Anda di halaman 1dari 8

Kadar glukosa darah yang tinggi dalam jangka panjang pada penderita diabetes memicu

terjadinya proses glikasi lipid dan protein yang mengakibatkan peningkatan AGE (advanced
glycation end-product). AGE diproduksi melalui reaksi Maillard yang ditandai dengan adanya
asam amino teralkilasi, residu fluoresens, dan ikatan silang (cross linkage) intra maupun
intermolekul.
AGE memegang peran yang cukup signifikan dalam proses terjadinya berbagai
komplikasi pada diabetes, baik AGE yang berada di jaringan (intraseluler) maupun di sirkulasi
plasma darah (ekstraseluler). Interaksi antara AGE dalam sirkulasi dengan RAGE (receptor for
advanced glycation end product) akan meningkatkan produksi ROS (reactive oxygen species)
intraseluler dan up-regulation faktor transkripsi NF-B dan produknya, yakni endothelin-1,
vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), Eselectin, tissue factor, thrombomodulin, vascular endothelial growth factor (VEGF), sitokin
proinfl amasi IL (interleukin)-1, IL-6, tumor necrosis factor-, dan RAGE. ROS juga
menginisiasi

proses

peroksidasi

lipid

yang

ditandai

dengan

peningkatan

MDA

(malondialdehyde), penurunan aktivitas NO (nitric oxide) in vitro maupun in vivo, atau


meningkatkan regulasi (up-regulation) iNOS (inducible nitric oxide synthase) dan menurunkan
regulasi (downregulation) eNOS (endothelial nitric oxide synthase). Semuanya merupakan
faktor yang memicu terjadinya proses komplikasi vaskuler pada diabetes melitus.
Secara garis besar, peranan AGE dalam perkembangan diabetes meliputi 1) pembentukan
ikatan silang dengan molekul membran basal matriks ekstraseluler, yang mengubah struktur
seluler; kebanyakan mekanisme ini diperankan oleh AGE intraseluler; 2) Interaksi antara AGE
dengan RAGE pada permukaan sel yang mengaktifkan fungsi seluler patologis, kebanyakan
diaktifkan oleh AGE dalam sirkulasi.
AGE intraseluler merupakan salah satu faktor penting pada hemostasis vaskuler.
Pembentukan AGE pada protein intraseluler relatif lebih lambat pada glukosa dan lebih cepat
dengan fruktosa, gliseraldehid-3-fosfat, glukosa-6-fosfat intraseluler, terbentuk secara signifikan
pada sel endotel setelah satu minggu pada kondisi hiperglikemik.
Secara intraseluler, fibroblast growth factor merupakan salah satu protein yang juga
terglikasi. Modifi kasi AGE terhadap fibroblast growth factor mengakibatkan penurunan
aktivitas mitogenik sitosol sel endotel hingga 70%. Pembentukan AGE pada matriks
ekstraseluler terjadi pada protein secara lambat. Akumulasi AGE pada protein di ECM akan
mengakibatkan terjadinya ikatan silang yang juga memerangkap makromolekul lain di

