Anda di halaman 1dari 7

(SB 2) Metabolisme obat pada lansia

1. Kenerja Farmakokinetika
a. Keefektifan Absorpsi
Keefektifan absorpsi suatu obat pada diri lansia mungkin dapat
berubah. Keadaan ini disebabkan oleh terubahnya beberapa ubahan
(variable) fisiologi penting selama proses menua. Yakni, menurunnya
sekresi asam lambunt (25 35%), alir darah saluran cerna, produksi tripsin
pankreatik, gerakan saluran cerna atau waktu pengosongan lambung, dan
jumlah sel pengabsorpsi atau luas permukaan jaringan (Schumacher, 1980;
Massoud, 1984).
Dampak terubahnya beberapa ubahan fisiologi di atas dapat berupa
penurunan laju absorpsi, yang lebih lanjut dapat memperlama mula kerja
efek famkologi obat terkait. Teoritis keadaan ini perlu dipertimbangkan
bila ingin memberikan obat yang mula kerjanya diharapkan cepat
berlangsung, seperti analgesik-antipiretika. Meskipun demikian, kenyataan
menunjukkan bahwa untuk sebagian besar obat, baik laju maupun
besarnya obat yang diabsorpsi tidak terubah (Massoud, 1984 WHO,
1985). Penurunan keefektifan absorpsi hanya menunjukkan mankna klinis
yang nyata pada usia 80 tahun ke atas (bagi obat yang absorpsinya melalui
mekanisme difusi pasif). Pada sisi lain, bagi obat yang absorpsinya
diperantarai oleh mekanisme transport aktif, keefektifan absorpsinya dapat
diprakirakan akan lebih nyata penurunannya. Didukung bukti terbatasnya
absorpsi galaktosa, 3-metilglukosa, kalsium, tiamina, vitamin B12, dan
besi pada diri lansia (Holloway, 1974; Crooks dkk, 1976).
b. Keefektifan Distribusi
Ubahan fisiologi yang mempengaruhi keefektifan distribusi obat
terkait dengan komposisi tubuh (cairan tubuh, bobot tubuh tak berlemak,
lemak tubuh) dan ikatan protein plasma, jaringan, atau organ. Namun,
untuk menilai perubahan keefektifan distribusi obat pada lansia, juga perlu
dipertimbangkan sifat keterlarutan obat bersangkutan.
Selama proses menua, terjadi perubahan yang besar dalam komposisi
tubuh. Sebagian besar jaringan yang secara metabolik aktif, perlahan-lahan
diganti oleh lemak. Pada lelaki lemak tubuh meningkat 18 36%,
sedangkan pada wanita 33-48% (crooks dkk, 1976). Akibatnya, terdapat

pengurangan bobot atau masa tubuh takberlemak. Obat-obat yang sangat


larut-lipid

(misal

didokaina,

klordiazepoksida,

diazepam)

akan

menunjukkan peningkatan volume distribusi (Vd), yang mungkin diikuti


oleh tertundanya mula kerja efek farmakologi dan penumpukan serta lajak
takar (overdosage) pada pemberian dosis berganda. Sebaliknya obat-bat
yang sangat larut-air (misal Fenazon, dikgoksin), menunjukkan penurunan
Vd dan kadarnya di dalam plasma menjadi lebih besar (Wilkinson, 1978;
Shull dkk, 1976). Tidak seperti lemak, cairan tubuh total berkurang 10
15% yang disebabkan oleh turunnya cairan dalam sel (cairan luar sel tetap)
( Massoud, 1984).
Berbicara tentang keefektifan distribusi pada diri lansia, juga perlu
dipertimbangkan adanya perubahan ikatan protein. Meskipun kadar protein
total relatif masih tetap, kada albumin pada lansia turun lebih kurang 0,4
0,6 g/d, sebaliknya kadar alfa-glikoprotein dan gamaflobulin meningkat.
Akibatnya, fraksi bebas (takterikat albumin) obat-obat yang bersifat asam
dan terikat kuat (> 80%) dengan albumin, akan meningkat. Lebih lanjut
mungkin akan memperbesar efek famakologi atau toksikologinya. Wallace
dan Whiting (1976) memperlihatkan meningkatan yang nyata kadar obat
takterikat albumin dai salisilat, sulfasalazina, dan fenilbutazon pada lansia.
Demikian pula kadar fenitoin takterikat albumin meningkat 25 40% pada
lansia, sehingga kadar toksik minimalnya terlapaui (Triggs dan Nation,
1975).
Uraian di atas memperlihatkan bahwa pada lansia perubahan
keefektifan distribusi obat memungkinkan pergeseran kinerja farmakologi
atau toksikologi obat terkait. Hal yang terakhir terutama penting bagi obatobat yang memiliki indeks terapi sempit seperti fenitoin.
c. Keefektifan Metabolisme
Metabolisme obat terutama terjadi di dalam hati, yang fungsinya
sebagai sarana peniraktifan hayati (bioinaktivasi) obat (penirkhasiatan atau
peniracunan) dan/atau pengaktifan hayati obat (pengkhasiatan atau
peracunan). Fungsi metabolisme bersangkutan berlangsung memlaului
jalur reaksi rahap I (oksidasi, reduksi, hidrolisis) atau tahap II (konjugasi

