Artikel Penelitian

Hubungan antara Rasio Monosit:Limfosit pada Usia 3 Bulan dan

Risiko Tuberkulosis (TB) dalam Dua Tahun Pertama Kehidupan
Vivek Naranbhai1,2, Soyeon Kim3, Helen Fletcher4, Mark F Cotton5, Avy Violari6, Charles
Mitchell7, Sharon Nachman8, George McSherry9, Helen McShane4, Adrian VS Hill1,4*,
Shabir A Madhi10* for the IMPAACT P1041 team

Abstrak
Latar Belakang: Studi transcriptomic terbaru telah menghidupkan kembali hipotesis yang
diajukan pada penelitian terdahulu yang dilakukan pada kelinci bahwa rasio monosit darah
perifer untuk limfosit (ML) berkaitan dengan risiko penyakit tuberkulosis (TB). Data terbaru
telah mengkonfirmasi hipotesis ini pada hewan ternak dan pada orang dewasa yang terinfeksi
HIV.
Metode: Kami menguji hipotesis ini pada 1.336 bayi (540 terinfeksi HIV, 796 terpajan HIV,
tidak terinfeksi (HEU)) yang diikuti secara prospektif dalam uji coba terkontrol secara acak
terhadap profilaksis isoniazid di Afrika Selatan, studi IMPAACT P1041. Kami menunjukkan
hubungan antara rasio ML pada saat pendataan (91 sampai 120 hari setelah kelahiran) dan
penyakit TB atau kematian pada anak yang terinfeksi HIV dan infeksi laten Mycobacterium
tuberculosis (MTB), penyakit TB atau kematian pada anak HEU dalam waktu 96 minggu
(dengan batas waktu 12 minggu) saat dilakukan pengacakan. Setiap bayi diikuti secara
prospektif dan secara rutin dinilai paparan MTB dan hasilnya. Pemodelan Cox Proportional
Hazards memungkinkan untuk digunakan untuk melihat asosiasi non-linear;dalam semua
kasus model linear merupakan yang paling sedikit.
Hasil: Peningkatan rasio ML pada batas bawah secara bermakna berhubungan dengan
penyakit TB/kematian dalam dua tahun (rasio hazard yang disesuaikan (HR) 1,17 per unit
peningkatan rasio ML; 95% confidence interval (CI) 1,01-1,34; P = 0,03). Hasil hitung
Monosit atau hitung Limfosit saja tidak berkaitan dengan penyakit TB. Hubungan itu tidak
berbeda secara statistik antara anak-anak yang terinfeksi HIV dengan anak-anak HEU. Rasio
dasar ML berhubungan dengan titik puncak komposit penyakit TB dengan kematian dan/atau
infeksi TB. Hubungan ini paling kuat ketika terbatas pada subjek yang mungkin dan yang
pasti terkena penyakit TB (HR 1,50; 95% CI 1,19-1,89; P = 0,006). Oleh karena itu, per 0,1
unit peningkatan rasio ML pada usia tiga hingga empat bulan, bahaya kemungkinan atau pasti
terkena penyakit TB sebelum usia dua tahun meningkat sekitar 4% (95% CI 1,7% menjadi
6,6%).
Kesimpulan: Peningkatan rasio ML pada usia tiga sampai empat bulan berhubungan dengan
peningkatan risiko terkena penyakit TB sebelum usia dua tahun pada anak-anak di Afrika
Selatan. Sementara, secara sederhana efek studi ini menunjukkan bahwa rasio ML
memainkan peran sederhana dalam memprediksi kelangsungan hidup bebas penyakit TB;
kemungkinan penggunaannya, terbatas pada kombinasi dengan alat yang ada untuk
stratifikasi risiko TB, atau untuk menginformasikan penentu patofisiologis yang mendasari
penyakit TB.

