Anda di halaman 1dari 9

JOURNAL 4

Judul

: Antenatal micronutrient supplementation and third trimester

Peneliti

cortisol and erythropoietin concentrations


: Parul Christian, Ashika Nanayakkara-Bind, Kerry Schulze, Lee

Jenis
Sumbe

Wu, Steven C. LeClerq, and Subarna K. Khatry


: Eksperimental
: Cristian, et.al. 2014. Antenatal micronutrient supplementation

and third trimester cortisol and erythropoietin concentrations.


Maternal and Child Nutrition, 12: 6271.

Pemberian Suplemen Mikronutrien pada Kehamilan Trimester Tiga dengan


Konsentrasi Kortisol dan Erythropoietin
Abstrak
Beberapa suplemen mikronutrien dan zat besi pada kehamilan telah dilakukan
dalam percobaan acak untuk meningkatkan berat badan lahir, meskipun
mekanismenya tidak diketahui. Kami memeriksa serum erythropoietin (EPO)
akhir kehamilan dan konsentrasi kortisol dalam kaitannya dengan suplemen
mikronutrien dan zat besi pada indikator status ibu (hemoglobin, serum ferritin,
transferin reseptor larut) di 737 perempuan pedesaan Nepal, percobaan terkontrol
secara acak dilakukan dari Desember 1998 sampai April 2001 di Sarlahi, Nepal, di
mana perempuan menerima vitamin A saja (sebagai kontrol), atau dengan asam
folat (FA), FA+besi, FA+besi+seng dan beberapa suplemen mikronutrien. Dalam
subpenelitian, kami mengumpulkan darah ibu pada trimester pertama dan ketiga
untuk penilaian biokimia. Analisis persamaan regresi linear umum digunakan
untuk menguji perbedaan kelompok perlakuan. EPO adalah ~14-17 mIU mL-1
lebih rendah (P <0,0001) pada akhir kehamilan pada kelompok yang menerima
besi vs kelompok kontrol, dengan tidak ada perbedaan dalam FA- kelompok
satunya. Kortisol adalah 1,3 gdL-1 lebih rendah (P=0,04) hanya pada kelompok
suplemen mikronutrien dibandingkan dengan kelompok kontrol. EPO sangat
terkait dengan indikator status zat besi pada kelompok yang tidak menerima zat
besi, dan dalam kelompok non-besi kortisol berkorelasi positif dengan EPO
(r=0,15, P <0,01) dan larut transferin reseptor (sTfR, r=0.19, P <0,001). Dalam
analisis yang disesuaikan, EPO trimester ketiga dikaitkan dengan penurunan berat
badan lahir rendah, sedangkan kortisol secara negatif terkait dengan lama
kehamilan dan risiko yang lebih tinggi dari kelahiran prematur. Zat besi dan
beberapa suplemen mikronutrien dapat meningkatkan hasil kelahiran dengan
mengurangi mediator stres ibu dan gangguan eritropoiesis

Kata kunci: Mikronutrien, erythropoietin, kortisol, kehamilan, Nepal


1. Pendahuluan
Ibu yang kekurangan mikronutrien terutama pada kehamilan mungkin
terkait dengan hasil kelahiran yang merugikan termasuk berat lahir rendah dan
hambatan pertumbuhan janin (Christian 2010). Lebih jauh, ibu anemia,
terutama selama kehamilan, terus menjadi masalah global, dengan 42% dari
wanita hamil mengalami anemia (hemoglobin, Hb <11 g dL-1) di seluruh dunia
(World Health Organization, 2008). Penyebab paling penting dari anemia
selama kehamilan adalah kekurangan zat besi karena faktor-faktor seperti
peningkatan permintaan janin dan peningkatan volume darah ibu dan massa sel
darah merah, meskipun anemia fisiologis kehamilan karena ekspansi volume
plasma normal. Kekurangan zat besi juga diketahui terkait dengan konsekuensi
yang merugikan: a meta baru dilakukan uji coba pemberian suplemen zat besi
terkontrol ditemukan pengurangan anemia defisiensi besi dari 66% [Risiko
Relatif (RR) 0,44, 95% tingkat kepercayaan, (CI) 0,28, 0,68], konsisten dengan
dua pertiga dari anemia yang karena kekurangan zat besi, dan menunjukkan
pengurangan dari 20% di kejadian berat badan lahir rendah (RR 0.80,95% CI
0,71, 0,90) (Imdad & Bhutta 2012) dengan suplementasi zat besi. Ada sebuah
kebijakan internasional untuk suplementasi zat besi dan asam folat selama
kehamilan untuk perempuan di negara berkembang, meskipun cakupan
program tercapai namun perlu perbaikan lainnya terkait penyebab anemia
termasuk kekurangan vitamin dari hematinik seperti folat dan vitamin B12, C
dan E (Fishman et al. 2000).
Di pedesaan Nepal, dalam uji coba terkontrol secara acak pemberian
suplemen mikronutrien, kami menemukan suplementasi zat besi-asam folat
untuk meningkatkan status hematologic (Christian et al. 2003a), berat lahir
(Kristen et al. 2003b) dan menurunkan angka kematian bayi secara dini
(Kristen et al. 2003c). Dalam studi yang sama, pemberian beberapa suplemen
mikronutrien pada kehamilan meningkatkan berat lahir relatif terhadap kontrol
dengan 64 g, tapi perbaikan terlihat hanya sedikit lebih tinggi daripada yang

