Anda di halaman 1dari 14

Pengaruh Pentoxifylline pada Mikroalbuminuria pada Pasien Diabetes:

Randomized Controlled Trial

Shahrzad Shahidi, 1 Marziyeh Hoseinbalam, 2Bijan Iraj, 2 and Mojtaba Akbari3


Isfahan Ginjal Penyakit Pusat Penelitian, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran

Isfahan Endokrin dan Metabolisme Pusat Penelitian, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan,

Iran
3

Department Epidemiologi, Fakultas Kesehatan dan Gizi, Shiraz University of Medical Sciences,

Shiraz, Iran
Diterima 23 September 2014; Revisi 22 Januari 2015; Disetujui 8 Februari 2015
Abstrak
Latar belakang.
Pentoxifylline adalah inhibitor phosphodiesterase nonspesifik dengan sifat anti-inflamasi. Studi pada
manusia membuktikan bahwa terdapat efek antiproteinurik pada pasien dengan penyakit glomerulus,
tetapi penelitian ini dirancang untuk menilai efek add-on pentoxifylline untuk pengobatan mengurangi
mikroalbuminuria pada pasien diabetes tanpa penyakit glomerulus.
Metode
Dalam double blind plasebo-controlled, studi randomisasi kami mengevaluasi pengaruh
pentoxifylline pada mikroalbuminuria pada pasien DM Tipe 2. 40 pasien diabetes dengan tingkat
estimasi filtrasi glomerular (eGFR) lebih dari 60 mL / menit / 1,73 m 2 dalam delapan minggu dan
mikroalbuminuria diacak kedalam dua kelompok yang akan menerima pentoxifylline 1200 mg / hari
atau plasebo ditambahkan pada obat teratur selama 6 bulan. eGFR dievaluasi pada tiga dan enam
bulan periode follow up.
Hasil
Karakteristik dasar yang mirip antara kedua kelompok. Pada enam bulan, rata-rata estimasi GFR dan
albuminuria tidak berbeda antara dua kelompok di 3 dan 6 bulan follow-up. Kecenderungan rasio
albumin-kreatinin, tekanan darah sistolik dan diastolik, dan eGFR pada kedua kelompok mengalami
penurunan, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok (nilai > 0,05).

Kesimpulan
Pentoxifylline tidak memiliki efek antimikroalbuminuriksecara signifikan dibandingkan dengan
plasebo pada pasien dengan DM tipe 2 dengan penyakit ginjal stadium awal. Namun, penyelidikan
klinis lebih lanjut perlu dilakukan
Intoduction
Diabetes adalah salah satu penyakit yang paling umum dan utama di dunia dan baru-baru ini di
sebagian besar negara pasien dengan diabetes meningkat. Nefropati diabetik terdaftar sebagai salah
satu komplikasi mikrovaskuler kronis pada pasien diabetes yang berhubungan dengan morbiditas dan
mortalitas dan merupakan penyebab utama sekitar 50% dari semua penyakit ginjal tahap akhir, dan
hasil ini meningkatkan terapi penggantian ginjal dan biaya kesehatan. Meskipun banyak proses
patofisiologis yang terlibat dalam patogenesis nefropati diabetik, mekanisme dasar terjadinya itu tidak
sepenuhnya diketahui. Nefropati diabetik ditandai dengan proteinuria, hipertensi, dan insufisiensi
ginjal. Lebih dari 350 juta orang akan menderita diabetes pada tahun 2030 dan sekitar 20 sampai 30
persen pasien diabetes, baik tipe 1 atau tipe 2 akan menderita nefropati diabetik, yang memiliki
insiden lebih besar jika sudah kronik.
Saat ini, tahap lebih awal penyakit ginjal ditetapkan oleh adanya mikroalbuminuri dan ini merupakan
tanda awal nefropati diabetik dan penyakit kardiovaskular prematur. Kontrol dua kali setahun
darimikroalbuminuria pada pasien dengan diabetes dianjurkandalam pedoman Amerika dan Eropa.
Mikroalbuminuria menunjukkan kemungkinan keterlibatan ginjaluntuk nefropati diabetik yang
akhirnya menghasilkan tahap akhir penyakit ginjal. Pada diabetes mellitus tipe 2, mikroalbuminuria
atauproteinuria secara nyata dapat ditemukan pada saat diagnosis dan sering disertai dengan
hipertensi; Namun kondisi seperti gagal jantung kongestif, hipertensi, dan infeksi juga dapat
menyebabkan mikroalbuminuria pada pasien diabetes. Hal ini memperlihatkan bahwa sekitar total 3,7
persen pasien diabetes tipe 2 akan menuju komplikasi ke ginjal, dan risiko gangguan ginjal utama
pada pasien dengan mikroalbuminuria adalah dua kali lebih besar dari pasien normoalbuminuria. Ini
memperkuat perlunya deteksi dini dan pengobatan dari mikroalbuminuria.
Salah satu pengobatan yang efektif adalah penggunaan angiotensin converting enzim inhibitor (ACEI)
yang memberikan efek pada menunda perkembangan nefropati diabetik melalui penghambatan sistem
renin-angiotensin. Namun pengobatan terbukti tidak hanya memakan waktu, tetapi juga tidak cukup
preventif. Penelitian telah menunjukkan bahwa disamping perubahan metabolik dan hemodinamik,
fenomena inflamasi juga terlibat dalam perkembangan nefropati diabetik, dan ini menyiratkan bahwa
obat anti-inflamasi dapat bermanfaat.

