Imunologi dari Kornea Transplantasi 215

Clinical Ulasan di Alergi dan Imunologi Copyright 2001 oleh Humana Tekan Inc 1080-0549 / 00 / 215-241 / $ 16,75

imunologi dari Kornea Transplantasi

William H. Constad * dan Konstantin Taraschanskiy
Departemen Ophthalmology, Universitas Kedokteran dan Dentristry, New Jersey Medical
School, Newark, NJ 07103-2499

Pendahuluan
kornea transplantasi, kadang-kadang disebut sebagai penetrating keratoplasty (PKP), adalah
prosedur pembedahan di mana kira-kira 70% dari pusat, kornea sakit pasien, dihapus dan diganti
dengan kornea jelas dari donor. Sebuah transplantasi kornea dilakukan untuk satu atau lebih dari
alasan berikut:
1) Untuk memberikan yang jelas, optik fungsional, jalur visual untuk meningkatkan
visi; 2) Untuk memberikan dukungan tektonik untuk mata yang memiliki, atau berada dalam bahaya
pecah; 3) Untuk mengurangi rasa sakit di mata dengan kornea dekompensasi; atau 4) Untuk
menghilangkan infeksi yang dinyatakan dapat menyebar secara internal untuk
duniaintuitif.;

Beberapa terminologi dalam oftalmologi tidak

menempatkan daftar istilah pada akhir bab ini.

untuk kenyamanan Anda, kami telah

Pada tahun 1997 ada sekitar 43.500 transplantasi kornea dilakukan di seluruh dunia, dengan
sekitar 35.200 yang dilakukan di Amerika Serikat (1). Cor neal transplantasi adalah salah satu
yang paling sukses dari transplantasi-prosedur
* Penulis untuk siapa semua permintaan korespondensi dan cetak ulang harus ditangani. Hudson Mata Dokter & Ahli Bedah,
600 Pavonia Avenue, Jersey City, NJ 07306, E-mail: whconstad@hudsoneye.comPersentase.
Clinical Ulasan di Alergi dan Imunologi 215
Volume 20, 2001

216 Constad dan Taraschanskiy

Tabel 1 Corneal Transplant Penerima Diagnosis
Indikasi Jumlah
edema kornea pseudofakia 6274 21,0 endotel kornea distrofi 4225 14,1 Ectasias dan penjarangan 3605 12,1 Regraft
tidak terkait dengan allograft penolakan 2.084 7.0 keratitis ulseratif tidak menular 1.223 4.1 Regraft terkait dengan
allograft penolakan 1.194 4.0 edema kornea aphakic 1180 4.0 degenerasi kornea 903 3.0 stroma kornea dystrophies
806 2,7 trauma Teknik 635 2.1 kekeruhan kongenital 556 1,9 Viral / postviral keratitis 437 1,5 Mikroba /
postmicrobial keratitis 244 0,8 Syphilitic / postsyphilitic keratitis 109 cedera 0,4 Kimia 93 0.3 penyebab lain 6304
21,1 Jumlah 29.872

prosedur-. Transplantasi sukses didefinisikan sebagai graft jelas. Pada pertama kali penerima
transplantasi kornea, tingkat keberhasilan telah dilaporkan di lebih dari 90% (1,2). Pada pasien
berisiko tinggi tingkat keberhasilan di 3 yr adalah kira-kira 65% (3). Keberhasilan transplantasi
kornea telah dianggap berasal dari kurangnya pembuluh darah di kornea.
The Eye Bank Association of America (EBAA) telah menyusun tics statistik yang untuk
transplantasi kornea di Amerika Serikat. Indikasi bersama dengan persentase relatif untuk setiap
indikasi ditunjukkan pada Tabel 1 (4). Indikasi yang paling umum untuk PKP di Amerika Serikat
adalah pseudofakia cor- neal edema, distrofi kornea endotel dan ectasias, akuntansi untuk 21, 14
dan 12%, masing-masing (4). Di luar AS kation-individu yang paling umum untuk transplantasi
kornea adalah keratoconus dan re-cangkokan (5).
Penerima prosedur ini umumnya lebih tua. Pada tahun 1997 lebih dari 40% dari jumlah total
penerima yang berusia lebih dari 60 (Tabel 2). Akan tetapi, dari penerima yang usianya
dilaporkan, 83% lebih dari usia 60 (6).

Sejarah
Pengobatan bekas luka kornea dapat ditelusuri kembali ke zaman Mesir (c 1500 SM), ketika
pengobatan itu murni kosmetik di alam. Jelaga akan digosok ke bekas luka untuk membuatnya
tampak lebih seperti warna iris umum (7). Baru-baru ini, pada pertengahan 1700-an, Chevallier
Taylor melakukan jenis keratectomy pipih dengan pengupas off beberapa
Clinical Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

Imunologi dari Kornea Transplantasi 217

Tabel 2 Corneal Transplant Penerima oleh Umur 1997
Umur Jumlah Persentase
Di bawah 1 thn 128 0.29 Usia 1-10 298 0,68 Usia 11-20 573 1,54 Usia 21-40 3558 8.16 Usia 41-60 4898 11.23 Usia
61-70 4904 11.24 Lebih dari 70 13.091 30,01 diketahui 16.071 36,84

lapisan permukaan kornea yang berisi jaringan parut. Ia juga digunakan barley bulu untuk
menggosok mata, yang mungkin juga dihapus beberapa jaringan parut superfisial (7). Referensi
pertama ke pabrik trans- kornea dibuat oleh Erasmus Darwin yang mempertanyakan apakah
sepotong kornea bisa dipotong, ditransplantasikan, dan menyembuhkan dengan "bekas luka
transparan" (8).
Pada akhir 1700-an, DeQuengsy mempromosikan konsep kornea buatan. Dia menggunakan
kaca dibingkai dengan pelek perak (9). Pada 1818, Frans Reisinger bereksperimen dengan
transplantasi kornea pada kelinci dan ayam (10). Samuel Bigger, pada tahun 1837, melaporkan
homograft pertama yang sukses pada rusa hewan (11). Kissam, di New York, transplantasi
kornea babi ke manusia pada tahun 1839 (12). Pada tahun 1886 VonHipple dilakukan
transplantasi pipih pertama yang sukses menggunakan kornea kelinci ketebalan penuh
ditempatkan ke tempat tidur pipih pasien (13). Edward Zirm, dari Moravia, dikreditkan dengan
memiliki dilakukan sukses penuh transplantasi kornea ketebalan pertama pada tahun 1905 (14).
Dia menggunakan ether sebagai anestesi dan diikat kornea ditransplantasikan dengan jahitan
overlay. The ent alamat penerima adalah seorang pasien yang terluka kornea dari cedera kimia
bertahun-tahun sebelumnya. Transplantasi tetap jelas selama bertahun-tahun. Operasi itu secara
teknis sulit dan dilakukan tanpa manfaat antibiotik atau oper- Ating mikroskop. Sampai
pertengahan 1900-an operasi dilakukan hanya sebagai upaya terakhir karena kesulitan teknis dan
pasca operasi komplikasi. Selama 50 tahun terakhir, dengan munculnya antibiotik dan steroid,
bersama dengan perbaikan instrumentasi, mikroskop operasi, dan pelestarian donor, prosedur
telah menjadi diterima dengan baik dan sangat sukses.

Anatomi dan Fisiologi

Kornea adalah bagian yang paling anterior dari dunia. Hal ini transparan, avaskular dan
dimandikan anterior oleh film air mata pre-kornea dan
Clinical Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