Kata kunci: Tuberkulosis, HIV, kombinasi terapi antiretroviral, monosit, limfosit, rasio ML

Latar belakang
Secara global, Mycobacterium tuberculosis (MTB) menginfeksi sekitar 2 miliar
orang, menyebabkan 10 juta kasus aktif, di antaranya sekitar 500.000 kasus adalah anak-anak
[1]. Ini adalah penyebab utama kematian di sub-Sahara Afrika, namun metode praktis untuk
stratifikasi risiko pada populasi ini masih kurang [2,3]. Anak-anak dengan infeksi MTB
beresiko untuk mengalami tuberkulosis (TB); oleh karena itu, mengidentifikasi anak-anak ini
adalah penting. Perangkat yang saat ini digunakan untuk mengidentifikasi anak-anak dengan
infeksi MTB adalah tes kulit tuberkulin (TST) atau interferon-gamma release assay (IGRA).
Meskipun terapi pencegahan dengan penggunaan isoniazid (INH) lebih efektif dalam
individu yang terinfeksi HIV dengan hasil TST positif [4], baik TKT maupun IGRA belum
cukup handal dalam memprediksi penyakit TB. Dalam sebuah meta-analisis terbaru, hasil
TST atau IGRA positif pada anak-anak atau orang dewasa berhubungan dengan peningkatan
insidensi sekitar 1,4-2 kali lipat dengan batas kepercayaan yang lebar dikarenakan
heterogenitas dari studi tersebut [3]. Panduan dari organisasi kesehatan dunia (WHO) yang
digunakan saat ini tidak mendukung pengujian TST atau IGRA secara rutin sebelum
dilakukan pemberian terapi pencegahan dengan INH pada anak-anak [5] . Jika individu yang
berisiko untuk TB bisa diidentifikasi secara akurat, mereka dapat ditargetkan untuk dilakukan
intervensi untuk mencegah TB seperti IPT. Selain itu, prediktor TB mungkin menawarkan
pemahaman yang baru mengenai patogenesis.
Studi terbaru dan terdahulu menunjukkan bahwa rasio monosit:limfosit darah tepi
mungkin berhubungan dengan hasil penyakit akibat mikobakteri yang akan terjadi. Fletcher
et al. menggunakan whole-transcriptome microarray untuk memeriksa leukosit ekspresi gen
pada bayi dengan usia 10 minggu yang telah divaksinasi BCG, tidak terinfeksi HIV sebagai
petunjuk mengapa beberapa kasus TB terjadi pada usia dua tahun sementara sebagian lagi
tidak [6]. Mereka menemukan bahwa jumlah gen tertentu yang mentranskripsi myeloid dan
limfoid saling berlawanan lebih sering ditemukan pada bayi yang kemudian mengalami TB
dan telah dikonfirmasi berdasarkan hasil kultur, dibandingkan dengan kelompok kontrol.
Karena jumlah transkripsi dari myeloid dan limfoid dalam darah tepi adalah penanda
frekuensi bagian leukosit, maka rasio transkripsi mungkin mencerminkan frekuensi bagian
leukosit. Bagaimanapun, hal ini tidak tercantum dalam studi mereka. Akan tetapi, untuk
mendukung peran spesifik proporsi relatif dari monosit dan limfosit dalam patogenesis TB,
studi-studi yang dilakukan antara 1921 dan 1930 oleh Florence Sabin dan rekan dilakukan
pada model kelinci TB yang 'rasio monosit-limfosit dalam darah tepinya diambil sebagai
indeks dari kemajuan dan kelanjutan penyakit ' [7]. Sabin dan rekan kemudian melakukan
percobaan mengubah rasio dengan cara menurunkan atau meningkatkan frekuensi monosit
yang mengakibatkan perubahan yang sepadan dalam kelangsungan hidup kelinci terkait
dengan infeksi Mycobacterium bovis [7-9]. Hasil terakhir pada hewan ternak yang
menunjukkan rasio monosit -hasil makrofag terhadap limfosit secara in vitro berhubungan
dengan penghambatan pertumbuhan mikobakteri [10,11]. Kami juga baru saja melaporkan
bahwa rasio monosit:limfosit (ML) pada subjek dewasa yang terinfeksi HIV di Afrika Selatan

