulasi tetap terjadi setelah penurunan berat badan,
penurunan berat badan akan memberikan manfaat dengan meningkatkan respon terhadap
terapi clomiphene citrate atau terapi injeksi gonadotropin. Sangat beralasan asumsi bahwa
olahraga akan mempunyai efek keuntungan yang sama pada pasien PCOS maupun pasien
wanita dengan diabetes tipe 2 (13).
e.2. Clomiphene Citrate
Pada penderita PCOS yang menginginkan kehamilan sebagai tujuan terapinya obat
yang dapat digunakan antara lain clomiphen citrate (11,12,13,20). Kemampuan obat ini
untuk menginduksi ovulasi akibat dari efek antiestrogenik terhadap hipotalamus, dimana
akan meningkatan pelepasan GnRH, LH dan FSH. Peningkatan dari FSH perifer akan
memacu perkembangan folikel ovarium, peningkatan estradiol akan terjadi, sebagaimana

pada siklus normal peningkatan estradiol akan memberikan efek feedback positif pada
hipofisis-hipotalamus dan meningkatkan sekresi LH. (13,21) Richard S. Legro, dalam
penelitiannya mengatakan bahwa clomiphen citrate merupakan obat pilihan pertama untuk
memperoleh kehamilan pada wanita infertil dengan PCOS, selain itu di dalam
penelitiannya disebutkan bahwa obat ini lebih potensial dibandingkan dengan obat
golongan insulin sensitizer seperti metformin (20).
Clomiphene citrate terdiri atas sediaan tablet 50 mg, dosis awal adalah 50 mg sekali
sehari selama 5 hari, dimulai setelah menstruasi spontan atau perdarahan yang disebabkan
oleh pemberian progesterone., dosis dapat ditingkatkan sampai sebesar 150-200 mg sehari
selama 5 hari.
Angka keberhasilan mengalami siklus ovulasi mencapai 50% setelah pemberian
clomiphene citrate dosis 50 mg sehari, dan mayoritas pasien yang refrakter terhadap dosis
50 mg akan mendapat siklus ovulasi setelah dosis ditingkatkan. Angka keberhasilan
mengalami siklus ovulasi jika dosis mencapai 150-200 mg sebesar 80 %. Tetapi hanya
50% dari wanita yang mendapat clomiphene citrate yang hamil setelah beberapa siklus.
Hal ini diakibatkan oleh efek langsung anti estrogenik dari colmiphene citrate dan
metaboliknya terutama pada produksi mukus serviks, atau pada endometrium yang pada
beberapa kasus dapat timbul defek fase luteal (13).
Efek samping yang paling sering dari pemberian clomiphene citrate adalah kista
fungsional terutama akibat terapi yang tidak berhasil, efek samping yang jarang adalah
sindroma hiperstimulasi ovarium dan gejala vasomotor, dan gangguan tidur dan yang
paling jarang terjadi adalah gangguan penglihatan yang akan hilang setelah terapi
dihentikan.(13)
e.3. Obat meningkatkan sensitifitas Insulin

