Anda di halaman 1dari 42

BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang

Sterilisasi adalah cara untuk mendapatkan suatu kondisi bebas mikroba atau
setiap proses yang dilakukan baik secara fisika, kimia, dan mekanik untuk
membunuh semua bentuk kehidupan terutama mikroorganisme. Dalam bidang
mikrobiologi baik dalam pengerjaan penelitian atau praktikum, keadaan steril
merupakan

syarat

utama

berhasil

atau

tidaknya

pekerjaan

kita

dilaboratorium.Pengetahuan tentang prinsip dasar sterilisasi dan desinfeksi sangat


diperlukan untuk melakukan pekerjaan di bidang medis yang bertanggung
jawab.Setiap proses (baik fisika, kimia maupun mekanik) yang membunuh semua
bentuk kehidupan terutama mikroorganisme disebut dengan sterilisasi. Adanya
pertumbuhan mikroorganisme menunjukkan bahwa pertumbuhan bakteri masih
berlangsung dan tidak sempurnanya proses sterilisasi. Jika sterilisasi berlangsung
sempurna, maka spora bakteri yang merupakan bentuk paling resisten dari
kehidupan mikroba.
Pada preparasi sediaan steril, produk steril haruslah dibuat dengan
persyaratan khusus, dengan tujuan meniadakan (memperkecil) resiko kontaminasi
mikroba, partikel partikulat, pirogen, dan produk interaksi lainnya (misal dengan
kemasan dan penutup kemasan); yang sangat tergantung pada derajat kemurnian
bahan baku dan tergantung pula pada keterampilan, tanggung jawab, dan sikap
operator yang terlibat selama proses produksi. Jaminan dan pemastian mutu
penting sekali artinya karena hampir tidak mungkin produk steril menghadapi
proses ulang (rework). Oleh karena itu, cara (proses) pembuatan haruslah
mengikuti prosedur yang divalidasi.
Proses pembuatan produk farmasi sediaan steril perlu memperhatikan proses
sterilisasi produk untuk menghindari terjadinya kontaminasi pada sediaan steril
yang akan diproduksi dimana dapat berdampak pada pengguna sediaan steril
tersebut sehingga perlu dilakukan proses yang sangat ketat dalam setiap tahapan
pengolahannya. Salah satu upaya yang dilakukan yakni melakukan proses
produksi sediaan steril dengan menggunakan 2 metode yakni proses aseptis dan

proses sterilisasi akhir. Dimana perlu diketahui tahapan dari setiap metode
tersebut agar menghasilkan sediaan farmasi steril yang bermutu, aman dan bebas
dari mikroba dan pirogen untuk masyarakat yang menggunakannya.
1.2 Rumusan Masalah
1. Bagaimana tahapan proses produksi secara aseptis dan sterilisasi akhir ?
2. Bagaimana proses pengolahan produk steril ?
3. Bagaimana proses sterilisasi produk steril ?
4. Bagaimana tahapan proses produksi produk steril padat, semipadat, dan
cair ?
5. Bagaimana proses pengawasan mutu dari produk steril ?
1.3 Tujuan
1. Mengetahui tahapan proses produksi secara aseptis dan sterilisasi akhir
2. Mengetahui proses pengolahan produk steril
3. Mengetahui cara sterilisasi produk steril
4. Mengetahu tahapan proses produksi steril padat, semipadat dan cair
5. Mengetahui proses pengawasan mutu dari produk steril

BAB II
ISI
1.1 Pembuatan secara aseptis
a. Definisi proses aseptis
Proses

aseptis

adalah

metode

pembuatan

produk

steril

menggunakan saringan dengan filter khusus untuk bahan obat steril atau
bahan baku steril yang diformulasikan dan diisikan kedalam container
steril serta dilakukan dilingkungan terkontrol. Suplai udara, material,
peralatan, dan petugas telah terkontrol sedemikian rupa sehingga
kontaminasi mikroba tetap berada pada level yang dapat diterima yakni
dalam area bersih (grade A dan B). persyaratannya adalah limit of media
fill 1:10.000 unit dapat dikatakan produk beas mikroorganisme. Proses
demikian dipilih bila obat atau bahan obat yang akan diproduksi tidak
tahan panas (lukas, 2011).
b. Tujuan dari proses aseptis adalah untuk mempertahankan sterilitas
produk yang dibuat darikomponen-komponen yang masing-masing telah
disterilisasi sebelumnya dengan menggunakan salah satu cara dari
metode yang ada. Kondisi operasional hendaklah dapat mencegah
kontaminasi mikroba. Untuk menjaga sterilitas komponen dan produk
selama proses aseptis, perhatian perlu diberikan pada :
1. Lingkungan
2. Personil
3. permukaan yang kritis;
4. sterilisasi wadah/ tutup dan prosedur pemindahannya;
5. waktu tunggu maksimum bagi produk sebelum pengisian ke dalam
wadah akhir
6. filter untuk sterilisasi.
c. Langkah-langkah proses aseptis pada produksi steril
1. Bahan yang telah dicuci ditangani di lingkungan minimal Kelas D.
Penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses
selanjutnya untuk disterilisasi atau disaring dengan menggunakan
filter mikroba dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang
Kelas B. Untuk produk yang berisiko besar terhadap kontaminasi

partikel selama proses, misalnya infus bervolume >100ml, dan produk


dalam wadah bermulut lebar maka pembilasan akhir dan penanganan
komponen setelah dicuci hendaklah dilakukan di bawah LAF yang
dipasang di lingkungan minimal Kelas D.

Gambar 1. Proses produksi steril secara aseptis (CPOB, 2012)


2. Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi
dilakukan di lingkungan Kelas C; bila tidak dilakukan filtrasi,
penyiapan bahan dan produk hendaklah dilakukan di lingkungan
Kelas A dengan latar belakang Kelas B.
3. Penanganan dan pengisian produk yang dibuat secara aseptis
hendaklah dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang
Kelas B.
4. Transfer wadah setengah-tertutup, yang akan digunakan dalam proses
beku-kering (freeze drying) hendaklah, sebelum proses penutupan
dengan stopper selesai, dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar
belakang Kelas B atau dalam nampan transfer yang tertutup di
lingkungan Kelas B.

5. Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi hendaklah


dilakukan di lingkungan Kelas A dengan latar belakang Kelas B,
apabila produk terpapar dan tidak akan disaring.
Beberapa pilihan menurut Current Pharmaceutical Manufacturing
Practice (CPMP) USA FDA (2004) adalah produk dapat disterilkan dengan
beberapa cara seperti gambar berikut dibawah ini
ya

Pemanasan Uap temp. 121C


Tidak

ya

Pemanasan uap Fo = 8 menit SAL 10-6


Tidak

ya

Penyaring bakteri
Tidak
Masing-masing disterilkan proses
secara aseptic dan filling

Kombinasikan aseptic filtration


dengan aseptic processing

Gambar 2. Alur pemilihan cara sterilisasi (Lukas, 2011)


1.2 Pembuatan produk yang disterilisasi akhir
Penyiapan komponen dan sebagian besar produk yang memungkinkan
untuk disaring dan disterilisasi harus dilakukan minimal di lingkungan kelas
D untuk mengurangi resiko cemaran mikroba dan cemaran partikel
partikulat. Bila ada resiko terhadap produk akibat cemaran mikroba,
misalnya produk yang secara aktif mendukung pertumbuhan mikroba atau
harus didiamkan selama beberapa saat sebelum sterilisasi atau terpaksa
diproses dalam tangki tidak tertutup maka penyiapan hendaklah dilakukan
di lingkungan kelas C.

Pengisian produk yang akan disterilkan dengan cara sterilisasi akhir


harus dilakukan di lingkungan minimal kelas C. Bila ada resiko terhadap
produk karena cemaran lingkungan, misalnya karena kegiatan pengisian
berjalan lambat atau wadah berleher lebar atau terpaksa terpapar lebih dari
beberapa detik sebelum ditutup, pengisian hendaklah dilakukan di zona
kelas A dengan latar belakang minimal kelas C. Penyiapan dan pengisian
salep, krim, suspensi, dan emulsi pada umumnya hendaklah dilaksanakan di
lingkungan kelas C sebelum dilakukan sterilisasi akhir.
Metode sterilisasi akhir menurut PDA Technical Monograph (2005)
dibagi menjadi dua :
1. Overkill methode adalah metode sterilisasi menggunakan pemanasan
dengan uap panas pada suhu 121C selama 15 menit yang mampu
memberikan

minimal

reduksi

setingkat

log

12

dari

berbagai

mikroorganisme yang memiliki nilai D minimal 1 menit. Kriteria


sterilitas yang digunakan adalah probabilitas survival tidak lebih besar
dari satu mikroorganisme dalam 106 unit. Metode ini digunakan untuk
bahan yang tahan panas seperti zat anorganik. Metode ini merupakan
pilihan utama karena lebih efisien, cepat, dan aman.
2. Bioburden sterilization adalah metode sterilisasi yang memerlukan
monitoring lengkap dan terkontrol terhadap beban mikroba sekecil
mungkin di beberapa lokasi jalur produksi sebelum menjalani proses
sterilisasi lanjutan dengan tingkat sterilitas yang dipersyaratkan SAL 10 6.
Metode ini digunakan untuk bahan yang dapat mengalami degradasi
kandungan apabila dipanaskan terlalu tinggi, seperti zat organik.
Perbedaan kedua metode tersebut adalah titik awal. Apabila
menggunakan pendekatan overkill maka pemanasan dilakukan dengan uap
pada suhu 121C selama 15 menit, sedangkan pendekatan bioburden dilihat
dari pencapaian tingkat sterilitas yang diminta, yaitu SAL 10-6.
1.3 Teknologi Isolator
Isolator dapat didefinisikan sebagai suatu alat yang menyediakan
kondisi tertutup terkendali atau lingkungan bersih dimana dilakukan suatu

proses atau aktivitas yang dapat menjamin bahwa pemisahan secara efektif
dapat dipertahankan antara lingkungan tertutup, lingkungan sekitarnya dan
setiap personalia yang terlibat dalam proses. Isolator dapat didesain secara
tertutup atau terbuka, dan dapat mempertahankan tekanan udara positif atau
negatif terhadap lingkungan sekitar.
Penggunaan isolator terutama bertujuan untuk meningkatkan integritas
proses secara menyeluruh. Dalam hal ini termasuk perlindungan terhadap
operator dari material poten dan berbahaya, sedangkan pada manufaktur
produk steril untuk mengurangi potensial kontaminasi unit nonsteril yang
dihasilkan dari proses spesifik. Selain itu isolator dalam beberapa hal
digunakan untuk meminimalkan pemakaian lokasi ruangan (space) dan
1.4

meminimalkan biaya operasional.