sebelum inisiasi terapi kombinasi antiretroviral (cART) dapat memprediksi penyakit TB

selama lima tahun setelah cART [12] . Dalam apa yang tampaknya menjadi pertama dan satusatunya studi tentang peran rasio ini dalam penyakit mikobakteri pada masa anak-anak pada
tahun 1928, Rogers mempelajari rasio ML dari 41 anak-anak dengan hasil tes kulit
tuberkulinnya negatif, infeksi TB laten atau penyakit TB aktif. dia mengamati bahwa rasio
ML berkorelasi dengan jangkauan dan keparahan penyakit, tetapi disebutkan bahwa
penelitiannya perlu dilakukan dengan jumlah subjek yang lebih banyak' [13].
Pada penelitian ini kami mengevaluasi apakah rasio ML darah perifer pada usia antara
tiga bulan dan empat bulan berhubungan dengan infeksi MTB di kemudian hari atau penyakit
TB selama dua tahun pertama kehidupan pada bayi yang secara acak telah diberikan baik
profilaksis INH ataupun plasebo pada penelitian IMPAACT P1041 [14]
Metode
Populasi Penelitian
Pada IMPAACT P1041 (clinicaltrials.gov referensi NCT 00080119), 544 terinfeksi
HIV dan 810 terpapar HIV, bayi yang tidak terinfeksi (HEU), dengan usia 91-120 hari, lahir
dari Ibu yang terinfeksi HIV, yang terdaftar di salah satu dari tiga tempat di Afrika Selatan
(Rumah Sakit Chris Hani Baragwanath, Johannesburg; Rumah Sakit Tygerberg, Universitas
Stellenbosch, Cape Town, dan Rumah Sakit King Edward VIII, Durban) atau di satu pusat di
Botswana (Rumah Sakit Princess Marina, Gaborone). Bayi secara acak menerima INH 10
hingga 20 mg per kilogram berat badan setiap hari atau plasebo. Hasil dari ujicoba tersebut
telah dilaporkan [14]. Lembar persetujuan untuk partisipasi dalam penelitian ini,
pengumpulan spesimen dan penelitian lanjutan telah diperoleh dari orang tua/wali yang
disetujui pada setiap lokasi penelitian (Universitas Witwatersrand: # 020109; Universitas
Stellenbosch: # M04 / 05/026; dan University of KwaZulu Natal: # T118/05) dan oleh
Komite Etika Penelitian Tropis Oxford (Referensi 508-13).
Definisi rasio ML
Pemeriksaan di P1041 termasuk sebuah pengambilan sampel darah lengkap, termasuk
hitung jenis sel darah putih, yang diulang setiap tiga bulan. Sampel darah lengkap diperoleh
dengan menggunakan flow-cytometric assays rutin di laboratorium yang telah terakreditasi.
Titik Puncak Penelitian
Hasil ukuran utama dari penelitian ini adalah timbulnya penyakit TB atau kematian
pada anak yang terinfeksi HIV dan infeksi laten MTB, penyakit TB atau kematian pada anak
HEU dalam 96 minggu (dengan batas waktu 12 minggu) setelah pengacakan. Bayi diamati
secara prospektif dan secara rutin dinilai mengenai paparan MTB dan hasilnya seperti yang
dilaporkan [14 ]. Sebuah komite penilai endpoint yang merupakan tim klinis penelitian tidak
menghiraukan tugas kelompok studi yang mendata semua kematian dan kemungkinan TB
primer dan endpoint sekunder. Infeksi MTB laten di antara bayi yang tidak terinfeksi HIV
didiagnosis dengan menggunakan TST pada usia sekitar dua tahun (dan lagi pada usia tiga
dan empat tahun sebagai data lanjutan), atau jika ada indikasi klinis. Infeksi MTB laten
ditandai dengan hasil TST positif (indurasi 5 mm diameter horisontal pada anak yang
terinfeksi HIV dan 10 mm pada anak-anak dengan HEU) dengan tidak adanya bukti