Pentoxifylline adalah phosphodiesterase nonselektif inhibitor yang digunakan pada penyakit


pembuluh darah perifer. Ada beberapa teori untuk mekanisme kerjanya, termasuk proliferasi anti-sel,
dan menjadi antiinflamasi dan anti-fibrosis. Secara klinis, pentoxifylline telah terbukti bermanfaat
dalam nefropati dengan mengurangi proteinuria dan tingkat TNF-. Namun secara keseluruhan
keuntungan bagi nefropati masih diperdebatkan. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa
pemberian bersama pentoxifyllin dengan obat ACEI pada pasien diabetes atau penggunaannya
bersama-sama dengan obat imunosupresan di sindrom nefrotik pasien lupus mengakibatkan
pengurangan proteinuria. Hal ini namun tidak jelas apakah iya atau tidak pentoxifylline efektif pada
pengurangan proteinuria. Jadi, penelitian ini dirancang untuk menilai efek dari pentoxifylline pada
mikroalbuminuria pada pasien diabetes.
Bahan dan metode
Penelitian ini adalah secara randomisasi, parallel group, double blind study, yang dilakukan antara
September 2012 dan September 2013, pada 50 pasien dewasa dengan nefropati diabetik di klinik
rawat jalan endokrin dan metabolik di kota kami. Komite Etik Universitas Ilmu Kedokteran kami
menyetujui penelitian ini. Dipilih sampel dengan usia yang lebih dari 18 tahun di kedua jenis kelamin,
dengan laju filtrasi glomerulus diperkirakan (GFR) lebih tinggi dari 60 mL / menit / 1,73 m 2 pada
enam bulan terakhir. GFR diperkirakan menggunakan 4-variabel modifikasi Diet pada penyakit ginjal
(MDRD). Juga, pasien disaring jika tekanan darah (BP) adalah kurang dari 140/90 mm Hg dengan
menggunakan beta blockers, ACEI atau ARB, tanpa perubahan tekanan, di bawah intervensi, diet
dengan tingkat asupan protein kurang dari 0,8 gr / kg / d, dan glikosilasi hemoglobin (HbA1c) kurang
dari 8%. Pasien yang memenuhi syarat untuk penelitian jika rasio albumin-kreatinin urin kurang dari
300 mg / g di 3 pengukuran berturut-turut selama 3 periode skrining bulan.
Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki infark miokard,telah menjalaniundergone coronary artery
bypass grafting or percutaneoustransluminal coronary angioplasty, atau mengalami strokeatau
perdarahan retina dalam 6 bulan sebelumnya. Tambahan kriteria eksklusi meliputi tes fungsi hati yang
abnormal, gagal jantung kongestif (New York Heart Association kelas III atau IV), uropati obstruktif,
keganasan aktif, dan menjadi tidak mampu menghentikan imunosupresif atau obat anti-inflamasi
nonsteroid, serta wanita hamil atau mereka yang menyusui, atau perubahan lain pada pasien selama
pemeriksaan termasuk tekanan darah tinggi dan pasien yang tidak bersedia untuk penelitian atau
intoleransi terhadap pentoxifylline.
Setelah mendapat persetujuan tertulis dari pasien, semua pasien yang berpartisipasi menjalani
pemeriksaan primer oleh dokter. Usia, jenis kelamin, berat badan, tinggi badan, tekanan darah sistolik
dan diastolik, GFR (berdasarkan formula MDRD), dan rasio albumin urin /reatinin dalam urin pasien
diukur dan dihitung. Kemudian, menggunakan randommaker software "Random Allocation" pasien
yang memenuhi syarat secara acak dibagi menjadi dua kelompok 20-anggota. Kelompok kasus

