Oleh :
Nik Ahmad Fadhil N.M.H. 1301-1207-3055
Penguji :
HM Zainie Hassan AR, dr., SpKJ (K)
Tanggal : 24 April 2009
Pengertian psikotropik menurut WHO adalah obat yang bekerja pada atau
mempengaruhi fungsi psikis, kelakuan atau pengalaman. Psikofarmakologi berkembang
dengan pesat sejak ditemukannya alkaloid Rauwolfia dan klorpromazin yang ternyata
efektif untuk mengobati kelainan psikiatrik. Berbeda dengan pengobatan antibiotik,
pengobatan dengan psikotropik bersifat simtomatik dan lebih didasarkan pada
pengetahuan empirik.
Berdasarkan penggunaan klinik, psikotropik dibagi menjadi 4 golongan, yaitu :
1. Anti psikosis
2. Anti ansietas
3. Anti depresan
4. Psikotogenik
Neuroleptik bermanfaat pada terapi psikosis akut maupun kronis. Ciri terpenting
obat neuroleptik ialah :
Obat-obat neuroleptika juga disebut tranquilizer mayor, obat anti psikotik atau
obat anti skizofren, karena terutama digunakan dalam pengobatan skizofrenia tetapi juga
efektif untuk psikotik lain, seperti keadaan manik atau delirium. Obat-obat anti psikotik
ini terbagi atas dua golongan besar, yaitu :
I.
Rantai aliphatic
: CHLORPROMAZINE
LEVOMEPROMAZINE
2
Rantai piperazine
: PERPHENAZINE
TRIFLUOPERAZINE
FLUPHENAZINE
II.
Rantai piperidine
: THIORIDAZINE
2. Butyrophenone
: HALOPERIDOL
3. diphenyl-butyl-piperidine
: PIMOZIDE
: SULPIRIDE
2. Dibenzodiazepine
CLOZAPINE
OLANZAPINE
QUETIAPINE
3. Benzisoxazole
: RISPERIDON
99%) sewaktu distribusi dalam dalam darah. Volume distribusi obat-obatan ini juga
besar, biasanya lebih dari 7L/kg.
Obat-obatan ini memerlukan metabolisme oleh hati sebelum eliminasi dan
mempunyai waktu paruh yang lama dalam plasma sehingga memungkinkan once-daily
dosing. Walaupun setengah metabolit tetap aktif, seperti 7-hydroxychloropromazine dan
reduced haloperidol, metabolit dianggap tidak penting dalam efek kerja obat tersebut.
Terdapat satu pengecualian, yaitu mesoridazine, yang merupakan metabolit utama
thioridazin, lebih poten dari senyawa induk dan merupakan kontributor utama efek obat
tersebut. Sediaan dalam bentuk parenteral untuk beberapa agen, seperti fluphenazine,
thioridazine dan haloperidol, bisa dipakai untuk terapi inisial yang cepat.
Sangat sedikit obat-obatan psikotik yang diekskresi tanpa perubahan. Obat-obatan
tersebut hampir dimetabolisme seluruhnya ke substansi yang lebih polar. Waktu paruh
eliminasi (ditentukan oleh clearance metabolic) bervariasi, bisa dari 10 sampai 24 jam.
Mekanisme kerja
Secara umum, terdapat beberapa hipotesis tentang cara kerja antipsikotik, yang
dapat digolongkan berdasarkan jalur reseptor dopamin atau reseptor non-dopamine.
Hipotesis dopamin untuk penyakit psikotik mengatakan bahwa kelainan tersebut
disebabkan oleh peningkatan berlebihan yang relatif dalam aktifitas fungsional
neurotransmiter dopamin dalam traktus tertentu dalam otak. Hipotesis ini berlandaskan
observasi berikut:
Sebagian besar obat antipsikotik memblok reseptor postsinaps pada SSP, terutama
pada sistem mesolimbik-frontal.
Hipotesis dopamin untuk penyakit skizofren tidak sepenuhnya memuaskan karena obatobatan antipsikotik hanya sebagian yang efektif pada kebanyakan pasien dan obat-obatan
tertentu yang efektif mempunyai afinitas yang jauh lebih tinggi untuk reseptor-reseptor
selain reseptor D2.
Lima reseptor dopamin yang berbeda telah ditemukan, yaitu D1 D5. Setiap satu
reseptor dopamin adalah berpasangan dengan protein G dan mempunyai tujuh domain
transmembran. Reseptor D2, ditemukan dalam kaudatus-putamen, nukleus accumbens,
kortek serebral dan hipotalamus, berpasangan secara negatif kepada adenyl cyclase. Efek
terapi relatif untuk kebanyakan obat-obatan antipsikotik lama mempunyai korelasi
dengan afinitas mereka terhadap reseptor D2. Akan tetapi, terdapat korelasi dengan
hambatan reseptor D2 dan disfungsi ekstrapiramidal.
