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CARCINOGENESIS

Dr. Marco Calderon Espil

INTRODUCCION.

Galeno :
Consideraba

que el cncer apareca a


consecuencia de un desequilibrio entre los
humores
acumulacin de bilis negra--tumor, estado de:
MELANCOLIA

La teora de Galeno condiciona al


tratamiento
EXERESIS.

Paracelso modific la teora:


Los

tumores se producan por la acumulacin


de agentes exgenos.

Theodor Boveri en 1914


Reconoci que el defecto fundamental del
cncer resida en el material gentico de
la clula CROMOSOMAS.

En la actualidad se considera el cncer


como una enfermedad gentica que se
produce por alteracin de los GENES
CELULARES.

EVOLUCION DEL CANCER.

El desarrollo de un tumor requiere


interacciones entre:
Factores exgenos
Factores endgenos.

Beremblum present el proceso de


malignizacin integrado en 2 estadios.

Snabik 1947 demostr que la


carcinognesis poda dividirse en 2
etapas:

iniciacin.
promocin.

Actualmente se acepta una 3era etapa:


Progresin

tumoral.

Carcingeno completa
aquel capaz
de realizar todas las etapas de la
carcinogenesis.

Un carcingeno completo puede actuar


como incompleto, cuando esta en dosis
bajas.

FASES DE LA CARCINOGENESIS:
INICIACION.
PROMOCION .
PROGRESION.

INICIACIN:
Esta es a consecuencia de la exposicin
de las clulas a un agente carcingeno
(iniciador).

Los agentes carcinognicos genotxicos se


unen irreversiblemente al ADN.
activacin de un oncogen.

Esta alteracin da como resultado una


clula con el potencial de transformarse
en clula maligna.

La clula iniciada puede responder de


forma alterada a su micro ambiente.

La iniciacin se caracteriza por se un


hecho irreversible y con memoria que
parece depender de la dosis del
carcingeno.

PROMOCION:

Estadio de evolucin del desarrollo


neoplsico que se caracteriza:
Por la expansin reversible de la poblacin
iniciada.
Por la alteracin reversible de la expansin
gentica.

Las clulas preneoplasicas dependen de


un promotor para existir en el tejido.

La promocin puede ser especifica para


un tejido por lo que depende de:
La

concentracin umbral.
Exposicin continua al promotor.

Los promotores son:


Agentes

fsicos.

Agentes

qumicos.

Agentes

microbiolgicos.

Los efectos no se producirn por unin al ADN


sino por la unin a receptores de membrana.

apareciendo efectos
iniciales a nivel epigentico.

Los promotores derivados de los esteres


del forbol se unen y activan a las enzimas
proteincinasas.

Los promotores actuan en:

Transduccin de seales intercelulares.


Control de crecimiento y diferenciacion.
Como mediadores de la accion de factores
de crecimiento.

La etapa de promocin es una etapa


interesante por ser esta una etapa
reversible.

PROGRESION

Se caracteriza por la existencia de una


neoplasia maligna, establecida de forma
irreversible.

La inestabilidad cariotipica que es


resultado de:
La

acumulacin de mutaciones en el ADN .


La accin de los carcingenas capaces de
daa el ADN.
Alteracin en la funcin de p53.

Son los responsables de esta fase.

CARCINOGENESIS Y
HERENCIA:

Muchos canceres muestran un pequeo


factor de riesgo familiar.

En algunas familias existe un riesgo


aumentado para diversos tipos de
neoplasias.

En estas familias solo esta aumentada el


riesgo para un determinado tipo de tumor.

En algunas el riesgo esta aumentado para


varios tipos de tumor.

Las neoplasias determinadas


genticamente tienden a aparecer a
edades ms tempranas.

La predisposicin gentica al cncer


puede manifestarse de diversas formas:
Se
Se

puede heredar una mutacin.

puede heredar una capacidad disminuida


para reparar los daos que se producen en
el ADN.

Se

puede heredar una susceptibilidad que


exponga al portador a una mayor cantidad de
un agente critico.

TUMORES CON COMPONENTE


HEREDITARIO DEMOSTRADO:
Retinoblastoma.
Tumor de Wilms.
Neuroblastoma.
Poliposis colnica familiar.
Sndrome de cncer familiar.
Cncer de mama.
Cncer gstrico (tipo difuso).

CARCINOGENESIS QUIMICA:

Las sustancias qumicas ambientales


pueden ser carcingenas.

