LATAR BELAKANG

cedera otak traumatis (TBI) adalah penyebab utama kematian dan kecacatan di seluruh
dunia.
Progesteron telah terbukti meningkatkan hasil neurologis pada beberapa eksperimen
model dan dua uji coba awal-fase yang melibatkan pasien dengan TBI.
METODE
Kami melakukan, percobaan klinis multicenter double blind di mana pasien dengan berat,
skor akut sedang sampai berat, atau sedang TBI (Glasgow Coma Scale dari 4 sampai 12,
pada skala 3-15, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan tingkat yang lebih rendah dari
kesadaran)
secara acak ditugaskan untuk progesteron intravena atau plasebo, dengan penelitian
pengobatan dimulai dalam waktu 4 jam setelah cedera dan diberikan untuk total 96
jam. Khasiat didefinisikan sebagai peningkatan dari 10 persen dalam proporsi yang
pasien dengan hasil yang menguntungkan, seperti yang ditentukan dengan menggunakan
stratified
dikotomi Extended Glasgow skor Skala Outcome pada 6 bulan setelah cedera.
Hasil sekunder termasuk kematian dan Disability Rating Scale.
HASIL
Sebanyak 882 sampel yang direncanakan dari 1140 pasien mengalami pengacakan
sebelum sidang dihentikan untuk kesia-siaan sehubungan dengan hasil utama. Itu
kelompok belajar adalah serupa berkaitan dengan karakteristik awal; usia rata-rata
pasien adalah 35 tahun, 73,7% adalah laki-laki, 15,2% berkulit hitam, dan mean
Cedera Severity Score adalah 24,4 (pada skala dari 0 sampai 75, dengan skor yang lebih
tinggi menunjukkan
keparahan yang lebih besar). Mekanisme yang paling sering cedera adalah kecelakaan
kendaraan bermotor.
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok progesteron dan
kelompok plasebo dalam proporsi pasien dengan hasil yang menguntungkan (manfaat relatif
progesteron, 0,95; 95% confidence interval [CI], 0,85-1,06; P = 0,35).
Flebitis atau tromboflebitis lebih sering pada kelompok progesteron daripada di
kelompok plasebo (risiko relatif, 3,03; CI, 1,96-4,66). Tidak ada yang signifikan
perbedaan hasil keselamatan prespecified lainnya.
KESIMPULAN
uji klinis ini tidak menunjukkan manfaat dari progesteron lebih plasebo dalam perbaikan
dari hasil-hasil pada pasien dengan TBI akut. (Didanai oleh Institut Nasional
Gangguan Neurologis dan Stroke dan lain-lain; MELINDUNGI III ClinicalTrials.gov

nomor, NCT00822900.)

lebih dari 2,4 juta unit gawat darurat kunjungan, rawat inap, dan kematian terkait dengan
cedera otak traumatis (TBI) setiap tahun, dan sekitar 5,3 juta orang Amerika hidup dengan
kecacatan dari TBI. Agregat biaya tahunan TBI di Amerika Serikat sekarang pendekatan $ 76,5
billion.1 selamat dari TBI yang parah biasanya membutuhkan 5 sampai 10 tahun dari terapi
intensif dan sering pergi dengan disability.2 substansial Meskipun dekade penelitian, tidak ada
agen farmakologis telah terbukti meningkatkan hasil setelah TBI. Progesteron adalah
neurosteroid ampuh disintesis dalam sistem saraf pusat. Studi praklinis pada hewan
laboratorium menunjukkan bahwa administrasi awal progesteron setelah percobaan TBI
berkurang edema serebral, hilangnya neuron, dan perilaku deficits.3,4 Antusiasme
progesteron sebagai pengobatan untuk TBI selanjutnya dirangsang oleh uji klinis dua singleCenter Menampilkan menurun kematian dan memperbaiki hasil fungsional dengan
progesteron dibandingkan dengan placebo.5,6 Kami melakukan, dikendalikan, percobaan
multicenter besar untuk menentukan kemanjuran administrasi awal progesteron untuk
pengobatan yang parah, sedang sampai berat, atau sedang TBI.

