Anda di halaman 1dari 12

Margoref L. Rond, PhD & Robert K.

Murroy, MD, PhD

PERAN BIOMEDIS

(2) Pembentukan jaring fibrin yang mengikat

Bab ini menguraikan aspek-aspek dasar protein pada sistem


koagulasi darah dan fibrinolisis. Sebagian aspek fundamental
biologi trombosit juga disajikan. Keadaan perdarahan dan

trombosit, membentuk sumbat hemostatik atau trombus


yang lebih stabil.
(3) Disolusi sumbat hemostatik atau trombus secara parsial
atau rotal oleh plasmin.

trombosis dapat menyebabkan kedaruratan medis yang serius,


dan trombosis di arteri koronaria serta otak adalah penyebab

Terdopot Tigo Jenis Trombus

utama kematian di banyak tempat di dunia. Penatalaksanaan


rasional penyakit-penyakit ini memerlukan pemahaman yang
jelas tentang dasar koagulasi darah, fibrinolisis, dan agregasi

agregat

Diketahui terdapat tiga jenis trombus atau bekuan. Ketiganya


mengandung

fibrin

dengan proporsi berbeda-beda.

trombosit.

(1) Tiombus putih terdiri dari trombosit

HEMOSTASIS & TROMBOSIS MEMILIKI

TIGA FASE YANG SA'YIA

terbentuk

plasma yang menyebabkan pembentukan atau disolusi agregat

trombosit.

Pada hemostasis, mula-mula terjadi vasokonstriksi


pembuluh yang cedera sehingga aliran darah ke bagian distal
dari tempat cedera berkurang. Kemudian hemostasis dan
trombosis mengalami tiga fase yang sama:

relatif

in vivo di

bagian yang aliran darahnya

pembuluh darah halus atau kapiler.

Mula-mula kita akan membahas jalur koagulasi yang


menyebabkan terbentuknya fibrin. Kemudian kita akan
menjelaskan sebagian aspek dari keterlibatan trombosit dan
dinding pembuluh darah dalam .proses keseluruhan secara
sepintas. Pemisahan faktor pembekuan dan trombosit ini
bersifat artifisial karena keduanya memiliki peran yang sangat
erat dan sering bergantung satu sama lain dalam hemostasis
dan trombosis, tetapi pemisahan tersebut membantu
penjelasan keseluruhan proses yang terjadi.

(1) Pembentukan agregat trombosit yang longgar dan


sementara di tempat cedera. Trombosit berikatan
dengan kolagen di bagian dinding pembuluh yang

A,

serta

terhambat atau stasis (mis. vena) dengan atau tanpa


cedera vaskular, ataL) trombus ini dapat terbentuk di
tempat cedera atau di suatu pembuluh abnormal yang
disertai dengan terbentuknya sumbat trombosit awal.
(g) Tipe ketiga adalah endapan fibrin diseminata di

melibatkan pembuluh darah, agregasi trombosit serta protein

tromboksan

fibrin

di bagian yang aliran darahnya deras (arteri).


(2) Tiombus merah terutama terdiri dari sel darah merah
dan fibrin. Tiombus ini secara morfologis menyerupai
bekuan yang terbentuk di tabung reaksi dan dapat

Hemostasis adalah penghentian perdarahan akibat pembuluh


darah yang terpotong atau robek, sedangkan trombosis terjadi
jikaendotelyang melapisi pembuiuh darah mengalami kerusakan
atau terlepas (mis. akibat ruptur suatu plak aterosklerodk).
Proses-proses ini mencakup pembekuan darah (koagulasi) dan

cedera, dan mengeluarkan

dan

kurang mengandung eritrosit. Ti-ombus ini terbentuk di


tempat cedera atau dinding pembuluh abnormal, terutalna

ADP dan membentuk

yan1 mengaktifkan trombosit lain

yang mengalir di sekitar tempat cedera. (Mekanisme

pengaktifan trombosit dijelaskan "kemudian).


Trombin, yang terbentuk sewaktu koagulasi di
tempat yang sama, juga mengaktifkan trombosit.
Jika diaktifkan, trombosit berubah bentuk dan,

Jqlur lntrinsik & Ekstrinsik Menyebobkon


Pembentukon Fibrin

dengan adanya fibrinogen, akan bergumpal untuk


membentuk sumbat hemostatik (pada hemostasis)

Dua jalur yang menyebabkan pembentukan

bekuan

fibrin: jalur intrinsik dan jalur ekstrinsik. Seperti diduga

atau trombus (pada trombosis).

624

BAB

50: HEMOSTASIS & TROMBOSIS

Jalur intrinsik
PK
HK

,,^.

Xll

Xlla

l"^
4V
I

t
:

/c"\

:AI

4
'*

vlr

vrrr"

'"'";x"u'*'*
lXa

,X

*ll

f-+

Vlla/Faktor jaringan

l3l'.

Kaskade koagulasi klasik

* &"

'"'.,..."k"

Monomer fibrin
Umpan-balik positif (hipotesis)
Pengaktifan ekstrinsik-ke-intrinsik

Polimer fibrin

lkatan-silang
polimer fibrin

GambarS0-1.)alurkoagulasi darah. Diperlihatkan jalurintrinsikdanekstrinsik. Kedua jalurmenyatu

di pengaktifan faktor Xa dan berpuncak pada pembentukan ikatan-silang fibrin. Kompleks faktor
jaringan dan faktor Vlla tidak saja mengaktifkan faktor X (di jalur ekstrinsik) tetapi juga faktor lX di
jalur intrinsik (tanda panah bertitiktitik). Selain itu, umpan-balik trombin dan faktor Xa mengaktifkan
dua tempat (tanda panah putus-putus). ln vivo, koagulasi darah dipicu oleh pembentukan kompleks
faktor jaringan-faktor Vlla pada jalur ekstrinsik. (PK, prakalikrein; HK, kininogen berberat molekul
tinggi; PL, fosfolipid.) (Diproduksi ulang dengan izin dari Roberts HR, Lozier JN. New perspectives on the
coagulation cascade. Hosp Pract [Off Ed] 1 992 )an;27:97).

62s

626 /

BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS

sebelumnya, kedua jalur ini tidak indepenclen. Nanrun,


d:rlam pembahasan selanjutnya pembedaan artifisiai ini
dipertahankan untuk mempermudah penjelasan kedua jalur
tersebut.

Tabel 50-2. Fungsi protein ,vang terlibat dalarn


penrbekuan darah

Zimogen serin pr{}tedi

Inisiasi bekuan 6brin sebagai respons terhadap cedera


jaringan dilaksanakan oleh jalur ekstrinsik. Jalur intrinsik
diaktifkan crleh permukaan bermuatan neg:rtif in vitro,
misalnya kaca. Kedua jalur menyebabkan pengaktifirn
protrombin menjadi trombin dan penguraian fibrinogen,

yang dikatalisis oleh trombitr, rnenfadi bekuan fibrin.