terlihat dengan zat besi-asam folat (Christian et al. 2003b). Namun, metaanalisis

terbaru

dari

16

percobaan

yang

membandingkan

beberapa

mikronutrien dengan besi ditambah asam folat sebagai control telah


menunjukkan penurunan berat lahir rendah 14%

dan kecil untuk usia

kehamilan 17% (Ramakrishnan et al. 2012).


Selama anemia, hipoksia defisiensi besi mungkin hasil dari gangguan
eritropoiesis, yang mungkin merangsang erythropoietin (EPO) produksi dan
dapat meningkatkan kadar kortisol (Allen 2001). Kortisol adalah hormon stres
yang terlibat dalam masa nifas (McLean & Smith 1999) dan naik secara
signifikan selama trimester ketiga (Sandman et al. 2006). Namun, kelebihan
kortisol pada ibu mungkin terkait dengan hasil kehamilan yang terganggu,
termasuk berat lahir rendah, terhambatnya pertumbuhan intrauterin dan
kelahiran prematur (McLean & Smith 1999; Allen 2001; Sandman et al. 2006).
Faktor yang mengontrol kortisol, pada awal kehamilan telah terbukti
meningkatkan risiko kelahiran prematur (McLean et al. 1995). Baru-baru ini,
penelitian kecil telah menunjukkan terbalik, hubungan antara tingkat kortisol
ibu dan pertumbuhan janin (Bolten et al 2011.; Hompes et al. 2012). Defisiensi
mikronutrien lainnya juga dapat meningkatkan stres ibu, tapi bukti untuk ini
terbatas. Dengan demikian, EPO dan kortisol dapat memediasi efek dari zat
besi dan mikronutrien lain pada ibu dan bayi.
Data kami dari pemberian suplemen mikronutrien kehamilan secara acak
di pedesaan Nepal yang digunakan untuk memeriksa konsentrasi EPO dan
kortisol di akhir kehamilan dalam kaitannya dengan suplemen, status zat besi
dan hasil kelahiran.
2. Bahan dan Metode
a. Subyek dan Desain
Kami melakukan percobaan double cluster acak dari Desember 1998
sampai akhir April 2001 di bagian tenggara dataran Kabupaten Sarlahi,
Nepal (Christian et al. 2003b). Sebuah populasi sekitar 200 000 orang di
komunitas pembangunan 30 desa dibagi menjadi 426 komunitas yang lebih

kecil. Komunitas ini lebih kecil, yang disebut sektor sebagai unit
pengacakan, yang dilakukan di lima blok dalam setiap masyarakat
pembangunan desa. Sekitar 100-150 rumah tangga berada di masing-masing
unit pengacakan. Perempuan yang disterilkan, janda, menopause atau
menyusui bayi < 9 bulan dikeluarkan dan diberikan kemungkinan rendah
dari hamil selama pendaftaran studi jangka waktu sekitar satu tahun. Dalam
semua, 426 pekerja wanita local mengunjungi wanita yang memenuhi syarat
usia reproduksi sekali setiap 5 minggu, dipastikan riwayat menstruasi dan
dikelola tes urine berbasis hCG untuk menentukan kehamilan. Perempuan
terdaftar ke dalam studi untuk menerima suplemen berdasarkan pada tes
urine positif dan persetujuan mereka. Pendaftaran berlangsung dari Januari
1999 sampai Februari 2000 (Christian et al. 2003b).
Sebuah wawancara awal diperoleh informasi berikut: tanggal terakhir
menstruasi, diet, morbiditas dan riwayat bekerja di 7 hari sebelumnya, status
sosial ekonomi dan riwayat reproduksi. Usia gestational dihitung
menggunakan hari pertama menstruasi terakhir diperoleh pada wawancara
awal. Data pada siklus menstruasi dan tanggal tes kehamilan positif,
evaluasi antropometrik termasuk pengukuran berikut: berat badan, tinggi
badan dan lingkar lengan atas.
Wanita hamil ditugaskan untuk menerima salah satu lima jenis
suplemen mikronutrien berikut berdasarkan sector tempat tinggal: asam
folat, asam folat (400 g) + zat besi (60 mg), asam folat + zat besi + zinc (30
mg), asam folat + zat besi + seng + mikro lainnya (10 g vitamin D, 10 mg
vitamin E, 1,6 mg tiamin, 1,8 mg riboflavin, 20 mg niacin, 2,2 mg vitamin
B6, 2,6 g vitamin B12, 100 mg vitamin C, 65 g vitamin K, 2 mg Cu, 100 mg
Mg), vitamin A (kontrol) (Christian et al. 2003b). Semua wanita juga
menerima vitamin A, seperti itu terbukti mengurangi angka kematian ibu
terkait kehamilan sebesar 40% dalam studi sebelumnya (West et al. 1999).
Semua peserta, peneliti dan staf yang dibutakan selama penelitian sebagai
suplemen semua visual identik. Suplemen yang diisi ulang oleh distributor
yang mengunjungi perempuan dua kali seminggu.Mereka juga dipantau