218 Constad dan Taraschanskiy

posterior oleh cairan berair. Ini adalah struktur optik yang penting, memberikan dua pertiga dari
kekuatan bias mata (15). Kornea dimulai pembentukannya selama minggu kedelapan
perkembangan embrio. Permukaan ektoderm embrio memberikan asal ke epitel kornea.
Mesoderm terletak antara inti neuro-ektoderm dan lapisan luar dari ektoderm permukaan
membentuk stroma, sedangkan vacuolization dari mesoderm yang berbatasan dengan bentuk
ruang anterior yang thelium endo (16).
Kornea mengukur 11-12 mm horizontal dan 9- 11 mm ver- tically. Ketebalan kornea sentral
biasanya sekitar 0,55 mm dan meningkat secara bertahap menuju pinggiran di mana ia mengukur
sekitar 0,7 mm (17). Persimpangan kornea dan sclera disebut sebagai limbus. Kekuatan bias
kornea berasal dari vature skr anterior nya. Kelengkungan ini bervariasi dari pusat ke limbus,
menjadi sentra-sentra curam trally dan secara bertahap merata terhadap limbus (15).
Anterior pra-kornea mata film mandi kornea. Film air mata tebal sekitar 0,7 mm, dengan
total volume 6,5 mL. Film air mata terdiri dari tiga lapisan. Lapisan paling anterior adalah
lapisan lipid. Kelenjar meibom menghasilkan lapisan lipid. Bukaan kelenjar meibom garis
margin kelopak mata. Lapisan berikutnya adalah lapisan berair. Lapisan ini terdiri sebagian besar
volume air mata, sekitar 98%. Kelenjar utama air mata, kelenjar lakrimal, dan kelenjar aksesori
dari Krause dan Wolfring menghasilkan lapisan berair. Lapisan paling posterior adalah lapisan
musin. Lapisan musin diproduksi oleh sel goblet yang melapisi palpebra dan bulbar konjungtiva.
Lapisan musin bercampur dengan lapisan berair anterior, dengan persimpangan dari dua menjadi
tidak jelas.
Film air mata terdiri dari banyak faktor biologis penting. Ini termasuk elektrolit, glukosa,
imunoglobulin, laktoferin, lisosom, albumin, dan oksigen. Banyak zat aktif lain yang dilibatkan
untuk juga. Ini termasuk histamin, prostaglandin, pertumbuhan faktor-faktor, dan interleukin (1820). Film air mata melayani tujuan multifungsi. Ini memberikan pelumasan, perlindungan, dan
gizi untuk permukaan mata, dan faktor regulasi untuk pemeliharaan dan perbaikan sur- wajah
epitel. Beberapa zat aktif biologis telah dilaporkan untuk memodulasi migrasi kornea epitel,
proliferasi, dan diferensiasi (21-26)sel:.
anatomi kornea terdiri dari tiga lapisan Thelium epi-, stroma, dan endotelium. Ment,
rencana kerja yang unik dan tepat dari lapisan kornea menyumbang transparansi. Meskipun
mengandung banyak komponen berair darah, mengandung beberapa elemen seluler. Epitel dan
atasnya air mata film yang pro- vide permukaan halus yang diperlukan untuk transmisi dari
gambar optik yang tajam. Pasien dengan sindrom mata kering memiliki permukaan epitel
Clinical Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

Imunologi dari Kornea Transplantasi 219

yang mengadu dan tidak teratur, sehingga menurunkan kualitas gambar terbentuk.
Epitel kornea terdiri dari mukosanya tidak berkeratin, stratified epitel skuamosa. Ini adalah
sekitar 50 m tebal, akuntansi untuk 10% dari total ketebalan tengah kornea. Epitel berisi lima
atau enam lapisan sel. Sel yang berasal dari epitel basilar dan parut mi- anterior, akhirnya
desquamating menjadi film air mata pre-kornea. Sel basal epitel kornea juga bertanggung jawab
untuk produksi membran basement terus menerus tipis, yang menciptakan basis pendukung yang
untuk migrasi sel.
Antarmuka antara epitel kornea dan stroma kornea yang mendasari diwakili oleh lapisan col
acak diatur serat kolagen dan proteoglikan, dan dikenal sebagai membran Bowman. Membran ini
dihasilkan oleh keratocytes stroma dan dianggap sebagai stroma lapisan luar.
Menyumbang Stroma untuk 90% dari ketebalan kornea. Hal ini terdiri dari serat kolagen
paralel yang tepat dan teratur spasi, dengan jarak antara serat menjadi kurang dari setengah dari
panjang gelombang cahaya tampak. Ruang di sekitar perancah kolagen diisi dengan
glikosaminoglikan, ditandai dengan muatan negatif yang kuat pada residu glikosidik. Akumulasi
air dalam matriks stroma menyebabkan penyimpangan dari jarak interlamel dan penurunan
transparansi neal cor.
Komponen seluler dari stroma kornea diwakili sebagian besar oleh keratocytes berbentuk
gelendong (fibroblas kornea), yang menempati hanya 2-3% dari volume stroma (28). Fungsi
utama mereka adalah sintesis komponen matriks, terutama kolagen tipe I, III, V, VI, yang
merupakan sekitar 70% dari berat kornea kering (28-39).
Permukaan posterior stroma ditutupi dengan lapisan con - densed kolagen, yang disebut
membran Descemet ini. Membran Descemet adalah erat melekat pada permukaan bagian dalam
stroma kornea. Membran Descemet adalah membran basement dari endotel kornea dan dapat
berkontribusi pada fungsi penghalang dari endothelium (15).
Sebuah lapisan tunggal dari sel-sel endotel poligonal menutupi permukaan internal kornea.
Fungsi yang paling penting dari sel-sel ini adalah main- yang memuat keadaan hidrasi normal
dari stroma kornea. Sel endotel memiliki sistem transportasi ion, yang melawan masuknya air
dari ruang anterior karena kedua osmotik dan tekanan gradien antara stroma kornea dan aqueous
humor (15). Helium endot- dapat dievaluasi dengan menggunakan alat yang disebut lingkup
mikro specular. Membesar sebuah specular (atau dipantulkan) citra endothelium dengan
beberapa ratus kali. Sel endotel tidak mampu regenerasi pada manusia (40). Kepadatan sel-sel ini
biasanya berkurang dengan usia, berada di sekitar 3.400 sel / mm2 pada saat lahir, dan menurun
menjadi sekitar
Clinical Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

220 Constad dan Taraschanskiy

2.600 sel / mm2 pada usia 65. Dalam hal cedera ke lapisan endotel, migrasi sel sekitarnya
menjadi cacat akan terjadi dari waktu ke waktu. Dalam rangka untuk mengisi kekosongan, selsel di sekitarnya memperbesar karena mereka bermigrasi ke cacat. Hal ini menyebabkan lapisan
sel dengan bidang sel membesar, disebut polymegathism, dan dengan variasi bentuk, disebut
pleomorfisme. Karakteristik ini umumnya dicatat ketika melakukan evaluasi jaringan donor oleh
specular mikroskop. Evaluasi lial monolayer endothe- adalah kriteria yang sangat penting dalam
penentuan kesesuaian jaringan donor untuk digunakan dalam transplantasi. Jika kornea donor
memiliki jumlah sel sel endotel kurang dari 2.000 sel / mm2 tidak dianggap diterima untuk
transplantasi.
Karena kornea tidak memiliki pasokan vaskular, ers awam cairan yang berdekatan harus
menyediakan nutrisi dan oksigen. Sebagian besar oksigen berdifusi lewat film air mata prekornea, sedangkan nutrisi dipasok terutama datang dengan cairan berair, dan untuk tingkat yang
lebih kecil dengan air mata film (15).

Saat Filsafat kornea Transplantasi

Tingkat keberhasilan yang tinggi untuk prosedur kornea transplantasi telah dikaitkan
dengan hak istimewa imunologi kornea. Teori hak kekebalan kornea diusulkan oleh Medawar,
ketika ia mengamati kelangsungan hidup yang tidak biasa dari jaringan transplantasi di otak dan
anterior chamber (41,42). Kornea avascularity normal dan kurangnya drainase limfatik
tradisional, yang menurut Maumenee (43) menghalangi pengakuan kekebalan antigen kornea,
adalah kecuali bahwa con- dasar teori ini. Kemudian, Mueller dan Maumenee menduga bahwa
avascularity kornea saja tidak sepenuhnya menjelaskan fenomena istimewa kornea dan faktor
lainnya memblokir sensitisasi terhadap jaringan alogenik mungkin memainkan peran penting
(43). Studi terbaru lebih (44,45) menunjukkan bahwa kombinasi dari aferen dan eferen blokade
reaksi imun terhadap antigen mungkin bertanggung jawab untuk hak istimewa imunologi dari
nea cor. Di sehat, kornea avaskular, saluran bahan antigenik ke ruang anterior dan mengikuti
jalur humor aliran air ke sistem vena dan limpa. Kehadiran bahan antigenik di ruang anterior
merangsang limpa untuk menghasilkan cytes T limfosit, melalui serangkaian tertentu immunomodulator. Sebagai hasil dari kaskade ini reaksi, penghambatan hipersensitivitas yang
diperantarai sel dan pencegahan produksi antibodi komplemen-memperbaiki berlangsung (4648). Mekanisme unik ini dari isolasi kekebalan segmen anterior mata disebut anterior chamber
terkait penyimpangan kekebalan tubuh (ACAID). Toleransi relatif dari sistem kekebalan tubuh
untuk jaringan asing di mata mudah memungkinkan menggunakan bahan alogenik untuk
penggantian kornea yang sakit.
Clinical Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