Kedua jalur bersifat kompieks dan melibatkan beragam
prrotein (Gambar 50-1 dan Thbel 50-l). Secara umurn,

Beriksion dengon permukaon


bermueilqn negalif. mis. kooiin, kqco;
dialtifkon oleh kininogen t-'tMW dsn

Fcktor Xfi

kciikrein
Faktor:Xl ,,
Fokfor JX -,

. foktor

Yll

Diaktifkcn o{eh lak*or Xllo


i,Dickti&.on sleh,fskt+r, Xlo,dengco
j-, rkebercdoon eot*.

,.

keberndocn Cqx*

isri$gafl,dAn

l(ofcktor
'Fcklor Vlti

i Ul*Ltlfko* oleh,k*mbin;,fskfor Vlfls

Tabel 50-l . Sistem angka Romawi untuk tata nama


faktor pembekuan darah. Angka-angka menunjukkarr
urutan penernuan faktor dan tidak berhubungan
dengan urutan kerjanya.

Fakrsr.fakror i ni bios*nyo

V'.

.j'euorkr*i*ri*;

gl

Foktor V

ulin akselero+or

Vlll '
:

,,'

ioringo*

{faklor

lil}

'

Fibrinogen
"Fcli*or

"

Ilqlts$Iulomincse. dependen'rial

faktoixlll

(Ac-)

(AH{;I

Frotei* C

Proiein S

.i Pl*sm*, t$ro:n@fr:stra onleee{errtlPiA}

":,,,,,,,. ,

: :...

,:::

.::::

:,,

119..r i'Frbiiir,stcr**#**g: foc*or {FSF},'fi*rindigcse,


'Trd.rl( terdJlrdl rf,ktor \,

i.
;
i

ke'beradaon fs?*; men*tsbillcn


beku,qn flbrin melclui pemb'entuko*

ikotcn-sifangkovsfen

Fr.orein ragul,otorik dcn protein

Fakt*r sntilremofilil<,A,- globuh* ontihemsliliiA

,:Xtf,..-,'.i''Fckaer f{cger-*<ln,

i Dieiktifl<on oleh trombin dengcn

I.,

serum lserum prothrambin conversion


occelerotor; SPCAI, kohomboplostin

l{r'' Fcrhoic*lihem#iiik'8, fsktsr:,fi ri:tmds;,


t,"'1
.i, k**pcnen,tromb*piaslit*.pte,r :prc;
t,X'- i Fokr*r.Str.rsit-lrower ::, i. , i., ,
.
".

i Dipecah oleh trombin'untuk membeniuk


bekucn fibrin .

. i

1.,,i

51,

i'Diq,ktlfkon oleh.ironrbin; fakior Va


I udslc'h kofo,kfor, dotem pe*gokt fcn
] rprolrombin oieh loktor Xq ' , '
I Suotu glikoprotein yong diekspresikcn
i podo permukoon monosit don sei
it endotel cktif untukibekeric sebcgci
-'
',',
i f.of*ktor untck:ifiktorVlls ''

V'111,.,- i,::Pr.okor+ver+lq;',oksefeiotgr ko*yersi,protrembrn,

I
i
-j

fckcr

'Foktor

fok*kcegulesi ,'

fa&tor' ls.bii,

Foktor-fokior ini biosonyo


tidok disebut sebsgai
fidchd,iseb.d
seboqoi

kofaktqt daJqm pengqktifanl


X oieh iaktor,lXa

;. .adalah

l,

serta prakalikrein, kininogen

i,f.o*ror i*ri4gqn':1I

korboksig lutomot|

Jalur intrinsik (Gambar j0-1) melibatkan faktor-faiitor

nomc

Co?'

iok+i{kon,pud* permukqcn iromborit


oktif oleh koo'rpleks protrarabinase
{Cor*, fokfor Va dcn Xa}
lr!tt''u, Vlr; X. don X oiol<rh
z)mogerr berisi-Glo] {Glo = y-

Foktor ll

Jolur lntrinsik Menyebobkon Pengokrifsn


Foktor X

disebuf sesuoi

'

Vl{ladengankeberadcon'faktarr,

protein lain.

.'ttr-f.Y-1!mflyt,

iC"ll;

fsktor Vllls dcn:lXoi dan:oleh fakt+r

dependen-serin, yang menjadi aktif servaktu proses koaguiasi;


(2) kofaktor; (3) fibrinogen; (4) suatu transglutaminase yang
menstabiikan bekuan fibrin; dan (5) protein regulatorik serta

,,

,.:.

'

oktif cleh .komple,ls.te*ase

diklasifikasikan men.iadi lima jenis: (1) zimogen protease

XII, K, IX, \,TII, dan X

,'t

bktilkcn p*do, penqu.kosn irombcsit,

Foktar X

seperti dijelaskan pada'label 50-2, protein-protein ini dapat

! Meng*ktifkon trombin deng*n

'

Tromborrloduli*

l*i*

Dioktifksn meniadi,protein Cu
ol*h lrornbin ycng'lerikot podc
trorabomodulin: kemudic*'
rnenglroikcn foktor'Vtllo' dcn Vq'
Bekeria sebcgai kofokter,profei* e;
: keduo protein mengondung residu
; Glo {"r, korboksiglubrnoi)
iProrekr pod,c pernulccn sel e*dotel;
i , 'menglk*t tronrbi* ycng kemudian
rnengol'tifkon protein C

BAB

50: HEMOSTASIS & TROMBOSIS

627

ini

faktor VIIa disebut kompleks faktor jaringan. Faktor


VIIa memutuskan ikatan Arg-lle di faktor X yang sama

akhiran a).

dengan ikatan yang diputus oleh kompleks tenase pada jalur


intrinsik. Pengaktivan faktor X adalah penghubung penting

C"', dan fosfoiipid. jajur


menyebabkan pembentukan faktor Xa (berdasarkan
perjanjian, faktor pembekuan yang sudah diaktiflran diberi
berberat molekul tinggi (HMS7),

Jalur ini berawal dari "fase kontak" saat prakalikrein,

HM\f,

XII, dan faktor XI terpajan oleh


kininogen
bermuatan
negatif. Kaolin dapat
permukaan pemicu
faktor

digunakan untuk uji in vitro sebagai pemicu jalur intrinsik.


Jika komponen-komponen dari fase kontak ini tersusun
pada permukaan pemicu tersebut, terjadi pengaktifan faktor

XII menjadi faktor XIIa melalui

proteolisis oleh kalikrein.


oleh
kalikrein, menyerang
Faktor XIIa ini, yang dihasilkan

prakalikrein untuk menghasilkan lebih banyak kalikrein


sehingga terjadi pengaktifan timbal-balik. Faktor XIIa,
setelah terbentuk, akan mengaktifkan faktor XI menjadi XIa
dan juga melepaskan bradikinin (suatu nonapeptida dengan
efek vasodilatasi kuat) dari kininogen HM\f.