kepatuhan dan hasil kehamilan.


Sebuah wilayah substudy dipilih dari sepertiga daerah studi (sembilan
dari 30 Komite Pembangunan Desa) dalam studi induk (Jiang et al 2005;.
Christianet al. 2006) untuk melakukan studi biokimia dari status
mikronutrien. Itu termasuk 133 dari 426 sektor dan terpilih menjadi wakil
berbeda geografis dan masyarakat etnis tetapi juga memiliki akses melalui
jalan dan ke laboratorium lapangan. Di sebuah daerah subpenelitian, darah
vena ibu dikumpulkan dua kali selama kehamilan, pada trimester pertama
dan ketiga. Sampel dalam tabung dibawa kembali di atas es dari lapangan,
dan serum diekstraksi dalam jam pengumpulan darah, aliquoted, disimpan
dalam nitrogen cair dan dikirim ke Johns Hopkins University, di mana ia
disimpan pada -80 sampai dianalisis.
b. Analisis Laboratorium
Metode untuk menilai indikator status zat besi, termasuk Hb, serum
ferritin dan transferrin larut reseptor (sTfR) telah dilaporkan sebelumnya
(Christian et al. 2003a). Secara singkat, Hb dinilai menggunakan BHemoglobin Analyzer (HemoCue, Lake Forest, CA, USA). Konsentrasi
feritin serum ditentukan menggunakan alat tes fluoroimmunometric
komersial (Delfia; Perkin ElmerWallac, Norton, OH, USA). Serum sTfR
diukur dengan menggunakan immunoassay komersial kit (Ramco
Laboratories, Houston, TX, USA). Selain itu, kami menganalisis serum
trimester ketiga EPO (mIU mL-1) dan kortisol (G dL-1) di antara 737
perempuan menggunakan immunoassay chemiluminescent (Immulite,
Siemens Diagnostics, Los Angeles, CA, USA). Suatu koefisien variasi untuk
kortisol dan EPO dalam sampel serum dikumpulkan di akhir rentang
konsentrasi di 31 tes yang masing-masing 9,1% dan 6,1%.
c. Analisis Statistik
EPO, serum ferritin dan sTfR yang log-transformasi untuk
menormalkan distribusi. Matriks korelasi dikembangkan untuk EPO,
kortisol dan besi status indikator dalam kelompok intervensi dan gabungan
antara kelompok intervensi. Perbedaan EPO pdan kortisol pada trimester