Imunologi dari Kornea Transplantasi 221

Transplantasi
jaringanKornea dipanen dan diproses oleh bank mata . Prosedur ini telah melalui proses
evolusi yang luar biasa. Ketika bank mata pertama dimulai pada tahun 1944, seluruh bola yang
enucleated dan trans- porting segera ke dokter bedah operasi. Pasien dibawa ke rumah sakit
segera dan operasi dimulai sesegera mungkin. Alasannya adalah bahwa semakin cepat jaringan
ditransplantasikan, semakin baik kesempatan untuk mencapai transplantasi sukses. Dunia
diangkut dalam pendingin di ruang lembab, dan tidak ada media yang pelabuhan trans-. Media
jaringan-budaya pertama diperkenalkan pada 1970-an. Itu disebut MK (McCary-Kaufman)
Media. Ini memungkinkan penyimpanan yang kornea selama 3-5 d. Pengujian donor sekarang
dilakukan untuk sifilis dan hepatitis karena kemungkinan penularan penyakit ini melalui kornea
donor. Ada sejumlah perbaikan media transportasi, dengan arus media yang umum digunakan
(Optisol) memungkinkan kornea dipertahankan hingga 2 minggu sebelum transplantasi. Saat ini,
dengan menggunakan media transportasi baru, operasi dapat dijadwalkan terlebih dahulu, dengan
jaminan yang wajar bahwa jaringan akan tersedia untuk operasi.
Teknik bedah melibatkan mempersiapkan kornea donor dengan menggunakan alat yang
disebut trephine untuk memotong sepotong putaran jaringan, disebut tombol, dari seluruh
kornea. Tombol ini dapat bervariasi dalam ukuran dari 4 mm sampai lebih besar dari 9 mm.
Tombol rata-rata adalah antara 7.5- 8.25 mm. Bagian tengah kornea sakit pasien tersebut
kemudian dipotong menggunakan trephine dari ukuran yang sama atau lebih kecil. Kornea donor
dijahit ke tempat tidur penerima dengan salah satu dari beberapa teknik-penjahitan-teknik yang
berbeda untuk menstabilkan jaringan dan memberikan segel kedap air (Gbr. 1).
Pascaoperasi pasien ditempatkan pada antibiotik dan anti-inflamasi matory tetes. Umumnya
dibutuhkan antara 3-5 mo untuk kornea menjadi cukup stabil untuk akhir koreksi bias untuk
diberikan (lihat Gambar. 2). Jahitan dapat tetap di tempat tanpa batas, meskipun beberapa dapat
dihapus dalam beberapa bulan pertama pasca operasi untuk mini mize astigmatisme pasca
operasi. Satu catatan tambahan mengenai jahitan: Jika jahitan diizinkan untuk tetap di tempat,
mereka dapat menyebabkan kondisi per- dikenal sebagai konjungtivitis papiler raksasa (GPC).
Kondisi ini, lebih sering berhubungan dengan menghubungi memakai lensa, juga terlihat dengan
persisten terkena jahitan dan prostesis okular.

Faktor Risiko
Seperti yang disebutkan sebelumnya, transplantasi kornea dianggap salah satu yang paling
sukses dari semua prosedur transplantasi, dengan lebih dari satu tingkat keberhasilan 90%.
Namun, 25% dari transplantasi akan mengalami di
Klinik Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

222 Constad dan Taraschanskiy

Gambar. 1. foto Bedah menunjukkan penempatan pertama (kardinal) jahitan. Atas kepala
pasien adalah bagian bawah foto.
Gambar. 2. Hapus kornea transplantasi, benar-benar sembuh tanpa jahitan yang tersisa.
Clinical Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

Imunologi dari Kornea Transplantasi 223

setidaknya satu episode penolakan, dengan hampir 20% dari mereka yang episode-pemimpin ing
perubahan ireversibel. Sepuluh sampai lima belas persen dari penerima (orang-orang dengan
kegagalan graft sebelumnya, atau kornea stroma vaskularisasi) atas memperlihatkan tingkat
keberhasilan 65% atau kurang, pada 3 tahun setelah transplantasi (3). Ada sejumlah faktor yang
mempengaruhi untuk mencangkokkan kegagalan yang telah diidentifikasi. Faktor risiko yang
menyebabkan kegagalan yang tidak terkait dengan sistem kekebalan tubuh termasuk glaukoma,
uveitis, dan gery sur- vitreous. Peristiwa mekanis seperti kesalahan penanganan tombol donor,
teknik pemanenan miskin, pelestarian miskin, kontak endotel dengan lensa atau instrumen intraokular, dan teknik bedah yang buruk juga berperan. Peri-operatif peristiwa dapat menyebabkan
kegagalan graft primer, dan tidak terkait dengan peristiwa kekebalan (49,50). Penyebab utama
kegagalan neal transplantasi cor adalah kornea allograft penolakan; ini menyumbang dua-pertiga
dari kegagalan graft (51,52).
kumulatif 10-yr risiko memiliki setidaknya satu graft penolakan episode tertinggi bagi
pasien yang memiliki transplantasi kornea untuk berhubungan jaringan parut herpes simplex
(47%) dan terendah untuk pasien-pasien yang diagnosis awal adalah keratoconus (15%);
sedangkan kesempatan kumulatif keseluruhan adalah 21% (53). Dalam membahas insiden
keseluruhan episode graft-penolakan dan risiko spesifik untuk penolakan, itu perlu untuk
memahami terminologi. Penolakan tidak selalu menyebabkan kegagalan. Bahkan, ketika diobati
dengan cepat dan tepat, episode penolakan sering dapat ditangkap, meninggalkan kornea yang
jelas.
Deskripsi pertama penolakan kornea adalah dengan Paufique, Sourdille, dan Offret pada
tahun 1948 (54). Ia kemudian menunjukkan bahwa dalam bit rab- kornea donor mampu
merangsang reaksi kekebalan (55,56). Khodadoust dan Silverstein (57,58) menunjukkan bahwa
setiap neal lapisan cor mampu merangsang respon kekebalan tubuh. Mereka juga menunjukkan
bahwa penyebab utama penolakan graft terkait dengan populasi sensi- tized-sel limfosit (59,60).
Diagnosis reaksi penolakan umumnya hanya dilakukan setelah transplantasi kornea teknis
sukses dengan cangkok jelas bahwa memiliki sur - vived selama 10-14 d. Reaksi penolakan
dapat terjadi lebih cepat pada pasien yang sebelumnya peka setelah penolakan sebelumnya (61).
Tingkat jection ulang umumnya tertinggi pada tahun pertama setelah transplantasi (62-64) tetapi
dapat dilihat lebih dari 20 tahun setelah operasi (66) (lihat Gambar. 3).
Sebuah risiko yang lebih tinggi dari penolakan telah dikaitkan dengan vaskularisasi kornea
host (67-70). Vaskularisasi dapat hadir pra-opera--masing atau mengembangkan pasca-operasi.
Pasien dengan vaskularisasi dalam lebih dari dua kuadran beresiko tinggi untuk penolakan (71).
Jumlah host-tidur vaskularisasi langsung mempengaruhi lamanya waktu untuk rejec- tion dan
keparahan dari reaksi penolakan (lihat Gambar. 4). Rata-rata interval waktu dari operasi untuk
penolakan adalah 10 mo di kornea avaskular, 4 mo di kornea ringan vascularized, dan hanya 2
mo di berat vascuClinical Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

224 Constad dan Taraschanskiy

Gambar. 3. Sepenuhnya menolak transplantasi kornea vascularized. Edema stroma moderat
sebagai bukti oleh iris terlihat di belakang.mata jika tidak
Gambartenang..4. Sebagian menolak transplantasi kornea dengan tempat tidur penerima
vascularized. Jahitan terputus longgar terlihat.
Clinical Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

Imunologi dari Kornea Transplantasi 225

kornea larized (45). Ia telah mengamati bahwa reaksi penolakan yang lebih mungkin terjadi
dengan stroma vaskularisasi mendalam dibandingkan dengan dangkal (72). Tingkat penolakan
pada pasien dengan kornea vascularized yang kira-kira 50% setelah penolakan pertama, 68%
setelah penolakan kedua, dan 80% setelah ketiga (45).
Cangkok diameter yang lebih besar telah dikaitkan dengan insidensi lebih besar dari reaksi
penolakan (73 ). Hal ini dijelaskan oleh imity-proxy relatif jaringan kornea ke pembuluh darah
limbal. Gillette dan Chandler mendalilkan bahwa kehadiran sel-sel Langerhans di kornea perifer
dapat menjelaskan peningkatan risiko penolakan dengan cangkok berukuran besar (74).
Kehadiran sel-sel ini dalam kornea sentral beberapa pasien berisiko tinggi juga dapat
menjelaskan peningkatan insiden penolakan.
Setiap kontak dari jaringan host dengan donor meningkatkan risiko penolakan (75). Secara
khusus ini meliputi jaringan iris, seperti dapat terjadi dengan anterior sinekia. Jahitan lepas di
korupsi juga merupakan stimulus untuk penolakan (76). Salah satu faktor risiko utama untuk
allograft penolakan adalah pra vious graft penolakan (77). Penolakan graft dalam kasus ini
umumnya terjadi lebih cepat dan lebih intens.
Cedera kimia, khususnya luka bakar alkalai, yang sangat terjadi kerusakan penuaan dengan
struktur okular anterior. Prognosis untuk korupsi yang jelas dalam kasus ini adalah miskin (7881). The Collaborative Kornea Transplantasi Studi (TTB) menemukan bahwa 67% dari
transplantasi kornea gagal (82, 83). Meskipun vaskularisasi terkait dengan luka bakar kimia
membantu account untuk peningkatan insiden penolakan, yang CCT juga menemukan bahwa di
mata dengan cedera kimia sebelumnya ada peningkatan kejadian ditandai kegagalan graft tidak
berhubungan dengan penolakan (83). Bagian dari alasan untuk peningkatan risiko kegagalan
nonrejection adalah terkait dengan kerusakan pada sel-sel permukaan mata yang memproduksi
film air mata. Pelumasan miskin, komposisi air mata yang abnormal, dan film air mata tidak
stabil semua akan berkontribusi terhadap peningkatan risiko kegagalan.
Transplantasi kornea pada bayi dan anak-anak memiliki prognosis yang jauh lebih miskin
dari pada orang dewasa. Tarif penolakan dilaporkan bervariasi, tetapi bisa ke atas dari 60%
(84,85).