Teknologi peniupan/pengisian/penyegelan
Pada saat ini teknologi peniupan/pengisian/penyegelan terutama
dikembangkan untuk produk farmasi steril, seperti larutan respiratori (untuk
dihirup),

obat

mata,

produk

perawatan

luka.

Teknologi

peniupan/pengisian/penyegelan adalah teknik aseptik lanjutan (advance)


dimana kontener plastik dibentuk melalui cara ekstrusi penuangan granul
polimer yang diisikan dan disegel melalui suatu proses kontinu. Hal ini
berbeda dari proses aseptik konvensional dimana pembentukan kontener,
preparasi, sterilisasi, dan pengisian serta penutupan kontener semuanya
dilakukan terpisah.
Akibat tingkat otomatisasi dari keseluruhan proses, teknologi ini
sedikit sekali memerlukan intervensi manusia selama proses manufaktur
jika dibandingkan dengan proses aseptik secara tradisional. Hal ini dianggap
sebagai pengisian proses aseptik lebih lanjut (advance). Oleh sebab itu,
dengan menggunakan teknologi aseptik secara sempurna, akan dapat dicapai
tingkat sterilitas yang tinggi.
Mesin peniup/pengisi/penyegel me-rupakan satu rangkaian mesin, di
mana, dalam suatu operasi yang kontinu, wadah produk dibentuk dari
granulat termoplastis, diisi dan kemudian disegel, semua ini dilakukan oleh
satu unit mesin otomatis. Mesin peniup/pengisi/penyegel yang digunakan

untuk produksi aseptis yang dilengkapi dengan air shower yang


efektivitasnya sama dengan Kelas A dapat dipasang dalam lingkungan
minimal Kelas C, dengan syarat mengenakan pakaian kerja Kelas A/B.
Mesin yang digunakan untuk pembuatan produk dengan sterilisasi akhir
hendaklah dipasang dalam lingkungan minimal Kelas D.
Lingkungan kerja hendaklah memenuhi persyaratan jumlah partikel
dan mikroba pada kondisi nonoperasional dan persyaratan jumlah
1.5

mikroba hanya pada saat beroperasi.


Air
1. Pengertian
Air merupakan bahan awal yang sangat penting, maka mutunya
harus dikendalikan yang dimulai dengan kualifikasi kinerja Sistem
Pengolahan Air(Water Treatment System).Air yang dipakai untuk
membuat produk steril termasuk penyimpanan dan sistem distribusinya
harus selalu dikendalikan untuk menjamin bahwa spesifikasi yang sesuai
dicapai tiap pengoperasian.Air yang digunakan untuk formulasi
hendaklah diperlakukan sebagai bahan awal. Maksudnya yakni dilakukan
pemisahan secara fisik atau cara lain yang tervalidasi. Kemudian
dilakukan penyimpanan bahan yang ditolak maupun yang diterima
dengan memberikan identitas yang tepat.Kemudian diserahkan kebagian
area penyimpanan untuk diperiksa kebenaran identitas, kondisi wadah
dan tanda pelulusan oleh bagian Quality control. Jika tidak sesuai dengan
mutu maka akan dikirim kebagian karantina dan akan ditentukan
statusnya oleh bagian QC terkait status bahan tersebut. Pada bahan awal
diberlakukan system FIFO dan FEFO kemudian dilakukan uji ulang pada
bahan yang telah lama disimpan untuk menjamin mutu bahan awal
tersebut (Lukas, 2011)
Air untuk Injeksi (WFI) diproduksi melalui cara penyulingan atau
cara lain yang akan menghasilkan mutu yang sama. Air untuk Injeksi
(WFI) diproduksi, disimpan dan didistribusikan dengan cara yang dapat
mencegah pertumbuhan mikroba, misal disirkulasi dengan konstan pada
suhu di atas 70C atau tidak lebih dari 4C, bila air untuk injeksi

disirkulasikan, hendaklah dibuang setelah 24 jam. Air untuk Injeksi


(WFI)

disimpan

dalam

wadah

yang

bersih,

steril,

nonreaktif,

nonabsorptif, nonaditif dan terlindung dari pencemaran. (CPOB, 2012)


Sumber air, peralatan pengolahan air dan air hasil pengolahan hendaklah
dipantau secara teratur terhadap pencemaran kimiawi, biologis dan, bila
perlu, terhadap cemaran endotoksin untuk menjamin agar air memenuhi
spesifikasi yang sesuai dengan peruntukannya. Hasil pemantauan dan
tindakan

penanggulangan

yang

dilakukan

hendaklah

didokumentasikan.Alat perekam hendaklah digunakan untuk memantau


suhu penyimpanan (CPOB, 2012)
2. Proses Pembuatan Air Untuk Injeksi
a. Proses pertama adalah persiapan (pretreatment) untuk mendapatkan

water For Injection dimulai dari sumber air (sumur atau mata air)
yang ditampung dan diendapkan. Kemudian diberi penyaring dan
diberi klorin sehingga air dapat diminum (drinking water). Air minum
disaring dengan karbonaktif, lalu disaring kembali dengan filter 5-10
m.
b. Proses kedua adalah final treatment, biasanya dilakukan dengan

reverse osmosis dengan menggunakan chemical softening (kation dan


anion)

atau

menggunakan

twin

bed

column,

lalu

disaring

menggunakan filter 5-10m. selanjutnya disaring lagi mengguakan


filter yang lebih kecil dengan ukuran 2 m, bila perlu menggunakan
ozonisator atau ultraviolet atau pemanasan dengan temperature diatas
70C, kemudian dimasukkan kedalam tangki penampung dengan
temperature 70C . setelah itu di EDI (Electro Deionization) atau
didestilasi dimasukkan kedalam tangki penampung, lalu disaring
dengan filter bakteri 0,2m
c. Proses ketiga adalah sterilisasi WFI dengan menggunakan autoklaf

sehingga mendapatkan WFI steril (Lukas, 2011)

Skema Pretreatment

Skema Final Treatment

Electronic Deionization (EDI)

1.6

Pengolahan
1. Proses pengolahan perlu melakukan tindakan pencegahan untuk
mengurangi pencemaran pada seluruh tahap pengolahan termasuk tahap
sebelum proses sterilisasi. Pembuatan produk yang berasal dari sumber
mikrobiologis hendaklah tidak diproses atau diisi di area yang digunakan
untuk pembuatan obat lain namun, vaksin yang mengandung organisme
mati atau ekstrak bakterial dapat diisikan ke dalam wadah-wadah, di
dalam bangunan dan fasilitas yang sama dengan obat steril lain, setelah
proses inaktivasi yang tervalidasi dan pembersihan menurut prosedur
yang tervalidasi.
2. Validasi proses aseptis hendaklah mencakup uji simulasi proses
menggunakan media pertumbuhan (media fill). Pemilihan media
pertumbuhan hendaklah dilakukan berdasarkan bentuk sediaan dan
selektivitas, kejernihan, konsentrasi dan cara sterilisasi yang sesuai untuk
media tersebut. Validasi proses aseptis dilakukan dalam kondisi produksi
normal.Uji simulasi aseptis hendaklah dilakukan semirip mungkin
dengan proses aseptis pada produksi rutin dan termasuk semua wadah
dan peralatan yang digunakan. Perlu dilakukan pada kombinasi yang
diperlukan dari ukuran wadah (ampul, vial, dsb.)termasuk lebar mulut
wadah dan kecepatan pengisian (lebih dianjurkan kombinasiekstrim).Bila
proses produksi aseptis dimulai pada saat pencampuran bahan sampai
denganpengisian, maka proses simulasi hendaklah mencakup seluruh
proses, tangki danwadah yang digunakan. Uji simulasi hendaklah
menggambarkan semua kondisi pada kasus terburuk (worstcase) yang
mungkin terjadi pada produksi normal, misal: pergantian personil,
frekuensi istirahat, lampu mati, mesin rusak dan teknisi masuk ke dalam
ruang aseptis, dan lain-lain. Volume yang terbesar sering dianggap
merupakan kondisi worst case karena mulutwadah produk paling lebar,
pengisian paling lambat sehingga produk makin lama terpapar di
lingkungan. Tetapi ada beberapa perkecualian dalam hal pengisian

kedalam wadah yang kecil misal ampul 1 ml, pada kasus ini proses
pengisianmembutuhkan waktu paling cepat dibandingkan dengan ampul
volume lain sehinggaada risiko wadah terguling atau tersendat yang
menyebabkan intervensi manual dilakukan lebih sering dari biasanya,
disini perlu dilakukan uji simulasi.Volume pengisian hendaklah cukup
untuk memungkinkan media membasahi seluruh permukaan wadah saat
wadah dibalik dan memungkinkan pendeteksian pertumbuhan mikroba
dalam wadah.Bila ukuran bets produksi lebih kecil dari atau sama dengan
3000 unit maka jumlahminimal yang harus diisikan pada uji simulasi
adalah sama dengan ukuran bets.Simulasi proses dengan media
pertumbuhan untuk validasi awal dan tiap kali terjadi perubahan proses
kritis (untuk proses produksi/ pencampuran aseptis), ukuran wadah baru,
perubahan shift, penambahan personil, alat baru atau modifikasi alat yang
langsung kontak dengan produk, dan atau modifikasi sistem tata udara,
hendaklahdilakukan 3 kali untuk tiap shift dan proses.Sedangkan untuk
revalidasi dapat dilakukan 1 kali untuk tiap shift dan proses tiap 6 bulan
sekali.Bila ada kegagalan atau pertumbuhan pada hasil media
pertumbuhan, hendaklah dilakukan identifikasi jenis cemaran dan
dibandingkan