sekitarnya. AGE mampu mengubah struktur dan sifat kolagen matriks protein, vitronektin, dan
laminin melalui kovalen AGE-AGE intermolekul atau ikatan silang. Ikatan silang AGE pada
kolagen tipe I dan elastin meningkatkan kekakuan vaskulatur.
Glikasi mengakibatkan peningkatan sintesis kolagen tipe III, IV, V, VI, laminin, dan
fibronektin pada ECM yang dipicu melalui up-regulation transforming growth factor-
intermediate. AGE mengganggu ikatan antara noncollagenous domain (NC-1) dengan helix rich
domain pada kolagen tipe IV membran basal, yang akhirnya menginhibisi struktur matriks.
Glikasi laminin, kolagen tipe I dan IV yang merupakan molekul kunci pada membran basalis
mengakibatkan inhibisi adhesi pada sel endotel untuk kedua matriks glikoprotein. Penelitian
menunjukkan bahwa produksi AGE menurunkan kemampuan pembentukan ikatan antara
kolagen dan heparin dengan molekul matriks vitronektin. Selain protein, AGE mampu
mengakibatkan glikasi pada lipid; pada sampel LDL penderita diabetes, ditemukan lipidterglikasi-LDL.
AGE dalam sirkulasi dapat berinteraksi dengan RAGE sehingga meningkatkan produksi
ROS intraseluler, menurunkan ekspresi eNOS dan upregulasi faktor transkripsi NF-B. ROS
mengakibatkan pengurangan atom hidrogen PUFA (poly-unsaturated fatty acid) dan menginisiasi
proses peroksidasi lipid. Proses lipid ini berperan penting dalam pembentukan oxLDL yang
penting pada patogenesis aterosklerosis, ditandai dengan peningkatan MDA,30 sedangkan
peningkatan transkripsi NF-B akibat interaksi AGE dengan RAGE yang meningkatkan
signaling NAD(P)H Oksidase, P2, p38, GTPase Cdc42 dan Rac. Aktivasi NF-B akan
meningkatkan ekspresi endotelin-1, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), intercellular
adhesion molecule-1 (ICAM-1), E-selektin, tissue factor, trombomodulin, vascular endothelial
growth factor (VEGF), sitokin proinflamasi IL-1, IL-6, tumor necrosis factor-, dan RAGE.1,4
Inhibisi RAGE dengan anti-RAGE IgG atau soluble RAGE sebagai ligan ekstraseluler akan
menginhibisi aktivasi NF-B.
Interaksi AGE dengan RAGE pada diabetes melitus juga dapat meningkatkan ROS yang
merusak endotel. Pada diabetes, terjadi hiperglikemia persisten yang meningkatkan produksi
radikal bebas atau reactive oxygen species (ROS) di semua jaringan akibat autooksidasi glukosa,
glikosilasi protein, jalur poliol (sorbitol), aktivasi MAPK, dan aktivasi protein kinase C.32
Proses pembentukan ROS dikenal dengan stres oksidatif, meningkat seiring dengan
peningakatan peroksidasi lipid dan oksidasi protein, baik pada diabetes tipe 1 maupun 2.

ROS mengakibatkan penurunan aktivitas NO in vitro maupun in vivo, atau menyebabkan


terjadinya peningkatan regulasi (up-regulation) iNOS dan penurunan regulasi (downregulation)
eNOS, hal ini akan mengakibatkan penurunan bioavaibilitas NO, disebut sebagai disfungsi
endotel. Kerusakan sel endotel inilah yang menyebabkan penurunan kadar eNOS sehingga
bioavailabilitas NO pun berkurang. Disfungsi endotel pada diabetes melitus terjadi melalui dua
cara, yaitu peningkatan sintesis endotelin dan/atau gangguan jalur L-arginin-NO. Pada diabetes
melitus, juga akan terjadi peningkatan advanced glycation end product yang akan
menghilangkan aktivitas NO in vitro maupun in vivo, atau menyebabkan terjadinya peningkatan
regulasi (up-regulation) iNOS dan penurunan regulasi (down-regulation) eNOS.
Salah satu hipotesa menyatakan bahwa respon sitokin yang diperantarai oleh AGE
(Advance Glycation End products) dapat diperhebat oleh sintesa dan sekresi sitokin yang
diperantarai oleh infeksi periodontal, dan begitu juga sebaliknya.
Sel-sel pada endotelial, otot polos, neuron dan monosit mempunyai sisi pengikat (binding
site) AGE pada permukaannya, yang diberi nama reseptor AGE (RAGE). Terikatnya AGE ke selsel endotelial menyebabkan terjadinya lesi vaskular, trombosis dan vasokonsriksi pada diabetes.
AGE yang terikat ke monosit akan meningkatkan kemotaksis dan aktivasi monosit yang disertai
peningkatan jumlah sitokin proinflamatori yang dilepas, seperti TNF-, IL-1, dan IL-6. Ikatan
AGE dengan RAGE pada fibroblas menyebabkan terganggunya remodeling jaringan ikat,
sedangkan ikatan AGE dengan kolagen menyebabkan penurunan solubilitas dan laju
pembaharuan kolagen. Buruknya kontrol gula darah dan meningkatnya pembentukan AGE
menginduksi stress oksidan pada gingival sehingga memperkuat kerusakan jaringan
periodontal.2 Di samping itu, dengan adanya peningkatan kadar sel radang dalam cairan saku
gusi, menyebabkan jaringan periodontal lebih mudah terinfeksi dan menyebabkan kerusakan
tulang.
Selain merusak sel darah putih, komplikasi lain dari diabetes adalah menebalnya
pembuluh darah sehingga memperlambat aliran nutrisi dan produk sisa dari tubuh. Lambatnya
aliran darah ini menurunkan kemampuan tubuh untuk memerangi infeksi, sedangkan
periodontitis adalah penyakit yang disebabkan oleh infeksi bakteri. Jadi, infeksi bakteri pada
penderita diabetes lebih berat.
Perubahan-perubahan yang dikemukakan di atas secara klinis mempengaruhi kondisi
periodonsium penderita diabetes. Diabetes yang tidak terkontrol atau kurang baik kontrolnya
disertai oleh peningkatan kerentanan terhadap infeksi, termasuk periodontitis kronis.