Metformin dan thiazolidinediones adalah obat yang meningkatkan sensitifitas


insulin, obat obat ini diketahui digunakan sebagai terapi disfungsi ovulasi pada penderita
PCOS dimana hiperinsulinemia dipercaya memainkan peranan dalam patologi ini.
Metformin telah dievaluasi dan menunjukan hasil yang baik terutama pada pasien yang
resisten terhadap induksi ovulasi dengan clomiphene citratea (13,22). Penelitian terakhir
menunjukan bahwa Metformin bekerja terutama dengan mensupresi glukoneogenesis
dihati, ketika digunakan pada pasien PCOS akan menurunakan kadar sirkulasi insulin dan
menurunkan kadar androgen sehingga obat ini bermanfaat pada pasien dengan peningkatan
kadar insulin puasa, kadar rasio glukosa insulin yang < 4,5 atau kadar gula darah 2 jam
pasca tes toleransi glukosa dengan nilai 140-200 mg/dl. Dosis teratepik berkisar antara
1500-2550 mglhari dibagi dalam 2 atau 3 dosis .Dosis dimulai dari dosis rendah, hal ini
akibat efek samping dari obat ini terhadap saluran gastrointestinal, dosis dimulai 500 mg
sehari saat makan malam, setelah satu minggu dosis dinaikan menjadi dua kali 500 mg saat
makan pagi dan malam. Jika dosis dapat ditolerir dosis dinaikkan menjadi tiga kali 500 mg
setelah satu minggu. Menstruasi biasanya akan kembali setelah pemberian 2-4 bulan. Jika
menstruasi normal tidak datang dapat diberikan tambahan clomiphene citrate. Metformin
memiliki efek menurunkan kadar fasting insulin, tekanan darah, dan menurunkan kadar
LDL kolesterol. Namun demikian, metformin memiliki efek samping mual, muntah, dan
gangguan gastrointestinal yang lebih tinggi (22).
Selain metformin, thiazolidinediones juga dapat digunakan pada PCOS (23).
Thiazolidinediones merupakan golongan insulin sensitizer yang bekerja pada peroxisomeproliferator-activated receptor (PPAR). Obat ini menjaga agar lemak tubuh tetap berada
pada tempat penyimpanannya, hal ini akan meningkatkan lipogensis pada jaringan adiposa,
yang kemudian menurunkan kadar serum asam lemak bebas dan meningkatkan massa
lemak subkutan dan massa tubuh. Peningkatan ekspresi jaringan adiposa, peningkatan

konsentrasi serum adinopektin, serta penurunan kadar serum asam lemak bebas akan
meningkatkan sensitifitas insulin di hati, menurunkan kadar lemak hati, serta menginhibisi
produksi glukosa di hati yang pada akhirnya akan menurunkan kadar gula tubuh.
Konsentrasi serum insulin akan menurun sebagai konsekuensi dari peningkatan sensitifitas
insulin dan meningkatnya clearance insulin pada urine (23). Penggunaan obat ini pada
penderita PCOS masih perlu diteliti lebih jauh dan belum direkomendasikan secara luas.
Obat yang saat ini sedang dikembangkan adalah Phosphoglycan D-chiro-inositol
suatu mediator aksi insulin yang telah digunakan dan sukses untuk induksi ovulasi pada 19
dari 22 pasien. Obat ini menurunkan kadar androgen dan meningkatkan aktivitas insulin
pada penderita PCOS.(13)
e.4. Gonadotropin
Untuk pasien yang tidak memberikan hasil yang memuaskan dengan penurunan
berat badan, olah raga, clompihene citrate dengan ataupun tanpa metformin sebaiknya
diberikan terapi dengan injeksi gonadotropin. Terdapat beberapa macam gonadotropin,
human menopausal gonadotropin yang berasal dari urin (Repronex, pergonal, Humegon )
mempunyai jumlah FSH dan LH yang hampir sama. Urofolitropin (Fertinex) adalah
sediaan yang lebih dimurnikan dan mengandung hampir seluruhnya FSH. Folitropins a dan
b (Gonal F dan Folistim) berasal dari teknologi rekayasa DNA mengandung FSH murni.
Sediaan ini mengandung 10.000 IU FSH /mg dan bebas dari LH. Gonal F dan Follistim
dapat diberikan secara intrakutan berbeda dengan rute pemberian Humegon atau Pergonal
yang secara intramuskular.(13)
Pemberian Injeksi Gonadotropin mempunyai kekurangan akibat adanya resiko
terjadinya sindroma hiperstimulasi ovarium dan tingginya angka kehamilan kembar.
Pemberiannya bersama dengan GnRH agonis meningkatkan angka keberhasilan
kehamilan. Angka keberhasilan kehamilan dengan terapi ini mencapai angka 58-82%