ketiga oleh kelompok suplementasi yang diperiksa menggunakan persamaan


estimasi umum (GEE) analisis regresi linier dengan kelompok kontrol
sebagai referensi. Hubungan EPO dan kortisol untuk hasil kelahiran juga
diperiksa dalam multivariabel linear dan model regresi logistik untuk
kontinyu (berat lahir dan usia kehamilan saat lahir) dan dikotomis (berat
lahir rendah dan kelahiran prematur), masing-masing. Dalam model untuk
setiap hasil, kelompok suplementasi dan usia kehamilan pada saat imbang
darah dimasukkan. Model untuk setiap analit juga disesuaikan untuk studi.
Etika studi diterima dan disetujui oleh Dewan Penelitian Kesehatan
Nasional Departemen Kesehatan, Kathmandu, Nepal, dan Komite Penelitian
Manusia di Johns Hopkins Bloomberg Sekolah Kesehatan Masyarakat.
3. Hasil
Jumlah total perempuan di substudy, kami menganalisis kortisol akhir
kehamilan dan EPO adalah orang-orang yang memberikan sampel darah vena
di kedua trimester 1 (awal kehamilan, sebelum suplementasi) dan 3 (n = 737)
(Gambar. 1). Usia rata-rata pada saat pendaftaran di trimester pertama adalah
sekitar 23 tahun, dan rata-rata berat badan dan ketinggian yang rendah (Tabel
1). Perempuan memiliki rata-rata konsentrasi Hb dan status besi rendah pada
trimester ketiga, dalam kelompok yang menerima suplemen zat besi (Christian
et al. 2003a). Berarti konsentrasi EPO dan kortisol pada trimester ketiga oleh
kelompok suplemen disajikan (Tabel 1). Konsentrasi EPO secara signifikan
lebih rendah 14-17 mIU mL-1 di masing-masing kelompok yang termasuk
dalam perumusan suplemen besi, seperti dalam kelompok asam folat relatif
terhadap kontrol (Gambar. 2). Konsentrasi kortisol tidak berbeda di salah satu
melengkapi kelompok, tapi sedikit lebih rendah oleh 1.32 g dL-1 (P = 0.062)
dalam beberapa suplemen mikronutrien relatif terhadap kontrol (Gambar. 2).
Pengaturan untuk salah satu variabel yang berbeda dengan kelompok suplemen
tidak mengubah temuan ini. EPO itu sangat berkorelasi negative dengan Hb (r
= -0,60, P <0,001) dan feritin (R = -0,37, P <0,001) dan berkorelasi positif
dengan reseptor transferin (r = 0.71, P <0.001) (Gambar. 3) disampel dari

perempuan yang tidak menerima besi, tetapi agak dilemahkan pada mereka
yang melakukan (Gambar. 4). Konsentrasi serum kortisol secara signifikan
berkorelasi dengan EPO dan sTfR tapi tidak dengan Hb atau konsentrasi serum
feritin pada kelompok yang tidak menerima besi (Gambar. 3). Ada rendah atau
tidak ada korelasi antara kortisol dan indikator status besi di kelompok yang
menerima besi (Gambar. 4). Dalam analisis yang disesuaikan, EPO itu sedikit
berhubungan dengan berat lahir dan secara signifikan terkait dengan penurunan
berat lahir rendah (Tabel 2). Sebaliknya, setiap kenaikan unit konsentrasi
kortisol dikaitkan dengan kecil usia kehamilan lebih rendah tapi signifikan
secara statistik dengan peningkatan risiko kelahiran prematur.
4. Diskusi
Studi kami menemukan bahwa suplementasi selama kehamilan dengan
mikronutrien di pedesaan Nepal, di mana kekurangan yang umum, dipengaruhi
biomarker eritropoiesis dan stres dalam ketiga trimester kehamilan. Studi kami
mengungkapkan pengurangan signifikan EPO karena suplementasi zat besi,
yang tercermin dalam perbaikan yang signifikan di semua status besi dan
indikator hematologi dinilai dalam studi asli (Christian et al. 2003a). Semua
kombinasi suplemen yang mengandung zat besi mengakibatkan tingkat EPO
lebih rendah pada akhir kehamilan. Sebaliknya, suplemen yang mengandung
beberapa mikronutrien sedikit menurunkan konsentrasi serum kortisol ibu pada
trimester ketiga. Kedua kombinasi suplemen sebelumnya menunjukkan
perbaikan yang signifikan dalam berat lahir (Christian et al. 2003b).
Kekurangan zat besi selama kehamilan atau di negara-negara lain hasil
dalam stimulasi sel progenitor eritroid oleh EPO. Meskipun ini terkenal, hanya
beberapa penelitian pada manusia telah meneliti konsentrasi EPO di kehamilan
dalam menanggapi status suplementasi zat besi dalam uji coba terkontrol
secara acak (RCT) konteks. Pada kehamilan, khususnya massa sel darah merah
meningkat terkait dengan kekurangan zat besi. EPO lebih tinggi pada
kehamilan mungkin menjadi penanda ekspansi massa sel darah merah yang
memadai, yang telah terkait dengan peningkatan pertumbuhan janin

