PENDAHULUAN
dijumpai
dengan
prevalensi
diseluruh
dunia
4%.
target.3
Pengendalian
DM
tidak
hanya
ditujukan
untuk
dianggap gagal mengendalikan kadar gula darah. Namun sejak tahun 2007
American Diabetes Association (ADA) dan European Association for the Study of
Diabetes (EASD), telah mempublikasikan satu konsensus baru untuk segera mulai
menggunakan metformin, bersamaan dengan pengaturan nutrisi dan aktivitas
fisik, pada saat pertama terdiagnosis diabetes. Konsensus yang sama telah
dikeluarkan oleh Pengurus Besar Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PB
Perkeni) dan draf konsensus dari International Diabetes Federation Western
Pasific Region.3
Berbagai laporan penelitian yang telah dipublikasikan memperlihatkan
besarnya manfaat pemberian metformin dalam mengontrol diabetes. Penelitian
1.2 Tujuan
Penyusunan makalah ini bertujuan untuk mengetahui farmakologi,
farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi, keunggulan, efek
samping, bentuk sediaan, dosis, aturan pakai, serta interaksi metformin dengan
obat lain bila diberikan bersamaan.
BAB II
ISI
Diabex
Glufor
Forbetes
Glumin
Glucophage
Methpica
Benoformin
Metphar
Bestab
Neodipar
Eraphage
Rodiamet
Formell
Tudiab
Glucotika
Zendiab
Gludepatic
Zumamet
2.2 Farmakologi
Metformin biguanid (dimetil biguanid) adalah obat antihiperglikemik oral
yang banyak digunakan pada terapi DM tipe 2 atau yang disebut NIDDM (Non
Insulin Dependent Diabetes mellitus) atau diabetes tidak tergantung insulin. Dia
4
menurunkan level gula darah dengan cara memperbaiki sensitivitas hepar dan
jaringan perifer terhadap insulin tanpa mempengaruhi sekresi insulin. Metformin
tampaknya juga berpengaruh baik terhadap level lipid dan aktivitas fibrinolitik,
walau efek untuk jangka panjangnya belum jelas.5
Metformin memiliki efikasi antihiperglikemik yang sama dengan
sulfonilurea pada pasien NIDDM obese dan non ebese. Tetapi tidak seperti
sulfonilurea dan insulin, metformin tidak meningkatkan berat badan. Penambahan
metformin pada terapi antidiabet akan meningkatkan efikasi, jadi dapat berguna
pada NIDDM yang tidak dapat dikontrol oleh sulfonilurea tunggal dan dapat
menurunkan/meniadakan injeksi insulin setiap hari. Efek samping pada saluran
pencernaan yang reversibel dari terapi metformin dapat dikurangi dengan makan
bersama makanan/setelah makan, dosis rendah dan ditingkatkan sedikit-sedikit
bila perlu. Jarang terjadi asidosis laktat dan risiko dapat dikurangi dengan
pengawasan terhadap akumulasi obat/laktat didalam tubuh, metformin juga tidak
menyebabkan hipoglikemik.5,6
di
2.3 Farmakodinamik
Mekanisme kerja metformin sebagai antidiabetik oral belum sepenuhnya
diketahui. Banyak tahapan reaksi biokimiawi yang terjadi pada proses
metabolisme glukosa, baik pada sel hati, otot, atau jaringan lemak. Setiap tahapan
metabolisme ini dapat mempengaruhi terjadinya hiperglikemia, sehingga setiap
tahap ini dapat dilakukan intervensi untuk menurunkan proses terjadinya
hiperglikemia.1
Penyebab hiperglikemia pada diabetes antara lain karena peningkatan
glukoneogenesis dan glikogenolisis di dalam hati dan penurunan ambilan glukosa
di jaringan otot atau lemak. Metformin dapat menurunkan glukoneogenesis dan
glikogenolisis di dalam hati.1
Peran metformin pada tingkat seluler di dalam sel hati dalam menurunkan
glukosa darah dapat dijelaskan berdasarkan hasil penelitian Zhou dkk pada tahun
2001. Zhou dkk telah menemukan peran enzim adenosin-monophosphateactivated-protein kinase (AMPK) pada metabolisme karbohidrat dan lemak di
dalam sel hati. Pada keadaan normal enzim AMPK akan diaktifkan oleh adenosin
monofosfat (AMP) yang terbentuk dari proses pemecahan adenosin trifosfat
(ATP) menjadi adenosin monofosfat (AMP) pada siklus pembentukan energi di
dalam mitokondria. Aktivasi AMPK oleh metformin akan menghambat enzim
asetil-koenzime A carboxylase, yang berfungsi pada proses metabolisme lemak.