Imunologi Penolakan
Sementara Paufique (86-88) dijelaskan kegagalan transplantasi kornea, Maumenee, di awal
1950-an, hipotesis graft penolakan menjadi asal imunologi (89 , 90). Pada tahun 1944, Medawar
ditandai respon untuk sel dimediasi (91, 92). Pada tahun 1960, Silverstein dan Khodadoust
menunjukkan bahwa epitel, stroma, dan endothe- lium dapat memulai penolakan secara
independen (82). Pada tahun 1976, penulis yang sama ditentukan bahwa limfosit peka
memainkanprimer
Clinical Ulasandi Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

226 Constad dan Taraschanskiy

peran dalam proses graft penolakan (59,93). Telah diduga kemudian bahwa allograft penolakan
adalah tertunda-jenis hipersensitivitas (DTH) reaksi.
Kornea allograft penolakan adalah reaksi kekebalan tubuh yang kompleks yang terjadi
setelah periode latency dan memiliki mekanisme yang sangat mirip dengan penolakan allograft
organ padat. Presentasi antigen, aktivasi T-sel, dan pelepasan limfokin merupakan lengan aferen
dari reaksi. Keberadaan kedua kelas I HLA dan antigen donor II diperlukan untuk penerima
sensitisasi. The kornea epitel, keratocytes, dan endotelium express HLA-A, B, dan kelas C I
antigen (94-98). Kelas II gens HLA anti ditentukan oleh gen HLA-D ditemukan pada sel-sel
tertentu antigen menyajikan (APC), termasuk limfosit B, beberapa sel T diaktifkan, monosit
perifer, makrofag jaringan, dan sel-sel Langerhans kornea. Ekspresi HLA-DR antigen dalam sel
tidak normal produksi ing molekul ini dapat disebabkan oleh interleukin-2 (IL-2) dan interferongamma (IFN-), yang upregulate presentasi antigen dan aktivasi limfosit (99- 105). Aktivasi
limfosit dimulai sebagai antigen reseptor tertentu pada T helper sel berinteraksi dengan bination
com- dari antigen kelas II Mayor Histocompatibility Complex (MHC) protein (lihat Diagram 1).
Dua mekanisme host T-sel sensitisasi telah dijelaskan dalam kornea (106, 107). Dalam sensitisasi
"langsung", donor APC bermigrasi ke kelenjar getah bening regional dan langsung berinteraksi
dengan sel T penerima. Sel Langerhans kornea (LC) dianggap APC utama dalam skenario ini. Ini
dendritik, HLA kelas II sel membawa berada di sekitar limbus kornea normal dan cepat
bermigrasi ke kornea sentral dalam menanggapi rangsangan berbahaya (108-111). Beberapa
faktor kemotaktik primer dan sekunder termasuk substansi P, interleukin-1 (IL-1), dan Tumor
Necrotizing-faktor tor (TFN-) kontrol alpha LC kemotaksis di kornea manusia (108.112.113).
LC juga mampu bermigrasi dari epitel perilimbal kornea ke jaringan limfoid konjungtiva, di
mana LC donor dapat berinteraksi dengan limfosit host (114). The "tidak langsung" allo-mendasi
hasil ognition melalui pengolahan antigen donor (molekul MHC tipe I dan II) oleh penerima
APC. APC host penyerapan antigen melalui pinositosis reseptor-mediated atau fagositosis,
merendahkan mereka ke oligopeptida, yang diangkut ke dalam vesikel membran yang
mengandung molekul penerima MHC II. MHC-antigen kompleks membran berlapis diangkut ke
permukaan sel. Molekul tocompatibility his kecil serta MHC dapat diakui dengan metode ini
(111115). Ada bukti bahwa "langsung" sensitisasi dari phocytes T limfoma adalah kontributor
utama untuk episode awal penolakan graft akut, sedangkan "tidak langsung" pengakuan allograft
dikaitkan dengan penolakan kronis stabil cangkokan kornea (106) (lihat Diagram 2 ).
interaksi Antigen-MHC II dengan reseptor T-sel dari sel CD4 memulai kaskade reaksi
aktivasi CD4. Meskipun, spe
Clinical Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

Imunologi dari Kornea Transplantasi 227

cific lokasi antigen presentasi ke reseptor sel T tidak jelas, beberapa skenario yang disarankan.
Dalam kornea normal, kepala sekolah jalur ent affer- antigen berjalan melalui ruang anterior dan
aque- ous humor outflow ke sirkulasi vena. Pintu masuk dari setiap antigen ke dalam bilik
anterior menyebabkan penekanan respon eferen oleh ruang-terkait penyimpangan imun
(ACAID) mekanisme anterior diprakarsai oleh limpa dan dijelaskan sebelumnya. Dalam kasus
penolakan graft, ruang jalur anterior dilewati. Vaskularisasi dari tempat tidur kornea
menyediakan akses yang difasilitasi darah penerima limfoma phocytes untuk antigen dari kornea
donor. Itu juga menunjukkan bahwa kornea vascularized memiliki pembuluh limfatik, yang
menguras anti sel genic ke kelenjar getah bening regional, sehingga antigen donor untuk
menghubungi limfosit host (15).
T-sel kontak reseptor-antigen menimbulkan urutan peristiwa intraseluler dalam sel T. Protein
kinase C (PKC) phospho- rylates kompleks CD3, yang mengarah ke peningkatan kalsium
intraseluler. Rantai zeta dari protein CD3 juga terfosforilasi oleh tyrosine kinase CP56 dan C-fyn
(118). Aktivasi konsekuensial dari faktor nuklir sel T diaktifkan (NFAT) gen up-mengatur skripsi
transponder dari IL-2 gen. IL-2 dikenal sebagai faktor pertumbuhan sel-T. Ini menstimulasi
proliferasi lates sel T-helper dan pembentukan klon sel antigen-spesifik CD4, sel sitotoksik CD8,
dan sel-sel memori (122). IL-2 juga menginduksi ekspresi reseptor untuk IL-2 pada permukaan
sel Th, yang dianggap penanda penting dari aktivasi T-cell (118). Stimulus kedua, nonantigen
tertentu diperlukan selama interaksi antigen-TCR untuk sel T proliferasi klonal spesifik dan
elevasi mengaktivasi lengan eferen dari reaksi kekebalan tubuh. Protein permukaan CD4
mengikat Kelas II MHC protein selama interaksi APC dengan TCR (122). Interaksi protein B7
terletak di APC dan CD28 pada sel T atau LFA-1 (terletak di APC) dan ICAM-1 (pada sel T)
juga dapat berfungsi sebagai faktor co-stimulasi di aktivasi CD4 selama kornea allograft tion
rejec- (119 ). Ekspresi diinduksi dari ICAM-1 ditunjukkan pada keratocytes stroma dan sel
endotel kornea (117). Adanya stimulus ary kedua memfasilitasi pengembangan toleransi terhadap
gens anti tertentu, anergi klonal, ketika antigen diakui, tapi tidak ada reaksi sitotoksik berikut
(120.121). LC dan makrofag lainnya juga melepaskan IL-1, yang co-merangsang CD4 untuk
menghasilkan IL-2.
Aktivasi dan proliferasi klonal limfosit CD4 antigen spesifik dan produksi limfokin
menyimpulkan sukses antigen sensitisasi (121). CD4 subpopulasi diyakini diaktifkan dalam
penolakan cangkok kornea (116). Limfosit T merilis beberapa phokines limfoma yang
merangsang proliferasi klonal sel lengan eferen dari allograft penolakan. Sel CD4 memproduksi
IL-2, IL-3, IFN-, GM- CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), dan TNF-
klinis Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