Faktor XIa dengan keberadaan Ca2. mengaktifkan


faktor IX (55 kDa, suatu zimogen yang mengandung residu
y-karboksiglutamat [Gla] dependen-vitamin K; lihat Bab
44), meryadt serin protease, yaitu faktor IXa. Hal ini pada
gilirannya menguraikan ikatan Arg-Ile di faktor X (56 kDa)
untuk menghasilkan serin protease, yaitu faktor Xa. Reaksi
terakhir ini memeriukan penyusunan komponen-komponen,
yang disebut komplefts tenase, pada permukaan membran:
Ca2- dan faktor MIIa, serta faktor IXa dan X. Perlu dicatat
bahwa daiam semua reaksi yang melibatkan zimogen berisi-

Gla (faktor II, VII, IX, dan X), residu Gla di regio terminal
amino molekul berfungsi sebagai tempat pengikatan
berafinitas tinggi untuk Ca2-. Faktor VIII (330 kDa), suatu
glikoprotein, bukanlah suatu prekursor protease tetapi
kofaktor yang berfungsi sebagai reseptor untuk faktor IXa
dan X pada permukaan trombosit. Faktor MII diaktifkan
oleh trombin dalam jumlah kecil untuk membentuk faktor
VIIIa, yang pada gilirannya menjadi inaktif pada penguraian
lebih lanjut oleh trombin.

Jolur Eksfrinsik Jugo Menyebobkon


Pengoltifon Fqktor X, Tetopi Melolui Suotu
Mekonisme yong Berbedo
Faktor Xa terbentuk di tempat pertemuan jalur intrinsik dan
ekstrinsik (Gambar 50-1). Jalur ekstrinsik melibatkan faktor
jaringan, faktor WI dan X, dan C*. serta menyebabkan
terbentuknya faktor Xa. Jalur ini dimulai di tempat cedera
jaringan dengan terpajannya faktor jaringan (Gambar
50-1) di sel endotel aktif dan monosit. Faktor jaringan
berinteraksi dengan dan mengaktifkan faktor MI (53 kDa),

suatu glikoprotein berisi-Gla dalam darah yang disintesis


oleh hati. Faktor jaringan bekerja sebagai kofaktor untuk

faktor VIIa yang meningkatkan aktivitas enzimatiknya


untuk mengaktifkan faktor X. Ikatan faktor jaringan dan

antara jaiur intrinsik dan ekstrinsik.


Interaksi penting lain antara jalur ekstrinsik dan intrinsik

adalah bahwa kompieks faktor jaringan dan faktor VIIa


juga mengaktifkan faktor IX di jalur intrinsik. Memang,
pembentukan kompleks antara faktor jaringan dan
faktor VIIa kini dianggap sebagai proses kunci dalam
permulaan koagulasi darah in vivo. Makna fisiologis tahaptahap awal jalur intrinsik, tempat faktor XII, prakalikrein,
dan kininogen HM\7 berperan, mulai dipertanyakan karena
pasien dengan defisiensi herediter komponen-komponen
ini tidak mengalami diatesis perdarahan. Demikian juga,
pasien dengan defisiensi faktor XI dapat tidak mengalami
masalah perdarahan. Jalur intrinsik mungkin sebenarnya
lebih penting dalam fibrinolisis (iihat bawah) dibandingkan
dalam koagulasi, karena kalikrein, faktor XIIa, dan faktor
XIa dapat menguraikan plasminogen dan kalikrein dapat
mengaktifkan urokinase rantai-tunggal.
Tissue factor pdthuqt irtbibitor (TFPI; inhibitor
jalur faktor jaringan) adalah suatu inhibitor fisiologis utama
untuk koagulasi. Inhibitor ini adalah suatu protein yang
beredar dalam darah dan berikatan dengan lipoprotein. TFPI
secara langsung menghambat faktor Xa dengan mengikat
enzim di dekat tempat aktifnya. Kompleks faktor Xa-TFPI

ini

kemudian menghambat kompleks faktor Vlla-faktor

jaringan.

Foktor Xo Mengoktifkon Protrombin


Meniodi Trombin
Faktor Xa yang dihasilkan oleh kedua jalur (intrinsik atau
ekstrinsik) mengaktifkan prottombin (faktor II) menjadi
trombin (faktor IIa) yang kemudian mengubah fibrinogen
menjadi fibrin (Gambar 50-1).
Pengaktifan protrombin, seperti halnya faktor X, terjadi
di permukaan membran dan memerlukan pembentukan
kompleks protrombinase yang terdiri dari C*-, faktor Va,
faktor Xa, dan protrombin. Penyusunan protrombinase dan
kompleks tenase berlangsung pada permukaan membran

trombosit yang diaktifkan untuk memajankan fosfolipid


asam (anionik) fosfatidilserin yang dalam keadaan normal
berada di sisi dalam membran plasma trombosit nonaktif
(istirahat).
Faktor

V (330 kDa), suatu glikoprotein yang memiliki


homologi dengan faktor WII dan seruloplasmin, disintesis
di hati, limpa, dan ginjal dan juga ditemukan di trombosit
dan plasma. Senyawa ini berfungsi sebagai kofaktor yang
serupa dengan fungsi kofaktor yang dilakukan faktor \4II
dalam kompleks tenase. Jika diaktifkan menjadi faktor Va

628 /

BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUS

1
Gambar 50-2. Diagram (tidak digambar sesuai skala) pengikatan
faktor Va, Xa, Ca2*,Jan protrombiripada membran plurrn" vo"rnborit
aktif. Tempat pemutusan protrombin oleh faktor Xa ditunjukkan oleh
dua tanda panah. Bagian protrombin yang ditakdirkan membentuk
trombin dinamai pratrombin. Ca'?* terikat pada fosfolipid anionik
membran plasma trombosit aktif.

oleh sedikit trombin, senyawa ini berikatan dengan reseptor


spesifik pada membran trombosit (Gambar 50-2) dan
membentuk kompleks dengan faktor Xa dan protrombin.
Senyawa ini kemudian diinaktifkan oleh kerja trombin
sehingga pengaktifan protrombin menjadi trombin dapat

dibatasi. Protombin (72 kDa; Gambar 50-3) adatah

F-1,2

Pratrombin

1,

NHs*

Menunjukkan muatan negatif


yang mengikat Ca2*

kompleks yang terikat pada asparagin. Ketiga rantai disintesis


di hati; tiga gen struktural yang terlibat terletak di kromosom
yang sama, dan pada manusia ekspresi ketiganya diatur
secara terpadu. Regio terminal amino keenam rantai terletak
berdekatan karena adanya sejumlah ikatan disulfida, sementara
regio terminal karboksil tersebar sehingga terbentuk molekul

suatu glikoprotein rantai-tunggal yang disintesis oleh hati.


Regio terminal amino protrombin (l di Gambar 50-3)

memanjang yang sangat tidak simetris (Gambar 50-4).

mengandung sepuluh residu Gla, dan tempat protease


aktif yang dependen-serin (ditunjukkan oleh mata panah)
terletak di regio terminal karboksil molekul. Jika berikatan
dengan kompleks faktor Va dan Xa pada membran trombosit,
protrombin diuraikan oleh faktorXa di dua tempat (Gambar
50-2) untuk menghasilkan molekul trombin dua-rantai aktif

dinamai fibrinopeptida A (FPA) dan B (FPB), di ujung


terminal amino rantai memiliki kelebihan muatan negatif
akibat adanya residu aspartat dan glutamat, serta tirosin Osulfat yang tak-lazim di FPB. Muatan negatif ini berperan

yang kemudian dibebaskan dari permukaan trombosit. Rantai

elektrostatik antara molekul-molekul fibrinogen.

