Anda di halaman 1dari 9

Polimorfisme Genetik pada Penggunaan Obat INH

Vanya Genevieve Orapau


102011142
Mahasiswi Fakultas Kedokteran Universitas Kristen KridaWacana
Jalan Arjuna Utara No. 6, Jakarta Barat 11510
Email: anyagenevieve94@gmail.com

Pendahuluan
Respons manusia terhadap obat akan bervariasi dari satu individu ke individu lain
yang dipengaruhi oleh banyak faktor, baik dari faktor obat sendiri maupun dari faktor
individu. Farmakogenetik merupakan salah satu bidang dalam farmakologi klinik yang
khusus mempelajari variasi (keragaman dan keanekaragaman) repon terhadap obat yang
dipengaruhi atau disebabkan oleh faktor genetik.
Isoniazid merupakan contoh yang popular dari keragaman efek obat yang disebabkan
oleh faktor genetic. Isoniazid (INH) adalah suatu obat anti-tuberkulosis yang diperkenalkan
pada tahun 1952. Pada kira-kira separuhh (50%) dari pasien (orang-orang kaukasia) yang
diobati dengan INH diketahui bahwa INH mengalami metabolisme (asetilasi) secara lambat
dan kadar INH dalam plasma tinggi setelah pemberian suatu dosis INH. Metabolisme INH
pada 50% lainnya berlangsung dengan cepat dan kadar INH dalam plasmarendah setelah
pemberian dosis yang sama. Proses metabolisme INH ialah dengan reaksi asetilasi yang
dikatalisis oleh enzim N-asetil transferase hepar yang memperlihatkan polimorfisme genetik
(enzim ini tidak dapat diinduksi sehingga perbedaan dalam aktivitas enzim diantara individu
bukan disebabkan oleh perbedaan dalam pengobatan/pengaruh obat lain).1
Dalam tinjauan pustaka ini akan dibahas mengenai polimorfisme genetik pada
penggunaan obat INH dan tujuan penulisan tinjauan pustaka ini agar pembaca dapat
mengetahui lebih lanjut mengenai polimorfisme genetik pada penggunaan obat INH yakni
mulai dari etiologi, epidemiologi, patofisiologi, manifestasi klinis, pengobatan, komplikasi
dan juga pencegahannya.

Anamnesis
Anamnesis adalah pengambilan data yang dilakukan oleh seorang dokter dengan cara
melakukan serangkaian wawancara. Anamnesis dapat langsung dilakukan terhadap pasien
(auto-anamanesis) atau terhadap keluarganya atau pengantarnya (alo-anamnesis). Anamnesis
yang baik akan terdiri dari identitas, keluhan utama, riwayat penyakit sekarang, riwayat
penyakit dahulu, riwayat obstetri dan ginekologi (khusus wanita), riwayat penyakit dalam
keluarga, anamnesis susunan sistem dan anamnesis pribadi (meliputi keadaan sosial ekonomi,
budaya, kebiasaan, obat-obatan, lingkungan).2
Identitas meliputi nama lengkap pasien, umur atau tanggal lahir, jenis kelamin, nama
orang tua atau suami atau isteri atau penanggung jawab, alamat, pendidikan, pekerjaan, suku
bangsa dan agama. Identitas perlu ditanyakan untuk memastikan bahwa pasien yang dihadapi
memang benar pasien yang dimaksud. Selain itu, identitas ini juga perlu untuk data
penelitian, asuransi, dan lain sebagainya. Dari skenario, diperoleh identitas seorang pria
berusia 27 tahun.
Keluhan utama adalah keluhan yang dirasakan pasien yang pergi ke dokter. Dalam
menuliskan keluhan utama, harus disertai dengan indikator waktu, berapa lama pasien
mengalami hal tersebut. Dari skenario, keluhan utamanya adalah kesemutan pada kedua
lengan.
Riwayat penyakit sekarang yang merupakan cerita yang kronologi, terinci dan jelas
mengenai keadaan kesehatan pasien sejak sebelum keluhan utama sampai pasien datang
berobat. Riwayat perjalanan penyakit disusun dalam bahasa Indonesia yang baik sesuai
dengan apa yang diceritakan oleh pasien. Dari skenario maka diperoleh riwayat penyakit
sekarangnya adalah pasien tersebut sedang mendapat terapi TBC berupa Rifampisin-INHPirazinamid sejak 1 bulan yang lalu.
Riwayat penyakit dahulu, menanyakan apakan pasien sebelumnya sudah pernah sakit
seperti ini karena akan sangat bertujuan untuk mengetahui kemungkinan-kemungkinan
adanya hubungan antara penyakit yang pernah diderita dengan penyakit sekarang. Dari
skenario diperoleh penyakit TBC.
Riwayat penyakit keluarga dan riwayat sosial maka kita menanyakan pertanyaanpertanyaan seperti adakah di keluarga pasien yang menderita penyakit seperti, bagaimana