meskipun resiko terhadap terjadinya sindroma hiperstimulasi ovarium dan kehamilan


kembar merupakan sesuatu yang harus diperhitungkan.(13)
e.5. Kontrasepsi oral
Kontrasepsi oral adalah pilihan yang baik untuk pasien yang tidak menginginkan
kehamilan segera. Kontrasepsi oral menurunkan produksi androgen ovarium dan
meningkatkan SHBG, yang menghasilkan penurunan kadar biologis aktif androgen.
Kontrasepsi oral juga menghentikan keadaan kesendiriaan estrogen , hal ini memberikan
hasil yang memuaskan untuk terapi perdarahan uterus abnormal. Pada endometrium,
kontrasepsi oral memberikan efek perlindungan terhadap resiko hiperplasia dan kanker,
terhadap ovarium kontrasepsi oral menurunkan resiko kanker ovarium tipe epitelial sebesar
40 %. Keluhan hirsutisme, jerawat akan menghilang setelah pemberian kontrasepsi oral.
Wanita dengan hirsutisme akan mengalami perbaikan dengan pemberian kontrasepsi oral
setelah 6 bulan pengobatan. Pada penelitian lain didapatkan pemberian awal kontrasepsi
oral selama 1-2 bulan dilanjutkan dengan pemberian clomiphene citrate pada hari ke 5 dari
withdrawl bleeding menghasilkan angka ovulasi dan kehamilan yang lebih baik pada
pasien yang sebelumnya tidak berhasil dengan pemberian clomiphene citrate saja. (13)
e.6. Antiandrogen
Anti androgen dapat dikombinasikan dengan kontrasepsi oral untuk terapi
hirsutisme. Wanita yang mendapatkan terapi kombinasi menunjukan perbaikan keluhan
klinis sebesar 75 %. Tetapi jika digunakan secara tunggal akan menyebabkan terjadinya
perdarahan ireguler uterus. Spironolakton, flutamide dan cyprosteron adalah anti androgen
yang sering digunakan. Spironolakton (100 -200mglhari dibagi dalam dua dosis )
mengganggu sintesa androgen dan berkompetisi pada reseptor androgen. Efek samping
spironolakton relatif ringan, menjadikannya pilihan pertama untuk ditambahkan pada
pemberian oral kontrasepsi. Flutamide dan finasteride juga menunjukkan hasil pada

pertumbuhan rambut dan profil lemak, tetapi harga yang mahal dan efek samping yang
cukup berat membuatnya tidak menjadi pilihan pertama terapi. Flutamide biasanya
diberikan dalam dosis 250 mg dua kali sehari. Cyprosterone diberikan dalam dosis 25-50
mg perhari selama 10 hari dalam satu bulan. (13)
e.7. Topical hair removal agents
Pada wanita dengan gejala hirsutisme yang mencolok seperti pertumbuhan rambut
tubuh yang berlebihan, obat golongan ini dapat menjadi pilihan. Salah satu jenis obat
golongan ini adalah Eflornithine. Eflornithine diindikasikan untuk mereduksi pertumbuhan
rambut di wajah yang tidak diinginkan. Obat ini bekerja melalui interaksinya dengan
ornithine dekarboxylase pada folikel rambut yang merupakan bahan penting pada
pertumbuhan rambut. Hasil pengobatan akan tampak segera dalam 4-8 minggu. Pada
penelitian klinis, pertumbuhan rambut akan kembali seperti pada keadaan sebelumnya
sekitar 8 minggu setelah penghntian pengobatan.(12)
e.8. Ovarian drilling
Pada pasien PCOS yang tidak berhasil dengan pemberian injeksi gonadotropin,
tindakan laparaskopi dan ovarian drilling adalah tindakan yang tepat. Tindakan ini
biasanya menggunakan unipolar kauter ataupun laser. Tindakan ovarian drilling akan
menyebabkan turunnya kadar androstenedion dan testoteron. Penelitian retrospektif dalam
jumlah besar menunjukan angka ovulasi, dan angka kehamilan secara kumulatif sebesar
80% dan 50-60%. Selain itu keuntungan dari ovarian drilling adalah angka keguguran dan
resiko kehamilan ganda yang lebih rendah serta lebih sensitive terhadap pemberian injeksi
gonadotropin. Permasalahan pada tindakan ovarian drilling adalah komplikasi postoperasi
termasuk didalamnya terjadinya perlengketan pasca operasi.(13)