glukuronidasi, sulfatasi, asetilasi, glutationisasi), atas bantuan sistem


enzim tertentu (Gibson dan Skett, 1986, Rowland dan Tozer, 1989).
Terdapat beberapa ubahan fisiologi penting yang terkait dengan
keefektifan metabolisme obat. Yakni, daya tampung (kapasitas) enzim, alir
darah ke hati, dan derajat ikatan obat-protein. Pada lansia, daya tampung
metabolisme obat di hati pada umumnya berkurang. Namun, keberagaman
hasil penelitiannya cukup tinggi (Massoud, 1984).
Seperti teringkas pada Tabel 1, hari yang menua mengalami
beberapa berubahan seluler: pengurangan laju bersih metabolik (bersih hati
intrinsik) yang beragam sekali di antara individu; kehilangan masa (turun
dari 2,5% bobot badan menjadi 1,6%); pengurangan alir darah sekitar 12
40% pada usia 65 tahun, atau 0,3 1,5% tiap tahun setelah usia 30 tahun);
penurunan kadar albumin yang nyata, meskipun protein total relatif tidak
berubah (sekitar 0,4 0,8 g/l dari usia 20 sampai 80 tahun) (Vestal, 1978
Massoud, 1984).
Jadi, pada lansia, dua dari tigas penentu bersih hati obat, berkurang
dengan nyata. Yakni, alir darah ke hati dan derajat pengikatan obat
tertentu. Penurunan alir darah ke hati terkait dengan berkurangnya laju
curah jantung sekitas 30 40%. Penurunan ini dapat menyebabkan
berkurangnya keefektifan penyarian (ekstraksi) obat oleh hati dan lebih
lanjut kefektifan metabolismenya, terutama bagi obat yang memilki nisbah
(ratio) penyarian hari yang tinggi (>0,7). Sebaliknya, bagi obat yang
memiliki nisbah penyarian hati yang rendah (<0,3), penurunan derajat
ikatan protein yang nyata akan lebih dominan mempengaruhi bersih hari
atau keefektifan metabolismenya (Massoud, 1984; WHO, 1985). Tabel 2
memuat beberapa contoh obat yang keefektifan metabolismenya mungkin
terpengaruh oleh perubahan kedua ubahan fisiologi tersebut.
Penentu bersih hati obat yang laiin (bersih hati intrinsik),
penurunannya di antara individu sangat beragam. Lebih kurang hanya 5%
dari sejumlah individu lansia yang diteliti menunjukkan penurunan bersih
hati intrinsik yang benar-benar terkait dengan proses menua. Keadaan ini
terutama dikacaukan oleh adanya faktor lain, terutama faktor lingkungan
(merokok) dan/atau status gizi, yang juga mempengaruhi bersih hati
intrinsik dan lebih lanjut keefektifan metabolisme obat-obat tertentu