228 Constad danTaraschanskiy

Diagram1: Langsung T limfosit kepekaan
klinis Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

Imunologi dari kornea Transplantasi 229

Clinical Ulasan di Alergi dan Imunologi Volume 20, 2001

Diagram 2: langsung T limfosit kepekaan

230 Constad dan Taraschanskiy

(122.123). They can also stimulate manufacturing of IgG and IgA by B lymphocytes (122).
The efferent limb of the rejection, leading to the graft destruction, is represented by the
proliferation of the antigen-specific cytotoxic T, T-killer, and partially B cells. Clonal
proliferation of the T cytotoxic cells is stimulated by the IL-2 released by CD4 cells (121). IL-2,
IL-4, and IL- 5 stimulate B cells to produce memory cells and antibody-producing plasma cells.
TNF- and IFN- are involved in macrophage activation. Tc cells have been demonstrated to be
principal effector cells in the al- lograft rejection (123126). Cytotoxic T cells (Tc) are CD8+,
MCH class I restricted, and express the TCR-2 receptor on their surface. Recent stud- ies in a
murine graft models suggested that DTH T cells can also be responsible for corneal allograft
destruction (115,127,128). DTH responses also require presence of LC in donor tissues.
Macrophages were shown to play an important role in graft destruction, depletion of these cells
resulted in the increased graft survival rates (129). Target cell destruction may occur through an
intracellular mechanism or through damage to the cell membranes (130,131).
Although antibody response after heterotopic grafting was observed, the role of the
antibodies in the corneal allograft rejection is unclear and many studies failed to support
antibody-mediated immunity (132).

Clinical Signs of Rejection

The allograft rejection is an immune-mediated inflammatory pro- cess, which starts more than 2
wk after a technically successful, clear graft (133). The process usually starts in the vicinity to
peripheral blood vessels and predominantly affects only graft tissue. A corneal trans- plant
rejection reaction will stimulate traditional signs of ocular inflam- mation: vascular dilation in
conjunctival and uveal tissues; vascular transudation with anterior chamber flare, indicating
increased level of protein in the aqueous humor; graft edema; and cellular infiltrate in the cornea
(134). According to the site of the initiation, rejection may be epithelial, stromal, endothelial, or
involve multiple layers of the cornea. Epithelial rejection occurs in about 10% of cases and is
seen within the first 3 mo. It is generally self-limited and does not cause corneal scarring
(82,134,135). Clinically it presents as a visible line on the epi- thelium that consists of
polymorphonuclear leukocytes and lympho- cytes (136). The line of moving infiltrate starts at
the corneal periphery near the limbal vasculature and gradually progresses across the cor- nea.
The host epithelial cells rapidly replace the epithelium behind the advancing line of the rejection.
Sometimes there are white, sub-epithe- lial infiltrates visible on slit lamp examination. These
white opacities may indicate the onset of more severe reaction.
Clinical Reviews in Allergy and Immunology Volume 20, 2001

Immunology of Corneal Transplantation 231

The first clinical signs of the stromal rejection are similar to the presentation of the
epithelial rejection. A predominantly polymorpho- nuclear infiltrate migrating from the periphery
to the center of the cor- nea will normally initiate this type of reaction. However, stromal
rejection is often accompanied by the profound stromal haze owing to edema, as well as circumlimbal flush (82,136) (see Fig. 5).
Endothelial rejection, reported at rates from 837%, is character- ized by an anterior
chamber reaction, keratic precipitates, and graft edema (135). Keratic precipitates arranged
linearly across the graft are known as a Khodadoust endothelial rejection line. This line
represents a deposit of lymphocytes on the corneal endothelium (82). This endot- helium
rejection line starts at the graft periphery, often near blood ves- sels, and gradually advances
across the center of the grafted corneal button. The precipitating lymphocytes, which are mostly
presented by the cytotoxic T cells, lead to endothelial destruction. With the endothe- lium
destroyed, there is no active transport of fluid out of the stroma and edema results. Some cases of
endothelial graft rejection present with diffuse keratic precipitates and corneal edema without an
endot- helial rejection line (136) (see Fig. 6). It is possible that lymphocytes in this form of
rejection migrate through the anterior chamber and not by the traditional pathway of the grafthost interface. Edema of the graft occasionally occurs as a result of the inflammatory reaction,
but more commonly as the result of the stress or damage to the corneal endothe- lium. Once the
endothelium has been irreversibly damaged, the clear- ing of the stromal and epithelial edema is
dependent on migration of the endothelial cells remaining on the graft. If a rejection reaction is
diagnosed early and treated vigorously, it can often be arrested. If this is the case, there will be
adequate number of healthy endothelial cells to repopulate the area of destroyed cells. This is a
situation where, despite the occurrence of the rejection reaction, the graft remains clear and
functional.
It should be noted that although donor epithelial cells may be replaced by epithelial cells of
recipient origin within months, the donor keratocytes and endothelium of the graft may survive
indefinitely, cre- ating an ever-present risk of late corneal rejection (57,136139).

Treatment of Corneal Graft Rejection

Early aggressive treatment of corneal allograft reaction prevents graft failure in significant
number of cases. A 29% rejection reaction rate was followed by the graft failure in only 10%
when early corticos- teroid therapy was applied (140). Corticosteroids by topical, periocu- lar, or
systemic administration remain the preferential treatment for acute allograft reactions.
Corticosteroids are thought to block prostagClinical Reviews in Allergy and Immunology Volume 20, 2001

232 Constad and Taraschanskiy

Fig. 5. Partially rejected transplant with stromal edema inferiorly and an endothelial rejection
line visible at the upper border of the edematous region.
Fig. 6. Early corneal transplant rejection reaction with more diffuse keratatic precipitates
(KPs).
Clinical Reviews in Allergy and Immunology Volume 20, 2001

Immunology of Corneal Transplantation 233

landin synthesis, decrease microcirculatory vasodilatation, and leuko- cyte migration into the
areas of inflammation (141).
A recent survey conducted by the Catroviejo Cornea Society indi- cated
that majority of contemporary corneal specialists preferred topi- cal
corticosteroid preparations in treatment of rejection episodes to the
subconjunctival or systemic ones. One percent prednisolone acetate was
found to be the most suitable topical agent (142). Hill and associ- ates
suggested using a single intravenous dose of methylprednisolone (500 mg)
in conjunction with topical corticosteroid therapy for treat- ment of corneal
allograft rejection (143). Hourly administration of topical prednisolone
acetate for mild reactions and intravenous methy- lprednisolone pulse
therapy followed by 5 d of oral prednisone 1 mg/ kg/d for severe reactions
were noted to provide the same graft sur- vival rates as grafts previously
matched for histocompatibility antigens (144). Despite the obvious positive
effect, use of steroids can precipitate some ocular complications, including
elevation of intraocular pressure (glaucoma), and lens changes (cataract).
The complications of the ste- roid therapy gave impetus to the active search
for new immunosup- pressive agents. Systemic use of the fungal metabolite
Cyclosporin A and synthetic preparation Tacrolimus (FK506) improved corneal
graft survival after high-risk penetrating keratoplasty (145,146). Cyclosporin
is believed to inhibit IL-2 stimulated proliferation of T lymphocytes and to
suppress the generation of cytotoxic T lymphocytes while sparing T
suppressor-cell subpopulations (147). However, the necessity of prolonged
administration (12 mo) (145) and the variety of adverse effects such as
renal and hepatic toxicity, lymphoma, hypertension, gingival hyper- plasia,
seizures, and parasthesias (148) significantly restricted systemic use of
these products. Although, the effectiveness of topical cyclosporin A is not
well established (149), the evidence of positive results of topi- cal
administration of cyclosporin alone or in combination with topical steroids
has been increasing lately (147,150,151). If topical administra- tion of
cyclosporin is proved to be effective its application will prevent not only the
side effects of systemically administered cyclosporin, but also some ocular
complications of corticosteroid therapy. It appears not to raise intraocular
pressure, cause cataract formation, or inhibit wound healing (152). It also
does not suppress phagocytic activity to the same degree as steroids, so
some anti-microbial function is preserved.
A biological method of treating corneal graft rejection has been also tried in the laboratory
setting. Ippoliti managed to reverse acute allograft rejection by injecting anti-T lymphocyte

monoclonal antibod- ies (MAbs) into the anterior chamber (153). Purified anti-CD3 and CD6
MAbs administered to the group of patients with corneal allograft rejection caused remission of
the acute phase of reaction with no systemic or local side effects. MAb therapy directed to CD4+
cells,
Clinical Reviews in Allergy and Immunology Volume 20, 2001

234 Constad and Taraschanskiy

ICAM-1, and IL-2 also had a promising effect in the suppression of the allograft rejection
reaction (154,155).

