MUCH Itali
ABSTRAK
Objektif: Untuk menguji hipotesis bahwa efek dari pengobatan antitrombotik terhadap risiko
perdarahan intraserebral (ICH) bervariasi berdasarkan lokasi hematom.
Metode: Pasien dengan ICH menjadi anggota sebagai bagian dari Multicenter Study on
Cerebral di Italia (MUCH-Italia). Model regresi logistik multivariabel disajikan untuk
menguji apakah faktor risiko dari ICH dan lokasi hematom (dalam vs lobar) dengan
memprediksi pada subkelompok ICH yang menggunakan pengobatan khusus (ICH terkait
antiplatelets dan ICH terkait antikoagulan oral [OAC]).
Hasil: Subjek berjumlah sebanyak 870 subjek (313 ICH lobar, 557 ICH dalam). Dari jumlah
tersebut, 223 (25,6%) mendapatkan pengobatan antiplatelets dan 77 (8,8%) mendapatkan
OAC pada saat stroke. Kemungkinan ICH terkait antiplatelet meningkat dengan penuaan
(odds ratio [OR] 1,05; Interval Keprcayaan (CI) 95% 1,03-1,07) dan hipertensi (OR 1,86;
95% CI 1,22-2,85) tetapi tidak memiliki kaitan dengan lokasi anatomi dari ICH. Sebaliknya,
lokasi lobar hematom dihubungkan dengan subkelompok ICH terkait OAC (OR 1,70; 95%
CI 1,03-2,81) ketika dibandingkan dengan subkelompok pasien yang tidak menggunakan
obat antitrombotik. Dalam subkelompok pasien yang menggunakan OAC, nilai rasio
normalisasi internasional (INR) lebih tinggi pada mereka dengan ICH lobar dibandingkan
dengan mereka yang terkena ICH dalam (2,8 1,1 vs 2,2 0,8; p = 0,011). Proporsi pasien
dengan lobar hematoma meningkat dengan meningkatnya intensitas antikoagulasi, dengan 2
kali lipat kemungkinan lobar dibandingkan dengan ICH dalam (odds 2,17; p = 0,03) pada
mereka yang terkena overanticoagulation (INR nilai >3.0).
Kesimpulan: OAC, sebagai lawan antiplatelets, mempengaruhi lokasi lobar pada hematom
otak menurut hubungan dosis-respons.
Pengobatan antirombotik merupakan terapi dengan efektivitas tinggi untuk pencegahan
stroke tromboemboli pada situasi klinis pada umumnya. Bagaimanapun, peningkatan
penggunaan agen antiplatelet dan antikoagulan oral (OAC) pada populasi lanjut usia telah
dihubungkan dengan peningkatan faktor risiko perdarahan intraserebral (ICH), dengan
kejadian tiap tahun berkisar antara 0,02% sampai 0,47% pada pasien yang menggunakan
agen antiplatelet tunggal, untuk 0,3%-0,6% pada mereka yang menggunakan terapi OAC.