En la actualidad se les considera


responsables de:
5 % de los tumores en la poblacin general.
30 % entre los trabajadores que los manipulan.

La European Inventory of Chemical


Substances ha recopilado mas de
1 000 000 sustancias.

Los tumores inducidos por sustancias


qumicas presentan unas
caractersticas comunes:
Tienden

a aparecer a edades ms
tempranas.
Presentan especificidad de rgano.

Aparecen

tras exposicin prolongadas y

repetidas.
Mayor periodo de latencia.
Mayor incidencia en los varones.

La International Agency for Research of


Cncer de Lyon publica una lista de
sustancias cancerigenas.
Amianto.
Derivados

del benceno.
Cloruro de vinilo.
Arsnico.

Se pueden clasificar en:


Hidrocarburos

policiclicos
Colorantes azoicos.
Aminas aromticas.
Nitrosaminas.
Aflatoxina B.
Compuestos inorgnicos.

La IARC cataloga las sustancias qumicas y los


procesos industriales en varios grupos:

Grupo I---reconocidos para el hombre.


Grupo 2 --- probables para el hombre:
A- de alta probabilidad.
B.- de baja probabilidad.

Grupo 3 --- No pueden considerarse cancergenos


para el hombre.

Grupo 4 --- no cancergenos para el hombre

MECANISMO DE ACCION DE LOS


CARCINOGENOS QUIMICOS:

Se puede clasificar el mecanismo de


accin de los carcingenos en:
Genotoxicos.-

actan interactuando con el

ADN.
Epigeneticos.-

facilitan el crecimiento de las


clulas neoplsicas

Cuando un producto quimico muestra


propiedades de reaccion con el DNA
induciendo mutaciones

GENOTOXICO

La mayoria de los carcingenos humanos


son GENOTOXICOS

Los agentes genotoxicos alteran el DNA


son mutgenos

Los carcingenos no genotoxicos actan


por medio de otros mecanismos, como la
citotoxicidad, lesin crnica de los tejidos,
desequilibrios hormonales.

Un principio bsico es que algunos


carcingenos no son activos en su forma
nativa.

Necesitan metabolizarse en diversos


tejidos transformndose en sustancias
electrofilicas.

Estas sustancias pueden reaccionar con


los acidos nucleicos o las protenas, esto
se realiza en reticulo endoplsmico con
ayuda de citocromo p45O.

La forma ltima del carcinogeno es la que


interactua con el ADN
transformacion
produciendo
neoplasica

Algunos carcinogenos no necesitan ser


metabolizados para ejercer su efecto
carcinogeno.

La union del carcinogeno al ADN va a


producir mutaciones que alteran la
expresion de los genes de la celula.

La interaccion critica para la


transformacion neoplasica se produce
entre el carcinogeno y el ADN.

No todas las interacciones carcingeno


ADN favorecen el desarrollo neoplasico.

Debido a que la susceptibilidad del tejido


para el desarrollo neoplasico depende de
la union carcinogeno---ADN sea
permanente.

Carcinognesis Quimica en los


Seres Humanos.

La dieta humana desempea un papel importante en


la carcinognesis por:

la inclusin de sustancias cancerigenas.

Por

la presencia en estas de factores capaces de


inhibir la carcinognesis.

Entre los factores capaces de inhibir la


carcinognesis en la dieta encontramos:
Sustancias

que reducen la sintesis endogena


de carcingenos.

Sustancias

que reducen la absorcin de


carcingenos.

Sustancias

que alteran la promocin tumoral.

DISMINUYEN EL RIESGO DE
PADECER DETERMINADOS
TIPOS DE CANCER.

Hay datos epidemiolgicos de que la dieta


rica en vegetales verdes y amarillos.

El uso combinado de alcohol y tabaco

mayor riesgo de cncer de


cabeza y cuello.

CARCINOGENOS QUIMICOS EN EL SER


HUMANO

Asociados a los
hbitos:

Bebidas alcohlicas :
esfago, hgado,
orofaringe, laringe.

Factores dietticas:
colon, mama,
endometrio

Promiscuidad sexual:
cervix.

Tabaco:
Boca, Faringe,
laringe, pulmn,
esfago.

Asociados a la
actividad laboral:

Arsnico: pulmn.

Asbesto: Pulmn.

Aminas aromticas:
vejiga.
Benceno: leucemia.