cemaran

yang

mungkindiperoleh

dari

pemantauan

lingkungan dan personil.Inkubasi hendaklah dilakukan pada 2 (dua) suhu


yaitu:
a. 20C 25C selama 7 hari pertama
b. 30C 35C untuk 7 hari berikutnya
Suhu inkubasi lain hendaklah berdasarkan data pendukung yang
tervalidasi.Sebelum inkubasi diawali dan saat/ setelah pengamatan pada
hari ke 7 wadah dibolakbalik agar larutan media dapat membasahi
seluruh permukaan wadah.Pengamatan hendaklah dilakukan pada hari ke
8 (setelah inkubasi pada suhu 20C 25C sebelum inkubasi suhu 30C
35C), bila memungkinkan, dan setelah hari ke 14. Target hendaklah
dengan pertumbuhan nol tetapi tingkat kontaminasi kurang dari 0,1 %
dengan tingkat kepercayaan 95 % yang dapat diterima. Industri farmasi
hendaklah menentukan batas waspada dan batas bertindak. Tiap

kontaminasi hendaklah diinvestigasi.Peringatan harus diberikan bahwa


dengan melaksanakan validasi tidak berarti dapat melakukan kompromi
terhadap proses. Hendaklah dilakukan kontrol negatif dan kontrol positif
minimal menggunakan 1 (satu) bakteri dan 1 (satu) kapang. Media
pertumbuhan yang dipakai hendaklah lulus Growth Promotion Test
(GPT) dengan menggunakan 10 100 CFU mikroba gram positif, gram
negatif, bakteri anaerob, kapang, dan ragi seperti:
a. Bacillus subtilis atau Clostridium sporogenes;
b. Staphylococcus aureus;
c. Pseudomonas aeroginosa;
d. Candida albicans;
e. Aspergillus niger.
Pemilihan media hendaklah juga mempertimbangkan kemampuannya
menumbuhkan

mikroorganisme

lingkungan,

apabila

ada

riwayat

penemuan kontaminasi lingkungan. Hendaklah dilakukan GPT pada


media yang dipakai untuk uji simulasi pada akhir masa inkubasi untuk
membuktikan bahwa media akan dapat menumbuhkan mikroba bila ada
kontaminasi. Mikroba harus tumbuh dalam waktu 5 hari pada suhu
inkubasi yang dipakai.Sediaan tetes mata atau telinga biasanya dikemas
dalam wadah plastik. Wadah, penetes, tutup dan overseal (bila dipakai)
dicuci dan disterilkan sesuai pada produksirutin. Sebagai pengganti
sterilisasi dengan panas, dipakai sterilisasi dengan radiasi atau etilen
oksida untuk wadah dan perangkatnya.Wadah plastik yang buram akan
menghambat pendeteksian pertumbuhan, dalam hal ini seluruh isi wadah
hendaklah dituang ke dalam wadah jernih saat pengamatan.
3. Uji simulasi proses hendaklah dilakukan semirip mungkin dengan proses
rutin pembuatan aseptis dan mencakup semua langkah kritis pada tahap
pembuatan berikut. Perlu juga dipertimbangkan berbagai intervensi yang
diperkirakan akan terjadi saat produksi normal termasuk kasus terburuk.
Bila ditemukan pertumbuhan pada uji simulasi proses, perlu dilakukan
kajian risikoterhadap mutu produk, terutama pemastian sterilitas (sterility
assurance) terhadap bets yang dibuat di antara 2 media fill.

4. Uji simulasi proses sebagai validasi awal hendaklah dilakukan dengan


tiga uji simulasi berturut-turut yang berhasil per shift, dan diulangi
dengan interval yang ditetapkan dan bila ada perubahan signifikan pada
sistem tata udara, peralatan, proses dan jumlah shift. Biasanya uji
simulasi proses dilakukan dua kali setahun untuk tiap shift dan proses.
5. Jumlah wadah yang digunakan untuk media fill hendaklah cukup
memungkinkan evaluasi absah. Untuk bets ukuran kecil, jumlah wadah
untuk media fill hendaklah minimal sama dengan ukuran bets produk.
Target hendaklah dengan pertumbuhan nol dan ketentuan berikut
hendaklah diterapkan:
a. Bila mengisi kurang dari 5.000 unit, tidak boleh ditemukan unit
tercemar;
b. Bila mengisi 5.000 sampai dengan 10.000 unit:
1) Satu (1) unit tercemar hendaklah diikuti dengan investigasi dan
pertimbangan untuk mengulang media fill;
2) Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan
validasi ulang setelah investigasi;
3) Bila mengisikan lebih dari 10.000 unit:
4) Satu (1) unit tercemar hendaklah dinvestigasi;
5) Dua (2) unit tercemar merupakan pertimbangan untuk dilakukan
validasi ulang setelah investigasi.
6. Pencemaran yang terjadi sesekali pada pengisian dengan jumlah
berapapun, mungkin merupakan indikasi pencemaran dalam konsentrasi
rendah dan hendaklah dianggap mempunyai dampak pada pemastian
sterilitas (sterility assurance) dari bets yang diproduksi setelahmedia fill
terakhir yang dinyatakan sukses. Kandungan mikroba awal diperoleh
dengan pemeriksaan bioburden yang dilakukanantara lain sebelum proses
penyaringan larutan, dan terhadap hasil pemeriksaantersebut dilakukan
analisis tren.
7. Perhatian hendaklah diberikan bahwa dengan melaksanakan validasi
tidak berarti dapat melakukan kompromi terhadap proses.

8. Untuk menghindarkan penyebaran partikel dan mikroba secara


berlebihan, kegiatan dalam area bersih, terutama saat berlangsung proses
aseptis, hendaklah dibatasi dan gerakan personil hendaklah terkendali,
hati-hati dan sistematis. Suhu dan kelembaban lingkungan hendaklah
tidak tinggi sehingga mengganggu kenyamanan akibat sifat pakaian yang
dikenakan.
9. Cemaran mikroba bahan awal hendaklah minimal. Spesifikasi bahan
awal hendaklah mencakup persyaratan kandungan mikroba bila
kebutuhan untuk itu telah ditunjukan melalui hasil pemantauan.
10. Wadah dan bahan yang dapat membentuk partikel hendaklah dibatasi
jumlahnya di dalam area bersih dan disingkirkan saat proses aseptis
sedang berlangsung.
11. Di mana dapat dilakukan hendaklah diambil tindakan untuk
mengurangi kontaminasi partikulat terhadap produk akhir/jadi.
12. Komponen, wadah dan peralatan, setelah proses pembersihan/pencucian
akhir, hendaklah ditangani sedemikian rupa sehingga tidak terjadi
rekontaminasi.
13. Interval antara pencucian dan pengeringan serta sterilisasi komponen,
wadah dan peralatan maupun antara sterilisasi dan penggunaannya
hendaklah sesingkat mungkin dan diberi batas waktu yang sesuai
dengan kondisi penyimpanan tervalidasi Batas waktu yang sesuai
setelah

pembersihan,

sterilisasi,

penyimpanan

danpenggunaan

komponen, wadah dan peralatan hendaklah ditetapkan melalui validasi.


14. Jarak waktu antara awal pembuatan larutan dan sterilisasi atau filtrasi
melalui filter mikroba hendaklah sesingkat mungkin. Batas waktu
maksimum

hendaklah

ditentukan

dengan

mempertimbangkan

komposisinya dan metode penyimpanan yang ditentukan. Kecuali


dilakukan tindakan khusus, volume larutan ruahan hendaklah tidak
lebih besar daripada jumlah yang dapat diisi dalam satu hari dan
hendaklah diisi ke dalam wadah akhir serta disterilisasi dalam satu hari
kerja. Tindakan penyimpanan khusus yaitu dalam wadah yang tertutup
rapat dan berada dibawah kondisi udara laminar. Untuk proses aseptis,

hal ini hendaklah dibuktikandengan simulasi menggunakan validasi


media fill. Larutan yang tersimpan dan diisikanpada hari yang berbeda
hendaklah dipisahkan dengan penandaan lot tersendiri dan uji sterilitas
terpisah.
15. Tahap pengolahan komponen, wadah produk ruahan dan peralatan
hendaklah diberi identitas yang benar.
16. Semua gas yang dialirkan ke dalam larutan atau digunakan untuk
menyelimuti produk hendaklah dilewatkan melalui filter penyaring
mikroba. Filter gas hendaklah memakai filter hidrofob untuk
menghindarkan pertumbuhanmikroba.
17. Bioburden hendaklah dipantau sebelum proses sterilisasi. Hendaklah
ditetapkan batas bioburden segera sebelum proses sterilisasi yang
dikaitkan dengan efisiensi metode sterilisasi yang digunakan.
Penentuan bioburden hendaklah dilakukan terhadap tiap bets produk,
baik yang diproses dengan sterilisasi akhir maupun secara aseptis. Bila
parameter sterilisasi overkill ditetapkan untuk produk dengan sterilisasi
akhir, pemantauan bioburden boleh hanya secara berkala dengan
interval menurut jadwal yang sesuai. Untuk sistem pelulusan
parametris, penentuan bioburden hendaklah dilakukan terhadap tiap
bets dan dikategorikan sebagai pengujian selama-proses. Bila
dipersyaratkan, hendaklah dilakukan pemantauan terhadap cemaran
endotoksin. Semua sediaan cair, khususnya larutan infus volume besar,
hendaklah dilewatkan melalui filter mikroba yang, jika mungkin,
dipasang dekat sebelum proses pengisian. Kontribusi bioburden
berbagai bahan awal dan bahan pengemas serta prosespembuatan
sebelum sterilisasi hendaklah dipahami dan dikendalikan. Pemantauan
danstrategi pengendalian termasuk pemantauan berkala dan trending
bioburden sebelumlangkah pengurangan apa pun dari bioburden
hendaklah ditetapkan dan dijustifikasimelalui proses analisis risiko.
Volume

sampel

hendaklah

dijustifikasi

denganmemperhitungkan

tingkat kontaminasi yang diperkirakan.Bioburden produk hendaklah

ditentukan paling sedikit sebelum proses sterilisasi akhir.Penetapan


kriteria

keberterimaan

untuk

bioburden

hendaklah

berdasarkan

tahapsterilisasi; tingkat pemastian sterilisasi (Sterility Assurance Level/


SAL) 106 harusdicapai. Hasil pemeriksaan bioburden hendaklah
menjadi parameter pelulusan produkjadi (kecuali apabila menggunakan
siklus overkill untuk sterilisasi akhir).Pengkajian risiko hendaklah
dilakukan untuk penetapan kebutuhan studi endotoksin.Apabila
diperlukan, endotoksin hendaklah ditentukan juga bagi unit produk
yang diisiterakhir.Sterilisasi akhir: Untuk sterilisasi akhir, nilai F0 harus
diperhitungkan. Pengambilansampel hendaklah dilakukan terhadap
wadah yang sudah terisi sebelum sterilisasi.Untuk proses sterilisasi
overkill

pada

produk

hendaklahmenjelaskan

dengan

interval

sterilisasi

yang

dipilih

akhir,
untuk

industri
pengujian

bioburden.Proses aseptis : Untuk sterilisasi dengan filtrasi, studi


efektifitas penyaring harusdiperhitungkan saat menentukan kriteria
keberterimaan

bioburden

sebelumpenyaringan.