Oleh karena itu, pencegahan ICH pada pasien dengan pengobatan antitrombotik adalah hal
yang kritis dan identifikasi faktor risiko untuk perdarahan merupakan masalah praktisi yang
penting. Data diperlukan untuk menentukan bagaimana penanda spesifik dapat berkontribusi
terhadap prediksi risiko individual untuk membuat antithrombotics aman dan seefektif
mungkin. Beberapa bukti mendukung hipotesis bahwa gangguan pembuluh darah kecil di
otak terkait usia berhubungan erat dengan hal ini namun menghancurkan komplikasi dari
penggunaan antitrombotik. Dengan kata lain, pengobatan antitrombotik itu sendiri mungkin
tidak menyebabkan ICH jika pembuluh darah otak intak, tetapi dengan adanya mikroangipati
yang membuat pembuluh darah kecil rapuh dan mudah pecah merupakan penyebab yang
masuk akal atau menjadi faktor predisposisi untuk terjadinya perdarahan. Dalam hal ini,
beberapa laporan yang jarang menyebutkan bahwa cerebral amyloid angiopathy (CAA)
mungkin menjadi prediktor yang lebih kuat terhadap yang terkait dengan antitrombotik
daripada
hipertensi
mikroangiopati,
tetapi
beberapa
pengamatan
baru-baru
ini
mempertanyakan asumsi ini. Dengan demikian, setiap hubungan tertentu belum ada yang
ditetapkan. Multicenter Study on Cerebral di Italia (MUCH-Italia) memberikan kesempatan
untuk menyelidiki masalah ini karena ukuran sampel yang besar, karakteristik demografi
yang homogen dan fenotip klinis dari subyek sudah termasuk, dan pemeriksaan diagnostik
yang standar. Oleh karena itu, kami bertujuan untuk mengevaluasi apakah 1) pengobatan
antitrombotik memiliki pengaruh yang berbeda pada kelainan spesifik pembuluh darah kecil
di otak, menggunakan lokasi perdarahan (dalam vs lobar) untuk mengkategorikan
kemungkinan etiologinya, dan 2) hubungan dosis-efek dari antikoaguloan mungkin menjadi
faktor predisposisi lebih lanjut untuk terjadinya perdarahan pada kelompok pasien stroke di
Italia dengan ICH.
METODE
Kelompok Studi. MUCH-Italy merupakan jaringan negara pusat neurologi yang bertujuan
untuk menerima pasien dengan peradarahan serebral berbasis rumah sakit, multicenter, studi
observasional, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. Untuk tujuan dari analisis ini, kami
menyaring data-data dari pasien dengan ICH akut yang telah dirawat 4 rumah sakit secara
berturut-turut antara Januari 2002 dan Juli 2011. Persyaratan untuk mengikuti studi
diperlukan adanya konfirmasi neuroimaging (CT atau MRI) terhadap stroke hemoragik.
Kriteria eksklusi meliputi adanya trauma, tumor otak, transformasi hemoragik dari infark
otak, malformasi vaskular, atau penyebab ICH sekunder lainnya. Lokasi ICH ditentukan
berdasarkan CT scan oleh ahli saraf di setiap pusat yang berpartisipasi. ICH terisolasi ke
korteks (dengan atau tanpa keterlibatan materi putih subkortikal) dan hematoma cerebellar
didefinisikan sebagai ICH lobar, sementara ICH yang secara selektif melibatkan talamus,
ganglia basal, atau batang otak didefinisikan sebagai ICH dalam (nonlobar). Beberapa
perdarahan bersamaan yang melibatkan wilayah dalam dan lobar didefinisikan sebagai ICH
campuran dan mewakili kriteria eksklusi. Informasi demografi dan klinis, serta data
neuroimaging, dikumpulkan secara prospektif dan dipastikan oleh ahli saraf di setiap pusat.
Rasio normalisasi internasional (INR) ditentukan pada setiap pasien saat masuk sebagai
bagian dari pengujian laboratorium rutin.
Standard persetujuan protokol, pendaftaran, dan persetujuan pasien. Studi ini disetujui
oleh otoritas lokal yang relevan di masing-masing lokasi penelitian. Informed consent tertulis
diperoleh dari semua pasien (atau keluarga terdekat).
