1.1.
Tujuan
1.1.1. Membedakan efek obat sedatif dan hipnotik pada hewan coba
1.1.2. Mengetahui dan mengamati tanda-tanda overdosis golongan obat barbiturat
1.1.3. Mengetahui berbagai instrumen yang dapat digunakan untuk menguji efek sedatif
1.2.
Benzodiazepin
Barbiturat
1.2.2. Farmakokinetika
1.2.2.1.Benzodiazepin
Proses absorbsi dari obat-obat sedatif-hipnotik tergantung pada
angka lipofilisitasnya. Kelarutan dalam lemak menentukan sampai bagian
mana partikel obat akan masuk ke dalam sistem saraf pusat (SSP).
Misalnya pada triazolam yang mempunya efek cepat pada SSP (Katzung,
2012).
Sebagian besar benzodiazepin yang mengalami metabolisme fase I
dan berada dalam bentuk aktifna mempunyai waktu paruh yang panjang.
Semisal pada desmetildiazepam yang mempunyai waktu paruh lebih dari
40 jam, adalah metabolit aktif dari klordiazepoksida, diazepam, prazepam,
dan klorazepat. Eliminasi singkat pada triazolam yang mempunyai waktu
paruh 2-3 jam terjadi karena obat ini lebih digunakan sebagai obat
hipnotik daripada sebagai obat sedatif (Katzung, 2004).
1.2.2.2.Barbiturat
Barbiturat
terabsorbsi
cepat
dan
kemungkinan
terabsorbsi
Gambar 1.2. Struktur Kimia dari beberapa barbiturate dan obat sedatif-hipnotik lain
(Katzung, 2004)
Barbiturat
Golongan barbiturat memiliki efek dalam mendepresi SSP mulai dari
tingkat sedasi, hipnosis, berbagai tingkat anestesia, koma hingga kematian.
Obat ini tidak dapat mengurangi rasa nyeri tanpa disertai kesadaran. Akan
tetapi, bila terjadi depresi pusat penghambatan, makan barbiturat tidak akan
memberikan efek sedasi melainkan menimbulkan eksitasi (kegelisahan dan
delirium) (Farmakologi dan Terapi ed 5,2007).
Tingkatan tidur pada barbiturat pada umumnya tergantung dengan
dosis pemberiannya. Golongan obat ini dapat mengurangi masa tidur laten,
jumlah terbangun, lama tidur REM, dan tidur gelombang pendek. Efek
terhadap lama tidur dapat menurun hingga 50% setelah 2 minggu pemberian
2
Fenobarbital
Fenobarbital adalah salah satu golongan barbiturat yang efek
utamanya adalah depresi pada sistem saraf pusat. Efekini dicapai dengan
cara berikatan dengan komponen-komponen molekulerreseptor GABAA
pada membran neuron sistem saraf pusat. Ikatan ini akanmeningkatkan
lama pembukaan kanal ion klorida yang diaktivasi olehGABA. Pada
konsentrasi tinggi, fenobarbital juga bersifat sebagai GABAmimetik
dimana akan mengaktifkan kanal klorida secara langsung.Peristiwa ini
menyebabkan masuknya ion klorida pada badan neuronsehingga potensial
intra membran neuron menjadi lebih negatif (Katzung, 2004).
Dikarenakan obat ini dapat mendepresi SSP, maka dapat
menimbulkan
efek
ketergantungan.