kebiasaan pasien dan juga riwayat obat-obatan yang sedang dikonsumsi oleh pasien tersebut.
Dari skenario tidak diperoleh riwayat penyakit keluarga dan diketahui sedang mengkonsumsi
obat TBC yang meliputi Rifampisin-INH-Pirazinamid.

Pemeriksaan Fisik3
Tentunya pemeriksaan fisik pertama yang dapat kita lakukan adalah menilai keadaan
umum pasien. Dengan melihat keadaan umum pasien, maka dapat kita tentukan apakah
penyakit yang diderita ini berat atau ringan. Setelah menilai keadaan umum pasien,
selanjutnya kita melakukan pemeriksaan tanda-tanda vital yang meliputi

suhu, tekanan

darah, frekuensi nadi dan pernapasan pasien.


Pemeriksaan neuropati perifer dimulai dengan pemeriksaan sistem sensorik yaitu
sentuhan ringan, sensasi getaran, dan tes sensasi nyeri, suhu, dan raba.
a. Sentuhan Ringan
Dengan kapas maka sentuhlah kulit pasien secara ringan dengan menghindari
penekanan. Minta pasien menjawab saat ia merasakan sentuhan dan kemudian
membandingkan satu daerah dengan daerah lain.
b. Sensasi Getaran
Ketika melakukan tes sensasi getaran, pertama lakukan tes tersebut pada jari
tangan dan kaki. Jika hasilnya normal, dapat diasumsikan bahwa daerah yang
lebih proksimal juga memberikan hasil yang normal. Tes sensasi getaran ini
menggunakan garpu tala bernada rendah 128 Hz. Caranya: ketukkan garpu tala
pada telapak tangan pemeriksa dan letakkan dengan erat pada artikulasio
interfalangeal distal jari tangan pasien kemudian di artikulasio interphalangeal ibu
jari kakinya. Tanyakan apa yang dirasakan pasien.
c. Tes sensasi nyeri dan suhu
Ketika melakukan pemeriksaan ini bandingkan daerah distal extremitas
dengan daerah proksimalnya.
Tes rasa nyeri dengsn menggunakan jarum dan minta pada pasien
menyebutkan apakah benda yang disentuhkan ke bagian tubuhnya itu tajam atau
tumpul sedsngksn tes suhu dengan menggunakan tabung reaksi yang diisi air
panas dan dingin.
Pada neuropati diabetik akan terlihat penurunan atau hilangnya sensasi getaran
dan nyeri. Pada perjalanan klinik secara progresif dapat terjadi paresis simetris
yang mulai pada otot kedua kaki yang kemudian secara progresif menuju ke atas
yaitu paresis otot tungkai, badan, tangan, lengan, dan lainnya.

Pemeriksaan Penunjang
Riwayat klinis yang merupakan kunci untuk mendiagnosis neuropati, tapi harus ditunjang
dengan pemeriksaan laboratorium lainnya. Pemeriksaan laboratorium bertujuan membedakan
neuropati et causa defisiensi vitamin B6 dan neuropati jenis lain
1. Pemeriksaan darah lengkap
Pemeriksaan darah lengkap itu meliputi hemoglobin, hematokrit, leukosit,
trombosit, eritrosit, indeks eritrosit, laju endap darah, hitung jenis leukosit, distribusi
platelet dan eritrosit.
2. HbA1C
HbA1C merupsksn pengukuran yang

berguna untuk menilai kecukupan

kontrol diabetes terakhir, tingkat kemungkinan akan meningkat pada pasien dengan
neuropati diabetes. HbA1C merupakan indikator yang baik untuk pengendalian
diabetes melitus. Peningkatan kadar HbA1C >8% mengindikasikan diabetes mellitus
yang tidak terkendali dan pasien berisiko tinggi mengalami komplikasi jangka
panjang, seperti nefropati, neuropati, retinopati, dan kardiomiopati.4