Definisi faktor risiko. Subyek diklasifikasikan sebagai perokok jika mereka sedang merokok
satu atau lebih rokok per hari secara teratur. Hipertensi didefinisikan sebagai tekanan darah
sistolik >140 mmHg atau tekanan darah diastolik >90 mmHg lebih dari fase akut atau
mengkonsumsi pengobatan untuk hipertensi. Hiperkolesterolemia dianggap sebagai
kolesterol >240 mg/dL lebih dari fase akut atau mengkonsumsi pengobatan untuk
menurunkan kadar lemak darah. Diabetes didefinisikan sebagai kadar glukosa puasa >125
mg/dL lebih dari fase akut atau sedang dalam pengobatan dengan obat antidiabetes. Indeks
massa tubuh (BMI) dihitung dengan berat badan dalam kilogram dibagi dengan kuadrat dari
tinggi tubuh dalam meter (kg/m2) dan subjek dibagi menjadi obesitas (BMI 30,0 kg/m 2) dan
non-obese (BMI <30,0 kg/m2). Berdasarkan konsumsi alkohol per hari, subyek dibagi ke
peminum berat (>45 g alkohol) dan peminum ringan sampai sedang peminum/bukan
peminum. Kami juga mengumpulkan informasi mengenai fibrilasi atrium (riwayat medis atau
elektrokardiografi), penyakit arteri perifer aterosklerotik (riwayat kesehatan), penyakit arteri
koroner (riwayat kesehatan mengenai angina, infark miokard, arteri koroner graft bypass,
atau percutaneous angioplasti koroner transluminal), riwayat stroke sebelumnya atau TIA
(berdasarkan riwayat klinis), dan pengobatan pra-ICH (Warfarin, aspirin atau obat antiplatelet
lainnya, obat antihipertensi, obat hipoglikemik oral atau insulin, dan statin). Data diperoleh
dari wawancara dengan pasien, keluarga terdekat, atau ahli atau dokter umum yang hadir.
Analisis statistik. Perbedaan perlakuan antara kelompok (ICH yang tidak berhubungan
dengan obat antitrombotik, ICH yang berhubungan dengan antiplatelet, dan ICH yang
berhubungan OAC) diperiksa dengan uji x2, uji median, dan analisis varian tes F, jika sesuai.
Kategori (multinomial) model regresi logistik dilakukan untuk menguji pengaruh faktor
risiko (Hipertensi, diabetes, hiperkolesterolemia, merokok, konsumsi alkohol) dan prediksi
lokasi hematoma (dalam vs lobar) pada subkelompok ICH, disesuaikan dengan usia dan jenis
kelamin (Model 1). Karena CAA dan hipertensi vasculopathy mungkin terlibat dalam
patogenesis perdarahan serebelum, kami melakukan analisis terpisah setelah mengeluarkan
kasus cerebellar ICH dari kelompok studi, untuk meminimalkan potensi efek pembias (model
2). Akhirnya, dalam rangka untuk menyelidiki efek dosis obat antikoagulan, kami menguji
dampak dari kategori INR tertentu (INR 1.2; 1.2 < INR 2,0; 2.0 < INR 3.0; INR > 3.0)
di lokasi hematom dalam subkelompok pasien ICH yang terkait OAC dengan menggunakan
tabel frekuensi 4 x 2. Hasil diberikan sebagai ORs (Sebagai ukuran risiko penyakit untuk
ICH) dengan Interval kepercayaan% 95 (CI). Nilai p < 0,05 pada uji 2-sided dianggap
signifikan. Data dianalisis dengan menggunakan SPSS v. 16 (www.spss.com).
Hasil. Sebanyak 870 pasien dengan ICH yang memenuhi kriteria inklusi (usia rata-rata 72,4
13,0 tahun; 55,7% laki-laki). Sebanyak 313 pasien (36,0%) memiliki ICH lobar, sedangkan
557 pasien (64,0%) memiliki ICH dalam. Sebanyak 300 pasien (34,5%) sedang dalam
pengobatan dengan obat antitrombotik pada saat terjadinya stroke, termasuk 223 pasien
(25,6%) yang menggunakan obat-obatan antiplatelet dan 77 pasien (8,8%) menggunakan
OAC (5 pasien yang menggunakan kombinasi agen antiplatelet dan OAC dikategorikan
sebagai pengguna OAC). Tidak ada pasien yang memakai pengobatan dengan agen
antitrombotik lain (yaitu, heparin) sebelum masuk. Karakteristik penelitian kelompok
dirangkum dalam tabel 1, dikelompokkan berdasarkan pengobatan antitrombotik. Secara
keseluruhan, pasien yang diobati dengan antitrombotik adalah pasien yang lebih tua dan lebih
sering pada perempuan dan memiliki prevalensi faktor risiko yang lebih tinggi (khususnya,
hipertensi) dan komorbiditas (iskemia otak sebelumnya, penyakit jantung iskemik, dan
fibrilasi atrium) dibandingkan pasien yang tidak memakai pengobatan.