termasuk pasien yang menerima 400 mg pil pentoxifylline (diproduksi oleh Amin Farmasi, tiga kali
sehari) selain obat biasa pasien, dan kelompok kontrol termasuk pasien yang menerima plasebo mirip
dengan pil pentoxifyllin, selain obat biasa pasien. Selama penelitian tekanan darah pasien dipantau
dan dikontrol melalui pemeriksaan rutin bulanan mereka oleh dokter, tidak ada perubahan yang dibuat
dalam jenis atau dosis obat hipertensi mereka. Juga, tiga dan enam bulan kemudian, rasio albumin /
kreatinin pasien di ukur, tekanan darah sistolik dan diastolik, dan GFR diukur.
Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan software SPSS untuk Windows, versi 20.
Data deskriptif dilaporkan mean SD, atau nomor (persen) yang sesuai. Uji sampel independen dan
uji Chi-square dan ANOVA digunakan untukmembandingkan semua variabel yang diteliti sebagai
kelompok yang sesuai. Tingkat signifikansi dianggap kurang dari 0,05.
Hasil
Dari 98 pasien, 48 pasien tidak masuk kepenelitian (39 pasien tidak memenuhi syarat dan sembilan
pasien menolak informed consent). Lima puluh pasien yang memenuhi syarat

dan secara acak

dimasukkan menjadi dua kelompok. Pasien di follow up selama 6 bulan. Selama follow up, 10 pasien
(5 pasien kelompok kontrol dan 5 pasien kelompok kasus) pada kedua kelompok dikeluarkan karena
masalah pencernaan dan, akhirnya, 40pasien pada kedua kelompok dianalisis (Gambar 1).
Usia rata-rata pasien adalah 53,2 10,2tahun; 25 pasien (62,5%) adalah perempuan dan 15 pasien
(37,5%)adalah laki-laki. Tabel 1 menunjukkan karakteristik dasar dari pasien yang diteliti. Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok kasusdan kelompok kontrol untuk rata-rata usia dan
kombinasi jenis kelamin,berat badan, GFR, durasi menjadi diabetes, BMI, dan HbA1C (value>
0,05).

Tabel 2 menunjukkan perbandingan rasio albumin-kreatinin antara kelompok penelitian, tekanan


darah

sistolik dan diastolik dan GFR pada penelitian. Seperti yang ditunjukkanrasio albumin

kreatinin untuk mirip antara keduakelompok dan tidak ada perbedaan yang signifikan tercatat antara
kasusdan kontrol (nilai > 0,05). Tekanan darah sistolik dan diastolik pasien dan GFR pada penelitian
ini,pada kelompok kasus dan kelompok kontrol, tidak signifikan secara statistik (nilai > 0,05). Rasio
albumin kreatinin, tekanan darah sistolik dan diastolik, dan GFR antara kelompok selama 6 bulan di
follow up dan dianalisis oleh ANOVA dan hasilnya dilaporkan pada Gambar 2. Seperti yang

ditunjukkan rasio albumin kreatinin tekanan darah sistolik dan diastolik, dan GFR pada kedua
kelompok adalah serupa dan tidak adaperbedaan yang signifikan antara kelompok (nilai > 0,05).
Obat yang digunakan oleh pasien sebelum dan selama penelitian dilaporkan pada semua pasien (Tabel
3) termasuk delapan pasien dalam kelompok pentoxifylline dan 11 pasien dalam kelompok kontrol
untuk ARBs (nilai = 0,12), tiga pasien di kelompok pentoxifyllindan dua pasien dalam kelompok
kontrol untuk ACE-I (nilai = 0.81), dua pasien pada kelompokpentoxifylline dan satu di kelompok
kontrol untuk -blocker (nilai = 0,67), dan dua pasien pada kedua kelompok yaitu pentoxifylline
dan kelompok kontrol untuk Ca-blocker (value = 0,83).Juga, empat pasien pada kedua kelompok
yaitu

pentoxifylline

dan

kelompok

kontrol

dilaporkan

menggunakan

diuretik (nilai = 0,68), dan 17 dalam kelompok pentoxifylline dan 14 pasien di kelompok control

dilaporkan menggunakan statin (nilai = 0,97).