Prevention of Corneal Allograft Rejection

A variety of approaches have been applied to prevent corneal graft rejection. One of the
most explored areas was the evaluation of the his- tocompatibility matching of donor and
recipient tissues to reduce graft antigenic heterogenecity. The number of early national studies
and studies abroad demonstrated that matching of donor and recipient HLA-A and HLA-B class I
antigens decreased the rate of the allograft rejection. The compatibility of these antigens was
recommended in high-risk keratoplasties with special emphasis on the transplantation in the eyes
with highly vascularized corneas and eyes having under- gone repeated grafting (73,156163).
The rate of 1yr graft survival was noticed to be in reverse proportion to the number of
mismatches among HLA-A and B antigens in vascularized corneas (156). Moreover, Boisjoly et
al. registered a strong association between corneal allograft rejections and HLA-A and B
compatibility in the low risk for corneal rejection population of patients (164).
The significance of the class II, HLA-DR antigen compatibility has been underlined by the
number of investigators (157). However, it has been hypothesized that only large grafts placed in
vascularized recipi- ent beds benefit from HLA-DR tissue matching, because these antigens are
expressed in the Langerhans cells and present only in the periph- eral corneal epithelium
(156,165167).
However, the Collaborative Corneal Transplant Study (CCTS) failed to detect any
benefits of donor-recipient histocompatibility matching on the survival of the corneal
transplants, or on the reduction in the rates of rejection episodes in high-risk patients (168).
Matching of ABO blood-group antigens was associated with improved rates of survival of
noncorneal transplants (169), and has been suggested in corneal grafts (170173). However the
benefit of the ABO matching was not confirmed by the CCTS (168). ABO antigens are not found
in the corneal endothelium and that is why their role in the most common and most devastating
type of graft rejection, endothelial rejection, is assumed to be limited (168,174).
The significant consideration for using HLA-matched donor tissue is the extremely high
cost of this procedure, which is approximated in the United States to be $4 million per year for
only the high-risk patients. Processing of the tissue would also prolong the time between death
and transplantation, which could increase the risk of primary graft failure. The CCTS did not find
HLA donor-recipient matching useful in common practice (168,175).
Clinical Reviews in Allergy and Immunology Volume 20, 2001

Immunology of Corneal Transplantation 235

The notion that HLA class I and II antigen concentration is great- est in the corneal
epithelium led some authors to try using de-epithe- lized donor corneas for transplantation
(97,176181). Tuberville et al. (179) reported a decrease in the incidence of graft rejection in the
de-epithelized grafts three times that of the traditional full-thickness grafts. However, other
studies failed to confirm this data (182). More- over, possible delayed epithelialization of the
graft potentially predis- poses it to infectious keratitis and scarring (182). This fact imposes a
very serious limitation on use of this technique.
Preoperative elimination of the corneal antigens has been tried by pretreatment of donor
corneas in vitro with low doses of ultraviolet (UV) light (183) or hyperbaric oxygen (184). These
treatments are thought to deplete the surface population of Langerhans cells of the cornea, thus
reducing corneal antigenicity. However, the precise mechanisms of action are not known for
these agents (183).
Prophylactic preoperative patient immunosupression with corti- costeroids and cyclosporin
A has also been used in the corneal trans- plantations (150), but is not well-established and
always imposes danger of the possible complications.
Thus, despite the fact that corneal transplantation currently is one of the most successful
tissue allograft procedures, and that theoretical aspects of corneal physiology have been
scrutinized for decades, there are many unanswered questions in this field. Understanding
corneal immunity, and prevention and treatment of graft rejection contain some of those
questions; more academic efforts and clinical observations are needed to clarify them.

Glossary of Terms
Keratatic precipitates: Collections of white blood cells, which, when clumped together, are
visible on slit lamp biomicroscopy. They can collect on the endothelial layer of the cornea or the
anterior lens surface.
Lamellar bed: In preparation of the recipient for a lamellar kerato- plasty, the patient's
cornea has tissue removed in the desired area, cre- ating a location on which (bed) to place the
donor corneal tissue.
Lamellar keratoplasty: A procedure where the anterior layers epithelium and a portion of
the stromaare transplanted. This pro- cedure leaves the patient's own endothelial layer, and
usually the posterior stroma, in place.
Penetrating keratoplasty (PKP): A procedure where a full thick- ness piece of corneal tissue
is transplanted, generally replacing the cen- tral 70% of the recipient's cornea
Clinical Reviews in Allergy and Immunology Volume 20, 2001

236 Constad and Taraschanskiy

References
1. Council on Scientific Affairs (1988), JAMA 259, 719722. 2. Vail, A., Gore, SM, Bradley, BA, Easty, DL, and Rogers, CA
(1994), Ophthalmology 101, 120127. 3. The Collaborative Corneal Transplantation Studies Research Group (1992),
Arch. Ophthalmol. 110, 13921403. 4. Lindquist, TD, McNeill, JI, and Wilhelmus, KR (1994), Cornea 13, 105107. 5.
Legeais, JM, Labetoulle, M., Renard, G., Gaillot, D., and Pouliquen, Y. (1993),
J. Fr. Ophtalmol. 16, 516522. 6. Eye Bank Association of America (1997), statistics provided to the member eye
banks. 7. Casey, TA and Mayer, DJ (1984), Corneal Grafting Principles and Practice. WB
Saunders Company, Philadelphia, PA, p. 9. 8. Darwin, E. (1789), Zoonomia or the Laws of Organic Life, vol. II. J. Johnson,
London. 9. De Quennsey, P. (1789), Precis au cours d'operations sur la chirurgie des yeux. Didot,
Paris. 10. Reisinger, F. (1824), Baierische Ann. Chir. Augenheilk. 1, 207. 11. Bigger, SL (1837), Dublin J. Med. Sci. II, 408.
12. Kissam, RS (1844), NY J. Med. 2, 81. 13. Von Hippel, A (1888), Abrecht v. Graefes Arch. Ophtal. 34, 108. 14. Zirm, E.
(1906), Albrecht v. Graefes Arch. Ophtal. 64, 580. 15. Krachmer, JH, Mannis, MJ, and Holland EJ (1997), Cornea:
Macroanatomy of
the Cornea, CV Mosby Yearbook, St. Louis MO. 16. Yanoff, M. and Duker, JS (1999), Ophthalmology, Mosby Yearbook.
17. Scherz, W., Doane, MG, and Dohlman, CH (1974), Graefe's Arch. Clin. Exp.
Ophthalmol. 192, 141150. 18. Holly, FJ and Lemp, MA (1977), Surv. Ophthalmol. 22, 6987. 19. van Setten, G. and
Schultz, G. (1994), Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 232,
523526. 20. Ohashi, Y., et al. (1989), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 30, 18791882. 21. van Setten, GB., et al. (1989),
Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 227, 184187. 22. Tsutsumi, O., Tsutsumi, A., and Oka, T. (1988), J. Clin. Invest. 81,
10671071. 23. Watanabe, K., Nakagawa, S., and Nishida, T. (1987), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.
28, 205211. 24. Nishida, T., et al. (1983), J. Cell Biol. 97, 16531657. 25. Nishida, T., Nakamura, M., Mishima, H., and
Otori, T. (1992), J. Cell Physiol.
153, 15. 26. Nishida, T. (1993), Curr. Opin. Ophthalmol. 4, 413. 27. Thoft, RA, Friend, J., and Kenyon, KR (1979), Int.
Ophthalmol Clin. 19,111
19,131. 28. Hanna, KD, Pouliquen, Y., and Waring, GO, III (1989), Arch. Ophthalmol.
107, 895901. 29. Otori. T. (1967), Exp. Eye Res. 6, 356367. 30. Nishida, T., et al. (1988), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.
29, 18201825. 31. Paallysaho, T. and Williams, DS (1991), Exp. Eye Res. 52, 261267. 32. Tervo, K., Tervo, T., van Setten, GB,
and Virtanen, I. (1991), Cornea 10,
461465. 33. Lauweryns, B., et al. (1991), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 32, 20792085. 34. Lauweryns, B., van den Oord,
JJ, and Missotten, L. (1992), Graefes Arch. Clin.
Exp. Ophthalmol. 230, 264268. 35. Murakami, J., Nishida, T., and Otori, T. (1992), J. Lab. Clin. Med. 120, 8693.
Clinical Reviews in Allergy and Immunology Volume 20, 2001