(Rasmussen 2001). Pada kelompok kontrol yang tidak mendapatkan zat besi,
defisiensi besi mengakibatkan hipoksia dapat merangsang jumlah yang lebih
tinggi dari EPO. Bahwa itu tidak menurun bahkan lebih dengan menambahkan
hematinik dalam suplemen juga menunjukkan kekurangan zat besi yang
merupakan penyebab utama anemia di sini.
Kami

menunjukkan

beberapa

suplementasi

mikronutrien

untuk

menurunkan kadar kortisol di sirkulasi ibu pada akhir kehamilan, mungkin


menjelaskan efek berat lahir terlihat dalam percobaan di atas yang terlihat
dengan suplementasi asam folat besi (64 g vs 37 g) (Christian et al. 2003b).
Kami juga mengamati sebelumnya efek suplementasi zat besi yang berdampak
sebagian besar ekor lebih rendah dari distribusi berat lahir, sedangkan beberapa
suplemen mikronutrien memindahkan seluruh distribusi berat lahir (Katz et al.
2006). Temuan ini mendorong kami untuk mendalilkan bahwa mekanisme
yang mendasari dimana kombinasi yang berbeda dari suplemen mikronutrien
mempengaruhi pertumbuhan janin bisa berbeda antara zat besi dan
mikronutrien lain dalam suplemen. Kami mengandaikan bahwa efek zat besi
pada berat lahir terkait dengan hipoksia defisiensi besi yang EPO adalah
biomarker,

sedangkan

mikronutrien

lainnya

di

beberapa

suplemen

mikronutrien mungkin dapat meningkatkan berat lahir (dan durasi kehamilan)


melalui pengurangan stres ibu yang tercermin pada konsentrasi serum kortisol
yang rendah. Meskipun data kami sugestif, kita tidak bisa mengesampingkan
efek dari beberapa mikronutrien pada berat lahir yang mungkin juga
disebabkan mitigasi hipoksia yang disebabkan stres karena kekurangan zat besi
atau anemia, khususnya karena zat besi juga termasuk dalam suplemen.
Kami juga menunjukkan korelasi negatif yang kuat EPO dengan Hb dan
feritin dan korelasi positif dengan sTfR, seperti yang diharapkan setelah setiap
hari suplementasi zat besi yang mengarah ke penurunan produksi EPO untuk
promosi Hb synthesis. Kortisol dalam sampel ini secara signifikan
meningkatkan risiko lahir premature sedangkan EPO, biomarker hipoksia
terkait dengan kekurangan zat besi, dapat mempengaruhi berat lahir dengan
meningkatkan pertumbuhan janin. Data ini adalah awal, tetapi memberikan

bukti peran mikronutrien dalam meningkatkan hasil kelahiran dengan


mempengaruhi dua penyebab biologis yang mendasari berat lahir rendah, yaitu
kelahiran prematur dan hambatan pertumbuhan janin. Sebagai dijelaskan di
atas, kortisol dapat beroperasi melalui stress ibu, sedangkan EPO dapat
meningkatkan produksi sel darah merah dan ekspansi volume darah untuk
meningkatkan pertumbuhan janin.
Kekuatan penelitian kami meliputi desain acak, dengan ukuran sampel
yang wajar di mana kita periksa biomarker. Namun, kami tidak menilai tingkat
EPO dan kortisol pada awal kehamilan, terutama karena keterbatasan sumber
daya, meskipun perbandingan dasar antara kelompok-kelompok itu baik. Kami
juga tidak menilai CRH seperti yang telah dilakukan dalam studi lainnya
dimana kortisol dan CRH dapat menyebabkan kelahiran prematur spontan.
Meskipun percobaan kami tidak menunjukkan dampak langsung pada
kelahiran prematur atau perbaikan dalam durasi kehamilan dengan beberapa
suplemen mikronutrien, manfaat kecil yang bisa ditampilkan dengan ukuran
sampel yang lebih besar tidak bisa dikesampingkan, terutama mengingat
temuan kami pada kortisol dan kelahiran prematur.
Ada

kebutuhan

yang

meningkat

dan

mendesak

pada

Negara

berpenghasilan menengah untuk meningkatkan kehamilan terkait nutrisi dan


meningkatkan hasil lahir. Intervensi lain, zat besi dan beberapa suplementasi
mikronutrien dalam studi ini telah terbukti memiliki manfaat yang signifikan
untuk hasil kelahiran dan status ibu (Bhutta et al. 2013). Studi kami
menunjukkan bahwa dampak pada berat badan lahir dengan zat besi seperti
yang diamati (Christian et al. 2003b) dapat melibatkan modulasi EPO,
sedangkan beberapa efek suplementasi mikronutrien pada berat lahir dapat
dimediasi dengan berkurangnya tingkat kortisol. Secara tidak langsung,
mekanisme ini penting untuk mengungkap kelebihan memahami dasar biologis
dan efek pada hasil kesehatan masyarakat global yang tinggi risiko, seperti
berat lahir rendah dan kelahiran prematur.