METODE
STUDI DESAIN
The Progesteron untuk Trauma Cedera Otak, Eksperimental Pengobatan Klinis (PROTECT III)
percobaan adalah fase 3, acak, double-blind, terkontrol plasebo uji klinis yang dirancang
untuk menentukan khasiat pemberian intravena awal progesteron dibandingkan dengan
plasebo untuk mengobati pasien dengan akut non penetrasi TBI disebabkan oleh mekanisme
tumpul. Sidang ini didanai oleh National Institute of Neurological Gangguan dan Stroke
(NINDS) dan dilakukan melalui NINDS didanai Neurological Darurat Pengobatan Trials (NETT)
jaringan. Jaringan NETT
disusun dalam 22 pusat kesehatan akademik yang beroperasi sebagai hub klinis, yang
masing-masing memiliki satu atau lokasi penelitian lebih. Para peneliti bertanggung jawab
untuk semua elemen persidangan, termasuk desain, pengumpulan data, analisis, dan
interpretasi. Semua penulis menulis naskah dan menjamin data dan analisis. sidang itu
dilakukan di bawah aplikasi Investigational New Drug 104.188 dengan Food and Drug
Administration
(FDA). Penelitian dilakukan di sesuai dengan protokol, tersedia dengan teks lengkap artikel ini
di NEJM.org. PROTECT sidang III dilakukan di 49 pusat trauma di Amerika Serikat. Keras
pelatihan dan sertifikasi dari para peneliti, koordinator, dan hasil penilai dilakukan awalnya
dan diperbarui sepanjang belajar. Selain kepatuhan yang ketat dengan Studi protokol,
elemen-elemen penting dari manajemen TBI yang distandarisasi di lokasi penelitian untuk
meminimalkan efek variabilitas praktek dan tren sekuler. Kepatuhan terhadap kedua protokol
penelitian dan pedoman manajemen TBI dari percobaan yang terpusat dipantau setiap hari.
Kegagalan kepatuhan terhadap protokol penelitian diidentifikasi sebagai penyimpangan
protokol, dan kegagalan kepatuhan pedoman perawatan standar didefinisikan sebagai
pelanggaran klinis. Kedua diperlukan prompt respon dan tindakan korektif. persidangan
bertemu pengecualian dari informed consent persyaratan untuk penelitian darurat di bawah
kode FDA peraturan 21 CFR 50.24.7 Sebagai ditentukan oleh peraturan federal, kelembagaan
papan Ulasan di setiap situs Ulasan dan disetujui konsultasi masyarakat lokal dan masyarakat
kegiatan pengungkapan. Ketika hukum berwenang

perwakilan yang tersedia, tertulis diinformasikan consent diperoleh sebelum pendaftaran dari
sabar. Untuk pasien yang terdaftar di bawah pembebasan dari informed consent, pasien atau
mereka secara hukum perwakilan resmi telah diberitahu tentang pendaftaran oleh tim studi
sesegera mungkin dan diminta untuk memberikan persetujuan tertulis untuk melanjutkan
studi. pengawasan keamanan adalah disediakan oleh data yang NINDS-ditunjuk dan
keamanan papan monitoring dan dua independen medis monitor keamanan.