Diskusi
Mikroalbuminuria adalah salah satu gejala klinis pertamanefropati diabetik yang dapat berkembang
menjadi macroalbuminuria dan terganggunya laju filtrasi glomerulus dan akhirnya nd stage renal
disease. Pengobatan mikroalbuminuria awal dapat mencegah komplikasi ireversibelseperti masalah
ginjal. Pengobatan antihipertensi, pengobatan renoprotektif seperti angiotensinconverting enzyme
inhibitor atau angiotensin receptor IIblocker, obat antihyperlipidemic, dan pembatasan asupan protein
merupakan pengobatan yang telah digunakan untuk mengontrolnefropati diabetik. Penelitian ini
dilakukan untuk menjawabpertanyaan apakah add-on pentoxifylline untuk pengobatan pada pasien
diabetes akan memperbaiki mikroalbuminuria,dan kami menemukan bahwa add-on untuk
pentoxifylline untuk pengobatan tidak menurun mikroalbuminuria selama enam bulan pengobatan
pada pasien dibandingkan dengan plasebo.Juga perbedaan rerata ratio albumin / kreatinin dalam
sampel urin acak dan tingkat kreatinin urin sebelumdan setelah perawatan antara kelompok tidak
signifikan secara statistik. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa add-on pentoxifyllineuntuk
pengobatan yang tersedia tidak memberikan efek antimikroalbuminurik pada pasien dengan stadium
awalnefropati diabetik (tahap 1 sampai 3).
Pentoxifylline adalah salah satu dari sejumlah obat anti-inflamasi obat yang telah digunakan untuk uji
klinis pada pasien dengan nefropati diabetik. Pengaruh pentoxifylline pada albuminuria telah
dievaluasi dalam beberapa penelitian dengan temuan yang berbeda. Beberapa penelitian telah jelas
menunjukkan penurunan signifikan albuminuria pada kelompok pentoxifylline dibandingkan dengan
plasebo atau pengobatan rutin. Dalam sebuah studi prospektifdan randomized, Navarro et al.
menunjukkan efek tambahan pada pengurangan ekskresi albumin urin pada pengobatan dengan
pentoxifylline pada kelompok pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan nefropati diabetik dan sisa
albuminuria, meskipun terapi jangka panjang dengan reseptor angiotensin II blocker pada dosis yang
dianjurkan. Rodr'guez-Moran' et al. juga telah membandingkan efektivitas pentoxifylline dan

captopril pada pengurangan albuminuria pada 130 pasien diabetes normotensif dengan fungsi ginjal
normaldan menyimpulkan bahwa pentoxifylline adalah agen alternatif yang efektif bagi ACE-I dalam
mengurangi albuminuria. Dalam penelitian Solerte et al., 21 pasien diabetes menerima pentoxifylline
dan hasilnya menunjukkan penurunan yang signifikan dari albuminuria dan tekanan darah arteri pada
pasien ini dibandingkan dengan kelompok lain dengan pengobatan dengan obat antihipertensi. Studi
lain oleh Harmankaya et.al. dilakukan pada 25 pasien diabetes mellitus tipe 2 hipertensif dengan
mikroalbuminuria persisten dan fungsi ginjal normal di bawah pengobatan dengan kombinasi
pentoxifylline dengan angiotensin converting enzim inhibitor, lisinopril. Pada ekskresi albumin urin
dibandingkan dengan yang diperoleh dalam kelompok kontrol dari 25 pasien diabetes mellitus tipe 2
diobati hanya dengan lisinopril menunjukkan penurunan yang signifikan dalam ekskresi albumin urin
pada kelompok pentoxifylline. Semua hasil dalam studi ini menyimpulkan bahwa pentoxifylline
adalah agen alternatif yang efektif untuk mengurangi albuminuria. Hasil dari penelitian ini adalah
berbeda dari penelitian ini dan dilaporkan tidak ada yang penurunan yang signifikan dari albuminuria
pada pasien yang diteliti setelah add-on

pentoxifylline untuk pengobatan dibandingkan dengan

plasebo.

