Anda di halaman 1dari 76

37%

A1C 7%

36%

BP < 130/80

48 %
7,3%

Cholesterol < 200


A1C + BP+ Cholesterol
ADA, Diabetes care, 31, 2007

Intensive glucose control in UKPDS


33 results in: A1C 7.0% 7,9 %
0

12%

Percentage of Risk

Lower

Risk of
Diabetesrelated
Endpoints*

16%
Lower

21%
Lower

Risk of
Myocardial
Infarction

Risk of
Retinopathy
at 12 Years*

24%
Lower

25%
Lower

Risk of
Risk of
Cataract
Extraction* Microvascular
Endpoints*

-50
*Decreases were statistically significant.
From UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853.

STUDI UKPDS.
EVERY 1% reduction in HbA1C

1%

REDUCED RISK*

Heart attacks

- 14%

Deaths from diabetes

- 21%

Microvascular complications

- 37%

Peripheral vascular disorders - 43%


*p<0.0001
UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12

1. Secretagogue (Meningkatkan sekresi


insulin)
Sulfoylureas:
Glibenclamide
Glyburide.
Glicazide.
MEGLITINIDES:
Repaglinide.
Nateglinide

Glipizide.
Gliguidone
Glimepiride

2. Biguanides (Memperbaiki resistensi


insulin)
Metformin.
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

3. Thiazolidinedions (Meningkatkan
masukan glukosa otot)
Pioglitazone.
Rosiglitazone.

4. lfa-Glucosidase Inhibitor
(Menghambat absorpsi karbohidrat)
Acarbose.
Miglitol.

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Obat hipoglikemia.
Meningkatan sekresi insulin melalui :
Penutupan K-ATP chanel yang

mengakibatkan depolarisasi membran dan


masuknya Ca + kedalam sel sehingga
mengakibatkan sekresi insulin pada sel
pancreas.

Metabolisme di liver dan ginjal (hatihati pada penyakit ini).


Monoterapi dan kombinasi.
Tidak boleh dikombinasi dengan glinid.

Sulfonilurea

Kalsium

Glukosa
K+ Channel

GLUT2

SUR
1

Calcium
Channel

Depolarisasi

K+

Kalsium influx
ATP

Glucose6-phasphate

Sekresi insulin

Eksositosis
granule insulin

Sitoplasma
Sel

Metabolisme

PLEASE INSERT Presentation title

17 March 2016

15

First generation :
acetohexamide, chlorpropamide,

tolbutamide, tolazamide.

second generation:
glibenclamide (12 24 jam)(glyburide),

glipizide, gliclazide (12-24 jam),


gliquidone, glyclopyramide, glimepiride.

Sulphonylureas (first line oral


agents) pada pasien non
overweight, kontra indikasi
dengan metformin.

Mekanisme dan efikesinya sama dengan


sulfonylurea (reseptor pada sel pancreas ).
Sekresi insulin dari sel pancreas cepat 1-2
jam.
Kurang menyebabkan hipoglikemia karena
sekresi insulinya beberapa jam setelah
makan.
Target penurunan glukosa post-prandial
kurang dari pada puasa.
Metabolisme di liver dan ginjal.
Repaglinid lebih aman pada gagal ginjal
ringan.

Efektifitas dalam kontrol glukosa


selama 16 minggu.
Efektifitas dengan metformin hampir
sama dalam mengontrol kadar glukosa.
Tidak ada perubahan berat badan
diabnding placebo.
Peningkatan berat badan ( 3kg selama
3 bulan) dan hipoglikemia lebih sering
dari pada metformin.

1. Sulfonylureas & Meglitinides


Enhance endogenous insulin secretion

optimizing glycemic control


Decrease A1C by 1-2% (level 1A)
Weight gain ~2-3 kg (level 1A)
Tight glycemic control by SU does not
cause increase risk of mortality,
myocardial infarction, or other CV
events (level 1A)

Efek utamanya Menurunkan produksi


glukosa hepar dan meningkatkan
masukan glukosa di perifir.
Mekanisme utama adalah
meningkatkan AMP-activated Protein
kinase pada sel.
Punya efek metabolik, kardiovaskuler
dan anti-kanker.