Proses ini akan menyebabkan peningkatan oksidasi asam lemak dan menekan
ekspresi enzim-enzim yang berperan pada lipogenesis. Selain itu enzim AMPK di
hati akan menurunkan ekspresi sterol regulatory element-binding protein 1
(SREBP-1), suatu transcription factor yang berperan pada patogenesis resistensi
insulin, dislipidemia, dan steatosis hati (perlemakan). Jadi enzim AMPK ini
mempunyai peran yang dominan pada proses metabolisme glukosa dan lemak di
dalam hati, dan mungkin berperan pula pada beberapa mekanisme yang
menunjukkan keuntungan dari metformin, seperti peningkatan ekspresi dari
hexokinase di dalam otot dan peningkatan glucose transporter (GLUT) dalam sel.1
2.4 Farmakokinetik
Farmakokinetik metformin, yaitu :5,7
Metformin
tidak
mengalami
metabolisme,
dan
tidak
ditemukan
metabolit/konjugatnya.
Ekskresi melalui renal dan waktu paruhnya 4-8,7 jam setelah pemberian oral
pada orang yang sehat, memanjang pada pasien gagal ginjal dan berkorelasi
dengan keatinin klirens. Terdapat fase eliminasi lanjut dengan waktu paruh
0,9-19 jam. Range untuk klirens renal dan total adalah 20,1-36,9 l/h dan 26,542,4 l/h, yang menunjukkan adanya sekresi metformin melalui tubulus. Tidak
ada mengenai sekresi metformin pada ASI/melalui plasenta.
2.5 Indikasi
Indikasi pemberian metformin :8
1.
10
2.
3.
2.6 Kontraindikasi
Metformin dikontraindikasi pada :2,8,9
Laki-laki dengan serum kreatinin > 1,5 mg/dl dan wanita dengan serum
kreatinin > 1,4 mg/dl.
Dehidrasi.
Koma diabetik.
Ketoasidosis.
11
Infark miokardial.
Penyakit hati.
Alkoholisme.
2.7 Keunggulan
Beberapa keunggulan metformin :1,5,7
1. Menurunkan resistensi insulin dan meningkatkan sensitivitas terhadap insulin
2. Menurunkan kadar glukosa darah
3. Menekan glukoneogenesis
4. Memperbaiki fungsi diastolik jantung
5. Perbaikan profil lipid
a. Menurunkan FFA, TG, kolesterol total, LDL, VDRL, rasio LDL/HDL.
b. Meningkatkan HDL.
6. Menurunkan stress oksidatif
7. Memperbaiki relaksasi pembuluh darah
8. Perbaikan status hemostasis darah yang cenderung ke kondisi pro-trombosis
a. Memperbaiki faal trombosit (menurunkan agregasi platelet)
b. Menurunkan kadar fibrinogen
c. Meningkatkan aktivitas fibrinolitik
9. Menurunkan proses inflamasi pada endotel pembuluh darah
10. Menurunkan pembentukan advance glycation end-products (AGE)
11. Memperbaiki berat badan
12. Tidak memiliki risiko hipoglikemia
12
2.
3.
Bila
tampak
gejala-gejala
intoleransi,
penggunaan
13
Efek samping berupa asidosis laktat ini jarang ditemukan dan dapat dikurangi
dengan mematuhi aturan pakai dan kontraindikasinya (pada gagal ginjal,
hepar, pemakaian bersama obat yang meningkatkan produksi asam laktat).