Beberapa antipsikotik yang lebih baru mempunyai afinitas yang lebih tinggi
terhadap reseptor-reseptor selain reseptor D2. Contohnya, tindakan menghambat alfaadrenoseptor mempunyai korelasi baik dengan efek antipsikotik kebanyakan obat baru
ini. Inhibisi reseptor serotonin (S) juga merupakan cara kerja obat-obatan antipsikotik
baru ini. Clozapin, satu obat yang mempunyai tindakan menghambat reseptor D 1, D4, 5HT2, muskarinik dan alfa-adrenergik yang signifikan, mempunyai afinitas yang rendah
terhadap reseptor D2. Kebanyakan obat-obatan atipikal yang baru (seperti olanzapin,
quetiapin, resperidon dan serindole) mempunyai afinitas yang tinggi terhadap reseptor 5HT2A, walaupun obat-obat tersebut juga bisa berinteraksi dengan reseptor D2 atau reseptor
lainnya. Kebanyakan obat atipikal ini menyebabkan disfungsi ekstrapiramidal yang
kurang kalau dibandingkan dengan obat-obatan standar.
Efek kerja
Penghambatan reseptor dopamin adalah efek utama yang berhubungan dengan
keuntungan terapi obat-obatan antipsikotik lama. Terdapat beberapa jalur utama dopamin
diotak, antara lain :
1. Jalur dopamin nigrostriatal
Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju ganglia basalis. Fungsi jalur
nigrostriatal adalah untuk mengontrol pergerakan. Bila jalur ini diblok, akan terjadi
kelainan pergerakan seperti pada Parkinson yang disebut extrapyramidal reaction
(EPR). Gejala yang terjadi antara lain akhatisia, dystonia (terutama pada wajah dan
leher), rigiditas, dan akinesia atau bradikinesia.
2. Jalur dopamin mesolimbik
Jalur ini berasal dari batang otak dan berakhir pada area limbic. Jalur dopamin
mesolimbik terlibat dalam berbagai perilaku, seperti sensasi menyenangkan, euphoria
yang terjadi karena penyalahgunaan zat, dan jika jalur ini hiperaktif dapat
menyebabkan delusi dan halusinasi. Jalur ini terlibat dalam timbulnya gejala positif
psikosis.
3. Jalur dopamin mesokortikal
Jalur ini berproyeksi dari midbrain ventral tegmental area menuju korteks limbic.
Selain itu jalur ini juga berhubungan dengan jalur dopamine mesolimbik. Jalur ini
selain mempunyai peranan dalam memfasilitasi gejala positif dan negative psikosis,
juga berperan pada neuroleptic induced deficit syndrome yang mempunyai gejala
pada emosi dan sistem kognitif.
4. Jalur dopamin tuberoinfundibular
Jalur ini berasal dari hypothalamus dan berakhir pada hipofise bagian anterior. Jalur
ini bertanggung jawab untuk mengontrol sekresi prolaktin, sehingga kalau diblok
dapat terjadi galactorrhea.
D2
++
D4
-
Alfa1
++
5-HT2
+
M
+
H1
+
++
+++
++
+
+
++
++
++
-
++
+
++
+
+
+
+
+
+
++
++
++
++
+++
+++
++
+
+
+
+
-
+
+
+
+
+
+
-
INDIKASI PENGGUNAAN
Gejala sasaran antipsikosis (target syndrome) : SINDROM PSIKOSIS, yaitu :
Hendaya berat dalam kemampuan daya menilai realitas (reality testing ability),
bermanifestasi dalam gejala : kesadaran diri (awareness) yang terganggu, daya
nilai norma sosial (judgement) terganggu, dan insight terganggu.
Buirofenon merupakan obat pilihan untuk mengobati sindrom Gilles de la Tourette, suatu
kelainan neurologik yang ditandai dengan kejang otot hebat, menyeringai (grimacing)
dan explosive utterances of foul expletives (koprolalia, mengeluarkan kata-kata jorok).
Dibenzodiazepin bersifat atipikal, diantaranya klozapin efektif untuk mengontrol
gejala-gejala psikosis dan skizofrenia baik yang positif (iritabilitas) maupun yang negatif
(social disinterest, incompetence, dan personal neatness).
