Anda di halaman 1dari 21

Farmakokinetika Nonlinier

Farmakokinetika linear:
Menganggap parameter farmakokinetika obat tidak akan berubah bila dosis
yang berbeda atau dosis ganda diberikan
> Jika dosis meningkat, konsentrasi plasma dan AUC akan meningkat secara
proporsional.

Farmakokinetika yang tergantung dosis (nonlinier):


Dalam beberapa kasus, kinetika proses farmakokinetik berubah dari yang
cenderung orde 1 menjadi cenderung order 0 dgn peningkatan dosis atau
pengobatan jangka panjang
Terjadi penyimpangan profil dari farmakokinetika linier pada dosis tunggal
yang rendah dari obat yang sama (karena kenaikan dosis beberapa obat atau
pengobatan yang kronik)
Perubahan parameter farmakokinetik dapat terjadi akibat perubahan enzmatis
pada proses absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat, yang menyebabkan
terbentuknya sistem jenuh (penjenuhan)

(Shargel,
2012)

Perbandingan profil konsentrasi obat dalam


plasma berbanding dosis secara linier dan
non linier

Penyebab farmakokinetika nonlinier


Jenuh
Banyak dari proses absorpsi, distribusi, biotransformasi, dan
ekskresi obat melibatkan sistem enzim atau sistem yang
diperantarai pembawa. Untuk beberapa obat yang diberikan
pada kadar terpeutik, salah satu dari proses tersebut dapat
menjadi jenuh.
Contoh: penjenuhan ikatan protein plasma, penjenuhan sistem
yang diperantarai pembawa
Perubahan patologis dalam absorpsi, distribusi, dan eliminasi

obat
Contoh: aminoglikosida dapat menyebabkan nefrotoksisitas
renal, dengan demikian mengubah ekskresi obat lewat ginjal.

(Shargel,
2012)

Karakteristik farmakokinetik nonlinier


pada obat dengan reaksi penjenuhan
Eliminasi obat tidak mengikuti kinetika orde satu
T1/2 menjadi lebih besar dengan penaikan dosis
AUC tidak sebandung dengan jumlah obat dalam sistem

sistemik
Reaksi penjenuhan dapat diakibatkan oleh interaksi obat
(induksi enzim, kompetisi enzim)
Komposisi metabolit dapat dipengaruhi oleh perubahan
dosis

(Shargel,
2012)

Ketidaklinearan terjadi karena adanya perbedaan kinetika


(terjadinya kejenuhan/ saturasi) pada konsentrasi obat
yang tinggi terutama pada proses :

Absorpsi

Distribusi

Metabolisme

Eliminasi

(Shargel,
2012)

1. Kejenuhan pada proses


absorbsi

Obat yang diabsorpsi melalui sistem penghantaran mengalami

kejenuhan.
Contoh:
absorpsi amoxicilin akan menurun dengan peningkatan dosis.
-Bioavaibilitas amoxicilin dosis tunggal 375 mg peroral jauh
lebih tinggi dari dosis 750 mg, bahkan hampir 2 x lipat dari
dosis 3000 mg.

(Rowland
1995)

&

Tozer,

2. Pada proses distribusi


Terjadinya kejenuhan pada ikatan protein sehingga terjadi perubahan
fraksi obat yg tidak terikat dengan protein pada plasma.

Fu: Fraksi obat yg tidak terikat pada plasma


K : Afinitas konstan untuk terikat pada protein seperti albumin
P : Konsentrasi protein bebas (ygang tidak terikat)

(Rowland
1995)

&

Tozer,

Konsentrasi obat sangat tinggi sehingga terjadi


kejenuhan pada bagian protein menyebabkan [ ]
protein bebas menurun dan fu meningkat dengan
peningkatan dosis. Hal ini menyebabkan total
peningkatan [ ] dalam plasma sedikit kurang
proporsional dengan peningkatan dosis.
fu tidak mempengaruhi laju [ ] obat yg tidak terikat
saat steady state. Artinya [ ] obat akan meningkat
proporsional dengan peningkatan dosis tapi total [ ]
obat akan meningkat tidak proporsional.

(Rowland
1995)

&

Tozer,

3.

Kejenuhan
metabolism

pada

proses

first-pass

Obat-obatan

dengan rasio hepatic extraction yang


tinggi,
peningkatan
dosis
akan
menyebabkan
penjenuhan dalam metabolime oleh enzim, sehingga
menurunkan klirens instrinsik.
Sehingga konsentrasi obat saat steady state akan
meningkat secara tidak proporsional dengan dosis yang
diberikan.
Contoh : alprenolol

(Rowland
1995)

&

Tozer,

4. Kejenuhan dari klirens sekresi


renal
Renal Klirens = filtrasi + sekresi reabsorpi
Kejenuhan dapat terjadi pada proses sekresi obat,
sehingga saat filtrasi meningkat dan makin lamanya
proses sekresi akan menimbulkan efek non linear

(Rowland
1995)