PASIEN STUDI
pasien yang memenuhi syarat adalah orang dewasa yang memiliki berat, sedang-berat, atau
TBI sedang karena tumpul mekanisme, dengan Glasgow Coma Scale (GCS) skor 4 sampai 12
(pada skala 3-15, dengan rendah
skor menunjukkan tingkat yang lebih rendah dari kesadaran). Pasien yang terdaftar jika
pengobatan studi
dapat dimulai dalam waktu 4 jam setelah cedera. Pasien dikeluarkan jika, sebelum
pendaftaran,
tim perawatan ditentukan secara klinis bahwa cedera berkelanjutan adalah non survivable;
pasien memiliki bilateral dilatasi, murid tidak responsif; cardiopulmonary resusitasi dilakukan;
atau pasien memiliki temuan fisiologis hipoksemia, hipotensi, cedera tulang belakang, atau
status epileptikus. Kriteria eksklusi tambahan yang kehamilan,
Status sebagai tahanan atau lingkungan negara, parah intoksikasi (tingkat etanol,> 249 mg
per desiliter), dan sejarah dikenal kanker reproduksi, alergi terhadap progesteron atau
kendaraan lemak emulsi, atau gangguan pembekuan darah. Pasien dengan aktif infark
miokard, stroke iskemik, paru emboli, atau trombosis vena juga dikecualikan.
Selain itu, pasien dikeluarkan jika mereka memakai gelang opt-out atau terdaftar dalam
registry orang Terlebih Dahulu meminta tidak berpartisipasi dalam uji coba ini.

Pasien STUDI
Pasien Yang memenuhi Syarat Adalah orangutan dewasa Yang memiliki Berat, sedang-Berat,
ATAU TBI sedang KARENA tumpul MEKANISME, DENGAN Glasgow Coma Scale (GCS) SKOR 4
Sampai 12 (PADA Skala 3-15, DENGAN randah SKOR menunjukkan Tingkat Yang LEBIH Rendah
Kesadaran Dari). Pasien Yang Terdaftar JIKA Pengobatan Studi can be dimulai hearts Waktu 4
jam Penghasilan kena pajak cedera. Pasien dikeluarkan JIKA, SEBELUM pendaftaran, tim
Perawatan ditentukan Beroperasi klinis bahwa cedera Berkelanjutan Adalah non survivable;
Pasien
memiliki dilatasi bilateral, murid TIDAK keresponsifan; cardiopulmonary dilakukan resusitasi;
ATAU Pasien memiliki temuan fisiologis hipoksemia, hipotensi, cedera tulang Belakang, status
ATAU epileptikus. Kriteria eksklusi Tambahan Yang Kehamilan, Status sebagai Tahanan ATAU
Lingkungan gatra, Parah Intoksikasi (tingkat etanol,> 249 mg per esiliter), Dan Sejarah
dikenal Kanker Reproduksi, Alergi Terhadap progesteron ATAU Kendaraan lemak emulsi,
ATAU Gangguan pembekuan Darah. Pasien DENGAN Aktifinfark miokard, stroke iskemik,
paruemboli, ATAU trombosis vena also dikecualikan. Selain ITU, Pasien dikeluarkan JIKA
mereka memakai gelang opt-out ATAU Terdaftar registry hearts orangutan Terlebih PT KARYA
CIPTA PUTRA meminta TIDAK berpartisipasi hearts uji coba Penyanyi.

STUDI HASIL
Hasil utama adalah pemulihan fungsional sebagai ditentukan dengan menggunakan Extended
Glasgow Hasil Scale9,10 (GOS-E) pada 6 bulan ( 30 hari) setelah pengacakan. Sebuah skor
GOS-E dari 1 menunjukkan kematian, 2 menunjukkan keadaan vegetatif, 3 atau 4
menunjukkan cacat berat, 5 atau 6 menunjukkan moderat kecacatan, dan 7 atau 8
menunjukkan pemulihan yang baik. scoring konsisten dipastikan dengan cara pelatihan ketat
dan penilaian kualitas. Sebuah hasil yang baik didefinisikan dengan penggunaan dari dikotomi
bertingkat skor GOS-E di
yang definisi menguntungkan tergantung pada keparahan cedera awal. Indeks GCS skor,
tertinggi skor GCS Terpercaya didokumentasikan sebelum pengacakan, menentukan awal
keparahan cedera. (Jika pasien diintubasi, yang Indeks GCS skor bermotor digunakan untuk
menilai keparahan; skor pada komponen motor dari GCS
berkisar dari 1 sampai 6, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan tingkat yang lebih
rendah dari kesadaran.) Pasien dengan kurang cedera awal parah harus memiliki pemulihan
yang lebih baik dibandingkan dengan cedera yang lebih parah di memesan untuk memiliki
hasil yang menguntungkan. pasien dengan cedera awal berat (indeks skor GCS 4 sampai 5
atau, jika pasien diintubasi, sebuah GCS indeks skor motor 2 sampai 3) dianggap memiliki
hasil yang menguntungkan jika 6 bulan GOS-E skor adalah 3 atau lebih tinggi. Pasien dengan
moderat sampai berat
cedera awal (indeks skor GCS dari 6 sampai 8 atau, jika pasien diintubasi, indeks GCS
bermotor skor 4 sampai 5) dianggap memiliki menguntungkan hasil jika 6 bulan GOS-E skor
adalah 5 atau lebih tinggi, dan orang-orang dengan cedera awal moderat (Indeks skor GCS
dari 9 sampai 12) dianggap memiliki hasil yang menguntungkan jika 6 bulan
GOS-E skor adalah 7 atau lebih tinggi. ukuran hasil sekunder termasuk kematian, Cacat Rating
Scale skor, 11 tingkat
sembilan efek samping prespecified yang dianggap potensial berkaitan dengan pengobatan,
dan tingkat semua melaporkan efek samping dan efek samping serius. Data pada kognitif,
hasil psikologis, dan neurologis juga
dikumpulkan tetapi tidak dilaporkan di sini