penyakit aktif sesuai dengan pedoman terbaru[15]. Kriteria yang digunakan untuk
mengkategorikan TB baik sebagai mungkin, mungkin, atau terkonfirmasi secara
mikrobiologis (pasti) sebelumnya telah dijelaskan [14].
Metode Statistik
Untuk menghitung rasio ML, jumlah monosit mutlak dibagi dengan jumlah limfosit
mutlak. Analisis dilakukan menurut rencana analisis statistik yang telah dikembangkan secara
a priori. Untuk memodelkan hubungan antara rasio ML dan titik akhir primer, maka
digunakan pemodelan Cox proportional hazards. Skala residual Schoenfeld diperiksa untuk
mengevaluasi asumsi proporsionalitas model Cox. Durasi studi dihitung mulai dari waktu
pengacakan hingga episode pertama kali didiagnosis TB atau kematian, dikeluarkan dari studi
atau akhir dari minggu ke 108 (kunjungan terakhir untuk pasien yang tersisa dalam
penelitian), manapun yang terjadi pertama kali. Jika dimungkinkan kami lebih memilih
pemodelan variabel kontinyu sebagai pecahan polinomial [16,17], sebuah pendekatan yang
memungkinkan variabel yang kontinu untuk dianalisis pada skala asli mereka tanpa
kategorisasi, dan memungkinkan untuk disesuaikan dengan non-linear. Kami menjelajahi
kesesuaian non-linear dengan pecahan polinomial, dalam semua kasus kesesuaian statistik
yang terbaik adalah yang linear.
Semua uji statistik berada pada dua-sisi pada tingkat kepercayaan 5%. Perkiraan
Poisson digunakan untuk perhitungan confidence interval (CI) untuk estimasi dari incidence
rate. Hasil perkiraan dari perkiraan nilai hazard ratio (HR) yang telah disesuaikan pada
seluruh rasio ML secara kontinu yang dihasilkan dengan paket 'booting'. analisis statistik
yang dilakukan pada R (R dasar statistik komputasi) dengan menggunakan paket 'epiR'
berikut, 'survival', 'date' dan 'mfp'.
Hasil
Antara bulan Desember 2004 hingga Juni 2008, 1.354 bayi yang lahir dari ibu yang
terinfeksi HIV yang terdaftar dengan nilai tengah usia 96 hari (kisaran interkuartil (IQR) 92
hingga 105 hari). Karakteristik dasar yang telah dilaporkan [14]. Sebanyak 1.336 bayi yang
memenuhi syarat untuk dianalisis. Alasan tidak memenuhi syarat antara lain hasil hitung
darah lengkap yang hilang (sembilan peserta), hasil tidak masuk akal (dua peserta), peserta
tidak menerima INH/plasebo dan tidak diikuti (tiga peserta) atau yang kovariat atau hasilnya
hilang (empat peserta). Bayi yang termasuk mirip dengan yang di analisis primer [14]: 47,8%
(638/1.336) adalah laki-laki, 25,2% (136/540) dari semua bayi yang terinfeksi HIV menerima
cART pada awal, 7,2% (96/1336) memiliki riwayat ibu yang terinfeksi TB, dan 9%
(121/1.215) yang pernah disusui. Nilai median WHO untuk berat badan terhadap usia dengan
z-skornya adalah -0,55 (IQR -1,45 hingga 0,28).
Nilai median Rasio ML pada awal adalah 0,13 (IQR 0,09 hingga 0,18). Seperti
ditunjukkan dalam Gambar 1 , distribusi rasio ML pada bayi yang terinfeksi HIV secara
signifikan lebih tinggi (median 0,15 berbanding 0,12, P <0,001) dibandingkan bayi HEU. Ini
konsisten dengan nilai monosit absolut yang lebih tinggi pada bayi yang terinfeksi HIV
(median 0,93 versus 0.71, P <0,001) tetapi mirip dengan jumlah limfosit mutlak (6,02 versus
5,89, P = 0,15) jika dibandingkan dengan bayi HEU.