Periodontitis kronis lebih sering terjadi dan lebih parah pada individu diabetik yang disertai
komplikasi sistemik yang lebih parah.
Pada penderita diabetes mellitus, dengan meningkatnya kadar glukosa dalam darah dan
cairan gingival berarti juga merubah lingkungan mikroflora, menginduksi perubahan bakteri
secara kualitatif. Sehingga perubahan tersebut mengarah pada penyakit periodontal yang berat,
dan dapat teramati pada penderita diabetes melitus dengan kontrol buruk. Berkaitan dengan
jaringan periodontal, hiperglikemia kronik penderita diabetes melitus akan meningkatkan
aktivitas kolagenase, dan menurunkan sintesis kolagen. Enzim kolagenase menguraikan kolagen,
sehingga ligament periodontal rusak, dan gigi menjadi goyah. Jaringan periodontal akan menjadi
kuat kembali apabila diabetes melitus diobati dengan baik, serta gigi goyah pada pasien diabetes
melitus jangan buru-buru dicabut.
Secara klinis kondisi periodonsium penderita diabetes dipengaruhi oleh perubahanperubahan yang dikemukakan diatas. Diabetes yang tidak terkontrol atau kurang baik kontrolnya
disertai oleh peningkatan kerentanan terhadap infeksi, termasuk periodontitis kronis.
Periodontitis kronis lebih sering terjadi dan lebih parah pada individu diabetik yang disertai
komplikasi sistemik yang lebih parah.
Hubungan antara periodontitis kronis dengan diabetes mellitus tipe 1 dan diabetes melitus
tipe 2 telah secara khusus diamati pada beberapa penelitian. Dilaporkan bahwa meningkat
resikonya menderita periodontitis kronis pada penderita diabetes mellitus tipe 1 sejalan dengan
pertambahan usia, dan keparahan periodontitis kronis meningkat sejalan dengan meningkatnya
durasi diabetes. Pada pasien diabetik dewasa dengan diabetes yang tidak terkontrol baik akan
mengalami kehilangan tulang dan kehilangan perlekatan yang lebih banyak dibandingkan pasien
dengan diabetes yang terkontrol baik, meskipun kemampuan mereka dalam memelihara
kebersihan mulutnya adalah setara.
EFEK DIABETES MELITUS TERHADAP JARINGAN PERIODONSIUM
Abnormalitas fungsi sel
Pada penderita diabetes, fungsi beberapa sel yang berperan dalam respons inflamasi
seperti neutrofil, monosit, dan makrofag mengalami perubahan. Terdapat defi siensi fungsi
neutrofil yang menyebabkan terhambatnya kemotaksis, fagositosis, serta perlekatan sel. Sel-sel
tersebut merupakan lini awal pertahanan tubuh sehingga inhibisi fungsinya akan menghambat
destruksi bakteri pada poket dan meningkatkan destruksi jaringan periodontal. Selain itu,
makrofag dan monosit juga meningkatkan produksi pro-inflammatory cytokine serta