Alasan untuk perbedaan antara studi ini bisa dibenarkan oleh perbedaan pengobatan, dalam beberapa
studi pasien diobati hanya dengan pentoxifylline, dalam beberapa lainnya obat lainnya juga

dimasukkan. Kemungkinan alasan lain dari perbedaan hasil penelitian adalah perbedaan dosis
pentoxifylline, waktu follow up pasien atau kurangnya kelompok plasebo.
Saat ini, untuk mengobati penyakit pembuluh darah perifer dan bronkokonstriktif digunakan
pentoxifylline. Berbagai kondisi seperti sindrom antifosfolipid, hepatitis alkoholik, dan penyembuhan
luka memiliki peran dalam penentuan efek pentoxifylline. Namun pada pasien dengan nefropati
diabetik, efek pentoxifylline tidak jelas dan ini mungkin terjadi karena sifat klinis heterogen nefropati
diabetik. Dilaporkan bahwa ekskresi albumin urin adalah penanda paling kuat untuk gangguan ginjal
pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan nefropati dan serta tingkat penurunan albuminuria
berkaitan dengan proteksi ginjal. Sayangnya, data pada aspek ini sangat jarang dan efek
mikroalbuminuria dari pentoxifyllin adalah pertanyaan menarik yang berkelanjutan dari waktu ke
waktu. Karena itu, pengurangan albuminuria butuh dipertimbangkan.
Setelah mengeluarkan 10 pasien selama follow up, ukuran sampel adalah keterbatasan utama pada
penelitian ini. Jadi, penelitian selanjutnya dengan ukuran sampel yang besar disarankan untuk
mengevaluasi efek dari pentoxifylline tubuh pada pasien dengan nefropati diabetik.
Kesimpulannya, hasil penelitian kami menunjukkan bahwa pada pasien yang menderita DM tipe 2
dan berada di bawah pengobatan jangka panjang, pentoxifylline

tidak memiliki efek

antimikroalbuminuria dibandingkan dengan placebo, namun penelitian klinis lebih lanjut diperlukan
untuk menentukan efek ini.
Persetujuan etis
Karya ini mematuhi semua etika dan privasi yang relevan
Konflik menarik
Para penulis tidak memiliki konflik yang berhubungan dengan keuangan dalam kaitannya untuk
pekerjaan ini.
Kontribusi Penulis
Semua penulis telah membaca dan menyetujui paper ini dan dengan ini mengkonfirmasi bahwa
tulisan ini belum diterbitkan di tempat lain dan belum diajukan secara bersamaan untuk jurnal lain.

Daftar Pustaka
[1] G. Danaei,M.M. Finucane, Y. Lu et al., National, regional, and
global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence
since 1980: systematic analysis of health examination surveys
and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7
million participants, The Lancet, vol. 378, no. 9785, pp. 3140,
2011.
[2] M. A. Ahmed, G. Kishore, H. A. Khader, andM. N. Kasturirangan,
Risk factors and management of diabetic nephropathy,
Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation, vol. 24,
no. 6, pp. 12421247, 2013.
[3] M. C. Korrapati, L. H. Howell, B. E. Shaner, J. K. Megyesi, L. J.
Siskind, and R. G. Schnellmann, Suramin: a potential therapy
for diabetic nephropathy, PLoS ONE, vol. 8, no. 9, Article ID
e73655, 2013.
[4] M. E. Molitch, R. A. DeFronzo,M. J. Franz et al., Nephropathy
in diabetes, Diabetes Care, vol. 27, no. 1, pp. 7983, 2004.
[5] J. D. Kopple and U. Feroze, The effect of obesity on chronic
kidney disease, Journal of Renal Nutrition, vol. 21, no. 1, pp. 66
71, 2011.
[6] World Health Organization, The Diabetes Program, WHO,
Geneva, Switzerland, 2004.
[7] G. Remuzzi, A. Schieppati, and P. Ruggenenti, Nephropathy
in patients with type 2 diabetes, The New England Journal of
Medicine, vol. 346, no. 15, pp. 11451151, 2002.
[8] S. Agewall, J. Wikstrand, S. Ljungman, and B. Fagerberg, Usefulness
of microalbuminuria in predicting cardiovascular mortality
in treated hypertensive men with and without diabetes
mellitus,The American Journal of Cardiology, vol. 80, no. 2, pp.
164169, 1997.
[9] C. E.Mogensen and P. L. Poulsen, Microalbuminuria, glycemic
control, and blood pressure predicting outcome in diabetes type
1 and type 2, Kidney International, Supplement, vol. 66, no. 92,

pp. S40S41, 2004.