Halini
umumnya
sering
Barbiturat
Efek barbiturat yang dikenal memengaruhi pada hati adalah bagian
mikrosomal sistem metabolisme obat, dimana bagian tersebut terjadi
interaksi signifikan antar obat. Efek yang diberikan bervariasi berdasarkan
lama pemaparan dari barbiturat. Secara akut, barbiturat kombinasi dengan
beberapa CYP dan menghambat biotransformasi dari obat lain dan
substansi endogen seperti steroid; substrat lain juga dapat menghambat
biotransformasi dari barbiturat. Dosis toksik dari barbiturat juga bervariasi
tetapi umumnya terjadi ketika lebih dari 10 kali dari dosis hipnotik
dikonsumsi secara langsung. Bila ada alkohol atau depresan dalam
3
Fenobarbital
Efek samping fenobarbital dapat menyebabkan kondisi mudah
marah, dan hiperaktivitas pada anak-anak.7 Dari sebuah penelitian
menemukan bahwa anak yang menggunakan fenobarbital terus-menerus,
42% dari kasus yang diteliti mengalami gangguan perilaku, yang tersering
adalah hiperaktivitas. Selain itu, ditemukan anak yang memakai
fenobarbital memiliki kemampuan berkonsentrasi yang rendah.Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa efek samping yang sering terjadi pada
pemakaian fenobarbital terus-menerus adalah hiperaktivitas, dan gangguan
pemusatan perhatian.Berdasarkan hal tersebut diperlukan penelitian
mengenai hubungan pemakaian fenobarbital yang dipakai secara rutin dan
yang tidak rutin pada anak kejang dengan gangguan pemusatan perhatian
dan hiperaktivitas atau Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)
(Fadila Sara, dkk., 2014).
Pada
sistem
respirasi,dosis
hipnotik
benzodiazepin
tidak
1.2.7. Produk
-
Sibital (Na-fenobarbital)
Jenis Obat
Fenobarbital-Na dengan dosis 50mg/70kgBB per oral; 100 mg/70kgBB per oral
2.2.
Cara Perhitungan
Rute Pemberian
: Per Oral
Konsentrasi Obat
: 5%
28
0.182
50
Vpc =
= 0.00364
0.00364
0.05
1 = 0.0728 ( 20 )
28
27
0.1755
50
Vpc =
= 0.00351
0.00351
0.05
1.25 = 0.0702 ( 25 )
27
Mencit C : 0.26 mg x
Vp =
0.286
50
22
20
= 0.00572
22
28
0.364
50
= 0.00728
28
2.3.
: Animalia
Filum
: Chordata
Sub-filum
: Vertebrata
Kelas
: Mammalia
Bangsa
: Rodentia
Sub-bangsa
: Myomorpha
Famili
: Muridae
Sub-Famili
: Muridae
Marga
: Mus
Jenis
salah satu hewan percobaan yang sering digunakan. Mencit sering digunakan karena
memiliki struktur yang mirip dengan manusia, mudah ditangani, mudah diperoleh, dan
harganya relative murah dibandingkan hewan uji lain (Smith dan Mangkoewidjojo,
1988).
2.4.
2.5.
Rotarod
Activity cage
Hole board
Platform
Elevation board
Stopwatch / time
Metode Penelitian
2.6.
Skema Kerja
a. Pada Evasion Platform
Mencit diberi perlakuan sesuai perintah (Sampel)
Sampel
Dosis
Kontrol
2-3
Fenobarbital
50 mg/kgBB
4-5
Fenobarbital
100 mg/kgBB
10
11
3.1.
Hasil Pengamatan
15
10
15
20
Ratarata
Kontrol
22
24
15
22
90
54
120
102
91,5
42
42
42
42
42
23
54
82
100
64,75
Feses : 1 kali
D50/ 70KgBB
Feses : 1 kali
D100/
70KgBB
10
Sikap tubuh
15
20
10
15
50/ Tidur
70KgBB
D
100/ Tidur
20
Melihat
atas
ke Membungkuk Membungkuk
atas
Tidur Tidur
70KgBB
ditempat
12
ke
Tabel 3.2 Data Pengamatan Uji Aktivitas Barbiturat Pada Holeboard, Rotarod, dan
Evasion box
Kelompok
selama
5 di Rotarod (menit)
cage
(menit)
menit
Kontrol
D 50/ 70KgBB
Waktu suntik : Jam 13.36
42 kali
494 detik
52.31 menit
30 kali
499 detik
25.39 menit
7 kali
1000 detik
39.46 menit
70 kali
9 detik
02.32 menit
Feses 1 kali
72 detik
(Feses 3 kali)
37 detik
01.16 menit
(Feses 1 kali)
01.11 menit
D 100/ 70KgBB
21 kali
371 detik
04.00 menit
21 kali
(Pipis 1 kali)
02.24 menit
14 kali
441 detik
03.50 menit
30
25
20
kontrol
15
D50
10
D100
5
0
5menit
10 menit
15menit
20menit
13
140
120
100
80
kontrol
60
D50
D100
40
20
0
5menit
10 menit
15menit
20menit
3.2.