mediatormediator lain seperti tumor necrosis factor (TNF-). Peningkatan produksi tersebut
akan memperparah destruksi sel host.
Perubahan metabolisme
Pada pasien diabetes, fibroblas yang merupakan sel reparatif primer pada jaringan
periodonsium tidak dapat berfungsi dengan baik. Selain sintesis kolagen yang berkurang,
kolagen yang diproduksi fibroblast rentan terdegradasi oleh enzim matriks metalloproteinase
yang jumlah produksinya meningkat pada pasien diabetes. Selain itu, pada kondisi
hiperglikemik, terjadi pula inhibisi proliferasi osteoblas yang menurunkan pembentukan tulang
serta properti mekanik dari tulang yang baru terdeposisi
Pembentukan Advanced Glycation End
Products (AGEs)
Salah satu komplikasi mayor diabetes adalah perubahan integritas mikrovaskular, yang
sering menyebabkan kerusakan organ seperti retinopati dan nefropati. Pada kondisi
hiperglikemik, protein serta molekul matriks mengalami non-enzymatic glycosylation yang
menghasilkan advanced glycation end products (AGEs) pada jaringan, termasuk jaringan
periodonsium. AGEs merupakan rantai utama yang menghubungkan banyak komplikasi diabetes
karena AGEs menyebabkan abnormalitas fungsi sel endotel serta perubahan pertumbuhan dan
proliferasi pembuluh darah kapiler.
Akumulasi AGEs pada pasien diabetes meningkatkan intensitas respons inflamasi
monosit dan makrofag, yang ditunjukkan dengan meningkatnya produksi proinfl ammatory
cytokine seperti IL-1 dan TNF-. Selain itu, AGEs juga berinteraksi dengan kolagen dan
membuat kolagen lebih sulit diperbaiki bila mengalami kerusakan. Akibatnya, kolagen pasien
diabetes lebih mudah terdegradasi.
EFEK PENYAKIT PERIODONTAL TERHADAP DIABETES MELITUS
Mekanisme pengaruh penyakit periodontal terhadap diabetes baru diketahui belakangan
ini. Pada pasien dengan penyakit periodontal sering ditemukan peningkatan kadar
proinflammatory cytokine. Pada pasien diabetes, respons imun berlebih akan lebih meningkatkan
lagi produksi proinflamatory cytokines. Hal ini menyebabkan peningkatan resistensi terhadap
insulin dan mempersulit kontrol glukosa darah
Beberapa studi juga menunjukkan bahwa pasien periodontitis, terutama yang jaringan
periodontalnya dikolonisasi oleh bakteri gram negatif seperti P. gingivalis, Tannerella
forsynthesis, dan Prevotella intermedia, mempunyai lebih banyak marker peradangan seperti Creactive protein (CRP), IL-6, dan fibrinogen dibandingkan pasien tanpa periodontitis.
Peningkatan resistensi insulin dan penurunan kontrol glikemik juga ditemukan pada pasien

periodontitis tersebut. Terapi periodontal akan mereduksi peradangan lokal, yang diikuti dengan
penurunan level C-reactive protein (CRP), IL-6,dan TNF- serta kontrol glikemik yang lebih
baik. Hal ini membuktikan bahwa kondisi lokal pada jaringan periodontal sangat mempengaruhi
kondisi sistemik
Sumber:
Al-Farabi, Makhyan Jibril, 2013, Antibodi terhadap Advanced Glycation End Product,
Cara Mutakhir Pencegahan Komplikasi Diabetes Melitus.CDK-210.Volume 40, No.11,
www.kalbemed.com, 2 Maret 2016
Indrasari, Stephani Dwiyanti, 2013, Hubungan antara Diabetes Melitus dengan Penyakit
Periodontal.CDK-210.Volume 40, No.11,www.kalbemed.com, 2 Maret 2016
Muchlis, M. Ridwan, 2010, Hubungan Periodontitis dengan Diabetes Melitus serta
Perawatannya, mridwanmuchlis.blogspot.com diakses pada 2 Maret 2016