Ini

berarti

jika

digunakan dua penyaringan yang berurutan, maka sampelproduk


hendaklah diambil sebelum penyaringan tahap akhir, bila dimungkinkan
secarateknis, contoh: penyaringan pertama ditampung dalam tangki
ruahan, penyaringankedua terjadi segera sebelum pengisian. Namun,
jika digunakan sistem dua-tahappenyaringan (penyaring kedua dipakai
sebagai pengaman, jika penyaring pertamamengalami kegagalan maka
persyaratan SAL tetap dapat tercapai), pengambilansampel hendaklah
dilakukan

sebelum

tanpamengompromikan
menjelaskan

masing-masing
tahap

proses

penyaringan.

pendekatannyajika

pengambilan

penyaringan

Industri

hendaklah

sampel

dilakukan

sebelum tahap penyaringan pertama.


18. Bilamana larutan dalam air disimpan dalam tangki tertutup rapat, semua
katup pelepas tekanan hendaklah dilindungi misal dengan filter udara
mikroba hidrofobik.

19. Semua komponen, wadah, peralatan dan barang lain yang diperlukan
dalam area bersih, di mana proses aseptis berlangsung, hendaklah
disterilkan dan dimasukkan ke area bersih melalui alat sterilisasi
berpintu-ganda yang dipasang menyatu pada dinding, atau melalui
suatu prosedur yang dapat mencapai tujuan yang sama yaitu tidak
menimbulkan kontaminasi.misalnya pembungkusan tiga lapis (triple
wrapping), mungkin dapat diterima.Peralatan dan bahan/ barang lain
hendaklah sedapat mungkin disterilkan melaluisterilisator berpintuganda yang berhubungan langsung dengan area Kelas A. Bilasterilisator
tidak

langsung

berhubungan

dengan

lokasi

di

mana

proses

aseptisberlangsung, peralatan dan bahan/ barang lain hendaklah selalu


secara kontinu dijagadi bawah udara Kelas A selama transfer dari
sterilisator sampai dengan penyimpananatau pemakaian. Bisa dipakai
kereta (trolley) terlindung dengan aliran udara aktifmaupun pasif. Saat
kereta otoklaf atau oven dikeluarkan dari sterilisator ke dalam ruang
Kelas B, hendaklah tersedia UDAF zona A di depan pintu sehingga
semua itemselalu di bawah udara Kelas A sampai peralatan atau bahan
dingin.Bila perlindungan kelas A tidak dapat disediakan untuk
komponen atau bahan yang diotoklaf, maka hendaklah dilakukan
pembungkusan

berlapis,

menggunakan

bahanpembungkus

untuk

otoklaf, yang memungkinkan penghilangan udara/ penetrasi uappanas


dan penghilangan kondensat di samping dapat mempertahankan
sterilitasisinya.Bahan yang disterilkan dengan metode lain misal radiasi
sinar

Gamma

atau

etilenoksida

hendaklah

dilindungi

dengan

pembungkusan yang tepat untuk mempertahankanintegritas sterilitas di


luar lingkungan Kelas A. Bahan ini hendaklah dimasukkan ke
areaproses aseptis melalui rongga transfer (misal passbox) dengan
sistem

interlock

padapintu-pintunya

untuk

menghindarkan

biokontaminasi lingkungan Kelas A.Permukaan kemasan dan tangki


hendaklah didisinfeksi (misal menggunakan lorong UV, cairan
disinfektan, VPHP atau elektron beam) yang tervalidasi untuk

menghindaribiokontaminasi terhadap lingkungan kelas A.Transfer


bahan terbungkus ke dalam ruang Kelas A hendaklah dilakukan
sedemikianrupa

sehingga

kemasan

luar

dapat

dibuka

tanpa

mengontaminasi lingkungan Kelas A pada saat produk, permukaan


yang kontak dengan produk, bahan pengemas/ penutup terpapar ke
lingkungan. Pada saat transfer, hendaklah dihindarkan terpaparnya
bahanyang terbuka bungkusnya ke lingkungan di luar zona Kelas A.
20. Prosedur pengisian secara aseptis hendaklah diverifikasi ulang tiap 6
(enam) bulan sekali melalui media fill atau bila dilakukan perubahan
baik pada proses maupun pada peralatan yang sudah tervalidasi. Efikasi
dari suatu prosedur baru hendaklah divalidasi. Validasi ini hendaklah
diverifikasi pada interval yang dijadwalkan berdasarkan riwayat kinerja
atau bila ada perubahan signifikan pada proses atau peralatan (CPOB,
2012).
1.7

Sterilisasi
Sterilisasi adalah suatu proses untuk membuat ruang / benda menjadi
steril atau suatu proses untuk membunuh semua jasad renik yang ada,
sehingga jika ditumbuhkan di dalam suatu medium tidak ada lagi jasad renik
yang dapat berkembang biak. Sterilisasi harus dapat membunuh jasad renik
yang paling tahan panas yaitu spora bakteri. Sterilisasi juga merupakan
proses penghilangan semua jenis mikroorganisme hidup, dalam hal ini
(Protozoa, bakteri, fungi, mycoplasma, virus) yang terdapat pada suatu
benda.
Tujuan obat dibuat steril (seperti obat suntik) karena berhubungan
langsung dengan darah atau cairan tubuh dan jaringan tubuh yang lain
dimana pertahanan terhadap zat asing tidak selengkap yang berada di
saluran cerna /gastrointestinal, misalnya hati yang dapat berfungsi untuk
menetralisir / menawarkan racun (detoksikasi = detoksifikasi).
Diharapkan dengan steril dapat dihindari adanya infeksi sekunder.
Dalam hal ini tidak berlaku relatif steril atau setengah steril , hanya ada dua
pilihan yaitu steril dan tidak steril.Sediaan farmasi yang perlu disterilkan

adalah obat suntik / injeksi, tablet implant dan sediaan untuk mata seperti
tetes mata /Guttae Ophth., cuci mata / Collyrium dan salep mata / Oculenta,
Selain itu tujuan sediaan di sterilisasi adalah untuk mencegah peralatan
cepat rusak, mencegah terjadinya infeksi silang, Menjamin kebersihan alat,
menetapkan produk akhir dinyatakan sudah steril dan aman digunakan.
Macam-macam sterilisasi :
1. Sterilisasi uap(Cara Panas Basah)
Proses sterilisasi thermal yang menggunakan uap jenuh dibawah
tekanan selama 15 menit pada suhu 121o. Kecuali dinyatakan
lain, berlangsung di suatu bejana yang disebut otoklaf, dan mungkin
merupakan proses sterilisasi paling banyak dilakukan.
Alat : Disebut otoklaf, yaitu suatu panci logam yang kuat dengan tutup
yang berat, mempunyai lubang tempat mengeluarkan uap air beserta
krannya, termometer, pengatur tekanan udara, klep pengaman.
Sterilisasi cara panas basah (pemanasan dalam otoklaf) hanya
sesuai untuk bahan yang terbasahi dengan air dan formula dalam air.
Suhu dan tekanan hendaklah digunakan untuk memantau proses
sterilisasi. Instrumen pengendali hendaklah independen terhadap
instrumen pemantau dan lembar pencatat. Pemakaian sistem pengendali
dan pemantau otomatis hendaklah tervalidasi untuk memastikan
pencapaian persyaratan proses kritis. Kesalahan pada sistem dan siklus
hendaklah terdeteksi dan/atau tercatat oleh sistem dan diamati oleh
operator. Pembacaan indikator suhu independen, hendaklah diperiksa
secara rutin dan dibandingkan dengan pencatat grafik selama proses
sterilisasi. Bila digunakan sterilisator yang dilengkapi dengan drainase
pada dasar chamber, perlu juga dilakukan pencatatan suhu pada posisi
tersebut selama proses sterilisasi. Bila fase vakum merupakan bagian dari
siklus sterilisasi, uji kebocoran pada chamber hendaklah dilakukan secara
berkala.
2. Sterilisasi panas kering
Sterilisasi cara ini menggunakan suatu siklus Oven modern yang
dilengkapi udara yang dipanaskan dan disaring. Rentang suhu khas yang

dapat diterima di dalam bejana sterilisasi kosong adalah lebih kurang 15 o,


jika alat sterilisasi beroperasi pada suhu tidak kurang dari 250o .
Alat : Oven yaitu lemari pengering dengan dinding ganda, dilengkapi
dengan termometer dan lubang tempat

keluar masuknya udara,

dipanaskan dari bawah dengan gas atau listrik.