Monoterapi berhubungan dengan


berat badan , menekan pusat lapar dan
kurang menyebabkan hipoglikemia
dibanding sulfonylurea.
Efek samping :
abdominal pain,nausea dan diare.

Kontraindikasi :
disfungsi liver, gagal ginjal, gagal

jantung,asidosis metabolik, dihidrasi dan


alkoholis.

Monoterapi atau kombinasi


(sekretagogue, thiazolidinediones dan
insulin).
Kombinasi metformin+ repaglinid (A1c
1,4%)
Metformin merupakan (first line
oral agent) pada pasien overweight
diabetes mellitus tipe 2.

Hundal et al,2003. Drugs; 63 (18): 1879-1894

Metformin
Reduces hepatic gluconeogenesis
Decrease A1C by 1-2% (level 1A)
Less weight gain and less hypo-glycemia vs.

SU/Insulin (level 1A)


Tight glycemic control using metformin ~ with
reduced all-cause mortality, any diabetesrelated end-points, and stroke (level 1A)
Started at a lower dose and gradually titrated
to full dose due to gastrointestinal side
effects.

Mekanisme sepenuhnya belum


diketahui.

Merupakan ligand terhadap PPAR- .


Aktivasi terhadap gen transkripsi yang
mengatur metabolisme karbohidrat
dan lipid.
Mempunyai efek terhadap liver dan
jaringan perifer yang berhubungan
dengan masukan dan produksi glukosa.
Merangsang masukan glukosa pada
otot rangka.

Selain sebagai obat hipoglikemia, juga


dapat tekanan darah,meningkatkan
fibrinolisis ( HDL dan Trigiserid)dan
memperbaiki disfungsi endotel)
Studi ADOPT (Rosiglitazone)
memperbaiki kerusakan sel -pancreas
dan sensitivitas insulin.
Efek samping : BB, edema,anemia
dan fraktur perifir pada wanita.

Kontra indikasi : disfungsi liver dan


gagal jantung grade 3&4.
Monoterapi atau kombinasi (metformin,
sulfonylurea & insulin)
Studi meta-analisis (42 studi Nissen
dan Wolski ,2007): meningkatkan risiko
infark miokard (Rosiglitazone)
dibanding placebo.
Studi RECORD, 2007 selama 3,75 th
(Rosiglitazone) : tidak ada risiko infark
miokard, cardiac death atau semua
mortalitas.

Thiazolidinediones :
meningkatkan sensitifitas insulin karena

aktifasi nuclear receptors.


merangsang esterifikasi dan simpanan dari
free fatty acids pada adipose tissue subkutan.

Pioglitazone dapat ditambahkan dengan


metformin and sulfonylurea
Pioglitazone jangan diberikan pada gagal
jantung.
Risiko fracture dapat terjadi pada
pemakaian jangka panjang pada wanita
yang diterapi dengan pioglitazone.

Thiazolidinediones
Pioglitazone and Rosiglitazone
True insulin sensitizers
Decreases A1C ~ 0.9 to 1.5% (level 1A)
plus metformin reduces A1C ~1.0 to

1.2% (level 1A); increases body weight,


dose dependent, by ~0.7 to 1.9 kg; not
associated with hypoglycemia (level 1A)

Mekanisme kerja menghambat alphaglucosidases(complex carbohydrates )


pada brush border usus halus.
Menghambat gluosa post-prandial.
Efek penurunan A1c lebih rendah dari
pada sulfonylurea.
Sebagai monoterapi untuk terapi DM
tipe 2.

Evidence based medicine

Acarbose
Decrease A1C: 0.7 to 1.8% (level 1A)
In combination 0.2 to 1.4%,

without significant changes in body


weight or hypoglycemia (level 1A)

Poor compliant due to flatulence

and diarrhea (level 1A)

Hormon Increatin

Meningkatkan kadar hormon increatin :


GLP-1 [Glucagon-like peptidase] &GIP
[Glucose-dependent insulinotropic
polypeptidase] dalam sirkulasi.
meningkatkan pelepasan insulin
pada sel pancreas yang tergantung
glukosa serta
menguragi sekresi glucagon dari sel
-pancreas.