Beberapa teori

ilmiah yang menjelaskan penyebab diabetes mellitus tipe 1 sebagai

berikut:
1. Hipotesis sinar matahari
Teori yang paling terakhir adalah "hipotesis sinar matahari," yang menyatakan
bahwa waktu yang lama dihabiskan dalam ruangan, dimana akan mengurangi paparan
sinar matahari kepada anak-anak, yang akan mengakibatkan berkurangnya kadar vitamin
D.
Bukti menyebutkan bahwa vitamin D memainkan peran integral dalam
sensitivitas dan sekresi insulin (Penckofer, Kouba, Wallis, & Emanuele, 2008).
Berkurangnya kadar vitamin D, dan jarang terpapar dengan sinar matahari, dimana
masing-masing telah dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes mellitus tipe 1.
2. Hipotesis higiene "Hipotesis kebersihan"

Teori ini menyatakan bahwa kurangnya paparan dengan prevalensi patogen,


dimana kita menjaga anak-anak kita terlalu bersih, dapat menyebabkan hipersensitivitas
autoimun, yaitu kehancuran sel beta yang memproduksi insulin di dalam tubuh oleh
leukosit.
Dalam penelitian lain, peneliti telah menemukan bahwa lebih banyak eksposur
untuk mikroba dan virus kepada anak-anak, semakin kecil kemungkinan mereka
menderita penyakit reaksi hipersensitif seperti alergi.
Penelitian yang berkelanjutan menunjukkan bahwa "pelatihan"

dari sistem

kekebalan tubuh mungkin berlaku untuk pencegahan tipe 1 diabetes (Curry, 2009).
Kukrija dan Maclaren menunjukkan bahwa pencegahan diabetes tipe 1 mungkin yang
akan datang melalui penggunaan imunostimulasi, yakni memaparkan anak-anak kepada
bakteri dan virus yang ada di dunia, tetapi yang tidak menyebabkan efek samping
imunosupresi.
3. Hipotesis Susu Sapi
Teori ini menjelaskan bahwa eksposur terhadap susu sapi dalam susu formula
pada 6 bulan pertama pada bayi dapat menyebabkan kekacauan pada sistem kekebalan
tubuh dan meningkatkan risiko untuk mengembangkan diabetes mellitus tipe 1 di
kemudian hari. Dimana protein susu sapi hampir identik dengan protein pada permukaan
sel beta pankreas yang memproduksi insulin, sehingga mereka yang rentan dan peka
terhadap susu sapi maka akan direspon oleh leukosit, dan selanjutnya akan menyerang sel
sendiri yang menyebabkan kerusakan sel beta pankreas sehingga terjadi dibetes mellitus
tipe 1. Peningkatan pemberian ASI di 1980 tidak menyebabkan penurunan terjadinya
diabetes tipe 1, tetapi terjadi peningkatan dua kali lipat diabetes mellitus tipe 1. Namun,
kejadian diabetes tipe 1 lebih rendah pada bayi yang diberi ASI selama 3 bulan (Ekoe,
Zimmet, & Williams, 2001).
4. Hipotesis POP
Hipotesis ini menjelaskan bahwa eksposur terhadap polutan organik yang
persisten (POP) meningkatkan risiko kedua jenis diabetes. Publikasi jurnal oleh Institut
Nasional Ilmu Kesehatan Lingkungan menunjukkan peningkatan yang signifikan secara
statistik dalam tingkat rawat inap untuk diabetes dari populasi yang berada di tempat

Kode ZIP yang mengandung limbah beracun (Kouznetsova, Huang, Ma, Lessner, &
Carpenter, 2007).
5. Hipotesis Akselerator
Sebuah teori yang menunjukkan bahwa tipe 1 diabetes merupakan bagian
sederhana dari kontinum yang sama dari tipe 2, tetapi muncul lebih dulu.
Hipotesis akselerator menyatakan bahwa peningkatan berat dan tinggi anak-anak
pada abad terakhir ini telah "dipercepat", sehingga kecenderungan mereka untuk
mengembangkan tipe 1 dengan menyebabkan sel beta di pancreas di bawah tekanan
untuk produksi insulin. Beberapa kelompok mendukung teori ini, tetapi hipotesis ini
belum merata diterima oleh profesional diabetes (O'Connell, Donath, & Cameron, 2007)
Sumber: Homenta, Heriyannis dr,.2012.Makalah Diabetes Melitus Tipe 1.
http://aulanni.lecture.ub.ac.id/files/2012/04/MAKALAH-DIABETES-MELITUS-TIPE-I.pdf
diakses pada 2 Maret 2016