Anda di halaman 1dari 11

A.

Kasus yang terkait dengan xenobiotic


1. Efek penggunaan etanol
Suatu kerja toksik adalah hasil dari sederetan proses fisika, biokimia, dan biologik yang
sangat rumit dan komplek. Proses ini umumnya dikelompokkan ke dalam tiga fase yaitu: fase
eksposisi, fase toksokinetik, dan fase toksodinamik. Dalam menelaah interaksi xenobiotika
dengan organisme hidup, perlu diperhatikan kerja xenobiotika pada organisme sebagai suatu
senyawa kimia yang aktif secara biologik pada organisme tersebut dan pengaruh organisme
terhadap xenobiotika.
Fase eksposisi merupakan kontak suatu organisme dengan xenobiotika (kecuali
radioaktif) hanya dapat terjadi efek toksik setelah xenobiotika terabsorpsi. Dalam fase ini terjadi
kotak antara xenobiotika dengan organisme atau dengan lain kata, terjadi paparan xenobiotika
pada organisme. Paparan ini dapat terjadi melalui kulit, oral, saluran pernafasan (inhalasi) atau
penyampaian xenobiotika langsung ke dalam tubuh organisme (injeksi).
Jika suatu objek biologik terpapar oleh sesuatu xenobiotika, maka, kecuali senyawa
radioaktif, efek biologik atau toksik akan muncul, jika xenobiotika tersebut telah terabsorpsi
menuju sistem sistemik. Umumnya hanya xenobiotika yang terlarut, terdistribusi molekular,
yang dapat diabsorpsi. Dalam hal ini akan terjadi pelepasan xenobiotika dari bentuk
farmaseutikanya. Jalur utama bagi penyerapan xenobiotika adalah saluran cerna, paru-paru, dan
kulit.
Pemejanan tokson melalui saluran cerna dapat terjadi bersama makanan, minuman, atau
secara sendiri baik sebagai obat maupun zat kimia murni. Pada jalur ini mungkin tokson terserap
dari rongga mulut (sub lingual), dari lambung sampai usus halus, atau eksposisi tokson dengan
sengaja melalui jalur rektal. Kecuali zat yang bersifat basa atau asam kuat , atau zat yang dapat
merangsang mukosa, pada umumnya tidak akan memberikan efek toksik kalau tidak diserap.
Cairan getah lambung bersifat sangat asam, sehingga senyawa asam-asam lemah akan berada
dalam bentuk non-ion yang lebih mudah larut dalam lipid dan mudah terdifusi, sehingga
senyawa-senyawa tersebut akan mudah terserap di dalam lambung. Berbeda dengan senyawa
basa lemah, pada cairan getah lambung akan terionkan oleh sebab itu akan lebih mudah larut
dalam cairan lambung. Senyawa basa lemah, karena cairan usus yang bersifat basa, akan berada

dalam bentuk non-ioniknya, sehingga senyawa basa lemah akan lebih mudah terserap melalui
usus ketimbang lambung. Pada umumnya tokson melintasi membran saluran pencernaan menuju
sistem sistemik dengan difusi pasif, yaitu transpor dengan perbedaan konsentrasi sebagai daya
dorongnya. Namun disamping difusi pasif, juga dalam usus, terdapat juga transpor aktif, seperti
tranpor yang tervasilitasi dengan zat pembawa (carrier), atau pinositosis.
Fase toksikinetik disebut juga fase farmakokinetik. Setelah xenobiotika berada dalam
ketersediaan farmasetika, pada keadaan xenobiotika siap untuk diabsorpsi menuju aliran darah
atau pembuluh limfe, maka xenobiotika akan bersama aliran darah atau limfe didistribusikan ke
seluruh tubuh dan ke tempat kerja toksik (reseptor). Pada saat yang bersamaan sebagian molekul
xenobitika akan termetabolisme bersama urin melalui ginjal, melalui empedu menuju saluran
cerna, atau sistem eksresi lainnya.
Fase toksodinamik adalah interaksi antara tokson dengan reseptor (tempat kerja toksik) dan juga
proses-proses yang terkait dimana pada akhirnya muncul efek toksik. Interaksi tokson-reseptor
umumnya merupakan interaksi reversibel. Selain interaksi reversibel, terkadang terjadi pula
interaksi tak irreversibel antara xenobiotika dengan subtrat biologik. Interaksi ini didasari oleh
interaksi kimia antara xenobiotika dengan subtrat biologi dimana terjadi ikatan kimia kovalen
yang bersbersifat irreversibel atau berdasarkan perubahan kimia dari subtrat biologi akibat dari
suatu perubaran kimia dari xenobiotika, seperti pembentukan peroksida. Terbentuknya peroksida
ini mengakibatkan luka kimia pada substrat biologi.
Contoh kasus:
Penggunaan alkohol sebagai minuman saat ini sangat meningkat di masyarakat.
Pengunaan alkohol terutama secara kronis dapat menimbulkan kerusakan jaringan hati melalui
beberapa mekanisme seperti melalui induksi enzim dan radikal bebas. Efek terhadap hati akibat
penggunaan alkohol secara akut tampaknya lebih ringan bila dibandingkan dengan pengunaan
alkohol secara kronis, namun data yang pasti belum ada. Alkohol/etanol merupakan zat kimia
yang akan menimbulkan berbagai dampak terhadap tubuh oleh karena akan mengalami proses
detoksifikasi didalam organ tubuh. Hati (liver/hepar) merupakan organ tubuh yang penting untuk
mendetoksifikasi zat kimia yang tidak berguna/merugikan tubuh, termasuk alkohol/etanol. Hati