Diagnosis Banding
Polineuritis5
Segenap saraf perifer terutama pada bagian distal keempat ekstremitas dapat
mengalami gangguan akibat infeksi, proses nonpatologik, defisiensi makanan dan
sebagainya. Istilah yang digunakan untuk keadaan itu adalah polineuritis. Gejala utamanya
dapat bersifat sensorik atau motorik. Manifestasinya simetris dan terkena terutama bagianbagian distal ekstremitas. Polineuritis defisiensi makanan merupakan polineuritis campuran
yang berarti manifestasi sensorik dan motorik sama beratnya. Gangguan sensorik berupa
parastesia pada bagian distal lengan dan tungkai. Polyneuritis lainnya dapat disebabkan oleh
intoksikasi alkohol, trichloroethylene, dan sebagainya. Intoksikasi eksotoksin kuman difteri,
INH, penisilin dan sebaginya lebih sering menghasilkan mononeuritis daripada polineuritis.
Neuropati Diabetik4
Neuropati diabetik merupakan salah satu komplikasi kronis paling sering ditemukan
pada diabetes melitus (DM). Risiko yang dihadapi pasien DM dengan neuropati diabetik
antara lain ialah infeksi berulang, ulkus yang tidak sembuh-sembuh dan amputasi jari/kaki.

Kondisi inilah yang menyebabkan kematian dan kesakitan. Berbagai penelitian membuktikan
bahwa kejadian neuropati diabetik berhuungan sangat kuat dengan lama dan beratnya DM.

Diagnosis Kerja
Polimorfisme genetik adalah ilmu tentang bagaimana faktor penentu genetik
mempengaruhi kerja obat. Keragaman genetik umumnya, dan khususnya polimorfisme
genetik dalam pengaruh atau respons individu terhadap obat terjadi melalui 2 proses utama
dalam tubuh, yaitu:

Proses farmakodinamik, yaitu dengan terjadinya proses interaksi antara molekul obat
dengan reseptornya, dan terdapat kepekaan yang abnormal dari reseptor obat terhadap
molekul obat. Walaupun mekanisme yang mendasari terjadinya bentuk keragaman
genetik dalam proses farmakodinamik ini belum jelas diketahui, yang penting adalah
bagaimana mengetahui (mendiagnosis) penderita yang menderita kelainan genetik
sehingga dapat dihindari pemakaian obat yang merugikan, atau menyesuaikan dosis
sehingga pendeita terhindar dari efek buruk obat atau efek obat yang tidak optimal.
Secara klinis, tidak semua kelainan genetik dapat didiagnosis atau diketahui karena
memerlukan teknik diagnosis yang sulit.

Proses farmakokinetik, yaitu proses absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi


obat. Proses ini paling banyak ditemukan pada polimorfisme klinik dalam proses
metabolisme obat, sedangkan polimorfisme genetik yang ditemukan pada proses
absorbsi, distribusi, dan ekskresi obat tidak banyak dijumpai dan diketahui.1

Etiologi6
Neuropati perifer adalah suatu gangguan saraf perifer, sensoris, motorik, atau campuran,
yang biasanya simetris dan lebih banyak mengenai bagian distal daripada proksimal
ekstremitas. Penyebab neuropati perifer adalah:
a. Neuropati diabetikum, selain menyebabkan lesi sraf kranial dan perifer, diabetes
menyebabkan neuropati distal. Gejalanya seperti baal, parestesia, kadang nyeri pada
kaki yang berhubungan dengan sensasi getar dan posisi. Yang khas adalah hilangnya
reflex pergelangan kaki.
b. Defisiensi vitamin B, neuropati sensoris merupakan tanda defisiensi vitamin B1.
Pasiennya sering alkoholik, dating dengan baal dan parestesia. Nyeri dan sakit pada

kaki bias dirasakan juga. Pada defisiensi vitamin B12, neuropati perifer mungkin
berhubungan dengan anemia megaloblastik.
c. Obat-obatan, neuropati perifer dapat disebabkan oleh pengobatan tuberculosis dengan
isoniazid yang tergantung pada piridoksin dan terjadi pada asetilator lambat. Obat
lainnya juga dapat seperti vinkristin, vinblastine, fenitoin.
d. Penyebab lainnya yang jarang adalah seperti uremia, poliartritis, amyloidosis,
gangguan infeksi (lepra, difteri).