(Massoud, 1984; WHO, 1985; Lamy, 1990). Terbukti beberapa peneliti


menunjukkan bahwa keterpacuan sistem enzim sitokro, P-450 mikrosoma
hati, menjadi kurang rentan terhadap efek pacuan rokok. Misal, bersih hati
teofilina ditemukan 55% lebih tinggi pada individu dewasa yang merokok
daripada yang tidak merokok, sedangkan pada individu lansia yang
merokok hanya 40% lebih tinggi daripada yang tidak merokok (Cursack
dkk, 1980). Temuan ini didukung oleh adanya laporan berkurangnya angka
kejadian efek samping teofilina pada lansia yang merokok bila
dibandingkan dengan yang tidak merokok (Pfeifer dan Greenblatt, 1978).
Ditinjau dari segi jalur mekanisme reaksinya, penurunan keefektifan
metabolisme obat nampaknya lebih banyak terkait dengan penurunan jalur
metabolisme tahap I, terutama yang dikatalis oleh sistem enzim sitokrom
P-450 MFO mirosoma hati. Didukung oleh bukti bahwa bersih hati
fenozon, klordiazepoksida, dan teofilina berkurang pada lansia. Meskipun
demikian, seberapa besar penurunan keefektifan metabolisme tersebut
mempengaruhi kinerja farmakologi dan/atatu toksikologinya, sampai saat
ini belum banyak diungkapkan.
Berbagai uraian di atas memperlihatkan bahwa pada lansia
kemungkinan terjadi penurunan keefektifan metabolisme obat. Namun,
untuk dapt mengevaluasi besar penurunan maupun dampak klinisnya,
perlu dipertimbangkan beberapa aspek penting. Yakni: jenis obat dan harga
nisbah penyarian hatinya; serta faktor-faktor lain seperti lingkungan,
penyakit, status gizi, atau antaraksi obat.
d. Keefektifan Ekskresi
Ginjal merupakan jalur utama ekskresi sebagian besar obat, baik
dalam

bentuk

obatinduk

(obat-utuh)

maupun

berbagai

bentuk

metabolitnya. Aneka obat dan metabolitnya, muncul dalam air kencing


sebagai konsekuensi filtrasi glomeruler, sekresi tubuler, dan reabsorpsi
tubuler, atau kombinasi beberapa proses bersangkutan. Seperti hanya
organ-organ lain, ginjal juga mengalami perubahan fisiologi dan anatomi
akibat proses menua. Beberapa perubahan mencerminkan adanya
pengurangan curah jantung (alir darah-ginjal), sedangkan yang lain

mencerminkan perubahan dalam diri saluran ginjal (laju filtrasi glomeruler


= GFR, sekresi aktif tubuler) (Massoud, 1984).
Pada lansia, keefektifan filtrasi glomeruler akan berkurang. Keadaan
ini sebagian terkait dengan hilangnya sekitar 35% nefron dan 30% jumlah
glomeruli yang berfungsi, serta sebagian karena berkurangnya alir darahginjal sekitar 45 53% pada proses menua. Meskipun tidak linier, keadaan
ini menyebabkan menurunnya GFR sekitar 6% tiap 10 tahun setelah usia
20 tahun, (dari usia 20 sampai 90 tahun terjadi penurunan GFR dari 120
menjadi 60 ml/menit/1,73 m2) (Triggs dan Nation, 1975; Schumacher,
1980). Akibatnya, keefektifan filtrasi glomeruler obat apa pun yang
takterikat dengan protein-plasma, akan berkurang pada lansia (Massoud,
1984; WHO, 1985).
Setelah difiltrasi, obat mungkin akan direabsorpsi ke dalam plasma
melintas tubulus ginjal (bergantung pada keterlarutan-lipid, pH medium,
gradien kadar, dan besar molekul obat terkait). Pada proses menua, terjadi
pengurangan masa sel dan jumlah tubulus. Selain itu, juga terjadi
penurunan daya tampung pemekatan dan pengasaman air kencing.
Akibatnya dapat mempengaruhi laju dan besar reabsorpsi obat yang
bersifat asam lemah (pKa 3 7,5) atau basa lemah (pKa 7,5 10)
(Massoud, 1984).
Sekresi aktif tubuler merupakan jalur penting mekanisme ekskresi
sebagian besar obat. Dalam hal ini, transport obat diperantarai oleh suatu
protein-pembawa dan tidak dipengaruhi oleh derajat pengikatan obat
dengan protein-plasma. Karenanya, kemunduran dalam fungsi tubulus
pada lansia terbuksi penurunkan keefektifan ekskresi obat seperti penisilin
dan prokainamida (Massoud, 1984; WHO,1985).
Jadi, keefektifan ekskresi obat pada lansia dapat mengalami
kemunduran. Akibatnya, waktu paruh eliminasi (t) obat-utuh atau
metabolitnya dapat diperpanjang, lebih lanjut keberadaan obat di dalam
tubh. Keadaan ini jelas memungkinkan perpanjangan kinerja farmakologi
dan/atau toksikologi obat terkait. Beberapa metabolit-toksik obat yang
dapat menumpuk karena gangguan ekskresi ginjal pada lansia meliputi