Incretin Mimetics:
GLP-1 analogue :
Exenatide .
Liraglutide.
DPP-4 Inhibitor :
Sitagliptine ,
Vildagliptine .
Saxagliptin.
Linagliptin.

Merupakan obat oral yang


menghambat aktifasi DPP-4 dan
memperpanjang aksi endogenous
Glucagon Like Peptide 1 (GLP-1).
Ada 4 DPP-4 inhibitors :
Sitagliptin.
Vildagliptin.
Saxagliptin.
Linagliptin.

Dibanding placebo, sitagliptin,


vildagliptin dan saxagliptin
memperlihatkan penurunan HbA1c by
0.7% (7.65 mmol/mol), 0.6% (6.56
mmol/mol) and 0.6% (6.56 mmol/mol)

Monotherapy & Kombinasi dengan


metformin atau sulfonylurea atau
thiazolidinedione
Sitagliptin sebagai triple therapy
dengan metformin and sulfonylurea.
PP-4 inhibitors digunakan untuk
kontrol glukosa pada pasien DM
tipe 2.

Drucker, 2007. J. Clin. Invest. 117:2432

Effect of GLP-1 in human body

Drucker DJ. Cell metabolism 3, 153165, march 2006

Seino et al., 2010)

Adalah hormon incretin yang


merupakan group peptida yang
dimetabolisme secara cepat dari usus
akibat respon makanan.
dimana :
Meningkatkan sekresi insulin dari sel -

pancreas dan
menghambat sekresi glukagon.
Efek :
Memperbaik I fungsi endotel.
Anti inflamasi.
Anti oksidan.
Cerello et al., 2014. Dabetes care: 37: 138-143

Efek lainya :
Menghambat pengosongan gaster.
Memperpanjang absorsi glukosa.
Menurunkan nafsu makan.

Ada 2 GLP-1 agonists :


Exenatide (injeksi 2 kali /hari dengan half-

life 4 jam).
Liraglutide (injeksi satu kali/hari dengan
half-life 11-13 jam).

Hipoglycaemia berat jarang terjadi bila


dikombinasi dengan sulfonylurea.

GLP-1 agonist :
Dapat ditoleransi dengan baik dengan efek

samping gastrointestinal ( nausea).


Meningkatkan pancreatitis akut.
Menurunkan berat badan (exenatide selama
24 to 52 minggu antara -1.6 to -3.1 kg).

DM tipe2 terapi exenatide 10 mcg


2kali/hari versus Liraglutide 1.8 mg satu
kali/hari penurunan berat badan (-2.87
kg versus -3.24 kg .
Biasanya ditambahkan sebagai (third
line agent ) yang tidak tercapai
target pada terapi kombinasi
metformin dan sulfonylurea.

Amylin analog
Pramlintide acetate :
Memperlambat pengosongan
lambung,
Menurunkan pelepasan glukogon
prosprandial,
Modulasi appetite.
Dual PPAR Dual Agonists:
Glitazars
CB1 Endocannabinoid Receptor (Appetite)
Antagonist:
Rimonabant.

ADIPOSE
TISSUE

LIVER

GLUCOSE
PRODUCTION
Biguanides

MUSCLE

PERIPHERAL
GLUCOSE UPTAKE

Thiazolidinediones

Thiazolidinediones

Hyperglycemia

Biguanides

PANCREAS
INTESTINE
Alpha-glucosidase inhibitors
GLUCOSE ABSORPTION

Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitors (DPP-4 Inhibitor)


Meningkatkan hormon Increatin (GLP-1 &GIP)

INSULIN Secretion
Sulfonylureas

Meglitinides

Nephrol Dial Transplant (2014)


29: 12841300

Incretins :GLP-1 analogue(exenatide)/DPP-4 inhibitors Improves


glucose-dependent insulin
secretion from pancreatic -cells,
suppresses glucagon secretion
from -cells, slows gastric
emptying
Meglitinides
Increase insulin secretion
from pancreatic -cells
Sulfonylureas
Increase insulin
secretion from
pancreatic -cells
GLP = glucagon-like peptide.
Adapted from Cheng and Fantus. CMAJ. 2005;172:213226.