merupakan organ yang mempunyai kemampuan tinggi untuk mengikat zat-zat kimia atau
melebihi organ-organ lain. Hati memiliki satu kemampuan untuk memetabolisme dan
mengekresi beberapa zat-zat kimia. Meskipun mekanisme yang tepat mengenai pembuangan
toksikan-toksikan dari darah oleh liver masih perlu penelitian lebih lanjut, namun diduga
pengangkutan aktif dan pengikatan ke komponen-komponen jaringan merupakan mekanismemekanisme yang mungkin digunakan oleh liver untuk membuang bahan-bahan toksis dari darah.
Adapun alkohol yang terkandung dalam minuman keras adalah etanol (CH3CH2 -OH)
yang diperoleh dari proses fermentasi. Etanol didapat dari proses fermentasi biji-bijian, umbi,
getah kaktus tertentu, sari buah dan gula. Alkohol yang terkandung dalam minuman merupakan
penekan susunan saraf pusat, disamping itu juga mempunyai efek yang berbahaya pada pankreas,
saluran pencernaan, otot, darah, jantung, kelenjar endokrin, sistem pernafasan, perilaku seksual
dan efek-efek terhadap bagian lainnya, sekaligus sebagai penyebab terjadinya sindrom alkohol
fetus. Alkohol yang dikonsumsi akan diabsorpsi termasuk yang melalui saluran pernafasan.
Penyerapan terjadi setelah alkohol masuk kedalam lambung dan diserap oleh usus kecil. Hanya
5-15% yang diekskresikan secara langsung melalui paru-paru, keringat dan urin. Timbulnya
keadaan yang merugikan pada pengkonsumsi alkohol diakibatkan oleh alkohol itu sendiri
ataupun hasil metabolismenya. Etanol mempunyai efek toksik pada tubuh baik secara langsung
maupun tidak langsung. Etanol akan menekan sistem saraf pusat secara tidak teratur tergantung
dari jumlah yang dicerna, etanol secara akut akan menimbulkan oedema pada otak serta oedema
pada saluran gastrointestinal, asetaldehid yang merupakan senyawa antara alkohol dan asetat,
bersifat patogen jika dikonsumsi secara berlebihan.
Hati merupakan organ utama tubuh untuk metabolisme etanol. konsumsi etanol dalam
jumlah yang besar dan terus menerus (peminum) dapat merusak sel hati hepatosit yang pada
akhirnya menimbulkan berbagai penyakit hati. Hati merupakan organ tubuh yang penting untuk
mendetoksifikasi zat kimia yang tidak berguna/merugikan tubuh, termasuk alkohol/etanol. Proses
detoksifikasi dari etanol di hepar terjadi di dalam peroxisome melalui proses reaksi peroxidative
dengan bantuan enzim peroxisomal catalase dengan menggunakan H2O2. Toksikologi hati
dipersulit oleh berbagai kerusakan hati dan berbagai mekanisme yang menyebabkan kerusakan
tersebut. Hati sering menjadi organ sasaran karena beberapa hal. Sebagian besar toksikan
memasuki tubuh melalui sistem gastrointestinal, setlah diserap, toksikan dibawa vena porta ke
hati. Hati mempunyai banyak tempat pengikatan. Kadar enzim yang memetabolisme xenobiotik