14
15
3.3.
Pembahasan
Hipnotik sedatif merupakan golongan obat depresan susunan saraf pusat (SSP)
yang relatif tidak selektif, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan tenang atau kantuk,
menidurkan hingga yang berat yaitu hilangnya kesadaran, keadaan anestesi koma dan
mati, bergantung pada dosis obat. Pada dosis terapi obat sedatif mampu menekan
aktivitas mental, menurunkan respon terhadap rangsangan emosi sehingga akan berefek
menenangkan. Obat hipnotik menyebkan kantuk dan mempermudah tidur serta
mempertahankan tidur seperti tidur fisiologis (Metta sinta dan Toni Handoko, 2001).
Bila obat hipnotik sedatif terlalu sering digunakan maka terdapat akumulasi selain
efek samping yaitu kerusakan degeneratif hati serta reaksi alergi yang kerap kali muncul
pada pasien. Penggunaan yang lama dapat mengakibatkan toleransi, dimana penderita
harus meminum dosis yang lebih besar untuk mendapatkan efek yang sama. Jika
penggunaan obat ini dihentikan secara mendadak dapat timbul sindroma putus obat
berupa tidak bisa istirahat, insomnia dan ansietas sampai konvulsi dan kematian.
(Gunawan, 2007)
Pada praktikum sedatif hipnotik ini, digunakan obat golongan barbiturat untuk
melihat efek obat sedatif hipnotik pada mencit. Obat ini diberikan melalui injeksi
intraperitonial dengan cara menyuntikkan larutan obat ke dalam abdomen bawah di
sebelah garis midsagital dari mencit. Obat sedatif-hipnotik menimbulkan rangkaian efek
depresan sistem saraf pusat mulai dari sedasi ringan, meredakan ansietas sampai anestesi
dan koma (Katzung,1996).
Efek samping yang umumnya terjadi pada hipnotika adalah depresi pernafasan,
terutama pada dosis tinggi, tekanan darah menurun, terutama oleh barbiturat, sembelit
pada penggunaan lama, terutama barbiturat, dan hang over, yaitu efek sisa pada
keesokan harinya berupa mual, perasaan ringan di kepala dan termangu (Tjay, 2002).
Hal ini disebabkan karena banyak hipnotika bekerja panjang (plasma-t-nya
panjang), termasuk juga zat-zat benzodiazepin dan barbiturat yang disebut short-acting.
Kebanyakan obat tidur bersifat lipofil, mudah melarut dan berkumulasi di jaringan lemak
(Tjay, 2002).
Senyawa barbiturat adalah obat yang bertindak sebagai depresan sistem saraf
pusat dan menghasilkan efek yang luas dan sedasi ringan sampai anastesi total. Barbiturat
memiliki kecanduan baik secara fisik dan fisiologis. (Dwina, 2010)
Fenobarbital adalah merupakan obat golongan barbiturat yang berkhasiat sebagai
hipnotik sedatif yang berefek utama depresi SSP. Barbiturat barbiturat juga dapat
menghambat ganglion otonom sehingga tekanan darah dan denyut jantung menurun.
(Hasana, 2013)
16
Efek utama barbiturat adalah depresi SSP. Semua tingkat depresi dapat dicapai,
mulai dari sedasi, hipnosis, berbagai tingkat anestesia, koma sampai dengan kematian.
Efek hipnotiknya dapat dicapai dalam waktu 20-60 menit dengan dosis hipnotik.
(Ganiswarna, dkk, 1995).
Dalam praktikum kali ini kami ingin mengetahui seberapa efek sedatif dapat
mempengaruhi kemampuan koordinasi motorik mencit. Besar kecilnya pengaruh
terhadap koordiansi motorik tersebut dapat menggambarkan besar kecilnya efek sedasi.
Parameter yang digunakan untuk uji efek sedasi ini dengan mengamati rotarod, hole
board, platform dan evasion box. Mulanya mencit diberikan suatu perlakuan dengan
menginjeksi Fenobarbital secara intraperitonial dengan dosis F50 dan F100. Perbedaan
ini diamati dengan cara mengamati jumlah jengukan, kecepatan nafas, jenis aktivitas, dan
sikap tubuh mencit pada platform. Selain itu, juga digunakan holeboard untuk melihat
jumlah jengukan mencit, rotarod untuk mengamati waktu jatuh mencit, dan evasion box
untuk mengamati waktu yang dibutuhkan mencit untuk naik ke atas papan.