Rasio dasar ML berhubungan dengan kelangsungan hidup bebas penyakit TB

Lebih dari 1.997 bayi, 187 bayi mencapai endpoint primer dari penelitian ini:
Penyakit TB (mungkin terkena, mungkin terinfeksi atau yang pasti) atau kematian pada bayi
yang terinfeksi HIV dan infeksi laten MTB, penyakit TB atau kematian pada bayi HEU.
Dikelompokkan berdasarkan status HIV, HR yang belum disesuaikan per 1 unit peningkatan
rasio ML adalah 1,20 (95% CI 1,05-1,38, P = 0,008). Penyesuaian terhadap nilai z-skor beratterhadap-usia, menerima cART di saat sampling, riwayat ibu mengalamiTB, menyusui dan
menerima profilaksis INH, tidak secara tegas mengubah efek estimasi (HR 1,17 (1,01-1,34),
P = 0,03). Sebaliknya, baik nilai monosit atau limfosit saja secara bermakna berhubungan
dengan endpoint utama studi. Temuan ini sejalan dengan penelitian sebelumnya yang
dilakukan pada manusia dewasa [12], pada kelinci [9] dan in vitro (data tidak ditunjukkan).
Penyesuaian terhadap CD4% pada bayi yang terinfeksi HIV tidak melemahkan hubungan
dalam kelompok ini (HR 1.2; 95% CI: 1,01-1,43, P = 0,04), juga tidak disesuaikan untuk
nilai leukosit absolut dalam seluruh kelompok (HR 1,20; 95% CI: 1,01-1,43).
Rasio dasar ML berhubungan dengan kemungkinan atau pasti terjangkit TB daripada semua
penyebab kematian atau infeksi MTB laten
Untuk menyelidiki apakah rasio ML secara khusus berhubungan dengan penyakit TB
atau dengan hasil lainnya, kami menguji apakah hubungan antara rasio ML dan penyakit TB
adalah kuat untuk definisi endpoint alternatif (Tabel 1). Rasio ML secara bermakna
berhubungan dengan peningkatan bahaya penyakit TB saja (HR 1,23, 95% CI 1,04-1,45, P =
0,02) dan dengan peningkatan bahaya penyakit TB ditambah semua penyebab kematian (HR
1,18, 95% CI 1,02 hingga 1,37, P = 0,02) atau penyakit TB ditambah infeksi MTB laten (HR
1.21, 95% CI 1,04-1,41, P = 0,02). Peningkatan keketatan dari definisi kasus dengan tidak
memasukkan individu dengan kemungkinan TB dan memasukkan yang hanya yang pasti dan
diperkirakan terdiagnosis TB memperkuat hubungan antara rasio ML dengan penyakit TB
(HR 1,50, 1,19-1,89, P = 0,006). Rasio ML tidak berhubungan secara bermakna dengan
semua penyebab kematian (HR 1,25, 95% CI 0,99-1,57, P = 0,06). Di antara anak-anak HEU,
dengan TST pada usia 96 minggu, 33 dari 725 (4,5%) memiliki infeksi MTB laten. Tidak ada
hubungan antara rasio dasar ML dengan infeksi MTB laten (HR 1,00, 95% CI 0,66-1,5, P =
0.99) tidak ada bukti interaksi antara rasio ML dengan profilaksis INH. Tidak ada efek INH
yang dapat diamati dalam model efek INH di seluruh rasio spektrum ML.

Gambar 1. Distribusi rasio monosit:limfosit (ML) pada data yang terkumpul bayi HEU
(n = 796, garis putus-putus) dan bayi yang positif HIV (n = 540, garis solid).