A dan B trombin disatukan oleh satu ikatan disulfida.

Perubohqn Fibrinogen Meniodi Fibrin


Dikorolisis oleh Trombin
Fibrinogen (faktor

I,

340 kDa; lihat Gambar 50-1 dan


50-4; TabeI 50-1 dan 50-2) adalah suatu glikoprotein
plasma larut yang terdiri dari tiga pasang rantai polipeptida
(Ao,Bpy), nonidentik yang disatukan secara kovalen oleh
ikatan disulfida. Rantai BB dan y mengandung oligosakarida
xa

Bagian A dan B dari rantai Acr dan BB, yang masing-masing

dalam kelarutan fibrinogen dalam plasma dan juga berfungsi


mencegah agregasi dengan menimbulkan repulsi (penolakan)

Trombin (34 kDa), suatu serin protease

yang

dibentuk oleh kompleks protrombinase, menghidrolisis


empat ikatan Arg-Gly antara fibrinopepdda dan bagian
cr dan B rantai Acr dan BB fibrinogen (Gambar 50-5A).
Pembebasan fibrinopeptida oleh trombin menghasilkan
monomer fibrin yang memiliki struktur subunit (4, F, y)r.
Karena FPA dan FPB masing-masing hanya mengandung

16 dan 14 residu, molekul fibrin

mempertahankan

987o residu yang terdapat di fibrinogen. Pengeluaran


fibrinopeptida menyebabkan tempat pengikatan terpajan

sehingga molekul-molekul monomer fibrin dapat


membentuk agregat (menggumpal) tak-larut secara
spontan. Pembentukan polimer fibrin tak-larut inilah yang
menjerat trombosit, sel darah merah, dan komponen lain
untuk membentuk trombus putih atau merah. Bekuan
fibrin awal ini relatif lemah, yang disatukan hanya oleh

Gambar 50-3. Diagram (tidak digambar sesuai skala) protrombin.


Terminal amino terletak di kiri; regio 1 mengandung kesepuluh
residu Cla. Tampak tempat pemutusan oleh faktor Xa dan
produk-produknya. Tempat residu serin yang secara katalitis aktif
ditunjukkan oleh segitiga berarsir. Rantai A dan B trombin akti{

ikatan nonkovalen monomer-monomer fibrin.


Selain mengubah fibrinogen menjadi fibrin, trombin
juga mengubah faktor XIII menjadi faktor XIIIa. Faktor
ini adalah suatu transglutaminase yang sangat spesifik
dan mengikat-silang secara kovalen molekul-molekul fibrin
dengan membentuk ikatan peptida antata gugus amida
glutamin dan gugus t-amino residu lisin (Gambar 50-58)
sehingga terbentuk bekuan fibrin yang lebih stabil dan lebih

(yang diarsir) disatukan oleh jembatan disulfida.

resisten terhadap proreolisis.

Pratrombin
(sebelum pemutusan oleh Xa)
Trombin (setelah pemutusan oleh Xa)

BAB

50: HEMOSTASIS & TROMBOSIS

629

Rantai Ac

Cambar 50-4. Diagram (tidak digambar sesuai skala)


fibrinogen yang memperlihatkan pasangan rantai Acr,
BB, dan yyang disatukan oleh ikatan disulfida. (FPA,
fibrinopeptida A; FPB, fibrinopeptida

Rantai BB
Rantai y

coo-

B).

atau trombosis, konsentrasi

Dalam plasma normal terdapat empat inhibitor trombin


alami. Inhibitor yang terpenting adalah antitrombin

dalam proses hemostasis

trombin ini harus dikontrol

yang membentuk sekitar 75o/o aktwitas antitrombin total.


Antitrombin juga dapat menghambat aktivitas faktor IXa,
Xa, XIa XIIa, dan VIIa yang membentuk kompleks dengan
faktor jaringan. crr-Makroglobulin menghasilkan sebagian
besar aktivitas antitrombin sisanya, dengan kofaktor heparin
II dan crr-antitripsin yang bekerja sebagai penghambat

secara

ketat untuk mencegah pembentukan fibrin atau pengaktifan

trombosit lebih lanjut. HaI ini dicapai melalui dua cara.


Tiombin beredar sebagai prekursor inaktifnya, protrombin,
yang diaktifkan akibat kaskade realsi-realai enzimatik yang
masing-masing mengubah zimogen inaktif menjadi enzim
aktif yang akhirnya menyebabkan perubahan protrombin
menjadi trombin (Gambar 50-1). Di setiap titik pada kaskade
ini terdapat mekanisme umpan-balik yang menghasilkan
keseimbangan yang tidak stabil antara pengaktifan (aktivasi)
dan penghambatan (inhibisi). Konsentrasi faktor XII dalam
plasma adalah sekitar 30 pglmL, sedangkan konsentrasi
fibrinogen adalah3 mglmL, dengan faktor-faktor pembekuan

intermediat

lain yang meningkat

coo-

Aktivitos Antitrombin, Suotu lnhibiror


Trombin, Ditingkorkon oleh Heporin

Kqdtrr Trombin dolom Dqrqh Horus


Diotur" Secqro Cermqf untuk Mencegoh
Pembentukqn Bekuqn
Jika telah terbentuk trombin aktif

NHg*

konsentrasinya

minor pada kondisi fisiologis.


Aktivitas endogen antitrornbin sangat ditingkatkan
oleh adanya proteoglikan asam, misalnya heparin (Bab
47). ProteoSikan ini berikatan dengan bagian kationik
spesifik antitrombin, yang memicu perubahan konformasi
dan mendorong terikatnya antitrombin pada trombin dan
substrat lain. Hal ini adalah dasar untuk pemakaian heparin
dalam kedokteran klinis untuk menghambat koagulasi.
Efek antikoagulan heparin dapat dilawan oleh polipeptida
kationik kuat, misalnya protamin yang mengikat heparin
dengan kuat sehingga heparin tidak dapat berikatan dengan
antitrombin.

sesuai

perjalanan kaskade. Hal ini menunjukkan bahwa kaskade


pembekuan menghasilkan amplifikasi. Cara kedua untuk
mengatur aktivitas trombin adalah inaktivasi setiap trombin
yang terbentuk oleh berbagai inhibitor dalam darah dan

faktor yang terpenting adalah antitrombin (lihat

uraian

selanjutnya).

A.

Trombin
I

n..^n
NH,*/ Y Y

\o,n Y cty---------//I

Fibrinopeptida
(A atau B)

coo-

Rantai fibrin

(c atau 0)

B.

o
Gambar 50-5, Pembentukan bekuan fibrin.
(A) Pemutusan ikatan Arg-Cly pada rantai
Acr dan BB fibrinogen (yang dipicu oleh
trombin) menghasilkan fibrinopeptida (sisi

Fibrin-

tl

CH2

CH2

kiri) dan rantai o dan B monomer fibrin

CH2

(Lisil)

CH2

H2N

-NH3t

- CHr-

CH,

(Glutaminil)

Faktor Xl I la (Transglutaminase)

NHo*

(sisi kanan). (B) Pembentukan ikatan-silang

molekul-molekul fibrin oleh faktor Xlll aktif


(faktor Xllla).