Dari hasil praktikum yang kami peroleh kelompok kontrol dengan alat platform
mencit lebih aktif untuk bergerak dan melakukan aktivitas hal ini karena mencit tersebut
tanpa diinjeksi Fenobarbital. Dari data pengamatan mencit pada platform dapat diketahui
bahwa pada mencit kontrol, mencit lebih aktif melakukan aktivitas dan kecepatan nafas
dari mencit kontrol umumnya lebih rendah dibandingkan dengan mencit yang diberikan
obat. Selain itu dapat dilihat dari sikap tubuh mencit kontrol seperti aktif dalam gerakan,
grimbing, dan menggaruk kaki begitu juga dengan uji pada hole board,evasion box dan
rotarod mencit lebih aktif melakukan gerakan.
Dengan alat hole board, evasion box, dan rotarod dengan injeksi Fenobarbital
F50 dan F100 terdapat perbedaan dengan kelompok kontrol yakni mencit cenderung
tenang dan tidak melakukan aktivitas. Seperti pada alat hole board setelah dilakukan
injeksi intraperitonial mencit cenderung memasukkan kepala mencit kedalam lubang,
semakin besar dosis yang diberikan maka semakin banyak jumlah jengukan yang terjadi.
Dengan perlakuan rotarod Semakin lama dicoba semakin lama jatuhnya mencit
dari alat, ini menunjukkan pengaruh obat sedasi mulai bekerja dan semakin lama obat
dalam tubuh mencit akan bekerja sampai puncaknya dan kemudian lama-lama efeknya
akan menurun karena ketersediaan obat berkurang sehingga mencit lebih lama untuk
jatuh dari rotarod.
Dengan perlakaun Evasion box mencit yang diinjeksi dengan fenobarbital
cenderung lambat dan tidak terarah karena penginduksian obat hipnotik sedative
menyebabkan penurunan aktivitas motorik.
Berdasarkan hasil praktikum yang didapatkan, disimpulkan bahwa pemberian
obat golongan barbiturat terbukti menyebabkan penurunan jumlah aktivitas dari mencit.
17
Hal ini dikarenakan obat sedatif hipnotik merupakan obat depresan SSP, sehingga setelah
diberikan pada mencit terjadi depresi SSP yang menyebabkan penurunan aktivitas,
penurunan respons terhadap rangsangan, dan menenangkan sampai dengan tertidur.
Demikian pula dengan kecepatan nafas. Kecepatan nafas mencit yang diberikan obat
F100 lebih rendah dari mencit yang diberikan obat F50 karena salah satu efek barbiturat
yang paling terlihat jelas adalah terjadinya depresi nafas.
3.4.
Pembahasan Jurnal
Pada jurnal Uji Efek Sedasi dan Durasi Waktu Tidur Ekstrak Etanol Herba Putri Malu
(Mimosa microphylla D.) pada Mencit (Mus musculus) Galur Swiss Webster diuji efek
ekstrak putri malu dan dilihat efek sedasinya. Jurnal ini mempunyai kemiripan dalam hal
metode penilitian, pada metodenya penulis memakai metode platform, rotarod,
holeboard, dan evasion box. Sehingga, jurnal ini menjadi jurnal utama dalam
pembahasan. Pada jurnal ini, fenobarbital sebanyak 30mg/kgBB yang diberikan secara
oral dipakai sebagai pembanding. Disamping beberapa metode tersebut, peneliti juga
menguji wakti induksi tidur dan durasi waktu tidur mencit. Hasil yang didapatkan oleh
penelitian tersebut adalah ekstrak dengan dosis sebesar 600 mg/kgBB mempunyai efek
yang sama dengan kontrol positif dan mempunyai efek sedasi paling besar pada metode
platform, holeboard, rotarod, dan evasion box. Sedangkan, untuk uji induksi tidur dan
durasi waktu tidur mencit dosis yang menunjukkan efek sedasi paling besar adalah 1200
mg/kgBB. Namun, dalam jurnal dikatakan pula bahwa dosis ekstrak yang dipakai tidak
menunjukkan perbedaan bermakna dengan kontrol positif. Waktu mula kerja obat juga
tidak berpengaruh terhadap dosis ekstrak.