Hubungan antara rasio dasar ML dengan kelangsungan hidup bebas penyakit TB mirip pada
yang terinfeksi HIV dan anak-anak HEU
Hubungan antara rasio ML dan endpoint utama secara statistik tidak berbeda antara
yang terinfeksi HIV dan bayi HEU (HR yang disesuaikan 1,2, 95% CI 1,01-1,42
dibandingkan dengan HR yang telah disesuaikan 1,07, 95% CI 0,83-1,4 berturut-turut; tes
chi2 untuk heterogenitas dengan 1df: P = 0,48, tes secara keseluruhan untuk efek P = 0,04)
Tabel 1 Analisis Sensitivitas: hubungan antara rasio dasar ML terhadap penyakit TB
pada seluruh grup akibat penyakit TB

Diskusi
Studi transcriptomic pada bayi memberikan informasi bahwa proporsi relatif dari sel
myeloid dan limfoid pada bayi memiliki nilai prediktif untuk risiko TB (HF, tidak
dipublikasikan). Hasil studi pada hewan yang telah disetujui mendukung gagasan ini [9],

sebagaimana hasil studi terbaru pada orang dewasa dengan AIDS [18]. Kami menemukan
bahwa rasio ML dalam darah perifer pada usia sekitar tiga bulan berhubungan dengan
penyakit TB atau kelangsungan hidup bebas infeksi MTB pada anak-anak di Afrika Selatan,
meskipun dengan faktor risiko yang konvensional. Per 0,1 unit peningkatan rasio ML pada
usia tiga bulan, bahaya mungkin atau pasti terjangkit penyakit TB sebelum usia dua tahun
meningkat sekitar 4% (kira-kira 1,50,1). Sementara itu secara signifikan, dalam ukuran yang
cukup menunjukkan bahwa rasio ML memainkan cukup peran dalam prediksi kelangsungan
hidup bebas penyakit TB; pada penggunaannya mungkin, dikarenakan terbatas pada
kombinasi dengan perangkat lain untuk stratifikasi risiko TB atau untuk mempelajari faktorfaktor penentu patofisiologis dari penyakit TB.
Beberapa faktor pendukung rasio ML berada jalur kausal pada perkembangan
penyakit TB. Pertama, monosit merupakan sel target untuk pertumbuhan mikobakteri dan
limfosit adalah efektor utama untuk klirens mikobakteri. Kedua, tampaknya ada dosis atau
efek gradien dimana rasio yang lebih tinggi menjadi lebih prediktif daripada rasio yang lebih
rendah pada seluruh gradien rasio ML. Ketiga, seperti yang kami tunjukkan, rasio ML yang
berubah mendahului penyakit aktif; sementara itu jika dibalik secara kausalitas tidak
mungkin. Keempat, data kami pada anak-anak yang konsisten dengan temuan in vitro.
Kelima, ada koherensi secara keseluruhan pada temuan ini dengan hewan percobaan dan
studi observasional pada orang dewasa. Akhirnya, hubungan antara rasio ML dan penyakit
TB yang akan terjadi memiliki spesifisitas parsial. Hubungan ini lebih kuat dengan rasio ML
daripada jumlah monosit dan TB yang kemungkinan pasti terjadi daripada dengan
kemungkinan terinfeksi TB saja. Kami juga baru-baru ini melaporkan bahwa rasio ML
mungkin terkait dengan kejadian malaria pada masa anak-anak [19]; oleh karena itu, rasio
ML mungkin benar-benar memiliki asosiasi pleiotropic dengan beberapa penyakit menular
pada masa anak-anak. Namun, efeknya tampaknya hanya kecil. Penelitian lebih lanjut harus
berusaha untuk menilai lebih rinci bagian monosit dan limfosit untuk mengidentifikasi bagian
seluler yang berperan dalam hubungan ini.
Dasar mekanistik pada hubungan ini tidak disebutkan dalam penelitian ini. Hal ini
masuk akal bahwa rasio ML mencerminkan frekuensi relatif myeloid atau limfoid yang
diduga sel induk hematopoietik, dan bahwa rasio tersebut mungkin, mencerminkan ontogeni
akibat perbedaan fungsi [20,21]. Argumen ini masih spekulatif. Atau, rasio ML mungkin
mencerminkan frekuensi relatif monosit sebagai sel target dan limfosit sebagai efektor
terhadap TB. Kemungkinan penjelasan terakhir ini berkurang akibat kurangnya hubungan
antara jumlah monosit dan/atau limfosit itu sendiri dengan penyakit TB. Kemungkinan
penjelasan ketiga adalah bahwa rasio ML berubah karena ada bagian tertentu dari monosit
yang cacat. Karena HIV menginfeksi dan mengubah fungsi bagian monosit secara spesifik
[22], Adalah mungkin bahwa paparan HIV mengubah fungsi monosit dan rasio. Kemiripan
ini terjadi padasubjek yang terinfeksi HIV dan bayi HEU, namun, kurangi kemungkinan
hubungan ini yang disebabkan oleh infeksi HIV.
Analisis kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, definisi dari hasil TB pada
bayi merupakan hal yang menarik. Keuntungan analisis ini dari menggunakan data yang
didapat dari uji coba di mana hasil yang telah didefinisikan dengan jelas dan dicatat secara
prospektif tanpa mengetahui mengenai hipotesis ini. Definisi yang telah ditentukan dengan
jelas, termasuk kepastian menggambarkan endpoint, memungkinkan untuk dilakukan