Fibrin-

CH2

- CH2- CH2- CH2-

tl

NH

CHr- C- CHr-

Fibrin

Fibrin

630 /

BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS

Heparin berberat molekul re ndah(lout molecular ueight


beparins;LlvIWH) yang berasal dari pemutusan heparin tak-

dengan menggunakan uji-uji koagulasi yang sesuai (lihat


bawah) karena risiko terjadinya perdarahan.

gerfraksionasi secara enzimatik atau kimiawi, semakin sering


digunakan dalam bidang klinis. Senyawa ini dapat diberikan
secara subkutan di rumah, memiliki bioavailabilitas yang

Terdopot Beberopo Penyokir Perdqrohon


Herediter, Termqsuk Hemofilio A

lebih besar dibandingkan dengan heparin tak-terfraksionasi,


dan tidak memerlukan pemeriksaan laboratorium berulang
kali.
Individu dengan defisiensi herediter antitrombin rentan

mengalami trombosis vena yang membuktikan bahwa


antitrombin memiliki fungsi fisiologis dan bahwa sistem
koagulasi pada manusia dalam keadaan normal bersifat
dinamis.

Tiombin terlibat dalam mekanisme regulatorik lain


yang bekerja pada koagulasi. Tlombin berikatan dengan
rombomodulin, suatu glikoprotein yang terdapat pada
permukaan sel endotel. Kompieks ini mengaktifkan protein
Bersama dengan protein S, protein C aktif (APC)
menguraikan faktor Va dan MIIa, yang membatasi kerja
keduanya dalam koagulasi. Defisiensi genetik protein C
atau protein S dapat menyebabkan trombosis vena. Selain
itu, pasien dengan faktor V Leiden (memiliki sebuah
residu glutamin yang menggantikan arginin di posisi 506)
memperlihatkan peningkatan risiko penyakit trombosis

C.

Pada manusia dapat terjadi defisiensi herediter sistem


pembekuan darah yang menyebabkan perdarahan. Penyakit
tersering adalah defisiensi faktor VIII, yang menyebabkan
hemofilia A, suatu penyakit terkait-kromosom X yang
berperan besar dalam sejarah keluarga-keluarga kerajaan di
Eropa. Hemofilia B disebabkan oleh defisiensi faktor IX;
gambaran klinisnya nyaris identik dengan hemofiliaA, tetapi
kedua penyakit ini dapat dibedakan dengan pemeriksaan
spesifik yang membedakan kedua faktor di atas.
Gen untuk faktor VIII manusia telah berhasil diklon dan
merupakan salah satu gen terbesar yang sejauh ini diteliti
dengan panjang 186 kb dan mengandrng26 ekson. Telah
diketahui berbagai mutasi di gen faktor VIII dan IX yang
menyebabkan berkurangnya aktivitas protein VIII dan IX;
mutasi-mutasi ini mencakup delesi parsial gen serta mutasi

titik dan missense. Diagnosis pranatal

dengan analisis
kini dapat
vilus
korion
DNA setelah pengambilan sampei
dilakukan.

vena karena faktor V Leiden resisten terhadap inaktivasi oleh


APC. Keadaan ini dinamai resistensi APC.

Dahulu, terapi untuk pasien dengan hemofilia A dan B


adalah pemberian kriopresipitat (diperkaya dengan faktor
VIII) yang diperoleh dari donor individual atau konsentrat

Anrikoogulcrn Kumqrin Menghombqt


Korboksilosi Fokfor ll, Vll, lX, & X
yong Bergonfung podo Vitqmin K

faktor

Obat golongan kumarin (coumarin, mis. warfarin), y"ng


digunakan sebagai antikoagulan, menghambat karboksilasi
dependen-vitamin K residu Glu menjadi Gla (lihat Bab 44)
di regio terminal amino faktor II, \'II, IX, dan X serta juga
protein C dan S. Fungsi protein-protein ini yang semuanya
disintesis di hati, bergantung pada sifat residu Gla mengikat
Cat- untuk proses koagulasi yang normal.Kumarin bekerja
dengan menghambat reduksi turunan kuinon vitamin K
menjadi bentuk aktif hidrokuinon (Bab 44). Oleh karena
itu, pemberian vitamin K akan memintas (\p^l inhibisi
yang dipicu oleh kumarin dan memungkinkan pengaktifan
faktor-faktor yang mengandung Gla. Penghilangan efek
inhibisi kumarin oleh vitamin K memerlukanwaktu 12-24
jam, sedangkan penghilangan efek antikoagulan heparin
oleh protamin terjadi hampir seketika itu juga.
Heparin dan warfarin digunakan secara luas dalam

dan tromboembolus,
misalnya trombosis vena dalam dan embolus paru. Heparin
diberikan pertama kali karena awitan kerjanya yang cePat,
sedangkan warfarin memerlukan beberapa hari sebelum
mencapai efek penuh. Efek keduanya dipantau secara ketat

pengobatan penyakit trombosis

\4II

atau

IX lyophilized dari

kumpulan plasma

dalam jumlah besar. Faktor MII dan IX kini dapat dibuat


melalui teknologi DNA rekombinan. Preparat semacam
ini terbebas dari virus pencemar (mis. hepatitis A, B, dan
C atau HfV-l) yang terdapat dalam plasma manusia, tetapi
mahal; pemakaian produk rekombinan ini dapat meningkat

jika biaya produksi menurun.


Penyakit perdarahan herediter tersering adalah penyakit

von 'Willebrand, dengan prevalensi hingga 17o populasi.

Penyakit ini terjadi akibat defisiensi atau defek pada faktor


von'Willebrand, suatu glikoprotein multimer besar yang
dikeluarkan oleh sel endotel ke dalam plasma. Faktor

menstabilkan faktor WII dan mendorong perlekatan


trombosit pada dinding pembuluh yang cedera (lihat uraian

ini

selanjutnya).

Bekuqn Fibrin Diuroikqn oleh Plosmin


Seperti dinyatakan sebelumnya, sistem koagulasi

secara

normal berada dalam keadaan keseimbangan dinamis, yang


membentuk dan melarutkan bekuan fibrin terus menerusProses terakhir ini dinamai fibrinolisis. Plasmin, yaitu
serin protease yang terutama bertugas menguraikan fibrin
dan fibrinogen, beredar dalam bentuk zimogen inaktif,
plasminogen (90 kDa), dan sejumlah kecil plasmin yang

BAB

Aktivator
plasminogen

NH3.