Epidemiologi
Respon manusia terhadap obat akan bervariasi dari satu individu ke individu yang lain
yang dipengaruhi oleh banyak faktor. Perbedaan distribusi obat serta kecepatan metabolisme
obat dan eliminasi obat dipengaruhi oleh faktor genetik dan variabel non-genetik seperti
umur, jenis kelamin, ukuran hati, fungsi hati, suhu tubuh, faktor-faktor lingkungan dan nutrisi
Fenotip asetilator lambat terjadi kira-kira 50% dari penduduk kulit hitam dan kulit putih di
Amerika Serikat, 40-70% pada orang Kaukasia, lebih sering pada orang Eropa serta jauh
lebih sedikit orang Asia (10-20%) dan Eskimo. Distribusi INH pada asetilator lambat dan
cepat (kira-kira 50% pada tiap kelompok etnik) nilainya sama pada kebanyakan kelompok
(etnik) manusia, namun pada orang-orang Jepang, lebih 90% populasi Jepang adalah asetilasi
(inaktivator) cepat.1

Patofisiologi
Perbedaan yang ditentukan secara genetis dalam aktivitas enzim tertentu dapat
mengakibatkan perbedaan menyolok antar individu dalam sifatnya untuk memetabolisis obat
tertentu, meskipun hal ini mungkin tidak dihubungkan dengan akibat klinis akut manapun.
Contoh perbedaan farmakogenetik terlihat pada asetilasi isoniazid. Defek pada asetilator
lambat tampaknya lebih disebabkan sintesis enzim yang kurang daripada sintesis yang
abnormal. Kelainan ini diturunkan sebagai ciri resesif autosomal.
Individu dapat mudah digologkan ke dalam 2 macam kelompok yakni asetilator cepat
yang menunjukkan kadarnya dalam darah relatif rendah beberapa jam setelah minum obat,
dan asetilator lambat yang menunjukkan kadarnya dalam darah relatif tinggi. Pada asetilator
cepat, obat dengan proporsi yang jauh lebih besar dikeluarkan dalam bentuk terasetilasi lewat
air seni dibandingkan pada asetilator lambat yang terutama mengeluarkan obat tak
terasetilasi.

Asetilasi adalah reaksi kimia dimana molekul-molekul kecil yang disebut asetil,
ditambahkan ke molekul lain. Asetilasi isoniazid dihasilkan dengan enzim asetiltransferase
yang terdapat dalam hati yang terlibat dalam suatu reaksi pemindahan gugus asetil dari asetilkoenzim A ke isoniazid. Pengujian aktivitas asetil transferase dalam sampel hati yang
diperoleh dengan biopsi menunjukkan perbedaan menyolok antara tingkat aktivitasnya pada
asetilator cepat dan lambat.
Dibandingkan asetilator cepat, asetilator lambat tampaknya agak lebih mudah
mengalami neuropati perifer yang merupakan salah satu penyulit utama yang mungkin terjadi
pada pengobatan isoniazid jangka panjang, dan yang jelas disebabkan karena efek toksik obat
tersebut. INH juga akan menghambat pemakaian vitamin B6 oleh jaringan dan akan
memperbesar ekskresi piridoksin. Tetapi, timbulnya neuritis perifer sebagai penyulit
pengobatan isoniazid sekarang jarang, karena dapat dicegah dengan pemberian piridoksin
(vitamin B6) bersama-sama.1,7

Manifestasi Klinis
Neuropati perifer karena penggunaan obat INH pada pasien TBC dapat juga sering
disebabkan oleh defisiensi piridoksin (vitamin B6), sehingga diperlukan tambahan piridoksin
selama terapi INH. Piridoksin bersumber dari daging, terutama hati dan ginjal, biji sereal
(gandum dan jagung), ragi, kacang kedelai, kacang tanah, tuna, ayam, dan salmon. Defisiensi
piridoksin dapat mengakibat dermatitis bersisik, penurunan berat badan, anemia, retardasi
pertumbuhan, iritabilitasi, kejang dan neuritis perifer.8

Penatalaksanaan9
Asetilator lambat dapat menyebabkan obat lebih banyak terakumulasi dan lebih jelas
memperlihatkan efek toksisitas dibanding dengan asetilator cepat dalam regimen dosis yang
sama. Untuk pengobatan dengan INH, asetilator lambat akan lebih mudah menderita efek
samping INH berupa neuropati perifer karena defisiensi piridoksin (vitamin B6). INH akan
menghambat pemakaian vitamin B6 oleh jaringan dan akan memperbesar ekskresi vitamin
B6. Neuritis perifer paling banyak terjadi dengan dosis isoniazid 5mg/kgBB/hari. Bila pasien
tidak diberi piridoksin frekuensinya mendekati 2%. Bila diberikan dosis lebih tinggi, pada
sekitar 10 sampai 20% pasien dapat terjadi neuritis perifer. Pemberian piridoksin (vitamin B6)
pada pasien dengan pengobatan INH. Piridoksin disarankan untuk diberikan juga sebagai

profilaksis. Atau saat ini juga telah tersedia sediaan obat INH yang telah disertai dengan
Vitamin B6.
Asetilator cepat umumnya lebih resisten terhadap pengobatan. Asetilator cepat akan
memerlukan dosis obat yang lebih tinggi dan pemberian yang lebih sering untuk
mempertahankan suatu level terapi yang efektif dan adekuat.