Sedangkan, pada jurnal Efek Sedasi dari Variasi Dosis Ekstrak Etanol Daun Ubi Jalar
(Ipomoea batatas L.) pada Mencit, hanya memeriksa efek sedasi pada ekstrak dengan
metode Post Test-Only Controled Group Design. Dilakukan metode Rotarod, dan
dianalisa terhadap daya cengkeram, diameter pupil mata, serta reflek balik badan. Setelah
dilakukan penelitian dari 4 kelompok mencit dengan kontrol positif fenobarbital sebesar
54,6 mg/kgBB hasil yang didapatkan yaitu yang mempunya efek paling mendekati
kontrol positif dari 4 parameter (jumlah jatuh, daya cengkeram, diameter pupil, dan reflek
balik badan) yaitu dosis 382 mg/kgBB dan 573 mg/kgBB. Metode ini hanya digunakan
untuk melihat efek sedasi pada ekstrak. Pada jurnal Kemampuan Efek Sedasi Infusa
Umbi Rumput Teki (Cyperus rotundus L) pada Mencit Jantas Ras Swiss, didapatkan
hasil infusa yang dosisnya lebih sedikit, namun sudah dapat memberikan efek yang sama
dengan kontrol positif fenobarbital
18
Lain halnya pada jurnal Uji Efek Sedatif Fraksi Etanol Daun Kratom (Mitragyna
speciosa Korth.) pada Mencit dan Uji Efek Sedatif Infusa Daun Kratom (Mitragyna
speciosa Korth.) pada Mencit, dalam kedua jurnal ini memakai dua metode berbeda dari
metode yang dipakai untuk menguji efek sedative yaitu dengan Traction test dan
Fireplace test. Perbedaannya adalah jurnal satu memakai fraksi yang lebih spesifik, dan
jurnal lain memakai infusa yang masih berupa ekstrak kasar.
Sekilas mengenai kedua metode itu, traction test memakai kawat sebagai media. Lengan
hewan uji digantung pada sebuah kawat yang telah direntangkan secara horizontal. Hasil
yang didapatkan seharusnya pada hewan uji yang abnormal akan memerlukan waktu
yang lama untuk membalikkan badan dan jatuh dari kawat, sedangkan yang normal
seharusnya lebih cepat reaksinya. Pada fireplace test hewan diletakkan pada gelas
silinder. Apabila hewan coba yang diuji normal makan hewan uji akan segera kabur dari
gelas silinder, sedangkan yang mendapat efek sedasi akan tetap tinggal dalam waktu yang
lama.
Didapatkan metode lain terhadap manusia, yaitu efek terhadap Waktu Reaksi Sederhana
(WRS) pada jurnal Efek Hipnotik Biji Seledri (Apium Graveolens L.) pada Mencit
Jantan Galur Ddy dan Pengaruhnya terhadap Waktu Reaksi Sederhana (WRS) pada
manusia. Subjek diberi sampel, kemudian di perlihatkan secara bergantian cahaya
merah, kuning, hijau, biru sampai subjek member respon, dihitung per menitnya. Dan
waktu yang didapat sebelum dan sesudah diberikan obat, apabila obat bereaksi efek
hipnotiknya, maka rata-rata waktunya akan lebih lama.
19
BAB 4: PENUTUP
4.1.
Kesimpulan
1. Pemberian obat hipnotik sedative memberikan efek pada hewan coba
2. Peningkatan dosis mempengaruhi aktivitas, sikap tibuh, jumlah jengukan dan
kecepatan napas pada mencit
3. Kecepatan napas semakin menurun menunjukkan depresi pernapasan pada mencit.
4. Obat hipnotok sedative meyebabkan penurunan aktivitas motorik.
5. Berat badan mencit mempengaruhi absorpsi obat.
4.2.
Usulan Penelitian
Percobaan yang dilakukan belum dapat menjawab kerja fenobarbital secara keseluruhan.
Dibutuhkan percobaan lain dengan metode yang berbeda agar hasil semakin valid.