PLASMINOGEN

coo-

plasminogen tidak dapat terus berikatan dengan produk-

produk penguraian ini sehingga keduanya dibebaskan


ke dalam fase cair, tempat keduanya diinaktifkan oleh
inhibitor alami zat tersebut. Prourokinase adalah prekursor

-"--L]::

aktivator plasminogen kedua, urokinase. Urokinase, yang


semula ditemukan di urine, kini diketahui disintesis oleh
sel semacam monosit dan makrofag, fibroblas, dan sel
epitel. Fungsi utamanya mungkin adalah dalam penguraian
matriks ekstrasel. Gambar 50-7 menunjukkan tempat kerja
lima protein yang memengaruhi pembentukan dan kerja

PLASMIN

Gamhar 50-6. Pengaktifan plasminogen. Semua jenis aktivator


plasminogen memutus ikatan Arg-Va I yang sama untuk menghasilkan
molekul plasmin dua-rantai. Segitiga solid menunjukkan residu

plasmin.

r-PA Rekombinon & Srreprokinose


Digunokon Sebogoi Penghoncur Bekuqn

serin tempat akti{. Kedua rantai plasmin disatukan oleh sebuah


jembatan disulfida.

Alteplase (t-PA), yang dihasilkan dengan teknik DNA


rekombinan, digunakan di bidang medis sebagai bahan
fibrinolitik, demikian juga streptokinase. Namun, yar.g
terakhir ini kurang selektif dibandingkan dengan t-PA,
dan mengaktifkan plasminogen dalam fase cair (zat ini

terbentuk dalam fase cair dalam keadaan fisiologis akan


cepat diinaktifkan oleh inhibiror plasmin plasma yang
bekerja cepat, yaitu c{,2-anriplasmin. Plasminogen berikatan
dengan fibrin dan karenanya rerserap ke dalam bekuan yang
dibentuknya; karena plasmin yang rerbenruk ketika berikatan
dengan fibrin terlindung dari cr,2-anriplasmin, piasmin tetap
aktif. Di sebagian besar jaringan tubuh terdapat berbagai

dapat menguraikan fibrinogen yang beredar dalam darah)


serta plasminogen yang terikat pada bekuan fibrin. Jumlah
plasmin yang dihasilkan oleh dosis terapeutik streptokinase

jenis aktivator plasminogen, dan semua aktivator ini


memutus ikatan Arg-Val yang sama di plasminogen untuk

dapat melebihi kapasitas ctr-antiplasmin yang terdapat


dalam darah sehingga fibrinogen dan fibrin akan terurai dan
menyebabkan perdarahan yang sering dijumpai sewaktu
terapi fibrinolitik. Karena selektivitasnya yang relatif dalam
menguraikan 6brin, t-PA rekombinan telah digunakan
secara luas untuk memulihkan kepatenan arteri koronaria
setelah terjadinya trombosis. Jika diberikan cukup dini,

menghasilkan protease serin dua-rantai, plasmin (Gambar


50-6).
Aktivator plasminogen jaringan (tissue pksminogen

act;aator, alteplase, t-PA) adalah prorease serin

yang

dibebaskan ke dalam sirkulasi dari endotel vaskular yang


mengalami cedera atau stres dan secara katalitis beium aktif
kecuali jika terikat pada fibrin. Sewaktu berikatan dengan

sebelum

otot jantung mengalami kerusakan

ireversibel

(sekitar 6 jam setelah awitan trombosis), t-PA dapat secara

Streptokinase

e
,--,

lnhibitor

t-PA

aktivator
plasminogen

min (dua protein terakhir memperlihatkan efek


inhibitorik). Streptokinase membentuk kompleks
dengan plasminogen, yang memperlihatkan aktivitas proteolitik; kompleks ini menguraikan sebagian plasminogen men.jadi plasmin dan memicu
fibrinolisis.

631

untuk menghasilkan produk penguraian yang mudah


larut sehingga bekuan mencair. Plasmin atau aktivator

--t\rs-vaJ-

Gambar 50-7. Skema tempat kerja streptokinase,


aktivator plasminogen jaringan (t-PA), urokinase,
i nhibitor aktivator plasminogen, dan crr-antiplas-

fibrin, t-PA memutus plasminogen di dalam bekuan untuk


menghasilkan plasmin yang sebaliknya mencerna fibrin

50: HEMOSTASIS & TROMBOSIS

Plasmin

ar-antiplasmin

I
I

Fibrin

Y
Produk penguraian fibrin

632 /

BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS

bermakna mengurangi angka kematian akibat kerusakan

miokardium setelah terjadinya trombosis koronaria.


Streptokinase juga telah luas digunakan dalam mengobati
trombosis koronaria, tetapi obat

ini memiliki kelemahan

karena bersifat antigenik.

t-PA juga digunakan dalam terapi stroke iskemik,


sumbatan arteri perifer, dan emboli paru.
Terdapat sejumlah penyakit, termasuk kanker dan syok,
yang menyebabkan peningkatan konsentrasi aktivatot
plasminogen. Selain itu, aktivitas antiplasmin yang
dihasilkan oleh cr,-antitripsin dan crr-antiplasmin dapat
terganggu pada penyakit seperti sirosis. Karena mamPu
mengaktifkan plasminogen, produk bakteri tertentu'
misalnya streptokinase, mungkin berperan menyebabkan
perdarahan difus yang kadang-kadang dijumpai pada pasien
dengan infeksi bakteri diseminata.

Dalam keadaan normal. trombosit beredar dalam bentuk


trombosit menjadi aktif dan membantu membentuk sumbat
hemostatik atau trombus. Terdapat tiga tahap utama: (1)
perlekatan pada kolagen pembuluh darah yang terpajan, (2)
pembebasan isi granula trombosit, dan (3) agregasiTlombosit melekat pada kolagen melalui reseptor spesifik

glikoprotein

GPIa-lla (integrin cr2F1; Bab 51) dan GPIb-IX-V dan


GPVI. Pengikatan GPIb-IX-V pada kolagen diperantarai
oleh faktor von ti7illebrand; interaksi

ini sangat Penting


dalam perlekatan trombosit pada subendotel dalam kondisi
rekanan geser (stear stress) tinggi yang terjadi di pembuluh
halus dan arteri yang mengalami stenosis parsial.
tombosit yang melekat pada kolagen berubah bentuk
membebaskan

isi granula simpanannya (granula padat dan granula alfa);


trombin.
Thombin, yang dibentuk dari kaskade koagulasi adalah

sekresi juga dirangsang oleh

aktivator terpoten trombosit dan memicu

endoplasma halus dari megakariosit)' yang berir.rteraksi


dengan kalmodulin dan kinase rantai ringan miosin dan
menyebabkan fosforilasi rantai ringan miosin. Rantai-rantai
ini kemudian berinteraksi dengan aktin yang menyebabkan
perubahan bentuk rrombosit.
Pengaktifan fosfolipase A, trombosit yang diinduksi oleh

cakram inaktif. Sewaktu hemostasis atau trombosis,

dan menyebar di subendotel. Trombosit

meningkat. IP. menyebabkan pelepasan Ca2' ke dalam sitosol


terutama dari sistem tubulus padat (atau sisa retikulum

kolagen melalui peningkatan kadar Ca2- sitosol menyebabkan


pembebasan asam arakidonat dari fosfolipid trombosit yang
(Bab
kemudian menyebabkan pembentukan trombolisan