Komplikasi
Efek dari penggunaan isoniazid (INH) adalah reaksi-reaksi hipersensitivitas yang
mengakibatkan demam dan berbagai kelainan kulit. Reaksi hematologik dapat juga terjadi
seperti agranulositosis, anemia dan trombositopenia. Juga dapat terjadi neuritis perifer, kejang
pada pasien yang mempunyai riwayat kejang. Isoniazid dapat menimbulkan ikterus dan
kerusakan hati yang fatal. Dosis isoniazid yang berlebihan dapat menyebabkan koma, kejangkejang, asidosis metabolic, hiperglikemia. Antidotum dari isoniazid adalah piridoksin (vit.
B6).10
Efek samping obat lebih sering ditemukan pada penderita dengan asetilator lambat
dan cepat. Pada asetilator lambat, dapat menyebabkan obat lebih banyak terakumulasi dan
lebih jelas menyebabkan efek toksisitas dibandingkan dengan asetilator cepat dalam dosis
yang sama. Untuk pengobatan INH pada asetilator lambat akan lebih mudh mengalami
neuropati perifer karena defisiensi vitamin B6 karena INH akan menghambat pemakaian
vitamin B6 jaringan, dan akan memperbesar ekskresi vitamin B6. Sehingga penggunaan INH
perlu ditambahkan vitamin B6. Sedangkan pada asetilator cepat, metabolit asetilasinya
merupakan zat toksik, misalnya hepatitis yang dapat diinduksi oleh asetilhidralazin yang
berbentuk dari isoniazid.1

Pencegahan
Dapat diberikan piridoksin (vit. B6) yang berguna sebagai profilaksis sehingga tidak
terjadi neuropati perifer atau gangguan sistem saraf yang lain. Bahkan saat ini juga telah
tersedia sediaan obat INH yang telah disertai dengan Vitamin B6.9

Prognosis
Prognosis penyakit ini baik apabila mendapat penanganan yang segera.

Kesimpulan
8

Polimorfisme genetik adalah ilmu tentang bagaimana faktor penentu genetik


mempengaruhi kerja obat. Individu dibagi menjadi asetilator cepat dan lambat. Pada individu
dengan asetilator cepat, dapat mengalami hepatotoksik oleh karena dosis yang lebih besar,
sedangkan pada asetilator lambat, memerlukan vitamin B6 agar tidak terjadi neuropati
perifer. Vitamin B6 diperlukan karena INH menghambat pemakaian vitamin B6 di jaringan
sehingga meningkatkan ekskresi vitamin B6, sehingga dapat terjadi defisiensi vitamin B6
yang mengakibatkan neuropati perifer.

Daftar Pustaka
1. Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya.
Kumpulan kuliah farmakologi. Ed 2. Jakarta: EGC; 2009. h. 305-13.
2. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit
dalam. Ed 5 (1). Jakarta: Interna Publishing; 2010. h. 25-7.

3. Bickley LS. Buku ajar pemeriksaan fisik dan riwayat kesehatan. Ed 8. Jakarta: EGC;
2012. h. 593-6.
4. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit
dalam. Ed 5 (3). Jakarta: Interna Publishing; 2010. h. 1947-50.
5. Mardjono M, Sidharta P. Neurologi klinis dasar. Jakarta: Dian Rakyat; 2009. h.104-5
6. Bradley J, Rubenstein D, Wayne D. Kedokteran klinis. Ed 6. Jakarta: EMS; 2008. h.
120.
7. Katzung BG. Farmakologi dasar dna klinik. Ed 10. Jakarta: EGC; 2012. h. 59.
8. Wong D, EatonMH, Wilson D, Winkelstein M, Schwartz P. Buku ajar keperawatan
pediatrik. Ed 6(1). Jakarta: EGC; 2009. h. 435.
9. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Farmakologi dan terapi. Ed 5. Jakarta: Badan Penerbit FKUI; 2011. h. 613-5.

Anda mungkin juga menyukai