Thiazolidinediones
Increase glucose
uptake in skeletal
muscle and decrease
lipolysis in adipose
tissue
Biguanide (metformin)
Decreases hepatic
glucose production and
increases uptake

-Glucosidase inhibitors
Delay intestinal
carbohydrate absorption

1.
2.
3.
4.

Monoterapi.
Kombinasi Terapi.
Intensif Kombinasi Terapi.
Intensif Insulin Terapi

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Option:
Metformin.
Thiazolidinediones.
Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I).
- Glucosidase inhibitor.

Monitor dan titrasi setiap 3 bulan.


Rencanakan kombinasi bila 2-3 bulan
belum tercapai target

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Secretagogue + Metformin

Secretagogue + Thiazolidinediones.

Secretagogue + - Glucosidase
inhibitor.
Thiazolidinediones + Metformin.
Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I)
+Metformin.
Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I)
+ Thiazolidinediones.
Secretagogue +Metformin +
Thiazolidinediones

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Pioglitazone + Metformin.
Rosiglitazone + Metformin.
Rosiglitazone + Glimepiride
Pioglitazone + Glimepiride
Rapid-acting insulin analog or Premix
insulin analogs.
Oral agent + long-acting insulin analog.
Semua oral agent bisa dikombinasi
dengan insulin.
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Ketika A1c antara 8-10 %.


Target untuk menurunkan glukosa
puasa dan post-prandial (2 Jam postprandial)

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Ketika

A1c > 9 %.

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Anti hiperglikemia.
Vasodilator.
Anti inflamasi.
Antioksidan.

Cerello et al., 2014. Dabetes care: 37: 138-143

Insulin ( Brand)

Onset

Peak

Effectiv
e
Duratio
n

Insulin Aspart Injection (Novolog)

5-15 min

30-90 min

<5h

Insulin Lispro Injection (Humalog)

5-15 min

30-90 min

<5 h

Insulin Glusine Injection (Apidra)

5-15 min

30-90 min

<5 h

Insulin human (rDNA origin) Inhalation


Powder (Exubera)

5-15 min

30-90 min

5-8 h

30-60 min

2-3 h

5-8 h

2-4 h

4-10 h

10-16 h

Rapid-Acting

Short-acting
Regular
Intermediate,basal
NPH

Insulin ( Brand)

Onset

Peak

Effective
Duration

Insulin Glargine Injection (Lantus)

2-4 h

Np Peak

20-24 h

Insulin Detemir Injection (Levemer)

3-8 h

No peak

5,7-23,2 h

Long-Acting, basal

Premixed
75% Insulin lispro protamine suspension/
25 % Insulin lispro injection
(Humalog Mix 75/25)

5-15 min

Dual

10-16 h

50% Insulin lispro protamine suspension/


50 % Insulin lispro injection
(Humalog Mix 50/50)

5-15 min

Dual

10-16 h

70% Insulin aspart protamine suspension/


30 % Insulin aspart injection
(NovoLog Mix 70/30)

5-15
min

Dual

10-16 h

70% NPH/30 % regular

30-60
min

Dual

10-16 h

Type of Insulin
& Brand
Names

Onset

Peak

Duration

Pre-Mixed*

Role in Blood Sugar


Management
These products are
generally taken twice a
day before mealtime.

Humulin 70/30

30 min.

2-4
hours

14-24
hours

Novolin 70/30

30 min.

2-12
hours

Up to 24
hours

Novolog 70/30

10-20
min.

1-4
hours

Up to 24
hours

Humulin 50/50

30 min.

2-5
hours

18-24
hours

Humalog mix
75/25

15 min.

30
min.2
hours

16-20
hours

61

Baik short- and rapid-acting insulins


dan long-acting insulin tujuan adalah :
Menyerupai bentuk insulin yang

dilepaskan guna mengontrol glukosa darah


pada individu non diabetik.

Long-acting insulin analogues


Menekan produksi glukosa hepar tengah

malam dan diantara makan,

Short- or rapid-acting insulin


Insulin bolus untuk mencegah

hiperglikemia setelah makan.