ANALISIS STATISTIK
Tujuan utama adalah untuk menentukan apakah progesteron dikaitkan dengan peningkatan
absolut dari 10 persen, dibandingkan dengan plasebo, dalam proporsi pasien dengan
menguntungkan hasil. Kami memperkirakan bahwa sampel total 1.140 pasien diperlukan
dalam rangka untuk studi untuk mendeteksi efek dengan kekuatan 85%, dengan asumsi
bahwa 50% dari pasien di plasebo kelompok akan memiliki hasil yang menguntungkan dan
asumsi
dua sisi jenis probabilitas saya error 0,05. Perhitungan ini termasuk inflasi untuk
ketidakpatuhan 10% rate (karena penarikan persetujuan, mangkir-up, atau Crossover
pengobatan) dan dua analisis interim sama spasi untuk efektivitas dan kesia-siaan dengan
penggunaan O'Brien dan Fleming berhenti boundaries.12 Setelah pengacakan, pasien
dilibatkan dalam analisis primer di bawah niat-untuk mengobati prinsip. Hipotesis efikasi

primer diuji dengan penggunaan linear umum Model yang berkaitan probabilitas hasil yang
menguntungkan untuk pengobatan studi, dengan penyesuaian untuk Indeks GCS skor strata,
jenis kelamin, dan usia. Standar multiple-imputasi methods13 digunakan untuk menyalahkan
hasil bagi pasien tanpa primer hasil atau dengan hasil primer diperoleh
di luar jendela waktu yang ditentukan. Sebuah lengkap analisis sensitivitas kasus juga
dilakukan. kovariat prespecified dievaluasi untuk interaksi efek dengan pengobatan studi.
bagian jenis analisis yang dilakukan untuk jenis kelamin, ras, etnis kelompok, dan indeks GCS
skor strata, terlepas dari efek interaksi. subkelompok lainnya dianggap hanya jika interaksi
secara statistik signifikan (Tingkat alpha 0,20), secara klinis signifikan,
dan melibatkan sampel yang cukup besar (> 100 pasien).

HASIL
PENDAFTARAN DAN KARAKTERISTIKDARI PASIEN Dari 17.681 orang disaring, 882 pasien
menjalanipengacakan antara 5 April 2010, dan30 Oktober 2013 (Gambar. S1 di
TambahanLampiran, tersedia di NEJM.org). Kelompok belajarbaik seimbang sehubungan
dengan demografisdan karakteristik klinis awal (Tabel 1). Awalkeparahan cedera serupa pada
kedua kelompok(Sebagaimana ditentukan dengan menggunakan GCS indeksskor, total
Cedera Severity Score, kepalaskor komponen dari Disingkat Cedera Skala,dan klasifikasi
Rotterdam atas dasarcomputed tomography hasil 14). kebanyakan pasien(53,5%) memiliki
moderat sampai berat cedera (indeks GCSskor, 6-8). Perlakuan penelitian dimulairata-rata
218,1 menit setelah cedera.