evaluasi sensitivitas dari temuan kami untuk mendefinisikan hasil yang bersifat alternatif,
termasuk definisi penyakit TB yang lebih jelas. Kedua, studi observasional ini tidak bisa
menunjukkan hubungan sebab akibat antara rasio ML dan penyakit TB secara konklusif.
Pendekatan pengacakan Mendelian, menggunakan korelasi genetik dari rasio, dapat
membantu evaluasi lebih ketat dari hubungan ini. Ketiga, meskipun kami mengamati
hubungan antara rasio ML dengan insiden penyakit TB pada semua bayi yang terkena HIV
tanpa memandang status infeksi HIV, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan
apakah hubungan ini hadir pada bayi yang tidak terkena HIV. Penggunaan suatu rencana
analisis statistik yang telah digunakan terdahulu untuk memperbaiki kemungkinan hubungan
yang signifikan antara rasio ML dan risiko TB menyebabkan temuan palsu akibat pengujian
hipotesis multipel.
Kesimpulan
Studi kami memperluas pengamatan pada rasio ML dan risiko penyakit TB yang
sebelumnya terlihat pada orang dewasa terinfeksi HIV hingga bayi yang terpajan HIV [18].
Ukuran efeknya yang cukup menunjukkan bahwa rasio ML memainkan peran yang cukup
dalam memprediksi risiko penyakit TB pada bayi. Oleh karena itu, untuk utilitas klinis, rasio
ML dapat lebih menguntungkan dengan kombinasi dengan perangkat lainnya untuk
mengidentifikasi bayi berisiko. Replikasi temuan ini pada seluruh hewan penelitian, bayi dan
dewasa tidak diragukan lagi menunjukkan bahwa rasio ML adalah prediktor patofisiologi
penyakit TB dan studi lebih lanjut dari sifat ini dapat menghasilkan pengetahuan mengapa
beberapa bayi meninggal akibat penyakit TB.
Singkatan
cART: combination antiretroviral therapy; CI: confidence interval; HEU: HIV-exposed, uninfected; HR: hazard
ratio; IGRA: interferon gamma release assay; IMPAACT: International Maternal Pediatric Adolescent AIDS
Clinical Trials Group; INH: isoniazid; IPT: isoniazid preventive therapy; ML: monocyte: lymphocyte ratio;
MTB: Mycobacterium tuberculosis; TB: tuberculosis; TST: tuberculin skin testing; WHO: World Health
Organization.