Pengoktifon Trombosit Melibqtkon


Stimulqsi Jqlur Polifosfoinositido

pada permukaan trombosit, termasuk kompleks

polifbsfoinositida) untuk mcmbentuk dua molekul eFektor


internal, 1,2-diasilgliserol dan 1,4,5-inositol trisfosfat.
Hidrolisis PIP, juga berperan dalam kerja banyak
hormon dan obat. Diasilgliserol merangsang protein kinase
C, yang memfosforilasi protein plecbs*in (47 kDa). Hal
ini menyebabkan agregasi dan pembebasan isi granula
simpanan. ADP yang dibebaskan dari granula padat juga
dapat mengaktifkan trombosit sehingga agregasi trombosit

pe

ngaktifan

trombosit dengan berinteraksi dengan reseptornya PAR


(prorease actiuated recePtlr)-I, PAR-4, dan GPIb-IX-V pada
membran plasma (Gambar 50-8A). Proses-proses selanjutnya
yang menyebabkan pengaktifan trombosit setelah berikatan
dengan PAR-1 dan PAR-4 adalah contoh pembentukan
sinyal transmembran, dengan zat kimia perantara di luar
sel yang menghasilkan molekul efektor di dalam sel. Dalam
hal ini, trombin bekerja sebagai perantara kimiawi eksternal
(stimulus atau agonis). Interaksi trombin dengan resePtornya
(yang berkaitan dengan protein G) merangsang aktivitas
fosfolipase CB intrasel. Enzim ini menghidrolisis fosfolipid

membran fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat (PIP.,

suatu

23). Tiomboksan A,, selan.iutnya melalui mekanisme yang


diperantarai oleh reseptor dan dikaitkan dengan protein G'
dapat semakin mengaktifkan fosfolipase C sehingga terjadi
agregasi trombosit.

llombosit aktil, selain membentuk


j

agregat trombosit,

uga dibutuhkar.r, melalui fosFolipid anionik fosfatidilserin

yang baru terbentuk

di

perrnukaan membran, untuk

mempercepat pengaktifan faktor koagulasi X dan

II (Gambar

5o- 1 ).

Semua zat yang memicu agregat trombosit, termasuk

trombin, kolagen, ADB dan zat lain misalnya faktor


pengaktivasi trombosit (platekt actiuating factor, PAF),
memodi{ikasi kompleks glikoprotein permukaan trombosit
GPIIb-iIla (crllbp3; Bab 51) melalui sinyal transmembran

sehingga fibrinogen dapat berikatan dengannya pada


permukaan trombosit aktif (Gambar 50-88). Molekul
fibrinogen divalen kemudian menyatukan trombosit aktif
satu sama lain sehingga membentuk agregat trombosit'
Sebagian zat, termasuk epinefrin, serotonin, dan vasopresin,
memiliki efek sinergistik dengan zat lain yang memicu
agregasi trombosit.

Sel Endotel Membentuk Prostqsiklin &

Senyowo loin yong Memengoruhi


Pembekuon dqn Trombosis
Sel endotel

di dinding pembuluh darah memberi kontribusi

penting bagi regulasi keseluruhan hemostasis dan trombosis'


Seperti dijelaskan di Bab 23, sel-sel ini membentuk
prostasiklin (PGI,), suatu inhibitor kuat agregasi trombosit,

yang melawan keria tromboksan

A,.

Prostasiklin bekerja

dengan merangsang aktivitas adenilil sik-lase pada membran


permukaan trombosit. Peningkatan cAMP intratrombosit

BAB

50: HEMOSTASIS & TROMBOSIS

633

VWF
subendotel
Trombin
Prostasiklin

T>dz

Bagian

luar sel

Membran
plasma

CI

Arakid0nat

IP:

DAG

'- -

Bagian
dalam sel

cox-,

T>.Az

I
{

ca2*Penjalaran
Sinyal

Gambar 50-8. (A) Diagram pengaktilan trombosit


oleh kolagen, trombin, tromboksan Ar, darr ADl,, serrta
inhibisinya oleh prostasiklin. Lingkungan el<sterrral,

membran plasma, dan bagian dalam tromllosit


digambarkan dari atas ke bawalr. *Peningkatan kadar
Ca'/- di dalam trombosit dan pengaktifan protein kinase
C memperkuat penyaluran sinyal yang menyebabkan
perubahan bentuk, pembebasan isi granula simp.rnan,
dan agregasi trombosit (AC, adenilil siklase; cAMP,
AMP siklik; DAC, 1,2-diasilgliserol; CP, glikoprotein;
lP, reseptor prostasiklin; lP,, inositol 1,4,5-trisfosfat;
P2Y 1, P2Y
purinoseptor; PAR, protea.se activate(l

rinrinosen

j,,

\]

receptor; PlP,, fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat; PKC,


protain kinase C; PL, fosfolipid; PLA,, fost'olipase A,;
PLCB, fosfolipase CB; PLCy, fosfolipase C7; TP, reseptnr
tromboksan A,; TxA,, tromboksan A,; VWF, {:rl<tor von
Willebrand). Protein C yang terlibat tidak dipe:rlihatkan.
(B) Diagram agregasi trombosit yang diprerrantarai oleh
pengikatan fibrinogen parla molekul CPllb-llh ,rktii cli
trornbosit sekitar. Siny.tl ,vang ditirnbulkan
'rleh semua
zat pembentuk .tgregat trornbosit menpul;ah ClPllb-llla
dari keadaan istirahat men jadi keadaan .rktii var-rg dapat
mengikat fibrinogen.

yang terjadi kemudian melawan peningkatan kadar Car'


intrasel yang ditimbulkan oleh IP. sehingga menghambat
pengaktifan trombosit (Gambar 50-8). Sel endotel memiliki
peran Iain dalam regulasi trombosis. Contohnya,

sel

ini memiliki

ADPase yang menghidrolisis ADP sehingga melawan efek


agregasi ADP pada trombosit. Selain itu, sel-sel ini tampaknya
membentuk heparan sulfat, suatu antikoagulan, serta aktivator
plasminogen yang dapat membantu menghancurkan trombus.
Tabel 50-3 mencantumkan sebagian molekul yang dihasilkan
oleh sel endotel yang memengaruhi trombosis dan fibrinolisis.
Endo th e li um - de r i u e d re lax i n g fa cto r (nitr ogen oksida) dibah as

di Bab 48.

Analisis tentang mekanisme penyerapan lipoprorein


aterogenik, misalnya LDL, oleh sel endotel, otot polos, dan
monosit arteri, bersama dengan studi terinci tenrang cala
lipoprotein merusak sel-sel tersebut adalah bidang stucli
yang sangat penting untuk mengungkapkan mekanisme
aterosklerosis (Bab 26).

Aspirin Adqloh Obqf Antitrombosit


yong Efektif
Obat tertentu (obat antitrombosit) menghambar respons
trombosit. Obat antitrombosit yans paline scrine digunakan

634 /

BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS

Tabet 50-3. Molekul .vang dibentuk oleh sel

endotel dan berperan dalam regulasi trombosis dan

fibrinolisisl

Obat antitrombosit lain adalah klopidogrel, suatu


inhibitor spesifik reseptor P2Y,, untuk ADB dan antagonis
pengikatan ligan pada GPIIb-IIIa (mis. abciximab)
yang mengganggu pengikatan fibronogen sehingga iuga
mengganggu penggumpalan trombosit.