Pemberian antipsikosis sangat memudahkan perawatan pasien. Walaupun
antipsikosis sangat bermanfaat untuk mengatasi gejala psikosis akut, namun penggunaan
antipsikosis saja tidak cukup untuk merawat pasien psikotik. Perawatan, perlindungan
dan dukungan mental-spiritual terhadap pasien sangatlah penting.
: sekitar 2 4 minggu
10
Dosis Anjuran
150-600 mg/h
5-15 mg/h
50 mg / 2-4
minggu
12-24 mg/h
10-15 mg/h
25 mg / 2-4
minggu
25-50 mg/h
10-15 mg/h
150-600 mg/h
300-600 mg/h
2-4 mg/h
Tab 2-6 mg/h
25-100 mg/h
50-400 mg/h
10-20 mg/h
: sekitar 2 6 jam
: 12 24 jam (pemberian obat 1-2 x perhari)
- Dosis pagi dan malam dapat berbeda untuk mengurangi dampak dari efek samping
(dosis pagi kecil, dosis malam lebih besar) sehingga tidak begitu mengganggu kualitas
hidup pasien.
Pengobatan dimulai dengan dosis awal sesuai dengan dosis anjuran
dinaikkan setiap 2 3 hari
sampai mencapai dosis efektif (mulai timbul peredaan Sindrom Psikosis)
dievaluasi setiap 2 minggu dan bila perlu dinaikkan
dosis optimal
dipertahankan sekitar 8 12 minggu (stabilisasi)
diturunkan setiap 2 minggu
dosis maintenance
dipertahankan 6 bulan sampai 2 tahun (diselingi drug holiday 1- 2 hari/minggu
tappering off (dosis diturunkan tiap 2 4 minggu)
stop
LAMA PEMBERIAN
Untuk pasien dengan serangan Sindrom Psikosis yang multi episode, terapi
pemeliharaan (maintenance) diberikan paling sedikit selama 5 tahun. Pemberian yang
cukup lama ini dapat menurunkan derajat kekambuhan 2,5 5 kali.
Efek antipsikosis secara relatif berlangsung lama, sampai beberapa hari setelah
dosis terakhir masih mempunyai efek klinis. Sehingga tidak langsung menimbulkan
kekambuhan setelah obat dihentikan, biasanya satu bulan kemudian baru gejala Sindrom
Psikosis kambuh kembali. Hal tersebut disebabkan metabolisme dan ekskresi obat sangat
lambat, metabolit-metabolit masih mempunyai keaktifan antipsikosis.
Pada umumnya pemberian antipsikosis sebaiknya dipertahankan selama 3 bulan
sampai 1 tahun setelah semua gejala psikosis mereda sama sekali. Untuk Psikosis
11
Reaktif Singkat penurunan obat secara bertahap setelah hilangnya gejala dalam kurun
waktu 2 minggu 2 bulan.
Antipsikosis tidak menimbulkan gejala lepas obat yang hebat walaupun diberikan
dalam jangka waktu lama, sehingga potensi ketergantungan obat kecil sekali. Pada
penghentian yang mendadak dapat timbul gejala Cholinergic Rebound, yaitu :
gangguan lambung, mual, muntah, diare, pusing, gemetar, dll. Keadaan ini akan mereda
dengan pemberian anticholinergic agent (injeksi Sulfas Atropin 0,25 mg (IM), tablet
Trihexyphenidyl 3 x 2 mg/h).
Oleh karena itu, pada penggunaan bersama antipsikosis + antiparkinson, bila
sudah tiba waktu penghentian obat, antipsikosis dihentikan lebih dahulu, kemudian baru
menyusul obat antiparkinson yang dihentikan.
Pada penggunaan parenteral, antipsikosis long-acting (Fluphenazine Decanoate
25 mg/ml atau Haloperidol Decanoas 50 mg/ml, IM, untuk 2 4 minggu) sangat berguna
untuk pasien yang tidak mau atau sulit teratur makan obat ataupun yang tidak efektif
terhadap medikasi oral.
Sebaiknya sebelum penggunaan parenteral diberikan per oral dahulu beberapa
minggu untuk melihat apakah terdapat efek hipersensitivitas.
Dosis mulai dengan ml setiap 2 minggu pada bulan pertama, kemudian baru
ditingkatkan menjadi 1 ml setiap bulan.
Pemberian antipsikosis long-acting hanya untuk terapi stabilisasi dan
pemeliharaan (maintenance therapy) terhadap kasus Skizofrenia. 15-25% kasus
menunjukkan toleransi yang baik terhadap efek samping ekstrapiramidal.