Ciri-ciri pemanasan kering :
a. Yang dipanaskan adalah udara kering
b. Proses pembunuhan mikroba berdasarkan oksidasi O2 udara
c. Suhu yang digunakan lebih tinggi, kira-kira 150o. Satu gram udara
pada suhu 100o, jika didinginkan menjadi 99o hanya membebaskan
0,237 kalori.
d. Waktu yang diperlukan lebih lama, antara 1 jam sampai 2 jam, kecuali
pemijaran.
e. Digunakan untuk sterilisasi bahan obat / alat yang tahan pemanasan
tinggi.
3. Sterilisasi gas
Bahan aktif yang digunakan adalah gas etilen oksida yang
dinetralkan dengan gas inert, tetapi keburukan gas etilen oksida ini
adalah sangat mudah terbakar, bersifat mutagenik, kemungkinan
meninggalkan residu toksik di dalam bahan yang disterilkan, terutama
yang mengandung ion klorida.
Pemilihan untuk menggunakan sterilisasi gas ini sebagai alternatif
dari sterilisasi termal, jika bahan yang akan disterilkan tidak tahan
terhadap suhu tinggi pada sterilisasi uap atau panas kering.
Proses sterilisasinya berlangsung di dalam bejana bertekanan yang
didesain seperti pada otoklaf dengan modifikasi tertentu. Salah satu
keterbatasan utama dari proses sterilisasi dengan gas etilen oksida adalah
terbatasnya kemampuan gas tersebut untuk berdifusi sampai ke daerah
yang paling dalam dari produk yang disterilkan.
Metode sterilisasi ini hendaklah hanya digunakan bila cara lain
tidak dapat diterapkan. Selama proses validasi hendaklah dibuktikan
bahwa tidak ada akibat yang merusak produk. Kondisi dan waktu yang

diberikan untuk menghilangkan gas hendaklah ditentukan untuk


mengurangi gas residu dan zat hasil reaksi sampai pada batas yang dapat
diterima yang sudah ditetapkan untuk tiap produk atau bahan.
Berbagai gas dan fumigan dapat digunakan untuk sterilisasi (misal
etilen oksida, uap hidrogen peroksida). Etilen oksida hendaklah
digunakan hanya bila tidak ada metode lain yang dapat dipakai. Kontak
langsung antara gas dan sel mikroba adalah esensial; tindakan
pencegahan hendaklah dilakukan untuk menghindarkan organisme yang
mungkin terperangkap dalam bahan misal dalam kristal atau protein yang
dikeringkan. Jumlah dan sifat bahan pengemas dapat memengaruhi
proses secara signifikan.
4. Sterilisasi dengan radiasi ion
Sterilisasi dengan cara radiasi terutama digunakan untuk bahan dan
produk yang peka terhadap panas. Banyak obat dan bahan pengemas
peka terhadap radiasi, sehingga metode ini hanya dipakai jika terbukti
tidak berdampak merusak yang dibuktikan melalui eksperimen. Biasanya
radiasi ultraviolet tidak diterima sebagai metode sterilisasi. Jika sterilisasi
cara radiasi dilakukan oleh pihak luar, maka industri bertanggung jawab
atas pemenuhan persyaratan yang tercantum pada Butir dan proses
sterilisasi tervalidasi. Hendaklah ditetapkan tanggung jawab dari
perusahaan yang melakukan radiasi (misal penggunaan dosis yang
benar).
Cara ini dilakukan jika bahan yang disterilkan tidak tahan terhadap
sterilisasi

panas

dan

khawatir

tentang

keamanan

etilen

oksida.Keunggulan sterilisasi ini adalah reaktivitas kimia rendah, residu


rendah yang dapat diukur serta variabel yang dikendalikan lebih sedikit.
5. Sterilisasi dengan cara filtrasi
Sterilisasi larutan yang labil terhadap panas sering dilakukan
dengan penyaringan menggunakan bahan yang dapat menahan mikroba,
hingga mikroba yang dikandungnya dapat dipisahkan secara fisika.

Perangkat penyaring umumnya terdiri dari suatu matriks berpori


bertutup

kedap

atau

dirangkaikan

pada

wadah

yang

tidak

permeable.Efektivitas penyaring media atau penyaring subtrat tergantung


pada ukuran pori matriks, daya adsorpsi bakteri dari matriks dan
mekanisme pengayakan.
Larutan disaring melalui penyaring bakteri steril, diisikan ke dalam
wadah steril, kemudian ditutup kedap menurut teknik aseptik.
1.8

Filtrasi untuk Bahan yang Tidak Dapat Disterilkan dalam Wadah


Akhirnya
Filtrasi merupakan metode sterilisasi yang digunakan dalam produksi
steril secara aseotis. Tetapi filtrasi dianggap tidak cukup untuk memenuhi
sterlititas apabila suatu produk dapat dilakukan sterilisasi pada wadah
akhirnya. Untuk produk yang tidak dapat dilakukan sterilisasi pada wadah
akhirnya maka filtrasinya menggunakan cara khusus seperti yang telah
disebut dalam CPOB (2012) yaitu :
1. Untuk produk berupa larutan/cairan difiltrasi ke dalam wadah yang telah
lebih dahulu disterilkan. Filtrasi dilakukan menggunakan filter dengan
ukuran <0,22 mikro meter. Dapat dilakukan pemanasan sebagai
pelengkap proses filtrasi
2. Dilakukan filtrasi kembali karena beranggapan bahwa dengan sekali
filtrasi saja masih memiliki resiko kontaminasi. Filtrasi ini digunakan
pula sebagai pelengkap filtrasi awal
Filtrasi kedua dilakukan menggunakan filter yang steril. Selain itu,
untuk menurunkan risiko kontaminasi terhadap produk maka filtrasi kedua
dilakukan sedekat mungkin ke titik pengisiannya. Filter yang digunakan
sebaiknya filter yang tidak mempengaruhi produk, dimana filter tidak
meninggalkan serat atau bahan filter ke pada produk.
Dalam memastikan apakah suatu filter masih layak digunakan atau tidak
dalam filtrasi, maka diperlukan suatu uji yaitu uji integritas filter. Terdapat
beberapa uji integeritas filter, antara lain:
1. Uji Bubble Point
Uji bubble point adalah uji yang dirancang untuk menentukan tekanan
di mana sebuahaliran kontinu gelembung yang awalnya terlihat di hilir

(downstream)

filter yang terbasahi dalam suatutekanan gas. Untuk

melakukan uji bubble point, gas diterapkan ke satu sisi darifilter yang
telah terbasahi, dengan tabung downstream filter yang terendam di ember
air. Filter harus dibasahi sehingga air mengisi semua rongga di dalam
media filter. Ketika tekanan gas diterapkan ke satu sisi membran,gas
akan larut ke dalam air. Downstream dari filter memiliki tekanan yang
lebih rendah. Oleh karena itugas di dalam air di sisi downstream
didorong keluar dari solusi. Ketika tekanan gas hulu (upstream)
meningkat, aliran difusi downstream juga meningkat secara proporsional.
Di beberapa titik, tekanan menjadi cukup besar untuk mengusir air dari
satu atau lebih pori dan membangun jalan untuk aliran udara.Akibatnya,
aliran gelembung terlihat keluar dari tabung yang terendam di ember air.
Tekanan pada saat aliran gelembung tersebut terlihat

disebut

sebagaibubble point.
2. Uji Diffusive Flow
Ketika tekanan udara atau nitrogen diterapkan ke satu sisi dari filter yang
dibasahi,molekul gas di sisi hulu (upstream) yang bertekanan tinggi akan
larut dalam lapisan air dalampori sesuai dengan Hukum Henry. Gas yang
keluar dari solusi di sisi hilir (downstream) sebagai gelembung mikro
(micro bubbles) atau perpindahan volume,lagi-lagi

menurut Hukum

Henry, yang mana gas akan mengatur tingkatpembentukan microbubble


atau

perpindahan

cairan,

yaitu

secara

eksperimental.

Dengan

demikian,tingkatdiffusive airflow atau aliran udara difusif adalah fungsi


dariperbedaan tekanan transmembran .Percobaan telah menunjukkan
bahwa tingkat aliran udara difusi dengan perbedaan tekanan diferensial
berkorelasidengan tingkat retensi organisme tertentu.Pengujian aliran
udara difusi dapat dilakukan menggunakan dua cara pengukuran, yaitu
single point measurement dan multipoint diffusion measurement.
3. Uji Pressure Hold
Uji pressure hold adalah tes integritas nondestruktif berdasarkan aliran
difusi (aliran maju) dari cartridge. Menggunakan pengukur yang
sangatakurat , perubahan tekanan hulu (upstream)selama difusi gas

melalui filter terpantau dari waktu ke waktu.Karena yang diukur adalah


upstream, resiko sterilitas hilir (downstream) dihilangkan . Nilai ini
sangattergantung pada volume sistem sebagaimana hilangnya tekanan
akan terjadi karena aliran yang berdifusi melalui cartridge.Dengan
mengetahui aliran difusi maksimum cartridge dan volume sistem maka
memungkinkan untuk menghitung penurunan maksimum tekanan yang
diizinkan.
(Jornitz, 2004)
1.9

Contoh produksi produk steril


1. Sediaan Padat
a. Proses Pembuatan Produk Steril Injeksi Kering
Alur proses produksi sediaan injeksi kering dan serbuk untuk obat
suntik dilakukan dengan tahapan :
1) Menyiapkan material equipment yg telah melalui proses aseptis
untuk masing-masing bahan aktif dan bahan tambahan.
2) Melakukan pemeriksaan fisiko kimia dan pirogen bahan yang
digunakan meliputi pemeriksaan gelas pada ampul, atau vial dan
pemeriksaan fisiko kimia pada karet dan plastik.
3) Setelah itu dilakukan pencampuran bahan aktif obat dan eksipien
menggunakan homogenizer
4) Setelah itu dilakukan sterilisasi hasil produk parenteral dengan
memilih metode sterilisasi yang sesuai
5) Kemudian dilakukan uji produk parenteral dan dilakukan validasi.
(Lukas, 2011)
b. Proses Produksi Injeksi Kering yang Terpisah dengan Pelarutnya
1) Dilakukan penghalusan partikel obat dengan menggunakan bola
penggiling atau peralatan lain yang sesuai
2) Selanjutnya dilakukan sterilisasi pada serbuk injeksi dan pelarut
dengan metode yang sesuai
3) Dilakukan penempatan serbuk injeksi pada wadah yang cukup
besar

untuk

memungkinkan

pengocokan

apabila

telah

direkonstitusi dengan pelarutnya


4) Dilakukan proses akhir yakni pemberian etiket dan penyimpanan
dalam tempat yang sesuai.