RU: Piel y melanoma.

Polvo de madera:
Senos paranasales.

Cromo: Pulmn.

Nquel: Pulmn y senos

Asociados al
mtodo de
diagnostico y
tratamiento:

Alquilantes: vejiga,
leucemia.
Inmunosupresores:
Linfoma, Sarcoma de
Kaposi,

Paracetamol:
pelvis renal.

Estrgenos:
Endometrio.

CARCINOGENESIS FISICA:

Son variados los agentes fsicos capaces


de producir tumores malignos.

Entre ellos destacan:


Radiaciones.
Fibras

minerales.
Cuerpos extraos.

RADIACIONES IONIZANTES:

Se consideran radiaciones ionizantes aquellas


que por su elevada energa son capaces de
ionizar los tomos del medio irradiado.
Unas se presentan como ondas de energa y
otras como corpsculos

La radiacin se ha asociado a una gran


variedad de tumores entre ellos:
Tumores de piel.
Pulmn.
Mama
Tiroides.
Hueso.
Leucemias
Tumores de hgado.

La carcinogenesis por radiacin tiene dos


caractersticas:
Presenta

un periodo de latencia.
Es un fenmeno estocstico.

El

riesgo de presentar un cncer inducido


por radiacin depende de varios factores:
Calidad

de radiacin.

Dosis.
Nivel

de la dosis.
Factores genticos.
Edad y sexo.

RADIACION ULTRAVIOLETA:

Los rayos ultravioleta, de longitud de onda


ms corta ultravioleta B se relacionan con
carcinomas cutneos.

La exposicin intermitente esta ms


relacionada con un aumento del riesgo de
melanoma.

La exposicin acumulativa aumenta el riesgo


de carcinoma epidermoide y basocelular.

La fuente de radiacin ultravioleta es la luz


solar.

El ser humano dispone de dos

mecanismos de proteccin contra las


lesiones producidas por RU:

La

pigmentacin.
El grosor de la piel.
Junto

con el pelo, disminuyen la dosis


absorbida.

CUERPOS EXTRAOS:

La introduccin de un cuerpo extrao no


biodegradable o capaz de producir una
inflamacin crnica en el organismo
produce una reaccin fibroblastica o
mesotelial.

FIBRAS MINERALES:

Existen diversos tipos de materiales


fibrosos:
Fibras de vidrio sintticas.
Fibras cristalinas.
Fibras minerales.

La caractersticas fsicas de la fibra


parece que desempean un papel en la
carcinogenesis por fibras.

Fibras de longitud mayor de 7 micras y un


dimetros inferior 1.5 micras parecen ser
mas cancerigenas.

CARCINOGENESIS VIRAL:

Los oncogenes se reconocieron como


genes celulares que eran adquiridos por
retrovirus.

Participan en diferentes tipos de tumores


y pueden estar involucrados en diferentes
niveles de la carcinognesis.

RETROVIRUS:
Son

ARN monocatenarios.
Sintetizan ADN por medio d la
transcriptasa inversa.

Tres formas de los retrovirus para inducir el


desarrollo de un tumor maligno:

1)

El virus puede ser portados de un oncogen que,


por un mecanismo de transduccin se incorpora
y expresa en la clula husped, dando lugar al
desarrollo de una neoplasia.

2 ) Un retrovirus que no es portador de un oncogen


se introduce en el genoma de la clula husped.
3) Otros retrovirus, como los HTLV-1 y II poseen
en su genoma una secuencia denominada X.
Donde se encuentra el gen TAT.

HERPES VIRUS:
Son
1er

virus ADN bicatenarios.

virus identificado como carcingeno (VEB).

Las

protenas EBNA 2 y LMP 1 son responsables de la


inmortalizacin de las clulas.

El

carcinoma nasofaringe y la enfermedad de Hodgkin se


asocia al VEB.

PAPILOMAVIRUS
Virus

DNA de doble cadena circular.

Tropismo
Induce

selectivo con epitelio escamoso.

tumores malignos con sinergia con


carcingenos externos.

BIBLIOGRAFIA.
Oncologa clnica.
Gonzlez Barn.
Microbiologa mdica.
Murray, Rosenthal, Kabayashi, Pfaller.
hcp.breastcancersource.com/
article/10804.aspx.
www.dkfz-heidelberg.de/.../
contents/carcgen.htm.
Encarta 2004.