[10] D. de Zeeuw, H.-H. Parving, and R. H. Henning, Microalbuminuria
as an early marker for cardiovascular disease, Journal
of the American Society of Nephrology, vol. 17, no. 8, pp. 2100
2105, 2006.
[11] G. Mancia, G. de Backer, A. Dominiczak et al., Guidelines for
themanagement of arterial hypertension:TheTask Force for the
Management of Arterial Hypertension of the European Society
of Hypertension and of the European Society of Cardiology,
Journal of Hypertension, vol. 25, pp. 11051187, 2007.
[12] American Diabetes Association, Standards of medical care in
diabetes2009, Diabetes Care, vol. 32, no. 1, pp. 1361, 2008.
[13] E. Ritz, Albuminuria and vascular damagethe vicious twins,
The New England Journal ofMedicine, vol. 348, no. 23, pp. 2349
2352, 2003.
[14] S. F. Dinneen and H. C. Gerstein, The association of microalbuminuria
and mortality in non-insulin-dependent diabetes
mellitus: a systematic overview of the literature, Archives of
Internal Medicine, vol. 157, no. 13, pp. 14131418, 1997.
[15] A. I. Adler, R. J. Stevens, S. E. Manley, R. W. Bilous, C. A.
Cull, and R. R. Holman, Development and progression of
nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective
Diabetes Study (UKPDS 64), Kidney International, vol. 63,
no. 1, pp. 225232, 2003.
[16] E. J. Lewis, L. G. Hunsicker, R. P. Bain, and R. D. Rohde, The
effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic
nephropathy.TheCollaborative Study Group,TheNewEngland
Journal of Medicine, vol. 329, no. 20, pp. 14561462, 1993.
[17] E. J. Lewis, L. G. Hunsicker,W. R. Clarke et al., Renoprotective
effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in
patients with nephropathy due to type 2 diabetes, The New
England Journal of Medicine, vol. 345, no. 12, pp. 851860, 2001.
[18] B. M. Brenner, M. E. Cooper, D. de Zeeuw et al., Effects of
losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with

type 2 diabetes and nephropathy, The New England Journal of


Medicine, vol. 345, no. 12, pp. 861869, 2001.
[19] S.-L. Lin, Y.-M. Chen, C.-T. Chien, W.-C. Chiang, C.-C. Tsai,
and T.-J. Tsai, Pentoxifylline attenuated the renal disease progression
in rats with remnant kidney, Journal of the American
Society of Nephrology, vol. 13, no. 12, pp. 29162929, 2002.
[20] S.-L. Lin, R.-H. Chen, Y.-M. Chen, W.-C. Chiang, T.-J. Tsai,
and B.-S.Hsieh, Pentoxifylline inhibits platelet-derived growth
factor-stimulated cyclin D1 expression in mesangial cells by
blocking Akt membrane translocation, Molecular Pharmacology,
vol. 64, no. 4, pp. 811822, 2003.
[21] Y.-M. Chen, Y.-Y.Ng, S.-L. Lin,W.-C. Chiang, H. Y. Lan, and T.J. Tsai, Pentoxifylline suppresses renal tumour necrosis factor and ameliorates experimental crescentic glomerulonephritis
in rats, Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 19, no. 5, pp.
11061115, 2004.
[22] T.-J. Tsai, R.-H. Lin, C.-C. Chang et al., Vasodilator agents
modulate sat glomerular mesangial cell growth and collagen
synthesis, Nephron, vol. 70, no. 1, pp. 9199, 1995.
International Journal of Nephrology 7
[23] J. F. Navarro, C. Mora, A. Rivero et al., Urinary protein excretion
and serum tumor necrosis factor in diabetic patients with
advanced renal failure: effects of pentoxifylline administration,
American Journal of Kidney Diseases, vol. 33, no. 3, pp. 458463,
1999.
[24] Y.-M. Chen, S.-L. Lin, W.-C. Chiang, K.-D. Wu, and T.-J. Tsai,
Pentoxifylline ameliorates proteinuria through suppression
of renal monocyte chemoattractant protein-1 in patients with
proteinuric primary glomerular diseases, Kidney International,
vol. 69, no. 8, pp. 14101415, 2006.
[25] D. Ducloux, C. Bresson-Vautrin, and J.-M. Chalopin, Use of
pentoxifylline in membranous nephropathy, The Lancet, vol.
357, no. 9269, pp. 16721673, 2001.
[26] G. Galindo-Rodrguez, R. Bustamante, G. Esquivel-Nava et al.,