Immunology of Corneal Transplantation 237

36. Nishida, T. and Nakagawa, S. (1989), in Healing Processes in the Cornea, Beuerman, RW, Crosson, CE, and Kaufman, HE,
eds., Portfolio Publishing Company, The Woodlands, TX, pp 127135. 37. Nishida, T., et al. (1992), Arch. Ophthalmol. 110,
12921294. 38. Ohashi, H., et al. (1995), Exp. Cell Res. 218, 418423. 39. Sakamoto, S., et al. (1991), Acta. Soc. Ophthalmol.
Jpn. 95, 728732. 40. Laule, A, Cable, MK, Hoffman, CE, et al. (1978), Arch. Ophthalmol. 96,
20312035. 41. Medawar, PB (1948), Br. J. Exp. Pathol. 29, 5869. 42. Medawar, PB (1994), J. Anat. 79, 176. 43. Mueller,
H. and Maumenee, AE (1951), Arch. Ophtalmol. (Paris) 11, 146154. 44. Sonoda, Y. and Streilein, J. W (1992), Transplantation
54, 694704. 45. Sonoda, Y. and Strelein, JW (1993), J. Immunol. 150, 17271734. 46. Streilein, JW, Wilbanks, GA, and
Cousins, SW (1992), J. Neuroimmunol. 39,
185. 47. Streilein, JW and Niederkorn, JY (1985), J. Immunol. 134, 13811387. 48. Wilbanks, GA and Streilein, JW (1990),
Immunology 71, 383389. 49. Binder, PS, et al. (1975), Am. J. Ophthalmol. 80, 109115. 50. Kurz, GH and D'Amico, RA
(1968), Am. J. Ophthalmol. 66, 184199. 51. Khodadoust, AA (1973), in Corneal Graft Failure: Ciba Symposium. Elsevier,
Amsterdam, p. 151167. 52. Eye Bank Association of America, Annual Report (1993). 53. Ing, JJ, Ing, HH, Nelson, LR,
Hodge, DD, and Bourne, WM (1998),
Ophthalmology 105, 10, 18551866. 54. Paufique, L., Sourdille, GP, and Offret, G., eds., (1948), Les Greffes de la Cornee.
Masson and Cie, Paris. 55. Maumanee, AE (1951), Am. J. Opthahalmol. 34, 142152. 56. Maumanee, AE (1955), Ann. NY
Acad. Sci. 59, 453461. 57. Khoudadoust, AA and Silverstein, AM (1969), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 8,
169179. 58. Khoudadoust, AA and Silverstein, AM (1969), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 8,
180195. 59. Khodadoust, AA and Silverstein, AM (1976), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.
15, 8995. 60. Khodadoust, AA and Silverstein, AM (1975), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.
14, 640. 61. Mueller, H. and Maumenee, AE (1951), Arch. Ophthal. (Paris) 11, 146154. 62. Arentsen, JJ (1983), Trans.
Saya. Ophthalmol. Soc. 81, 361402. 63. Boisjoly, HM, Roy, R., Dub, I., et al. (1986) Ophthalmology 93, 12901297. 64.
Foulks, GN, Sanfilippo, FP, Locascio, JA, et al. (1982), Ophthalmology 94,
622629. 65. Meyer, RF (1986), Trans. Saya. Ophthalmol. Soc. 84, 664742. 66. Alldredge, OC and Krachmer, JH (1981),
Arch. Ophthalmol. 99, 599604. 67. Arentsen, JJ (1983), Trans. Amer. Ophthalmol. Soc. 81, 361402. 68. Batchelor, JR, et al.
(1976), Lancet 1, 551554. 69. Volker-Dieben, HJ, D'Amaro, J., and Kok-van Alphen, CC (1987), Aust. NZ J.
Ophthalmol. 15, 1120. 70. Paque, J. and Poirier, RH (1977), Ophthalmic Surg. 8, 7174. 71. The Collaborative Corneal
Transplantation Research Group (1993), Cornea 12,
93103. 72. Cherry, PM, Pashby, RL, Tadros, ML, Wolf, A., Chipman, ML, Basu, PK
(1979), Ann. Ophthalmol. 11, 461469.
Clinical Reviews in Allergy and Immunology Volume 20, 2001

238 Constad and Taraschanskiy

73. Sanfilippo, F., MacQueeen, JM, Vaughn, WK, and Foulks, GN (1986), N.
Engl. J. Med. 315, 2935. 74. Gillette, TE, Chandler, JW, and Greiner, JV (1982), Ophthalmology 89,
700710. 75. Maguire, MG, et al. (1994), Ophthalmology 101, 15361547. 76. Musch, DC and Meyer, RF (1989),
Ophthalmology 96, 11391143. 77. Khodadoust, AA and Abizadeh, A. (1979), in Immunology and Immunopathol- ogy of the
Eye. Silverstein, AM and O'Connor, GR, eds. Masson, New York. 78. Abel. R., Jr., et al. (1975), Trans. Saya. Acad. Ophthalmol.
Otolaryngol. 79, 584595. 79. Capella, JA, Kaufman, HE, and Polack, FM (1972), Trans. Saya. Acad.
Ophthalmol. Otolaryngol. 76, 12751285. 80. Girard, LJ, et al. (1970), Trans. Saya. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol. 74,
788. 81. Brown, SI, Bloomfield, SE, and Pearce, DB (1974), Am. J. Ophthalmol. 77,
538542. 82. Khodadoust, AA and Silverstein, AM (1969), Invest. Ophthalmol. 8, 180195. 83. Enger, C., et al. Prognosis
for penetrating keratoplasty in eyes with chemical
injuries, CCTS group (draft). 84. Cowden, JW (1990), Ophthalmology 97, 324329. 85. Vajpayee, RB, Angra, SK, and
Honavar, SG Combined keratoplasty, cataract extraction, and intraocular lens. 86. Paufique, L., Sourdille, GP, and Offret, G., eds. (1948), Les Graffes de la Cornee,
Masson, Paris. 87. Polack, FM (1973), Trans. Saya. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol. 77, 418432. 88. Hunter, PA (1985),
Trans. Ophthalmol. Soc. UK 104, 239242. 89. Khoudadoust, AA and Silverstein, AM (1972), Invest. Ophthalmol. 11,
137148. 90. Maumenee, AE (1951), Am. J. Ophthalmol. 34, 142152. 91. Medawar, PB Immunity to homologous grafted
skin. III. The fate of skin homografts transplanted to the brain, to subcutaneous tissue, and to the ante- rior chamber of the eye.
92. Medawar, PB (1994), J. Anat. 79, 178. 93. Khoudadoust, AA and Silverstein, AM (1976), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.
14, 640. 94. Treseler, PA, Foulks, GN, and Sanfillipo, F. (1984), Am. J. Ophthalmol. 98,
763772. 95. Whitsett, CF and Stulting, RD (1984), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 25,
519524. 96. McBride, BW, McGill, JI, and Smith, JL (1988), Immunology 65, 583587. 97. Fujikawa, TS, et al. (1982),
Cornea 1, 213. 98. Treseler, PA and Sanfilippo, F. (1986), Transplantation 41, 508514. 99. Iwata, M., et al. (1992), Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci. 33, 2714. 100. Dreizen, NG, Whitsett, CF, and Stulting, RD (1988), Invest. Ophthalmol. Vis.
Sci. 29, 933939. 101. Lee, SF and Pepose, JS (1990), Ophthalmic Res. 22, 310317. 102. Harrison, SA, Mondino, BJ,
and Kagan, JM (1990), Invest. Ophthalmol. Vis.
Sci. 31, 163167. 103. Harrison, SA, Mondino, BJ, and Mayer, FJ (1990), Invest. Ophthalmol. Vis.
Sci. 31, 24122419. 104. Gerritsen, ME, Niedbala, MJ, Szczepanski, A., and Cauley, WW (1993),
Blood Cells 19, 325339. 105. Donnelly, JJ, Chan, LS, Xi, MS, and Rockey, MH (1988), Exp. Eye Res. 47,
6170. 106. Liu, L., Sun, YK, Xi, YP, Maffei, A., Reed, E., Harris, P. et al. (1993), J. Exp.
Med. 177, 16431650.
Clinical Reviews in Allergy and Immunology Volume 20, 2001