5) Dilakukan penjagaan suhu penyimpanan sehingga sediaan tetap


stabil selama penyimpanan dan sebelum digunakan (lukas, 2011)
c. Proses pembuatan injeksi serbuk kering
Untuk sediaan parenteral berbentuk serbuk, serbuk biasanya
dibuat secara kristalisasi dan semprot kering (spray drying) aseptik
untuk menjamin sterilitas dan bioburden dari bahan secara maksimal.
Pada teknik kristalisasi, obat dilarutkan dalam pelarut yang sesuai dan
disterilkan dengan cara filtrasi. Dalam kondisi terkendali ditambahkan
pelarut steril yang lain dimana obattidak larut. Penambahan pelarut
tersebut bertujuan menginduksi proses kristalisasi dari obat.
Selanjutnya kristal dipisahkan, lalu dicuci dan dikeringkan. Kemudian
diuji dstribusi ukuran partikelnya, kecepatan disolusinya dan
identifikasi bentuk kristal yang sesuai sebelum diisikankedalam vial.
Jika serbuk obat dibuat secara semprot kering, maka terlebih dahulu
dibuat larutan steril dari obat dengan cara yang sama seperti pada
kristalisasi secara aseptis. Larutan steril atau lumpuran disemprotkan
melalui pengatomisasi (atomizer) dengan diameter lubang kecil
kedalam ruangan pengering (steril).Pada saat berkontak dengan aliran
udara steril, pelarut secara cepat menguap, dan serbuk yang dihasilkan
ditampung dalam suatu ruangan steril.Untuk tujuan ini dapat
digunakan bermacam alat teknologi semprot kering.
Untuk bahan aktif obat dan formulasi sediaan yang tidak stabil,
apalagi setelah mengalami beberapa proses, maka dapat dilakukan
proses liofilisasi (freeze drying), dimana larutan membentuk kue
(cake) serbuk yang siap direkonstitusi pada saat akan digunakan
(umumnya dengan pelarut air) (Agus, 2009)
d. Liofilisasi Sediaan Parenteral
Proses liofilisasi memiliki tahapan berikut :
1) Melarutkan obat dengan eksipien dalam pelarut yang sesuai, pada
umumnya air untuk injeksi.
2) Mensterilkan larutan ruahan dengan cara penyaringan melalui
penyaring bakteri ukuran 0,22 m

3) Pengisian kedalam kontener (ampul, vial) steril secara individual


dan menutup kontener dibawah kondisi aseptik secara parsial.
4) Memindahkan kontener tertutup parsial ke liofilizer dan
menempatkannya dalam ruangan pada kondisi aseptic
5) Membekukan larutan dengan cara meletakkan kontener yang
ditutup parsial pada rak dingin dalam ruangan pengering beku
(freeze drying) atau melakukan prapembekuan (prefreezing) dalam
ruangan lain.
6) Aplikasi vakum pada ruangan dan memanaskan rak untuk
penguapan air dari keadaan beku
7) Penutupan sempurna vial, biasanya dilakukan secara hidrofilik atau
mekanisme pemutaran atau penekanan yang ditempatkan di
liofilizer. (Agus, 2009)
2. Sediaan Semipadat
Salep mata atau oculenta adalah gel dengan perubahan bentuk
plastis, yang ditentukan untuk digunakan pada mata. Persyaratannya
harus steril, tanpa kontaminan mikroba (0 koloni), tidak iritatif serta
memiliki daya lekat dan daya sebar baik dan lembut pada mata. Salep
mata bersifat hidrofil, mampu beremulsifikasi dengan cairan air mata
sehingga distribusinya baik dalam konjungtiva (Voight, 1995)
Pembuatan salep mata harus steril serta berisi zat antimicrobial
preservative, antioksidan dan stabilizer. Menurut USP edisi XXV, salep
berisi chlorobutanol sebagai antimicrobial dan perlu bebas bahan partikel
yang dapat membahayakan jaringan mata. Sebaliknya, dari EP (2001)
DAN bp (2001) ada batasan ukuran partikel, yaitu setiap 10 mikrogram
zat aktif tidak boleh mempunyai partikel >90 nm, tidak boleh lebih dari
dua partikel >50nm, dan tidak boleh lebih dari 20,25 nm (Lukas, 2011).
Dalam memformulasikan sediaan untuk mata, baik secara industry
maupun extempore perlu diperhatikan sejumlah factor seperti tipe
sediaan dan cara penggunaannya, aktivitas dan stabilitas bahan aktif obat,
pengaturan tonisitas, pilihan metode sterilisasi, dan pengemasan untuk
sediaan obat mata yang dibuat (Agoes, 2009)

Sterilitas adalah salah satu persyaratan penting untuk larutan


optalmik. Karena stabilitas terjadap panas dari sediaan mata-extemporer
sering tidak diketahui, cara pembuatan obat mata ini sebaiknya
disterilkan dengan cara filtrasi melalui penyaringan bakteri. kerugian cara
sterilisasi ini adalah tidak mampu menghilangkan kontainasi virus. Cara
ini juga sangat bergantung pada operasional teknik aseptic yang
dilakukan dalam sterilisasi larutan dan pengemasannya.
Salep mata adalah salep yang digunakan pada mata. Pada
pembuatan salep mata harus diberikan perhatian khusus. Sediaan dibuat
dari bahan yang sudah disterilkan dengan perlakuan aseptic yang ketat
serta memenuhi syarat uji sterilitas. Bila bahan tertentu yang dgunakan
dalam formulasi salep mata tidak dapat disterilkan dengan cara biasa,
maka dapat digunakan bahan yang mmenuhi syarat uji sterlitas dengan
pembuatan secara aseptic. Salep mata mengandung bahan atau campuran
bahan yang sesuai untuk mencegah pertumbuhan atau memusnahkan
mikroba yang mungkin masuk secara tidak sengaja bila wadah dibuka
pada waktu aplikasi penggunaan, kecuali dinyatakan lain dalam
monografi, atau formulanya sendiri sudah bersifat bakteriostatik.
Pembuatan salep mata harus berlangsung pada kondisi aseptik
dalam boks laminar untuk menjamin kemurnian mikrobiologis yang
disyaratkan. Hal ini mensyaratkan bahwa basis salep yang digunakan pun
sedapat mungkin dapat disterilkan. Disarankan untuk menggunakan
Vaseline

yang

mengandung

kolesterol

yang

dapat

disterilkan

menggunakan udara panas tanpa mengurangi kualitasnya. Juga


dimungkinkan dengan menggunakan penyaringan bebas kuman dari basis
salep di dalam alat penyaring tekan yang dapat dipanaskan (Voight,
1995) Dasar salep mata yang dipilih tidak boleh mengiritasi mata,
memungkinkan difusi obat dalam cairan mata, dan tetap dapat
mempertahankan aktivitas obat dalam jangka waktu tertentu pada kondisi
penyimpanan yang tepat (usia guna). Vaseline merupakan dasar salep
mata yang banyak digunakan. Beberapa bahan dasar salep yang dapat
menyerap air mata, bahan dasar yang mudah dicuci dengan air, dan

bahan dasar larut air, dapat digunakan untuk obat yang larut dalam air.
Bahan dasar salep seperti ini memungkinkan dispersi obat larut secara
lebih baik, tetapi tidak boleh menyebabkan iritasi pada mata (Agoes,
2009).
Untuk menjamin pelepasan bahan obat yang baik, disrankan untuk
membuat salep suspensi. Dalam hal ini ukuran partikel bahan obat sangat
diperhatikan untuk mencegah iritasi terhadap mata dan meningkatkan
efektifitas kerjanya, digunakan serbuk yang dimikronisasikan atau serbuk
dengan karakteristik ukuran butir yang sama. Di dalam industry bisa
menggunakan mesin penggiling kemudian dilanjutkan dengan proses
fraksionasi partikel.
Sedangkan pembuatan salep mata dengan formulasi emulsi atau
bentuk larutan dalam air mensyaratkan kelarutan bahan obat dalam air
sangat baik sehingga mudah dihablurkan (Voight, 1995).
Bahan tambahan yang ditambahkan ke dalam dasar salep mata
berbentuk larutan atau serbuk halus. Salep mata harus bebas dari partikel
kasar dan harus memenuhi syarat kebocoran dan partikel logam pada uji
salep mata. Wadah container untuk salep mata harus dalam keadaan steril
pada waktu pengisian dan penutupan serta harus tertutup rapat dan
disegel untuk menjamin sterilitas pada penggunaan pertama obat (Agoes,
2009).
Pengemasan yang paling baik untuk salep mata adalah tube, dengan
pertimbangan kontaminasi saat pemakaian lebihkecil dibandingkan
wadah salep pada umumnya karena isi salep langsung terpapar
lingkungan luar, sedangkan pada tube tidak. Selain itu terlindung dari
cahaya. Penggunaan bahan tube harus diperhatikan terutama agar tidak
mempengaruhi atau bereaksi dengan salep, umumnya digunakan tube
dari bahan nonlogam. Salep mata mempunyai waktu penyimpanan yang
sempit karena bergantung pada stabilitas bahan kimia bahan obat dan
kemungkinan terjadinya perubahan ukuran partikel atau rekristalisasi
sehingga perlu dilakukan pengujian ukuran partikel secara berkala