&

Tozer,

Penyebab

Obat
Absorpsi

Kejenuhan transpor dalam dinding usus

Riboflavin, gabapetin, L-dopa baclofen,


ceftibutein

Metabolisme intestinal

Salisilamid, propanolol

Obat dengan kelarutan kecil dalam saluran


cerna, tetapi dosis relatif tinggi

Khlotothiazid, griseofulvin, danazol

Kejenuhan gastrik atau peruraian dalam


saluran cerna

Penisilin G, omeprazol, saquinavir


Distribusi

Kejenuhan ikatan protein plasma

Fenilbutazon, lidokain, asam salisilat,


ceftriazon, diazoxid, fenitoin, warfarin,
disopyramid

Ambila seluler

Methisilin

Ikatan jaringan

Imipramin

Transpor cairan serebrospinal

Benzilpenisilin

Kejenuhan transpor ke dalam dan luar


jaringan

Methotrexat

Penyebab

Obat

Eliminasi Ginjal
Sekresi aktif

Rmezlocilin, asam para amino-hipurat

Reabsorpsi tubular

Riboflavin, asam askorbat, cephapirin

Perubahan pH urine

Asam salisilat, dekstroamfetamin

Metabolisme
Kejenuhan metabolisme

Fenitoin, asam salisilat, teofilin asam


valproat

Keterbatasan ko-faktor atau enzim

Asetaminofe, alkohol

Induksi enzim

Karbamazepin

Perubahan aliran darah hepatik

Propanolol, verapamil

Penghambatan metabolisme

Diazepam

Eksresi bilier
Sekresi bilier

Iodipamida, sulfobromophalein natrium

Siklus enteropatik

Simetidin, isotretinoin

(Shargel,
2012)

Bila dosis yang besar diberikan, diperoleh kurva dengan fase


eliminasi awal yang lambat, diikuti oleh eliminasi yang lebih
cepat pada konsentrasi dalam darah yang lebih rendah
(kurva A). Dengan dosisi obat yang lebih kecil teramati
kinetika orde 1, arena tidak terjadi kejenuhan kinetik (kurva
B). Jika data farmakokinetik hanya diperkirakan dari kadar
darag yang digambarkan oleh kurva B, maka pada kenaikan
dosis dua kali akan memberikan profil dalam darah yang
disajikan dalam kurva C, suatu perkiraan yang rendah dari
konsentrasi obat dan juga lama kerja obat
(Shargel,
2012)

Proses eliminasi enzimatis yang


dapat jenuh

Kinetika Michaelis-Menten
Laju eliminasi=

Cp : konsentrasi obat dalam plasma


Vmax : laju eliminasi maksimum
KM : tetapan Michaelis yang mencerminkan kapasitas sistem
enzim
Harga KM dan Vmax tergantung pada sifat obat dan proses
enzimatis yang terlibat
Persamaan ini menggambarkan suatu proses enzim nonlinier
yang mencakup suatu rentang konsentrasi obat yang luas
(Shargel,
2012)

Hubungan Vmax, KM dengan


enzim
Vmax bergantung pada jumlah enzim yang terlibat dalam
proses metabolisme. Induksi enzim akan meningkatkan
jumlah ketersediaan enzim sehingga akan meningkatkan
Vmax. Hal ini tidak mempengaruhi afinitas obat untuk bereaksi
dengan enzim sehingga tidak mempengaruhi nilai K M.
KM merupakan karakteristik bagaimana enzim berinteraksi
dengan obat & tidak tergantung pada konsentrasi enzim.
Adanya inhibitor kompetitif terhadap enzim menyebabkan
laju metabolisme menjadi lebih lambat sehingga [ ] obat
meningkat
sesuai
dengan[
]
penghambat
tanpa
mempengaruhi nilai Vmax.

(Rowland
1995)

&

Tozer,

Cp>>KM
Terjadi penjenuhan
enzim dan harga KM
diabaikan
Laju eliminasi
berlangsung pada
suatu kecepatan tak
berubah atau tetapan
laju sama dengan
Vmax

Cp<<KM
- Laju eliminasi obat
menjadi proses orde
kesatu

-= kCp

(Shargel,
2012)

Toksisitas Klinik Karena


Farmakokinetika Nonlinier
Adanya farmakokinetika nonlinier atau tergantung dosis,
apakah karena kejenuhan proses absorpsi, metabolisme
lintas pertama, ikata, atau ekskresi renal, dapat
mempunyai konsekuensi klinik yang bermakna, Tetapi
farmakokinetika nonlinier tidak diperhatikan pada
penelitian yang menggunakan obat rentang dosis dekat
pada pasien. Pada kasus ini, estimasi obat dapat
menghasilkan peningkatan efek samping yang tidak
sebanding, tetapi manfaat terapeutik tidak mencukupi.
Farmakokinetika nonlinier dapat terjadi di atas, dalam,
atau dibawah rentang terapeutik

(Shargel,
2012)

Bioavailabilitas Obat yang Mengikuti


Farmakokinetika Nonlinier
Bioavailabilitasnya sulit untuk diperkirakan
secara teliti. Obat-obat yang mengikuti
farmakokinetika linier mengikuti konsep
superposisi, dimana tiap dosis obat superimpose
pada dosis sebelumnya. Dengan adanya
kejenuhan jalur untuk absorpsi, distribusi atau
eliminasi obat, bioavailabilitas obat akan
berubah pada dosis tunggal atau pada dosis
berikutnya (ganda).
Contoh: klorothiazid

(Shargel,
2012)

Pada umumnya, jumlah bioavailabilitas diperkirakan dengan


menggunakan AUC. Jika absorpsi obat dalam saluran cerna
kapasitas terbatas, maka fraksi kecil obat diabsorpsi secara
sistemik saat konsentrasi obat dalam saluran cerna tinggi.
Suatu obat dengan jalur eliminasi jenuh juga mempunyai AUC
yang bergantung konsentrasi, yang dipengaruhi oleh KM dan
Vmax enzim yang terlibat dalam eliminasi obat. Pada CP
rendah, laju eliminasi adalah orde kesatu, begitu pula pada
awal absorpsi dari saluran cerna. Bila lebih banyak obat
diabsorpsi, baik dari dosis tunggal atau setelah dosis ganda,
konsentrasi obat sistemik meningkat ke tingkat kejenuhan
enzim yang terlibat dalam eliminasi obat. Klirens tubuh obat
berubah dan AUC meningkat tidak sebanding dengan
peningkatan dosis.

(Shargel,
2012)