Mayoritas pengguna antiplatelet adalah pengobatan dengan aspirin (n = 207, 90,8%;
tiklopidin, n = 17, 7,5%; clopidogrel, n = 3, 1,3%; aspirin ditambah dipyridamole, n = 1,
0,4%). Di antara pengguna OAC, 7 (9,1%) memiliki nilai INR 1,2, 22 (28,6%) memiliki
nilai INR 1,2-2,0, 29 (37,7%) memiliki nilai INR 2,0-3,0, dan 19 (24,7%) memiliki nilai INR
>3.0 (gambar 1). Nilai mean INR pada subkelompok ini adalah 2,5 1,0 dan lebih tinggi
pada pasien dengan ICH lobar dibandingkan dengan mereka dengan ICH dalam (2,8 1,1 vs
2,2 0,8; p = 0,011). Nilai mean INR pada subkelompok pasien dengan antikoagulasi yang
berlebihan (INR >3) adalah 4.0 0.8.
Seperti yang dirangkum dalam tabel 2, penuaan memiliki efek yang sama pada
peningkatan risiko penyakit pada kelompok ICH terkait antiplatelet (OR 1,05; 95% CI 1,03-
1,07) sama seperti ICH terkait OAC (OR 1,06; 95% CI 1,03-1,09) bila dibandingkan dengan
kelompok referensi dari pasien yang tidak mengkonsumsi obat antitrombotik pada saat
terjadinya stroke. Selain itu, kami mengamati peningkatan risiko ICH dengan hipertensi,
signifikan hanya pada subkelompok pasien dengan ICH terkait antiplatelet (OR 1,86; 95% CI
1,22-2,85). Tak satu pun dari faktor-faktor risiko tradisional vaskular lainnya memiliki
pengaruh independen pada risiko ICH terkait antitrombotik. Lokasi Lobar hematom dikaitkan
dengan subkelompok ICH terkait OAC (OR 1,70; 95% CI 1,03-2,81), yang bertentangan
dengan apa yang diamati pada ICH dalam, sementara lokasi perdarahan tidak memiliki
hubungan yang signifikan dengan subkelompok ICH terkait antiplatelet (model 1). Hasil tetap
tidak berubah secara bermakna ketika data dianalisis ulang setelah mengeluarkan
subkelompok pasien dengan perdarahan serebelar (model 2, tidak ditampilkan). Dalam
subkelompok ICH terkait OAC, frekuensi ICH meningkat di kedua daerah otak, regio dalam
dan lobar dengan meningkatkan nilai INR hingga 3,0, dengan tidak ada perbedaan antara 2
kelompok (p > 0,05), tetapi menurun pada struktur-struktur dalam ketika nilai INR > 3.0 (p <
0,05; gambar 2A). Proporsi pasien dengan ICH lobar meningkat dengan meningkatnya
intensitas antikoagulan berdasarkan hubungan langsung dosis-respons (gambar 2B), yang
mengakibatkan 2 kali lipat kemungkinan ICH lobar dibandingkan dengan ICH dalam (odds
2,17; p = 0,03) di subkelompok dengan tingkat tertinggi pada antikoagulan (INR > 3.0).
Diskusi. Kontribusi yang tepat dari pengobatan antitrombotik terhadap lokasi dari ICH masih
belum dapat ditentukan. Studi kami, melibatkan pasien kohort dalam jumlah besar dengan
ICH, menunjukkan bahwa agen antiplatelet memiliki pengaruh yang dapat diabaikan
terhadap lokasi pendarahan, efeknya mungkin dilemahkan oleh kondisi predisposisi yang
lain, seperti penuaan dan hipertensi, sedangkan, sebaliknya, penggunaan OAC memberikan
predisposisi lokasi lobar pada hematoma otak.