selama proses penyimpanan. Namun, lebih disarankan salep mata segera


didistribusikan setelah diproduksi (Voight, 1995)
3. Sediaan cair
a. Injeksi dan Infus
Apabila formula suatu produk parenteral (injeksi atau infus) telah
ditentukan, meliputi pelarut atau pembawa yang tepat, maka sejak awal
proses pembuatan sediaan harus mengikuti prosedur aseptik. Proses
aseptik dilakukan karean produk parenteral yang akan digunakan harus
bebas dari mikroorganisme, mulai dari pelarut (air) dan bahan-bahan zat
aktif hingga bahan tambahan (material equipment).
Setelah memproses bahan tambahan, kita memerlukan pemeriksaan
pendahuluan fisika-kimia dan pirogen masing-masing bahan yang
digunakan. Sebaliknya, dilakukan pemeriksaan gelas pada ampul atau
vial dan pemeriksaan fisika kimia pada karet atau plastik.
Setelah mencampur beberapa zat aktif dengan bahan tambahan
menjadi bentuk larutan, kemudian dilakukan penyaringan sampai jernih
berkilauan dengan sintered glass, porselen, kertas saring yang tebal, atau
saringan jenis membran. Sesudah penyaringan, pindahkan larutan secepat
mungkin dan sesedikit mungkin terjadi pemaparan mikroba dan partikel
ke dalam wadah akhir, lalu tutup dengan rapat. Selanjutnya, hasil produk
parenteral disterilkan menggunakan metode sterilisasi yang sesuai.
Tahapan akhir yaitu diberi etiket pada produk akhir, dan dilakukan uji
produk parenteral serta validasi.
Pembuatan sediaan suspensi injeksi atau infus dengan cara
menghaluskan obat hingga menjadi serbuk yang sangat halus
menggunakan bola penggiling atau peralatan lain yang sesuai.
Selanjutnya, serbuk halus disuspensikan dalam cairan yang tidak
melarutkan zat aktif. Seringkali membutuhkan pensterilan masingmasing komponen suspensi secara terpisah sebelum mencampurkannya
karena terkadang keutuhan suspensi dirusak oleh pensterilan dengan
autoklaf. Pensterilan suspensi parenteral dengan autoklaf dapat

mengubah viskositas produk. Perubahan viskositas akan mempengaruhi


kemampuan pembawa sebagai pensuspensi atau mengubah ukuran
partikel zat yang disuspensikan, yang berarti mengubah terapi sediaan.
Jika suspensi tetap tidak berubah oleh autoklaf, maka kita dapat
menggunakannya untuk mensterilkan produk steril.
Pembuatan sediaan emulsi injeksi atau infus dengan cara
mencampurkan

cairan

dengan

cairan

lain

menggunakan

alat

homogenizer. Alat dapat menghomogenkan sistem dispersi dari emulsi


atau suspensi, baik zat padat maupun cair dengan volume yang dapat
diproses berkisar dari 0,5 ml sampai lebih dari 25 liter. Selanjutnya,
sediaan emulsi disterilkan dengan autoklaf. Umumnya sediaan emulsi
rusak bila disterilkan dengan autoklaf sehingga kita harus mensterilkan
dengan cara lain.
b. Obat Tetes Mata, Hidung, dan Telinga
Pada produksi sediaan oftalmik, sebaiknya disterilkan dengan cara
filtrasi melalui penyaring bakteri. Sterilisasi larutan oftalmik dengan cara
penyaringan dapat menjernihkan larutan dengan menghilangkan partikel
partikulat dari larutan. Beberapa larutan oftalmik dapat disterilkan
dengan autoklaf dalam kontener terakhir, dengan catatan bahwa obat
stabil terhadap panas. Apabila digunakan kemasan plastik yang tidak
stabil terhadap panas autoklaf, maka kemasan plastik dapat disterilkan
dahulu secara sterilisasi radiasi, dan kemasan steril diisi dengan larutan
yang sudah disterilkan melalui teknik aseptik (penyaringan). Metode
filtrasi adalah cara sterilisasi pilihan yang sering diaplikasikan.

Suspensi Oftalmik
Pada sediaan suspensi oftalmik digunakan bentuk halus (microfine)
partikel dengan rentang ukuran sekitar 10 m dan disuspensikan
dalam pembawa air. Sebelumnya, bahan aktif dan bahan tambahan
telah disterilkan dengan cara sterilisasi yang sesuai. Selanjutnya,
suspensi dibuat dengan cara aseptik sebelum diisikan ke dalam
kontener akhir yang sudah disterilkan.

Selanjutnya, pembuatan sediaan otik dan nasal didasarkan pada


pembuatan sediaan steril sehingga cara sterilisasi dan teknik aseptik yang
digunakan sama dengan cara sterilisasi dan teknik aseptik untuk preparasi
obat steril, seperti injeksi.
4. Sediaan Khusus
a. Hormon
Hormon merupakan protein aktif yang secara normal diproduksi
sendiri oleh tubuh, yang selanjutnya disebut hormone endogen.
Namun, pada kondisi patologis tertentu hormon kurang atau tidak
diproduksi sehingga memerlukan hormone dari luar (hormon
eksogen). Hormon memiliki sifat seperti halnya protein pada
umumnya, terutama yang harus diperhatikan dalam industri farmasi
hormone adalah struktur hormone sendiri yang tidak stabil terhadap
beberapa factor, seperti pH, radiasi, suhu, medium pelarut organik,
surfaktan, dan lain-lain.
Stabilitas polipeptida dan protein diklasifikasikan menjadi
stabilitas fisika dan kimia, dan selalu memiliki hubungan signifikan
antara stabilitas konformasional dan integritas kimia dari setiap
molekul. Ketidakstabilan kimia disebabkan oleh pembentukan atau
dekstruksi ikatan kovalen dalam molekul polipeptida atau protein.
Perubahan ini akan mengganggu struktur primer dari protein dan
dapat berdampak pada tingkat struktur lebih tinggi. Sedangkan
ketidakstabilan

fisika

menyebabkan

perubahan

konformasional

(perubahan struktur sekunder dan tersier) sebagai hasil ekspose


gangguan structural atau karena stres lingkungan, seperti perubahan
suhu dan pH.
Salah satu contoh produk hormon adalah insulin yang diberikan
secara injeksi. Injeksi insulin adalah injeksi larutan air insulin yang
steril. Injeksi insulin mengandung 100 atau 500 unit insulin setiap
mL. label harus menyatakan potensi dalam unti USP per mL dan
tanggal daluwarsa (tidak lebih dari 24 bulan setelah dibuat). Sebagai

upaya pengamanan dari penggunaan kadar obat yang tidak benar, pada
kemasan dicantumkan kode warna unik untuk tiap-tiap kadar. Sebagai
contoh, kode warna untuk semua insulin dari bermacam industry yang
mengandung 100 unit/mL berwarna oranye, sedangkan sediaan
dengan 500 unit/mL berwarna coklat dengan garis diagonal berwarna
putih. Penyimpanan insulin stabil pada kondisi dingin (>15 C).
pembekuan (freezing) dihindari karena akan menurunkan potensi
insulin.
Terdapat

dua

betuk

suspensi

injeksi

insulin

dalam

pembuatannya, yaitu insulin NPH (Neutral Protamin Hagedorn) dan


ultralente, sedangkan dua pendekatan dalam pembuatan suspensi
insulin, sebagai berikut :
1) Kristal berasal dari larutan yang mengandung semua komponen
formulasi pada konsentrasi yang sesuai untuk pembuatan forulasi
akhir.

2) Tipe proses pembuatan suspensi ultralenta

dengan membat

suspensi konsentrat Kristal yang kemudian diencerkan dengan


pembawa suspensi air yang sesuai untuk menghasilkan suspensi
akhir

b. Vaksin
Vaksin merupakan salah satu produk farmasi yang memiliki
manfaat yang sangat besar bagi manusia, terutama dalam pencegahan dan
pengobatan terhadap berbagai penyakit mematikan yang ditimbulkan
oleh virus dan bakteri. Berbagai penyakit mematikan seperti campak,
polio, difteri dan tetanus pada manusia telah berhasil diatasi dengan
adanya vaksin yang mampu meningkatkan antibodi menjadi lebih kuat
dan tahan terhadap penyakit-penyakit tersebut. Keberadaan vaksin
mutlak dibutuhkan guna menunjang kesehatan umat manusia.
PT. Bio Farma sebagai salah satu produsen vaksin di dunia serta
satu-satunya di Indonesia. Beberapa produk vaksin yang diproduksi oleh
PT. Biofarma yaitu vaksin difteri dan tetanus.
(Priambodo, 2012)
Beberapa jenis vaksin menurut teknologi pembuatannya antara lain
vaksin hidup (live attenuated vaccine), vaksin inaktif (killed vaccine),

vaksin kombinasi, formulasi vaksin baru, vaksin subunit, vaksin


rekombinan dan vaksin nukleotida.
1) Vaksin hidup (live attenuated vaccine) merupakan vaksin yang
dihasilkan dengan cara melemahkan virus dan mengadaptasi
pertumbuhan pada suhu tertentu (33C atau 35C). Contoh vaksi polio
oral Sabin dan vaksin campak (Schwarz)
2) Vaksin inaktif (killed vaccine) merupakan vaksin yang dihasilkan
dengan menginaktifkan virus dalam larutan formalin (0,2 % formalin
selama 1 jam pada suhu 37C. misalnya vaksin polio Salk dan vaksin
campak Edmonston
3) Vaksin kombinasi biasanya berisi lebih dari dua jenis antigen.
Misalnya vaksin Diphteria, Pertusis dan Tetanus (DPT). Vaksin ini
dibuat dengan tujuan mengurangi banyaknya suntikan yang diberikan.
4) Formulasi vaksin baru merupakan vaksin yang dibuat dengan
meningkatkan dosisnya sehingga dapat diberikan dengan satu kali
suntikan saja
5) Vaksin subunit adalah perkembangan dari vaksin inaktif dimana
mengandung beberapa epitop dari suatu antigen. Dihasilkan dengan
cara membuat peptida sintetik yang mirip dengan komposisi antigen
tersebut. Contohnya vaksin subunit SPf 66 terhadap malaria
6) Vaksin rekombinan merupakan vaksin yang menggunakan virus
sebagai vector. Dibuat dengan cara menyisipkan gen yang mengkode
epitop tertentu pada plasmid, kemudian ditransfeksikan ke dalam
suatu virus, sehingga terjadi suatu virus rekombinan. Virus
rekombinan ini dipakai sebagai vektor gen yang mengekspresikan
epitop tertentu dari suatu antigen tadi pada sel mamalia
7) Vaksin polionukleotida merupakan suatu bentuk

rekombinan,

komposisi antara plasmid dengan genom virus yang sangat konserv


(tidak berubah)
(Yuwono, 1995)
Sedangkan beberapa klasifikasi produk vaksin menurut Josefsberg (2012)
dalam jurnal Vaccine Process Technology sebagai berikut:
Klasifikasi Produk