dalam hati juga tinggi (terutama sitokrom P-450). Hal tersebut membuat sebagian besar toksikan
menjadi kurang toksik dan lebih mudah larut dalam air, sehingga lebih mudah dieksresikan.
Tetapi dalam beberapa kasus, toksikan diaktifkan sehingga dapat menginduksi lesi. Lesi hati
bersifat sentrilobuler banyak dihubungkan dengan kadar sitokrom P-450 yang lebih tinggi. Selain
itu kadar glutation yang relatif rendah, dibandingkan dengan kadar glutation di bagian lain dari
hati, dapat juga berperan mengaktifkan toksikan.
Metabolisme etanol di dalam sel hepar menyebabkan peningkatan produksi radikal bebas
dengan berbagai mekanisme sehingga terjadi stress. oksidatif yang akan merusak jaringan hati.
Reaksi antara etanol dengan H2O2 dan radikal reaktif spesies yang lain akan menghasilkan
radikal hidroksietil yang merupakan oksidan kuat. Radikal hidroksietil tersebut dapat
mengoksidasi lipid dan protein sel hepar sehingga terjadi kerusakan jaringan hepar. Selain
radikal hidroksietil pada peminum alkohol kronis terjadi peningkatan radikal bebas yang lain.
Diperkirakan sumber dari radikal bebas tersebut adalah xanthin oxidase dan NADPH sebab
penghambatan enzim tersebut dapat menurunkan produksi radikal bebas pada tikus yang
diberikan etanol. Peningkatan radikal bebas akibat alkohol juga terjadi melalui mekanisme enzim
inducer. Alkohol akan menginduksi sitokrom P-450 sehingga enzim tersebut meningkat. Enzim
sitokrom P-450 dapat meningkatkan radikal bebas secara langsung dengan membentuk radikal
superoksid, maupun secara tidak langsung melalui NADPH. Peningkatan radikal bebas akibat
pemberian alkohol akan mengaktifkan nuclear factor yang akan meningkatkan tumor necrosis
factor (TNF alfa) yang berperan terhadap nekrosis dan inflamasi pada hati. Peneliti lain
menemukan terjadi peningkatan produksi radikal bebas di dalam hepar akibat induksi terhadap
microsomal cytochrome P-450 oleh etanol.
Alkohol yang di konsumsi oleh wanita hamil, dapat menyebabkan kelainan jantung;
terjadi craniofacial abnormalities (kelainan pada tengkorak dan wajah), yaitu a.l: microcephaly,
small eyes, dan flat midface; retardasi pada pertumbuhan; dan kelainan pembentukan tulang.
Selain itu juga dapat menyebabkan retardasi mental, lemah otot, kelainan bicara, dan kelainan
pada pendengaran.
2. Xenobiotik pada logam
Metabolisme obat adalah proses modifikasi biokimia senyawa obat oleh organisme
hidup, pada umumnya dilakukan melalui proses enzimatik. Proses metabolisme obat merupakan
salah satu hal penting dalam penentuan durasi dan intensitas khasiat farmakologis obat.

Metabolisme obat sebagian besar terjadi di retikulum endoplasma sel-sel hati. Selain itu,
metabolisme obat juga terjadi di sel-sel epitel pada saluran pencernaan, paru-paru, ginjal, dan
kulit. Terdapat 2 fase metabolisme obat, yakni fase I dan II. Pada reaksi-reaksi ini, senyawa yang
kurang polar akan dimodifikasi menjadi senyawa metabolit yang lebih polar. Proses ini dapat
menyebabkan aktivasi atau inaktivasi senyawa obat.