Temuan ini mengkonfirmasi dan memperluas dari studi mereka sebelumnya tentang
hubungan antara pengobatan antitrombotik dan stroke hemoragik dan menambah data lebih
lanjut tentang pertanyaan apakah kontribusi agen ini, terutama OAC, terhadap pendarahan
otak mungkin berbeda-beda menurut lokasi anatomi. Pertama, mereka mengkonfirmasi
bahwa ICH biasa terjadi pada pasien yang diobati dengan obat antitrombotik, terlepas dari
lokasi anatomi perdarahan. Selain itu, dalam seri kami seperti pada studi sebelumnya,
proporsi yang relevan dari ICH pada mereka dengan pengobatan OAC terjadi ketika nilainilai INR berada di kisaran terapeutik. Kedua, mereka mendukung pengamatan sebelumnya
bahwa ICH terkait OAC terjadi sedikit lebih sering di lokasi lobar. Namun, data tentang
dampak arteriopati pembuluh darah kecil tertentu pada ICH terkait OAC masih langka,
terutama berasal dari studi termasuk seri kasus kecil, kadang-kadang mencatat riwayat
individu pengguna OAC tanpa mempertimbangkan intensitas antikoagulan, termasuk pasien
yang menerima heparin pada waktu stroke, atau yang bertujuan mengatasi masalah yang
berbeda, dengan hanya beberapa pengecualian. Dalam hal ini, sebuah temuan baru dari data
kami adalah bukti hubungan langsung dosis-respons antara pengobatan OAC dan ICH lobar,
seperti yang digambarkan oleh meningkatnya jumlah pasien dalam subkelompok ini seiring
dengan meningkatnya nilai INR. Kami berspekulasi bahwa OAC mempengaruhi CAA dan
arteriosklerosis hipertensi sama ketika nilai-nilai INR berada dalam kisaran terapi, tetapi
mengerahkan kepada dampak yang berbeda pada 2 microangiopati otak, dengan efek yang
lebih besar pada pembuluh darah kortikal-subkortikal, dalam kasus antikoagulan yang
berlebihan. Sebagai konsekuensi dari hal ini, mungkin ada ambang batas nilai INR individu
terhadap pengaruh OAC pada lokasi hematoma menjadi lebih jelas. Masih belum jelas
apakah ini adalah hubungan sebab-akibat, atau, lebih mungkin, hasil akhir dari interaksi yang
dinamis antara beberapa kondisi termasuk penyakit yang mendasari perdarahan pembuluh
darah kecil yang rawan, efek langsung dari agen ini pada kaskade pembekuan, dan faktor lain
yang tidak diketahui. Meskipun belum terbukti, sejumlah temuan histologis memberikan
dukungan biologis terhadap pandangan ini. Dinding arteriol menipis, penempatan deposit
amiloid antara sel-sel otot polos, pelebaran ruang perivaskular, dan mikroaneurisma
merupakan temuan yang sering terjadi di CAA melibatkan daerah otak lobar, sedangkan
penebalan dinding pembuluh yang disebabkan oleh lipohialinosis sebagai respon terhadap
hipertensi kronis adalah penanda patologis arteriolosclerosis di daerah dalam. Sangat
mungkin bahwa kelainan ini mungkin membuat pembuluh darah kortikal-subkortikal lebih
rentan pecah dan dengan potensi yang kurang terhadap tahanan dibandingkan dengan
perforasi arteri dalam pada keadaan antikoagulan yang berlebihan. Selain itu, bukti yang
mendukung hubungan antara CAA dan OAC-ICH meliputi demonstrasi bahwa alel APOE e2,
yang dikenal sebagai faktor risiko genetik ICH lobar terkait CAA, lebih sering terjadi pada
ICH yang berhubungan dengan warfarin dibandingkan pasien kontrol dengan warfarin tanpa
ICH, dan pada kasus-kasus individu dengan ICH berikut antikoagulan atau trombolisis
koroner mengungkapkan perkembangan CAA pada otopsi. Temuan kami dalam pertentangan
yang jelas dengan orang-orang yang berasal dari penelitian PITCH oleh Dequatre-Ponchelle
et al. yang tidak menemukan pengaruh OAC pada distribusi anatomi ICH kecuali dampak
yang signifikan dari senyawa ini pada volume hematoma otak dalam. Hal ini akan
mendukung kesimpulan bahwa perforasi arteri dalam lebih sensitif terhadap antikoagulan
dibandingkan pembuluh darah kortikal-subkortikal. Perbedaan tersebut dapat dijelaskan
dengan definisi ICH dalam dan lobar yang sedikit berbeda dalam 2 studi, serta oleh potensi
bias dalam pengukuran volume hematom, seperti yang ditunjukkan oleh penulis itu sendiri,
dan, bahkan yang lebih penting, oleh fakta bahwa model regresi dalam penelitian PITCH
tidak termasuk penyesuaian untuk hipertensi. Selanjutnya, karena bukti-bukti yang ada
menunjukkan bahwa CAA dan hipertensi dapat bertanggung jawab terhadap terjadinya
perdarahan intrakranial di serebelum, analisis pada hubungan antara faktor-faktor risiko dan
lokasi ICH harus mempertimbangkan perdarahan serebelum sebagai sumber potensial bias
dan harus memperhatikan hal ini.