metildopa, oksifenbutazon, spironolakton, levodopa, asetoheksamida, dan


oksipurinal.
Berukurangnya keefektifan ekskresi obat lewat ginjal pada lansia
lebih banyak mendapat perhatian, karena dampak kinetika maupun
klinisnya lebih nyata. Selain kemunduran fisiologi dalam filtrasi
glumereler serta sekresi dan reabsorpsi tubuler, penderita lansia terutama
mudah terkena gangguan ginjal karena dehidrasi, gagal jantung kongestif
hipotensi, atau karena patologi ginjal-intrinsik seperti nefropati-diabetik
atau pielonefritis, yang kesemuanya dapat mengubah keefektifan ekskresi
obat lewat ginjal. Berarti komplikasi penyakit pada lansia perlu mendapat
perhatian yang lebih saksama, mengingat dapat merumitkan pemilihan
obat maupun dosis dan aturan pemberiaanya, Selain itu, kemungkinan efek
yang parah dari lajak takar beberapa obat seperti digoksin, litium,
antibiotika aminoglikosida, dan klorpropamida juga perlu dipertimbangkan
sebelum memberikannya pada lansia. Karenanya, secara umum penderita
lansia lebih baik diberi dosis yang lebih rendah daripada penderita dewasa,
utamanya untuk aneka obat yang semata-mata diekskresi lewat ginjal
(WHO, 1985).
2. Kinerja Farmakodinamika
Meskipun perbedaaan kinerja farmakokinetika dapat menjelaskan
sebagian besar masalah perubahan kinerja famakologi atau toksikologi suatu
obat pada lansia, terkadang masalah tersebut hanya dapat dijelaskan melalui
adanya perbedaan kinerja farmakodinamika obat terkait. Misal, meningkatnya
tanggapan (respons) lansia terhadap efek antikoagulan kumarin atau
berkurangnya

tanggapan

lansia

terhadap

efek

agonis

adrenergik

(esoproterenol) dan antafonisnya (propranolol).


Sebagian obat memberikan efek farmakologi atau toksikologinya
sebagai akibat antaraksi obat-reseptor. Pada lansia mungkin terjadi perubahan
keefektifan antaraksi tersebut, karena kinerja famakodinamika obat terkait
pada tempat reseptor tertentu lebih besar atau lebih kecil daripada yang terjadi
pada individu dewasa. Keadaan ini mungkin disebabkan oleh penurunan atau
peningkatan kepekaan reseptor terhadap dinamika obat, yang terkait dengan

perubahan atau kereaktifan tempat kerja reseptor. Meskipun demikian, hal ini
tidak dapat diberlakukan secara umum mengingat jumlah reseptor tidak pasti,
tetapi diatur oleh sejumlah faktor yang meliputi keparahan penyakit tertentu
(iskemia, hipertensi, gagal jantung, hipertropi kardiak), obat (glukokortikoid,
hormon, agonis dan antagonis adrenergik), dan proses menua itu sendiri
(Lamy, 1990).
Pada lansia, sistem adrenoseptor-beta berubah. Misal, pada lansia
resisten terhadap agonis adrenergik (isoproterenol) dan antagonisnya
(propranolol). Keadaan ini mungkin diperantarai oleh berkurangnya jumlah
dan daya ikat (afinitas) reseptor bersangkutan. Terbukti ada korelasi positif
antara proses menua dan aras (level) norepinefrin-plasma. Barangkali
norepinefrin-sirkulasi berkompetisi dengan senyawa penyekat-beta dalam
neduduki reseptorbeta, sehingga afinitasnya terhadap antagonis bersangkutan
nampak berkurang. Selain itu, proses menua juga berkorelasi positif dengan
resistensi jantung terahadap tanggapan kronotropik isoproterenol. Meskipun
masih terdapat silang pendapat, ada yang menyarankan untuk meningkatkan
dosis isoproterenol agar mampun menaikkan laju jantung 25 beats/menit pada
lansia, 4 6 kali lebih besar daripada dosis dewasa (Lamy, 1990).
Uraian

di

atas

memperlihatkan

bahwa

perubahan

kinerja

famakodinamika juga dapat berperan dalam mempengaruhi perubahan kinerja


famakologi obat tertentu pada lansia, asal faktor-faktor lainnya dapat
diabaikan pengaruhnya.