PEMILIHAN SEDIAAN
Pemilihan antipsikosis dapat didasarkan atas struktur kimia serta efek farmakologi
yang menyertai. Mengingat perbedaan antargolongan antipsikosis lebih nyata daripada
perbedaan masing-masing obat dalam golongannya, maka cukup dipilih salah satu obat
dari satu golongan saja. Pedoman terbaik dalam memilih obat secara individual ialah
riwayat respon pasien terhadap obat.
12
13
Efek samping
Batas keamanan CPZ cukup lebar, sehingga obat ini cukup aman. Efek samping
umumnya merupakan perluasan efek farmakodinamiknya. Gejala idiosinkrasi
mungkin timbul, berupa ikterus, dermatitis dan leukopenia. Reaksi ini disertai
eosinofilia dalam darah perifer.
Efek endokrin
CPZ menghambat ovulasi dan menstruasi, juga menghambat sekresi ACTH. Hal ini
dikaitkan dengan efeknya terhadap hipotalamus.
Semua fenotiazin, kecuali klozapin menimbulkan hiperprolaktinemia lewat
penghambatan efek sentral dopamin.
Kardiovaskular
Dapat menimbulkan hipotensi berdasarkan :
Berefek bloker
A. DERIVAT FENOTIAZIN
1. Senyawa dimetilaminopropil :
Klorpromazin
Promazin
Triflupromazin
2. Senyawa piperidil :
Mepazin
EFEK
EKSTR
APIRA
MIDAL
EFEK
ANTIE
METIK
EFEK
SEDATIF
EFEK
HIPOTE
NSIF
++
++
+++
++
++
+++
+++
++
+++
++
+++
+
++
++
+++
++
15
Tioridazin
3. Senyawa piperazin :
Asetofenazin
Karfenazin
Flufenazin
Perfenazin
Proklorperazin
Trifluoperazin tiopropazat
B. NON-FENOTIAZIN
Klorprotiksen
C. BUTYROPHENONE
Haloperidol
++
++
++
+++
+++
+++
+++
+++
++
+++
+++
+++
+++
+++
+
++
++
+
++
++
+
++
+
+
+
+
++
++
+++
++
+++
+++
GAMBARAN
KLINIS
Distonia akut
Spasme
otot
lidah,
wajah,
leher, punggung ;
dapat menyerupai
bangkitan ; bukan
histeria
1-5 hari
Belum
diketahui
Akatisia
Ketidaktenangan,
motorik, bukan
ansietas
atau
agitasi
5-60 hari
Belum
diketahui
Parkinsonisme
Bradikinesia,
rigiditas, macammacam tremor,
wajah
topeng,
suffling gait
Katatonik, stupor,
demam, tekanan
darah tidak stabil,
mioglobinemia,;
dapat fatal
5-30 hari
Antagonisme
dengan
dopamin
Bermingguminggu, dapat
bertahan
beberapa hari
setelah obat
dihentikan
Ada kontribusi
antagonisme
dengan
dopamin
Sindroma
malignan
WAKTU
MEKANISME
RESIKO
MAKSIMAL
Setelah
Belum
berbulandiketahui
bulan
atau
bertahun-
16
PENGOBATAN
Dapat diberikan
berbagai
pengobatan, obat
anti
Parkinson
bersifat
diagnostik
dan
kuratif
Kurangi
dosis
atau ganti obat;
obat
anti
Parkinson,
benzodiazepin,
atau propanolol
Obat
anti
Parkinson
menolong
Hentikan
neuroleptik
segera; dantrolene
atau bromokriptin
dapat menolong;
obat
anti
Parkinson lainnya
tidak efektif
Obat
antiparkinson
sering menolong
terlambat)
pengobatan
Diskinesia tardif Diskinesia mulutwajah;
koreoatetosis
atau
distonia
meluas
tahun
Setelah
Diduga
berbulankelebihan
bulan
atau dopamin
bertahuntahun
(memburuk
dengan
penghentian)
: Sulit
dicegah,
efek pengobatan tidak
memuaskan
DAFTAR PUSTAKA
1. Ganiswarna SG, Setiabudy R, Suyatna FD, Purwantyastuti, Nafrialdi.
Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Jakarta: Bagian Farmakologi Fakultas
Kedokteran- Universitas Indonesia; 1995.
2. Kaplan HI, Sadock BJ. Kaplan and Saddocks Synopsis of Psychiatry: Behavioral
Science/ Clinical Psychiatry. 8th ed. Maryland: William & Wilkins; 1998.
3. Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology. 8th ed. New York: McGraw-Hill;
2001.
17
18