Beberapa kekuatan dari penelitian ini harus dicatat, termasuk peserta dalam jumlah
yang besar, karakteristik demografi yang homogen dan kelompok fenotip klinis, dan
pemeriksaan standar diagnostik dan evaluasi faktor risiko. Beberapa keterbatasan juga harus
dipertimbangkan. Pertama, karena MUCH-Italia adalah studi berbasis rumah sakit, hasil
mungkin rentan terhadap seleksi bias rumah sakit rujukan. Namun, hasil yang tidak akurat
insiden kasus sangat tidak mungkin karena semua pasien dengan perdarahan otak akut di
wilayah geografis yang terlibat dalam penelitian ini berada di pusat yang turut berpartisipasi.
Kedua, karena jumlah yang relatif kecil dari subjek di subkelompok tertentu, seperti di INR
strata atas, beberapa hasil harus dilihat dengan hati-hati. Ketiga, jangka waktu perekrutan
yang lama, di mana peningkatan fasilitas diagnostik dan pengobatan pencegahan telah
dilakukan. Secara khusus, karena MRI otak bukan bagian dari protokol pencitraan rutin
selama tahun-tahun pertama penelitian, hanya sebagian kecil pasien memiliki data tersebut.
Hal ini menghalangi kriteria inklusi penanda neuroradiologic yang dapat dipertimbangkan,
seperti perdarahan yang sangat kecil di otak, dalam analisis akhir. Keempat, kita tidak bisa
secara teoritis meniadakan klasifikasi bias dalam mengkategorikan riwayat medis pasien atau
pengaruh potensi lainnya, kondisi lain yang tidak terdeteksi medis (yaitu, penyakit ginjal
kronis) pada hasil penelitian.
Terlepas dari keterbatasan ini, temuan kami memberikan bukti bahwa OAC, sebagai
lawan dari agen antiplatelet, meningkatkan kecenderungan untuk pendarahan otak ke tingkat
yang lebih tinggi untuk terjadi di lobar daripada di daerah otak bagian dalam. Efek diferensial
ini harus dipertimbangkan untuk uji coba dengan agen antitrombotik baru di masa depan,
serta dengan molekul baru yang dapat mempengaruhi pembentukan bekuan dan, dalam
praktek klinis, ketika potensi manfaat OAC sebagai pencegahan yang berkaitan dengan stroke
harus seimbang terhadap risiko perdarahan mereka. Kami berhipotesis bahwa efek yang sama
akan terlihat dengan OAC baru atau dengan beberapa terapi antitrombotik, tetapi diperlukan
penelitian lebih lanjut yang berdedikasi.
Gambar 2. Hubungan Antara Lokasi Anatomi Hematom dan Nilai Rasio Internasional
(A) Persentase nilai rasio normalisasi internasional (INR) berdasarkan ke lokasi hematoma.
(B) Persentase perdarahan intraserebral (ICHs) lobar dan dalam berdasarkan dengan nilainilai INR. (C) Tabel frekuensi 4 x 2 dari ICH lobar/dalam dari nilai INR dengan odds rasio
(OR), interval kepercayaan 95% (CI), dan nilai p untuk lobar/dalam.