Vaksin Terlisensi

Live attenuated virus

Smallpox, polio, measles, mumps,


rubella, chicken pox, rotavirus, shingles,
influenza, and yellow fever
Inactivated purified virus
Inactivated polio, japanese encephalitis,
hepatitis A, Influenza (seasonal and
pandemic), and rabies
Live attenuated bacterium
Tuberculosis and typhoid
Whole inactivated bacterium
Whole cell pertussis
Purified protein
Acellular pertussis
Purified protein toxoid
Tetanus, anthrax, and diphtheria
Purified virus-like particles (VLPs)
Hepatitis B and human papillomavirus
Purified polysaccharide
Pneumococcal for adults and typhoid
Polysaccharide conjugated to carrier Pneumococcal for infants, haemophilus
protein
type B, and bacterial meningitis
Plasmid DNA
Dalam pengembangan
Adenovirus DNA delivery
Dalam pengembangan
Dalam CPOB (2012) disebutkan bahwa untuk produksi vaksin BCG
dilakukan oleh personil yang sehat dan tidak mengidap infeksi tuberculosis.
Apabila terdapat personil yang mengidap tuberculosis maka tidak
diperkenankan bekerja di daerah produksi dan seluruh vaksin yang dibuat
selama pekerja tersebut bekerja harus dimusnahkan. Selanjutnya dilakukan
pemeriksaan terhadap pekerja lainnya untuk mengetahui kemungkinan
penularan terinfeksi tuberculosis.
Proses produksi vaksin dilakukan dalam daerah terpisah, tertutup
dan menggunakan peralatan tersendiri. Untuk mencegah terjadinya
pencemaran yang berasal dari lingkungan maka dalam area produksi steril
sebaiknya disiapkan ruang antara yang dirancang khusus untuk menghindari
kontaminasi. Selain itu diperlukan ruang kelas atau kelas 100, aliran udara
laminar dan efisiensi udara akhir 99,995 %.
(CPOB, 2012)

Dalam mempelajari literatur tentang produksi vaksin, diketahui bahwa


setiap vaksin memiliki perbedaan dalam hal produksinya, tidak ada prosedur
khusus untuk pembuatan seluruh vaksin melainkan terkait pada prosedur
umum produksi vaksin. Produksi vaksin secara umum, antara lain:
1) Budidaya sel bakteri atau jaringan, pada suhu sekitar 37 C di media
yang terkadang kompleks
2) Volume kultivasi (budidaya) yang kecil, jika dibandingkan dengan
industri yaitu 25-1000 liter.

3) Harus asepsis, serta perlindungan dari operator terhadap infeksi mikroba


di bawah budidaya. Pertimbangan pertama dilakukan karena sebagian
besar organisme yang terlibat dibudidayakan di media di mana mereka
mudah dikontaminasi oleh bakteri; kedua karena strain laboratorium
yang digunakan sering dianggap masih menjadi patogen bagi manusia.
4) Produksi zat yang bukan merupakan produk metabolisme utama seperti
etanol dari ragi atau asam sitrat dari Aspergillus niger sehingga perlu
dipisahkan (purifkasi).
5) Didapatkannya dari produk akhir (vaksin) yang memaksimalkan
keselamatan bagi manusia dimana vaksin sebagai pengobatan preventif.
(Hemert,1971)
Kebanyakan vaksin diproduksi dari sel-sel utama yang diambil dari
organ dan jaringan hewan, contohnya yaitu sel vero, yang mana merupakan
gari sel mamalia pertama yang diperoleh dari monyet hijau Afrika pada
tahun 1962. Beberapa contoh vaksin yang diproduksi dari sel ini yaitu
vaksin cacar ACAM2000 dan vaksin virus H5N1 (Josefsber, 2012).
Selain itu pembuatan vaksin polio juga menggunakan sel vero
sebagai sel utama atau sel pembiakkan, dimana yaitu dengan beberapa
tahapan antara lain penyiapan media (sel vero) untuk pengembangbiakkan
virus, penanaman/inokulasi virus, pemanenan virus, pemurnian virus,
inaktivasi/atenuasi virus. Penyiapan media (sel vero) dilakukan dengan
menggunakan mikrokarier yaitu bahan pembawa yang akan mengikat sel
tersebut, bahan tersebut adalah NN Diethyl Amino Ethyl
pada

proses

mikrokarier

selamjutnya
dengan

sel

menggunakan

vero

ini

enzim

harus
tripsin

(DEAE)

dan

dilepaskan dari
(pankreas

babi)

selanjutnya pembuangan nutrisi dengan cara dicuci dengan menggunakan


larutan PBS buffer. Larutan ini kemudian dinetralkan dengan serum anak
sapi (calf serum). Sel sel vero yang sudah dimurnikan

dan dinetralisasi

itu kemudian ditambahkan mikrokarier yang baru dan ditempatkan di


bioreaktor yang lebih besar dan didalamnya ditambahkan nutrisi dan virus
siap untuk dibiakkan. Sel vero yang sudah berkambang biak dan
bertambah jumlahnya kemudian dilepaskan lagi dari mikrokriernya dengan

tripsin babi dan proses ini dilakukan berulang ulang sampai dihasilkan
jumlah yang di inginkan.
1.10 Indikator Biologi dan Kimia
Suatu indikator yang digunakan dalam produksi steril berguna untuk
menunjukkan adanya kegagalan dari proses sterilisasi. Indikator dalam
produksi steril tidak dapat menunjukkan keberhasilan sterilisasi secara
sempurna. Beberapa indicator yang digunakan dalam produksi steril antara
lain indikator biologis dan kimiawi.
1. Indikator Biologis
2. Indikator Kimiawi
1.11Penyelesaian Produk Steril
Penyelesain produk steril (sterile product finishing) memiliki
kekhususan

dimana untuk produk beku kering (liofiilisasi) dalam vial

proses finishing-nya dilakukan atau ditangani dalam lingkungan kelas A dan


secara aseptis.
Penutupan vial untuk produk-produk steril yang menggunakan
wadah vial yaitu meliputi pemasangan stopper, pencengkraman alumunium
atau crimping dan selajutnya capping. menurut CPOB (2012) dalam proses
capping produk steril dapat dilakukan intervensi oleh manusia, hanya saja
dengan hal tersebut akan meningkatkan terjadinya resiko kontaminasi.
Penggunaan Restricted Access Barrier (RAB) atau isolator dapat digunakan
untuk meminimalkan kontaminasi saat dilakukan intervensi oleh manusia.
Uji integritas 100 % atau uji kebocoran dapat dilakukan terhadap
produk steril berwadahkan fusi (ampul plastik atau kaca). Uji ini bertujuan
untuk memastikan kualitas dan sterilitas dari suatu produk steril. Selain itu
dapat pula dilakukan inspeksi fisik (indikator fisik) untuk melihat
kontaminasi, benda asing ataupun cacat fisik pada suatu produk steril.
Inspeksi dilakukan oleh operator dengan prosedur yang sudah ditetapkan.
1.11Pengawasan Mutu Produk Steril
Dalam mengawasi mutu dari suatu produk steril dapat dilakukan
pengujian yaitu uji sterilitas. Uji sterilitas dalam produksi steril di suatu
industry dilakukan dengan mengambil sampel produk steril. Sampel yang
digunakan yaitu sampel yang mewakili keseluruhan bets, terutama pada bets

yang dianggap paling berisiko terhadap kontaminasi. Dalam CPOB (2012),


disebutkan contoh sampel yang diambil dari bagian bets yang dianggap
paling berisiko terhadap kontaminasi meliputi:
1. Untuk produk yang diisi secara aseptis, sampel hendaklah mencakup
wadah yang diisi pada awal dan akhir proses pengisian bets serta setelah
intervensi yang signifikan;
2. Untuk produk yang disterilisasi cara panas dalam wadah akhir, sampel
hendaklah diambil dari bagian muatan dengan suhu terendah.

BAB III
KESIMPULAN
Berdasarkan isi makalah, maka dapat disimpulkan beberapa hal sebagai berikut :
1. Proses produksi secara aseptis menggunakan filter khusus sebagai sterilisasi,
sedangkan produk yang disterilisasi akhir dilakukan proses sterilisasi pada
akhir penyelesaian produk.
2. Pada proses pengolahan, dilakukan validasi proses melalui media fill dan uji
bioburden.
3. Sterilisasi dapat menggunakan berbagai macam cara antara lain sterilisasi
panas basah, panas kering, gas, radiasi, dan filtrasi.

4. Jenis-jenis produk steril antara lain injeksi kering, injeksi cair, infus, tetes mata,
tetes hidung, tetes telinga, suspensi injeksi, emulsi injeksi, salep mata, vaksin,
dan hormon.
5. Pengawasan mutu produk steril melalui uji sterilitas produk yaitu perwakilan
setiap bets produksi produk steril.

DAFTAR PUSTAKA
Anonim, 2012. Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. BPOM
RI.
Goeswin, Agoes. 2009. Sediaan Farmasi Steril (SFI-4). Penerbit ITB: Bandung
Hemert, Paulus Aloysius Van. 1971. Vaccine Production As A Unit Process.
Institut Nasional Kesehatan Manusia, Bandung, Indonesia.
Jornitz, Maik W. 2004. The Integrity Tests Choosing Diffusive Airflows or Bubble
Points. Article of Pharmaceutical Technology, Filtration.
www.
Pharmtech.com
Lukas, Stefanus. 2011. Formulasi Steril: Edisi Revisi. Penerbit Andi: Yogyakarta

Voight, Rudolf. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi: Cetakan Kedua. UGM
Press: Yogyakarta.
Yuwono, Djoko. 1995. Perkembangan Baru dalam Teknologi Vaksin Virus. Artikel
Media Litbangkes Vol. V No. 02