Selama fase remisi kebutuhan insulin


setiap hari adalah sekitar <0.5 IU/kg
perhari
Prepubertal children (diluar fase remisi)
kebutuhan biasanya 0.71.0 IU/kg per
hari
Selama pubertas kebutuhan insulin
meningkat diatas 1 IU/kg per hari

DM tipe 2 (GDP persisten > 300 mg/dL


& kenonuria atau ketonemia.
DM tipe 2 (GDP persisten > 300 mg/dL
& poliuria,polipsia dan penurunan berat
badan.
DM tipe 2, yang sebelumnya telah
diberikan terapi insulin.
D M gestational yang tidak terkontrol
dengan diet saja dan wanita dengan
DM tipe 2 yang hamil akan diterapi
dengan terapi insulin.

Exenatide + secretagogue
(sulfonylurea)
Exenatide + Metformin.
Exenatide + secretagogue + Metformin
Exenatide + Thiazolidinediones
Pramlintide + prandial insulin.
Basal bolus insulin pada pasien A1c >
8,5%
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Goal terapi < 130/80 mm Hg.


Pola hidup ( Diit dan Aktifitas fisik).
BB.
Farmakoterapi :
ACE-I, ARB, -blokers, calcium channel

bloker, diuretik.
Singel atau kombinasi.

< 130/80 mmHg.


Terapi lini pertama:
Angiotensi-converting enzyme inhibitor
(ACE-inhibitor)
Angiotensin receptor blocker (ARB)
kombinasi dengan diuretik dosis rendah,
calsium chanel blocker dan atau Beta
blocker generasi ke 3 ditambah modifikasi
pola hidup.

Manfaat terapi :
Proteksi terhadap ginjal.
Stabilisasi endothelium.
Menurunkan risiko penyakit ateri koroner.

Chamarthi et al AMERICAN JOURNAL OF HYPERTENSION |


VOLUME 24 NUMBER 10 | 1143-1148 | october 2011

Chamarthi et al AMERICAN JOURNAL OF HYPERTENSION |


VOLUME 24 NUMBER 10 | 1143-1148 | october 2011

LDL-kolesterol
Goal terapi < 100 mg/dL.

Apo-B
Goal terapi < 90 mg/dL

Non-HDL-kolesterol.
Goal terapi <130 mg/dL.

HDL-kolesterol
Goal terapi > 50 mg/dL.

Trigleserid.
Goal terapi < 150 mg/dL.

Reomendasi :
Modifikasi pola hidup.
Statin ,fibrat, niacin,ezetimide.

LDL-C < 100 mg/dL.


LDL-C < 70 mg/dL DM & CHD.

HDL-C :
> 40 mg/dL (laki-laki)
> 50 mg/dL (wanita)

Trigliserida < 150 mg/dL.

Manfaat terapi:
Menurunkan morbiditas dan mortalitas penyakit

atherosklerosis.

Aspirin dosis 75-162 mg/ hari


Strategi pencegahan primer :
Diabetes tipe 1 & 2 lebih 10 tahun.
Laki-laki usia >50 th atau Wanita >60 th dengan faktor
risiko utama ( riwayat keluarga penyakit kardiovaskuler,
hipertensi, merokok, dislipidemia atau albuminuria)
Strategi pencegahan sekunder pada Diabetes dengan

riwayat penyakit kardiovaskuler

Kombinasi aspirin (75-162 mg/dL) dan Clopidogrel


(75 mg/hari) pada sindroma koroner akut.

Studi Anti-Thrombotic Trialist (ATT)


Aspirin :
Risiko kardiovaskuler 12 %.
Iskemia stroke 14%.

Pengendalian glukosa darah kunci


keberhasilan mencegah komplikasi
selain hipertensi dan lemak.

Pada kenyataannya sulit


mengendalikan kadar glukosa
terutama pada DM yang telah lanjut.

Penyebab kegagalan : perjalanan


penyakit yang kronis, keterbatasan
obat, faktor kepatuhan pasien, faktor
petugas medis.

Cara mengatasi kegagalan :


penggunaan kombinasi terapi yang
rasional, perubahan pola hidup &
kerjasama Klinisi-pasien-keluarga.

Metformin merupakan pilihan utama


dalam terapi selain perubahan pola
hidup.