ADPase {suolu

ektoenzim]

Nitrogen oksido {NO}

Menguroikon ADP (suotu zct


penggumpol irombosil) meniodi
AMP + F,
Menghombot perlekoton don
ogregosi trombosit dengon
meningkatkon kodor cGMP

Heporon sulfoi {suotu


glikosominoglikon)'

Antikoogulon; berikoton dengon

Prosioildir {PGl' suctu


pro*togf*ndin)

Menghombcl penggumpolon

.Trornbomodulin {suatu

Mengikot protein C, yong


kemudisn dipecoh oleh trombin

,,,g,likoprc'rein|,

oniitrombin untuk menghombot


trombin
trombosit dengan meningkotkun
kodor cAMP

A,ktiwtor plosminogen
,

joringcn: {tPA, suo}u

protessel

unluk menghosilkon proiein

C ok*f; foktor ini, berslrns


dengon protein S, menguroikon
foktor Vo don Vlllo sehinggo
membatqsi kerio keducnYc

Mengoktifkon plcsminogen
meniodi ptosmin, yong
mencerno fibrin; kerio t"PA
dilowan oleh inhibitor qkiivolor

Pemeriksqqn Lqborotorium DoPot


Mengukur Koogulosi, Trombolisis, &
Agregosi Trombosit
Tersedia sejumlah pemeriksaan laboratorium untuk
mengukur fase-fase hemostasis yang dijelaskan sebelumnya'
Pemeriksaan-pemeriksaan ini mencakup hitung trombosit,
*akt., p.rdaiahan, agregasi trombosit' actiuated Partill

thrombipla*in time (aPTT atau PTT), waktu protrombin


(TT), konsentrasi
Qtrothrombin time, PT), waktu trombin
fibrinog.n, stabilitas bekuan fibrin, dan pengukuran produk
penguraian filrin (fbrin degradation product' FDP) ' Hitung
iro-bosit mengukur jumlah trombosit, waktu perdarahan
atas fungsi trombosit, dan agregasi
terhadap agen penggumpal
resepons
mengukur
trombosit
jalur intrinsik dan
ukuran
suatu
adalah
aPTT
spesifik.
digunakan untuk
PT
jalur
ekstrinsik.
ukuran
adalah
PT
warfarin,
misalnya
oral,
antikoagulan
efektivitas
mengukur
heparin'
terapi
memantau
untuk
digunakan
dan aPTT
hematologi
teks
buku-buku
melihat
dipersilahkan
Pembaca

adalah

uji keseluruhan

untuk pembahasan tentang berbagai pemeriksaan ini'

plcsminogen-l iPAl-1).
rDiadaptasi clari Wrr KK. Endothelial cells in hemostasis, thrombosis, and
inilammation. Hosp Pracl (()ii Ed) 1992;27:115

RINGKASAN

Hemostasis dan trombosis adalah proses rumit yang

melibatkan faktor pembekuan darah, trombosit' dan


adalah aspirin (asam asetilsalisilat) yang mengasetilasi secara
ireversibel sehingga menghambat sistem siklo-oksigenase

(COX-1) trombosit yang terlibat dalam pembentukan


tromboksan

A, (Bab 15), suatu agregator poten trombosit

dan juga sn"iu ,rasokonstriktor' Tiombosit sangat peka


terhadap aspirin; dosis sekecil 30 mg/hari (satu tablet
aspirin biasanya mengandur.rg 325 mg) secara efektif
menghilangkan sintesis tromboksan

arteri karotis.

sung.

'

A,. Aspirin jtg"

menghambat produksi prostasiklin (PGI, yang menghambat


penggumpalan trombosit dan merupakan suatu vasodilator)
oielr sel endotel, tetapi tidak seperti trombosit, sel-sel ini
menghasilkan kembali siklo-oksigenase dalam beberapa
jam. Oleh karena itu, keseimbangan keseluruhan antara
tromboksan A, dan prostasiklin dapat bergeser ke arah
prostasiklin, yang menghambat penggumpalan trombosit'
indikasi pengobatan dengan aspirin adalah angina' infark
miokardium yang sedang berkembang, serangan iskemik
sesaat pada otak, stroke iskemik akut, dan stenosis berat

pembuluh darah.
Banyak faktor koagulasi adalah zimogen serin protease
yang menjadi aktif sewaktu proses keseluruhan berlang-

jalur

koagulasi yang intrinsik maupun


in vivo oleh faktor
jaringan. Kedua jalur menyatu di faktor Xa yang
akhirnya menyebabkan konversi fibrinogen menjadi
fibrin yang dikatalisis oleh trombin dan diperkuat oleh

Terdapat

ekstrinsik. Jalur ekstrinsik dipicu

ikatan-silang (dikatalisis oleh faktor XIII).


Penyakit genetik dapat menyebabkan gangguan perdarahan; yang terpenting adalah penyakit yang melibatkan
faktor VIII (hemofilia A), faktor IX (hemofiiia B), dan
faktor von Willebrand (penyakit von \Tillebrand)'
adalah inhibitor alami yang penting

. Antitrombin

pada koagulasi; defisiensi genetik protein


menyebabkan trombosis

'

ini

dapat

Agar dapat berfungsi, faktor II, \1I, IX, dan X serta


protein C dan S memeriukan y-karboksilasi yang

BAB

dependen-vitamin pada

residu glutamat rerrentu,

yaitu suatu proses yang dihambat oleh antikoagulan

50:

HEMOSTASIS &

TROMBOSIS

635

Aspirin adalah pbat antitrombosit penting yang bekerja


dengan menghambat pembentukan tromboksan Ar.

warfarin.

Fibrin dihancurkan oleh plasmin. Plasmin terdapat


inaktil plasminogen, yang dapat

REFERENSI

diaktifkan oleh aktivator plasminogen jaringan (t-PA).


Baik t-PA maupun streptokinase digunakan secara luas
untuk mengobati trombosis dini di arteri koronaria.
Tiombin dan zat lain menyebabkan penggumpalan
trombosit yang melibatkan berbagai proses biokimiawi
dan . morfologis. Stimulasi fosfolipase C dan jalur
polifosfoinositida adalah hal kunci dalam pengaktifan
trombosit, tetapi proses lain juga berperan.

Hoffman R, et al (ed). Haematologlt: Basic Principles and Practice, ed


ke-4. Elsevier Churchill Livingstone, 2005.
Israels LG, Israels ED. Mechanisms in Hematologt, ed ke-3. Core

sebagai prekursor

Health Science Inc., 2002 (Buku teks ini memiliki banyak


ilustrasi yang sangat baik ter-rtang mekanisme dasar dalam
hematologi).
Kasper DL, et al (ed). Harrison's Principles of Internal Medicine, ed
ke-16. McGraw-Hill, 2005.