PENUTUP

Polycystic ovary syndrome (PCOS) merupakan salah satu penyebab gangguan


hormonal dan infertilitas terbanyak pada wanita. Meskipun kelainan yang mendasari pada
PCOS masih belum diketahui, tapi mulai tumbuh kesepakatan bahwa kunci dari
permasalahan adalah pada resistensi insulin (1,5,6,11,12), kelebihan androgen(11,12,13),
abnormalitas

sistem

hipotalamus-pituitari-ovarium(1,11)

dan

gangguan

pada

gonadotropin(1,11,13). Selain hal tersebut, keterlibatan mitogen protein kinase yang


teraktivasi pada sel theka (14), ekspresi gen yang abnormal (15), keterlibatan valproate
(16), dan disregulasi dari 11-Hydroxysteroid Dehydrogenase (17), diduga juga turut
berperan pada patogenesis pada PCOS. Pendapat yang menyatakan resistensi insulin
merupakan dasar patofisiologi PCOS didasarkan pada penemuan bahwa 1) insulin memicu
pertumbuhan folikel dan steroidogenesis secara in vitro. 2) fertilitas pada pasien dengan
PCOS dan resistensi insulin seringkali pulih dengan insulin sensitizer yang menurunkan
level insulin plasma. Penelitian mengenai dasar penyebab PCOS terkini diarahkan pada
tingkat molekuler yang diduga berhubungan dengan sindrom ini seperti SHBG, GLUT4,
reseptor IGF tipe 1 dan sitokrom p450. Kita berharap dengan semakin jelasnya patogenesis
PCOS, akan semakin meningkatkan keberhasilan terapi dimasa depan.
Sangat bervariasinya gejala dan berbedanya manifestasi klinis pada beberapa ras,
semakin menyulitkan diagnosa penyakit ini. Oleh karena itu, ketelitian dalam mendiagnosa
penyakit ini sangat penting. Pemeriksaan klinis yang ditunjang pemeriksaan tambahan
seperti lab dan USG sebaiknya dilakukan untuk menyingkirkan diagnosa banding PCOS
seperti hiperprolaktinemia, kehamilan, tumor andrenal, serta adanya penyakit primer pada
ovarium. Diagnosa dini yang tepat akan meningkatkan prognosis penyakit ini, hal ini
berhubungan erat dengan perencanaan terapi yang dilakukan secara dini.

Karena penyebab utama dari PCOS masih belum diketahui, pilihan terapi masih
berdasarkan keluhan dari pasien, namun demikian, terapi berdasarkan keluhan mempunyai
banyak kelemahan seperti terapi pada hirsutisme akan menghilangkan atau mensupresi
ovulasi dan mempunyai efek teratogenik, penggunaan obat untuk induksi ovulasi dapat
menimbulkan komplikasi kehamilan kembar pada wanita dengan PCOS, Ovarian drilling
dapat menimbulkan perlengketan pada ovarium,dan adanya kemungkinan efek samping
obat yang masih belum sepenuhnya diketahui. Diet, olahraga dan pengaturan berat badan
sebenarnya merupakan terapi yang sangat efektif serta memiliki angka fertilitas yang
tinggi, kesulitan untuk mempertahankan berat badan ideal mungkin dapat diatasi dengan
edukasi yang baik pada penderita PCOS untuk mengendalikan berat badannya.