2.10 Dosis
Sebagaimana aturan umum pemberian OHO, harus dimulai dari dosis
rendah, dan ditingkatkan sesuai respon terhadap terapi. Untuk metformin dalam
bentuk tablet, dosis awal dimulai dari 2 kali sehari @ 250-500 mg diberikan pada
saat sarapan/makan, sedangkan untuk tablet lepas lambat (Ss) 500 mg per hari
diberikan satu kali sehari pada saat makan malam. Untuk metformin dalam bentuk
tablet dosis yang dianjurkan 250-500 mg tiap 8 jam atau 850 mg tiap 12 jam
bersama/sesaat sesudah makan. Dosis maksimal yang dianjurkan untuk anak-anak
2000 mg perhari, untuk orang dewasa 2550 mg perhari, namun bila diperlukan
dapat ditingkatkan sampai maksimal 3000 mg per hari. Untuk metformin dalam
bentuk tablet lepas lambat, dosis maksimal yang dianjurkan 2000 mg per hari.
Tablet lepas lambat harus ditelan utuh, jangan dihancurkan atau dikunyah.
Konsumsi metformin dianjurkan bersama atau sesaat sesudah sarapan, untuk
mengurang efek samping mual, muntah, diare dan gangguan pencernaan lainnya.4
14
Penggunaan metformin dimulai dengan dosis kecil yang diberikan satu atau
dua kali sehari pada saat makan pagi atau malam.
Setelah 5-7 hari, jika tidak ada efek samping pada gastrointestinal, dosis dapat
ditingkatkan sampai 850 atau 1000 mg saat makan pagi atau makan malam.
Jika timbul efek samping obat pada saluran pencernaan, dosis obat dapat
diturunkan pada dosis sebelumnya.
Dosis efektif maksimal biasanya 850 mg, 2 kali sehari, akan lebih baik lagi
kalau dinaikkan dosisnya sampai 3000 mg sehari. Bila gejala diabetes telah
dapat dikontrol, ada kemungkinan dosis dapat diturunkan.
angsur (4 unit setiap 2-4 hari). Pemakaian tablet dapat ditambah setiap
interval mingguan.
b. Bila dosis insulin lebih dari 60 unit sehari, pemberian metformin
adakalanya menyebabkan penurunan kadar gula darah dengan cepat.
Pasien demikian harus diamati dengan hati-hati selama 24 jam pertama
setelah pemberian metformin, sesudah itu dapat diikuti petunjuk yang
diberikan pada (a) di atas.
Penentuan kadar gula darah setelah pemberian suatu dosis percobaan tidak
memberikan petunjuk apakah seorang penderita diabetes akan memberikan
respon terhadap metformin. Efek maksimum mungkin baru diperoleh setelah
pasien menerima pengobatan metformin berminggu-minggu dan oleh karena
itu dosis percobaan tunggal tidak dapat digunakan untuk penilaian.
16
17
18
19
pasien yang sama dapat menurunkan kadar A1c yang tidak berbeda namun dengan
efek samping yang lebih rendah. Namun, jika digunakan pada pasien diabetes
yang baru tidak terdapat perbedaan efek samping antara metformin konvensional
dengan metformin-XR. Penelitian lain dilakukan oleh Schwartz dkk juga
memperlihatkan hasil yang tidak jauh berbeda. Penggunaan metformin-XR satu
atau dua kali sehari dengan dosis 1500 mg dalam waktu 24 minggu, menghasilkan
kontrol glikemik yang tidak berbeda bermakna dengan metformin konvensional,
di mana A1c turun dari 8,22+0,25 menjadi 7,62+0,12 dan 8,70+0,25 menjadi
7,65+0,12, namun dengan efek samping nausea yang lebih minimal. Efek
maksimal penurunan A1c didapat pada penggunaan metformin-XR sebesar 2000
mg sehari.1
Penelitian
tersamar
ganda
yang
dilakukan
oleh
Fujioka
juga
20
BAB III
PENUTUP
21
menggunakan teknik ini, metformin yang terbungkus oleh matrix polimer akan
dilepaskan secara perlahan-lahan saat bereaksi dengan cairan di dalam lambung.
22