Reaksi Fase I
Reaksi fase I, disebut juga reaksi nonsintetik, terjadi melalui reaksi-reaksi oksidasi,
reduksi, hidrolisis, siklikasi, dan desiklikasi. Reaksi oksidasi terjadi bila ada penambahan atom
oksigen atau penghilangan hidrogen secara enzimatik. Biasanya reaksi oksidasi ini melibatkan
sitokrom P450 monooksigenase (CYP), NADPH, dan oksigen. Obat-obat yang dimetabolisme
menggunakan metode ini antara lain golongan fenotiazin, parasetamol, dan steroid.
Reaksi Oksidasi (Rx. Fase I)

Sebagian besar terjadi di retikulum endoplasmic


Bisa juga dikatalis di sitosol ataupun di mitokondria

Reaksi Fase II

Umumnya terjadi di sitosol, kecuali reaksi Glukoronidasi

Jalur metabolisme obat dalam Hepar


Rx. Fase I = Reaksi fase non sintetik atau fungsionalisasi.

Membuat obat jadi lebih polar dengan memasukkan atau menghilangkan gugus

fungsional
Meningkatkan aktifitas biologis
Membentuk gugus yang reaktif terhadap enzim2 pada Reaksi. Fase II

Rx. Oksidasi

Melibatkan oksigenase, monooksigenase, dioksigenase


Oksigenase : oksidasi terjadi melalui penarikan hidrogen atau elektron.

Reaksi antara Xenobiotik dan senyawa Endogen (Asam lemak, kolesterol, hormon steroid)
dikatalisis Enzim Mikrosom Hepar, Mukosa Usus, dan jaringan lain.

Monooksigenase : 1 atom oksigen dari O 2 diikat pada xenobiotik, lalu direduksi menjadi
air. Mengandung sitokrom P-450 dan P-448 (protein Hem). Istilah ini dipakai karena

terjadi absorpsi kuat dari cahaya pada panjang gelombang 450 dan 448 nm setelah

reduksi Na-ditionit dan penyeimbangan dengan CO.


Dioksigenase : memasukkan dua atom oksigen dari O2 ke dalam xenobiotika.

Rx. Oksidasi meliputi:


1. Hidroksilasi
Satu atom O berikatan dengan atom- atom C, N, S dari molekul obat.
Katalis: enzim retikulum endoplasmik hepar (MFO = mixed function oxidases system)
Melibatkan sitokrom P-450 dan reduktase-NADPH-sitokrom-C.
2. Desulfurasi
Penggantian atom S dengan O akibat adanya oksigen pada turunan tio (tio-urea, tiosemikarbon,
organo-fosfor).
3. Dehalogenasi
Membutuhkan oksigen molekular dan NADPH. Misal pada Halotan (anestetik) mengalami
deklorinasi oksidatif dan debrominasi untuk menghasilkan alkohol atau asam yang sesuai.
4. Pembentukan Oksida
Ada dua macam:
a. Oksidasi N

Penambahan atom O pada N-.


Mikrosom hati + O2 + NADPH > oksida N
Pada oksidasi metabolik amina akan menghasilkan:
- Turunan Hidroksilamin untuk amina primer dan sekunder
- Oksida amin untuk amina tersier

b. Oksidasi S

Pengikatan 1 atau 2 atom O pada sulfur (S)


Mengubah bentuk Sulfur Alifatik atau Aromatik menjadi Sulfoksida dan Sulfonat yang
lebih polar dan lebih larut.

5. Dealkilasi
Peniadaan radikal yang mula-mula terikat pada atom oksigen, nitrogen, dan sulfur.
Ada 3 macam: Dealkilasi N-, Dealkilasi O-, Dealkilasi SRx. Reduksi
Dibandingkan dengan oksidasi, hanya memegang peranan kecil
contoh:

Karbonil direduksi jadi alkohol

Enzim: alkohol dehydrogenase

Senyawa azo jadi amina primer melalui tahap antara hidrazo

Enzim: NADPH-sitokrom P-450 reduktase, NADPH-sitokrom e-reduktase


Rx. Hidrolisis
Terdiri dari:
1. Hidrolisis ester dan amida oleh esterase (amidase)

Hidrolisis ester lebih cenderung terjadi di plasma dibanding di hati karena plasma

mengandung esterase yang lebih banyak


Ester terlindung secara sterik, jadi proses hidrolisis berjalan lambat
Amida lebih stabil dari ester dan lebih mungkin dihidrolisis oleh amidase hati karena itu
ester dan amida kemungkinan besar di ekskresikan tanpa berubah dalam air kemih.