Pentoxifylline in the treatment of refractory nephrotic syndrome


secondary to lupus nephritis, Journal of Rheumatology,
vol. 30, no. 11, pp. 23822384, 2003.
[27] J. F. Navarro, C. Mora, M. Muros, and J. Garca, Additive
antiproteinuric effect of pentoxifylline in patients with type 2
diabetes under angiotensin II receptor blockade: a short-term,
randomized, controlled trial, Journal of the American Society of
Nephrology, vol. 16, no. 7, pp. 21192126, 2005.
[28] P. Jacobsen, S. Andersen, K. Rossing, B. R. Jensen, and H.-H.
Parving, Dual blockade of the renin-angiotensin systemversus
maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic
nephropathy, Kidney International, vol. 63,no. 5, pp. 18741880,
2003.
[29] R. Cetinkaya, A. R. Odabas, and Y. Selcuk, Anti-proteinuric
effects of combination therapy with enalapril and losartan in
patients with nephropathy due to type 2 diabetes, International
Journal of Clinical Practice, vol. 58, no. 5, pp. 432435, 2004.
[30] M. Rodrguez-Moran,G.Gonzalez-Gonzalez,M.V. BermudezBarba et al., Effects of pentoxifylline on the urinary
protein excretion profile of type 2 diabetic patients with
microproteinuriaa double-blind, placebo-controlled randomized
trial, Clinical Nephrology, vol. 66, no. 1, pp. 310, 2006.
[31] S. B. Solerte, M. Fioravanti, A. L. Patti et al., Increased
plasma apolipoprotein B levels and blood hyperviscosity in
non-insulin-dependent diabetic patients: role in the occurence
of arterial hypertension, Acta Diabetologica Latina, vol. 24, no.
4, pp. 341349, 1987.
[32] O. Harmankaya, S. Seber, and M. Yilmaz, Combination of
pentoxifylline with angiotensin converting enzyme inhibitors
produces an additional reduction in microalbuminuria in
hypertensive type 2 diabetic patients, Renal Failure, vol. 25, no.
3, pp. 465470, 2003.
[33] M. Boolell, M. J. Allen, S. A. Ballard et al., Sildenafil: an orally
active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor

for the treatment of penile erectile dysfunction., International


journal of impotence research, vol. 8, no. 2, pp. 4752, 1996.
[34] M.M.Teixeira, R.W. Gristwood,N. Cooper, andP. G.Hellewell,
Phosphodiesterase (PDE)4 inhibitors: anti-inflammatory
drugs of the future? Trends in Pharmacological Sciences,
vol. 18, no. 5, pp. 164170, 1997.
[35] H. J. Kramer, Q. D. Nguyen, G. Curhan, and C.-Y. Hsu, Renal
insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy
among adults with type 2 diabetes mellitus, The Journal of the
American Medical Association, vol. 289, no. 24, pp. 32733277,
2003.
[36] R. Retnakaran, C. A. Cull, K. I. Thorne, A. I. Adler, R. R.
Holman, and UKPDS Study Group, Risk factors for renal
dysfunction in type 2 diabetes: U.K. prospective diabetes study
74, Diabetes, vol. 55, no. 6, pp. 18321839, 2006.
[37] D. De Zeeuw, G. Remuzzi, H.-H. Parving et al., Proteinuria,
a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic
nephropathy: lessons from RENAAL, Kidney International, vol.
65, no. 6, pp. 23092320, 2004