Immunology of Corneal Transplantation 239

107. Shoskes, DA and Wood, KJ (1994), Immunol. Today 15, 3238. 108. Epstein, SP, Jan, MS, and Asbell, PA (1993), Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci. 34,
1411. 109. Ross, J., He, YG, Pidhemey, M., Mellon, J., and Niederkorn, JY (1991), Transplantation 52, 857861. 110. Figueiredo, FC, et al. (1993), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34, 1101. 111. Holland, EJ (1991),
Cornea 10, 374. 112. Niederkorn, JY, Peeler, JS, and Mellon, J. (1989), Reg. Immunol. 2, 83. 113. Khaw, PT, Schultz, GS,
MacKay, SL, Chegini, N., Kotadori, DS, Adams, J.
L., et al. (1992), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 33, 33023306. 114. Pehaberger, H., et al. (1983), J. Invest. Dermatol. 81,
208. 115. Sonoda, Y., Sano, Y., Ksander, B., and Streilein, JN (1995), Invest. Ophthalmol.
Vis. Sci. 36, 427434. 116. Niederkorn, JY and Li, XY (1995), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35, S817. 117. Cubitt, CL,
Tang, Q., Montiero, CA, Lausch, RN, and Oakes, JE (1993),
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34, 31993206. 118. Jenkins, MK and Johnson, JG (1993), Curr. Opin. Immunol. 5, 361. 119.
Jenkins, MK, Pardoll, DM, Mizuguchi, J., Chused, TM, and Schwartz, RH
(1987), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 54095413. 120. Schwartz, RH (1992), Cell 71, 10651068. 121. Levinson, EW
and Jawetz, E. (1994), Medical Microbiology and Immunology Examination and Board Review, Appleton and Lange, Norwalk,
CT, p. 291. 122. Mossman, TR and Coffman, RL (1989), Annu. Rev. Immunol. 7, 145. 123. Mossman, TR and Coffman, RL
(1989), Adv. Immunol. 46, 111. 124. Matoba, AY, Peeler, JS, and Niederkorn, JY (1986), Invest. Ophthalmol. Vis.
Sci. 27, 1244. 125. Minamato, A., et al. (1994), Ophthalmologica 208, 105. 126. Young, E., Farazdaghi, M., and
Prendergast, RA (1985), Invest. Ophthalmol.
Vis. Sci. 26, 116121. 127. Sonoda, Y. and Streilein, JY (1993), J. Immunol. 150, 17271734. 128. Joo, CK, Pepose, JS,
Stuart, PM (1995), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36,
15301540. 129. Van Der Veen, G., Broersma, L., Dijkstra, CD, Van Rooijen, N., Van Rij, G.,
and VanderGaag, R. (1994), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35, 35053515. 130. Roitt, IM, Brostoff, J., and Male, DK, eds. (1993),
Immunology, Mosby Yearbook, London. 131. Sigal, LH and Ron, Y., eds. (1994), Immunology and Inflammation: Basic Mechanisms and Clinical Consequences, McGraw-Hill, New York, NY. 132. Jager, MJ, Volker-Dieben, HJ, Vos, A., Broersma,
L., Kok, FG, and van der
Gaag, R. (1991), Arch. Ophthalmol. 109, 972977. 133. Casey, TA, Mayer, DJ (1984), Corneal Grafting Principles and
Practice, Clinical
Signs of Corneal Graft Rejection WB Saunders Company, Philadelphia, PA, p. 311. 134. Kamp, MT, Fink, NE, Enger, C.,
Maguire, MG, Stark, WJ, and Stulting, R.
D. (1995), Cornea 14, 4348. 135. Alldredge, OC and Krachmer, JH (1981), Arch. Ophthal. 99, 599604. 136. Basu, PK
and Miller, I. (1960), Am. J. Ophthalmol. 49, 513515. 137. Hanna, C. and Irwin, ES (1962), Arch. Ophthalmol. 68, 810817.
138. Polack, FM and Smelser, GK (1962), Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 110, 60, 61. 139. Silverstein, AM, Rossman, AM, and
DeLeon, AS (1970), Am. J. Ophthalmol.
69, 448453. 140. Krachmer, M. (1995), Cornea, VIII(3), 138. 141. Kaufman, HE, McDonald, MB, Barron, BA, and
Waltman, SR, eds., (1988),
The Cornea, Churchill Livingstone, New York, NY.
Clinical Reviews in Allergy and Immunology Volume 20, 2001

240 Constad and Taraschanskiy

142. Rinne, JR and Stulting, RD (1992), Cornea 11, 326328. 143. Hill, JC, Maske, R., and Watson, P. (1991), Ophthalmology
98, 329333. 144. Collaborative Corneal Transplantation Studies Research Group (1992), Arch.
Ophthalmol. 110, 13921403. 145. Hill, JC (1994), Ophthalmology 101, 128133. 146. Dickey, JB, Cassidy, EM, and
Bouchard, CS (1993), Cornea 12, 204207. 147. Belin, MW, Bouchard, CS, and Phillips, TM (1990), Cornea 9, 184195. 148.
Shepherd, WFI, et a. (1980), Br. J. Ophthalmol. 64, 148153. 149. Bouchard, CS and Cavanagh, HD (1994), Cornea 13, 14.
150. Belin, MW, et al. (1989), Ophthalmology 96, 11441150. 151. Hoffmann, F. and Wiederholt, M. (1985), Klin Monats fur
Augen 187, 9296. 152. Freed, BM, et al. (1988), Transplant Proc. 20 (Suppl 2):,233239. 153. Ippoliti, G. and Fronterre, A.
(1989), Transplant Proc. 21, 3133, 3134. 154. Duguid, IGM, Koulmanda, M., and Mandel, TE (1993), Transplant Proc. 25,
844. 155. Guymer, RH and Mandel, TE (1992), Transplant Proc. 24, 218, 219. 156. Volker-Dieben, HJ (1984), Doc.
Ophthalmol. 57(12), 1151. 157. Boisjoly, HM, Roy, R., Dube, I., Loughren, PA, Michard, R., Douville, P., et
al. (1986), Ophthalmology 93, 12901297. 158. Ozdemir, O. (1986), Br. J. Ophthalmol. 70, 183186. 159. Batchelor, JR,
Casey, TA, Werb, A., Gibbs, DC, Prasad, SS, Lloyd, DF, et
al. (1976), Lancet 1, 551554. 160. Gibbs, DC, et al. (1979), Doc. Ophthalmol. 20, 139149. 161. Stark, WJ, Taylor, HP,
Bias, WB, and Maumenee, AE (1978), Am. J.
Ophthalmol. 86, 595604. 162. Volker-Dieben, HJ, Kok-van Alphen, CC, and Kruit, P J. (1978), Doc.
Ophthalmol. 46. 219222. 163. Volker-Dieben, HJ, Kok-van Alphen, CC, Oosterhuis, JA, van Dorp, G.,
and van Leevwen, A. (1977), Doc. Ophthalmol. 44, 3948. 164. Boisjoly, HM, et al. (1990), ARVO Meeting April 29May
4, 1990, Sarasota, FL,
Abstract 1332. 165. Boisjoly, HM, Bernard, PM, Dube, I., Laugren, PA, Bazin, R., and Bernier,
J. (1989), Am. J. Ophthalmol. 107, 647654. 166. Stulting, RD, Waring, GO, Bridges, GZ, and Cavanaugh, HD (1988),
Ophthalmology 95, 803812. 167. Whitsett, CF and Stulting, RD (1984), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 25,
519524. 168. Maguire, MB, Stark, WJ, Gottsch, JD, Stulting, RD, Sugar, A., Fink, NE,
et al. (1994), Ophthalmology 101, 15361547. 169. Gleason, R. and Murray, J. (1967), Transplantation 5, 343359. 170.
Havener, WH, Stine, GT, and Weiss, LL (1958), Arch. Ophthalmol. 60, 443. 171. Mehri, P., Becker, B., and Oglesby, R. (1959),
Am. J. Ophthalmol. 47, 4853. 172. Nelken, E., et al. (1957), J. Lab. Clin. Med. 49, 745752. 173. Richter, S. (1965), Graef's
Arch. Clin. Ophthalmol. 168, 131135. 174. Treseler, PA, Foulks, GN, and Sanfilippo, F. (1985/86), Cornea 4, 157168. 175.
Allansmith, MR, Drell, DW, Kajiyoma, G., and Fine, M. (1975), Am. J.
Ophthalmol. 79, 493501. 176. Mayer, DJ, et al. (1983), Transplant Proc. 15, 126129. 177. Pels, E. and van der Gaag, R.
(1985), Cornea 3, 231239. 178. Treseler, PA, Foulks, GN, and Sanfilippo, F. (1984), Am. J. Ophthalmol. 98,
763772. 179. Tuberville, AW, Foster, CS, and Wood, TO (1983), Ophthalmology 90,
13511356.
Clinical Reviews in Allergy and Immunology Volume 20, 2001

Immunology of Corneal Transplantation 241

180. Vantrappen, L. Geboes, K., Missotten, L., Maudgal, PC, and De Smet, V. (1985),
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 26, 220225. 181. Williams, KA, Ash, JK, and Coster, DJ (1985), Transplantation 39, 265
269. 182. Stulting, RD, Waring, GD, Bridges, WZ, and Cavanagh, HD (1988), Ophthalmology 95, 803812. 183. Ray-Keil, L. and Chandler, JW (1986), Transplantation 42, 403406. 184. Chandler, JW,
Ray-Keil, L., and Gillette, TE (1982/1983), Curr. Eye Res. 2,
387397.
Clinical Reviews in Allergy and Immunology Volume 20, 2001