HASIL UTAMA
Setelah analisis sementara kedua, sidang itu berhenti karena kesia-siaan. Untuk hipotesis
utama membandingkan progesteron dengan plasebo, hasil yang menguntungkan terjadi pada
51,0% pasien ditugaskan untuk progesteron dan 55,5% dari mereka ditugaskan untuk plasebo
(Tabel 2); model estimasi manfaat relatif dari 0,95 (95% confidence interval [CI], 0,85-1,06; P
= 0,35), dengan relatif Manfaat kurang dari 1,00 menunjukkan sedikit menguntungkan
hasil-hasil pada kelompok progesteron daripada di kelompok plasebo. penyesuaian tambahan
untuk hub klinis menghasilkan hasil yang serupa. Hasil analisis kasus yang lengkap adalah
serupa. Sebuah analisis sekunder dari skor GOS-E dengan penggunaan dikotomi tetap (di
mana skor 5 dianggap untuk menunjukkan hasil yang Menguntungkan, terlepas dari
keparahan awal cedera) itu sesuai (manfaat relatif, 0,99; 95% CI, 0,91-1,08). Tambahan
sekunder analisis populasi sasaran, termasuk 332 pasien yang memiliki penyimpangan
kelayakan atau melakukan tidak menerima kursus lengkap dari obat studi, juga sesuai dengan
analisis primer (Manfaat relatif, 0,96; 95% CI, 0,83-1,10). Distribusi skor GOS-E bertingkat
menurut keparahan cedera awal, dan berbeda kriteria untuk hasil yang menguntungkan di
setiap strata, ditunjukkan pada Gambar 1. Secara keseluruhan, sekitar setengah pasien
memiliki hasil yang menguntungkan sebagai ditentukan sesuai dengan dikotomi bertingkat,
dengan proporsi yang lebih rendah yang memenuhi kriteria pada kelompok moderat cedera
dibandingkan dengan kelompok parah cedera (manfaat relatif, 0,53; 95% CI, 0,43-0,64).
KESELAMATAN HASIL

6 bulan kematian pada populasi penelitian adalah 17,2%, mulai dari 13,0% di masa injury
moderat kelompok untuk 27,6% pada kelompok parah cedera. Tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam angka kematian antara kelompok progesteron dan plasebo kelompok (rasio
bahaya untuk kematian, 1,19; 95% CI, 0,86 1,63). Penyebab kematian adalah neurologis di
67,1% dari pasien yang meninggal. Progesteron dikaitkan dengan diterima profil keamanan.
Delapan prospektif didefinisikan merugikan peristiwa yang dianggap berpotensi terkait
dengan obat studi serupa dalam frekuensi dalam dua kelompok (Tabel 3). Namun, flebitis atau
tromboflebitis secara signifikan lebih sering pada kelompok progesteron dibandingkan pada
kelompok plasebo (risiko relatif, 3,03; 95% CI, 1,96-4,66). Episode flebitis yang sering
dikategorikan sebagai tidak serius dan self-terbatas.Tingkat serius lainnya dan non serius
merugikan peristiwa juga serupa dalam dua studi kelompok (Tabel S2 dalam Lampiran
Tambahan).
Analisis subkelompok
Hasil analisis subkelompok ditampilkandalam plot hutan pada Gambar 2. Interaksi
denganpengobatan studi yang diusulkan hanya untuk seksdan untuk cedera kepala yang
terisolasi