4.3.
Penyelesaian Tugas
1. Lengkapilah kurva dosis respon obat golongan minor transquilizer (lengkap beserta
keterangan, contoh obat, dan perbedaan mekanisme kerja)
Sedative timbul dari aktivasi GABA A subunit alpha 1 yang merupakan 60% dari reseptor
GABA diotak (kortex cerebral, kortex serebelum dan thalamus). Taraf anestesi anestesi
refleks mata menghilang, nafas otomatis dan teratur seperti tidur serta otot melemas
(relaksasi) kemudian pelumpuhan sumsum tulang belakang yaitu kerja jantung dan
pernapasan terhenti.
Contoh obat : tiopental, midazolam, fenobarbital, barbital
2. Jelaskan spesifikasi dan ukuran-ukuran platform untuk mencit !
Diameter lingkaran = 30 cm
Tinggi = 45 cm
3. Jelaskan 2 metode pengujian lain untuk menguji aktivitas obat obatan depresan SSP !
Jurnal Uji Efek Sedatif Fraksi Etanol Daun Kratom (Mitragyna speciosa Korth.) pada
Mencit
-
20
Lengan hewan uji digantung pada sebuah kawat yang telah direntangkan secara
horizontal. Hasil yang didapatkan seharusnya pada hewan uji yang abnormal akan
memerlukan waktu yang lama untuk membalikkan badan dan jatuh dari kawat,
sedangkan yang normal seharusnya lebih cepat reaksinya.
-
Jurnal Efek Hipnotik Biji Seledri (Apium Graveolens L.) pada Mencit Jantan Galur Ddy
dan Pengaruhnya terhadap Waktu Reaksi Sederhana (WRS) pada manusia
-
Waktu Reaksi Sederhana (WRS) pada jurnal Efek Hipnotik Biji Seledri (Apium
Graveolens L.) pada Mencit Jantan Galur Ddy dan Pengaruhnya terhadap Waktu
Reaksi Sederhana (WRS) pada manusia. Subjek diberi sampel, kemudian di
perlihatkan secara bergantian cahaya merah, kuning, hijau, biru sampai subjek
member respon, dihitung per menitnya. Dan waktu yang didapat sebelum dan sesudah
diberikan obat, apabila obat bereaksi efek hipnotiknya, maka rata-rata waktunya akan
lebih lama
21
Daftar Pustaka
Anonim, 2011, ISO (Informasi Spesialite Obat Indonesia), Volume 46, Jakarta: Ikatan Sarjana
Farmasi Indonesia.
Arrington L, 1972, Introductory Laboratory Animal. The Breeding, Care, and Management of
Experimental Animal, Science, New York: The Interstate Printers and Publishing, Inc.
Dunham NW dan Miya,TS, 1957, A Note on a Simple Apparatus for Detecting Neurogical Deficit in
Rats and Mice, J Am Pharm Assoc, 46,208.
Fadila Sara, Nadjmir, Rahmatini, 2014, Hubungan Pemakaian Fenobarbital Rutin dan Tidak Rutin
pada Anak Kejang Demam dengan Attention Deficit Hiperactivity Disorder, Jurnal
Kesehatan Andalas.
File SE dan Wardril AG, 1975, Validity of Head Dipping as a Measure of Exploration in a Modified
Hole-Board, Psychopharmacol, 44, 53-59
Gilman, A.G., 2011,Goodmann and Gilman Dasar Farmakologi Terapi, diterjemahkan oleh Tim alih
Bahasa Sekolah Farmasi ITB,Penerbit Buku Kedokteran, EGC,Jakarta.
Harun N, Soegiarso NC, dan Yulinah, ES, 1986, Pengaruh Brugmansia suaveolens terhadap
Perilaku Tikus, Skripsi.
Katzung, G.B., 2004, Farmakologi Dasar dan Klinik, edisi 8, diterjemahkan oleh Bagian
Farmakologi FK Universitas Airlannga, Jakarta penerbit Salemba Medika.
22
Smith JB, dan Mangkoewidjojo S, 1988, Pemeliharaan, Pembiakan dan Penggunaan Hewan
Percobaan di Daerah Tropis, UI Press, Jakarta, 10-12.
23