DISKUSI
Meskipun data praklinis yang luas dan dua menjanjikan percobaan tunggal-pusat, 4-6
progesteron tidak terkait dengan manfaat lebih dari plasebo, yang diukur dengan skor GOS-E
pada 6 bulan, dalam hal ini besar, uji klinis multicenter. Kelompok-kelompok yang seimbang
untuk keparahan cedera, dan kedua intention-to-treat dan apriori direncanakan analisis
populasi target yang kongruen dalam menunjukkan tidak ada efek pengobatan. Persidangan
PROTECT III bergabung dengan daftar tumbuh uji negatif atau tidak meyakinkan di sulit
mencari pengobatan untuk TBI. Untuk saat ini, lebih dari 30 uji klinis telah menyelidiki
berbagai senyawa untuk pengobatan TBI akut, namun ada pengobatan telah berhasil di
konfirmasi percobaan stage.15 Banyak alasan untuk mengecewakan catatan menerjemahkan
agen menjanjikan dari laboratorium ke klinik telah didalilkan, termasuk pekerjaan
pembangunan praklinis terbatas, penetrasi obat miskin ke dalam otak, tertunda memulai
pengobatan, heterogenitas cedera, variabilitas pada pasien rutin perawatan di situs, dan
sensitif hasil measures.16 Dalam desain sidang PROTECT III, kami berusaha untuk
mengurangi banyak hambatan untuk terjemahan diidentifikasi dalam percobaan sebelumnya.
Praklinis Data yang mendukung strategi pengobatan yang kuat dan bertemu semua Stroke
Terapi Akademik rekomendasi industri Roundtable untuk memindahkan dari praklinis studi
klinis, dengan pengecualian dari pengujian dalam primate.17 bukan manusia Progesteron
telah terbukti menembus otak cepat di concentrations.18 tinggi Jendela untuk pengobatan
dalam penelitian kami terbatas 4 jam setelah cedera, dengan target 2 jam (rata-rata injury
untuk pendaftaran waktu, 2,9 jam; rata-rata cedera-to-waktu pengobatan, 3,6 jam).
Administrasi awal terapi adalah tugas yang sulit untuk percobaan yang melibatkan pasien
dengan TBI akut, dan satu bahwa pengecualian diperlukan dari informed consent. variabilitas
pengobatan di situs berkurang dengan protokol manajemen stanfar, multidisiplin Komitmen
pada setiap situs, teliti pemantauan pasien secara real time, dan segera umpan balik ke situs
tentang pelanggaran klinis dan ketidakpatuhan. Untuk mengatasi kekhawatiran bahwa GOS
adalah kurang sensitif, kami menggunakan tinggi-fidelity skala diperpanjang (GOS-E) sebagai
utama kami ukuran hasil dan merancang stratified analisis dikotomi daripada menggunakan
satu ambang batas untuk semua pasien terlepas dari keparahan cedera. Meskipun strategi
desain dan luas upaya, persidangan tidak mengkonfirmasi kemanjuran progesteron pada
pasien dengan TBI akut. Hal ini dimungkinkan bahwa heterogenitas cedera, mengacaukan
kondisi yang sudah ada sebelumnya, dan karakteristik pasien individu (misalnya, ketahanan),

yang dapat dikontrol dengan baik pada model binatang, bermain terlalu besar peran untuk
mengatasi penyakit manusia. Pendekatan yang diperlukan untuk mengurangi heterogenitas,
tetapi mereka datang pada biaya lebih homogen Temuan patologis dan penurunan
generalisasi dari hasil. Sukses di menerjemahkan dari bangku ke tempat tidur mungkin
memerlukan paradigma baru, termasuk metode klinis-sidang yang inovatif (misalnya, desain
adaptif dan profiling pasien yang memiliki respon) dalam uji klinis awal fase ke
mengidentifikasi dosis obat yang efektif dan waktu (misalnya, administrasi pra-rumah sakit),
penggunaan ditargetkan hasil berdasarkan mekanisme cedera, dan ketat percobaan
multicenter praklinis pada hewan yang lebih baik mensimulasikan percobaan manusia
berikutnya dan membuat prediksi yang lebih akurat mengenai hasil. TBI adalah penyebab
utama kematian dan kecacatan di seluruh dunia. Meskipun data praklinis menjanjikan dan
mendukung bukti-bukti awal, progesteron tidak meningkatkan hasil pasien dengan TBI akut
dalam persidangan PROTECT III.