REAKSI FASE II
Reaksi fase II, disebut reaksi konjugasi, merupakan reaksi detoksikasi dan melibatkan
gugus fungsional polar metabolit fase I, yakni gugus karboksil (-COOH), hidroksil (-OH), dan
amino (NH2), yang terjadi melalui reaksi metilasi, asetilasi, sulfasi, dan glukoronidasi. Reaksi
fase II akan meningkatkan berat molekul senyawa obat, dan menghasilkan produk yang tidak
aktif. Hal ini merupakan kebalikan dari reaksi metabolisme obat pada fase I.
Obat2 mengalami Deaktivasi dengan Rx. Konjugasi.

Konjugasi: Reaksi biosintesis dengan penempelan senyawa Endogen (asam glukoronat,

gugus sulfat, metil, asetil)


Untuk bisa konjugasi harus memiliki gugus aktif. Bila tidak memiliki gugus aktif atau
obat sangat larut lipid, maka akan mengalami Biotransformasi (Rx. Fase I: oksidasi,
reduksi, hidrolisis) lebih dulu.

Glukoronidasi (Konjugasi dengan Glukoronat)


Koenzim antara (UDPGA : uridine diphosphoglucorinic acid) bereaksi dengan obat
dengan bantuan enzim UDP-glukoronosil-transferase (UGT) untuk memindahkan glukoronida ke

atom O pada alkohol, fenol, atau asam karboksilat, atau atom S pada senyawa tiol atau atom N
pada senyawa2 amina dan sulfonamida.
Secara skematis:
Konjugasi dengan Asam Amino (Glisin & Glutamin)
Reaksi antara obat yang memiliki gugus Karboksilat dan telah diaktivasi koenzim-A
dengan Senyawa Endogen yang memiliki gugus amino.
Konjugasi dengan Glutation (Pembentukan Asam Merkapturat)
Epoksida atau aren oksida yang sangat reaktif bereaksi dengan Glutation, kemudian
dimetabolisir lebih lanjut menjadi Asam Merkapturat (non toksik)

B. Genome Project
Proyek Genom Manusia dalam bahasa Inggris yaitu Human Genome Project, HGP
merupakan upaya terkoordinasi nasional untuk menandai semua bahan genetik manusia dengan
menentukan urutan lengkap DNA dalam genom manusia sampai tingkat nukleotid atau base pair
dan untuk mengidentifikasi seluruh gen yang ada di dalamnya.
Sejarah Proyek Genom
Pada tahun 1977, dimulailah pemetaan gen dari genom manusia, yang berhasil
memetakan 3 gen manusia. Jika menggunakan metode yang dipakai pada saat itu, maka untuk
menyelesaikan proyek genom manusia yang diketahui berukuran 3000 mega base pair akan
memakan waktu hingga 4 juta tahun. Sepuluh tahun kemudian, para ilmuwan berhasil
memetakan 12 gen manusia. Mulai tahun 1987 inilah dunia internasional, Amerika khususnya,
secara besar-besaran menginvestasikan 200 juta US dolar (2 triliun rupiah) setiap tahun selama
20 tahun untuk proyek ini. Pada tahun 1997, telah dipetakan sekitar 30.000 gen manusia.
Human Genome Project ini merupakan salah satu projek besar yang dimulai pada tahun
1990 dan disponsori oleh US. Department of Energy dan National Institute of Health. Pakar dari

berbagai negara bekerja sama dalam mengidentifikasi 30,000 gen di dalam DNA manusia dan
menguraikan 3 miliar nukleotida yang membentuk DNA.
Seperti yang kita ketahui, DNA atau Deoxyribonucleic Acid adalah pita molekul yang
ditemukan di dalam kromosom di dalam setiap sel di tubuh manusia. Ciri-ciri yang diturunkan
oleh orang tua ke anaknya tersimpan dan tersandikan dalam DNA (lihat artikel terpisah
mengenai penemuan struktur DNA-Red). Maka tidak jarang orang bilang bahwa pemetaan
genom manusia yang dilakukan di Human Genome Project ini sama saja seperti menemukan
cetak biru informasi genetik manusia. Kalau kita mengetahui cetak biru ini maka hal-hal seperti
penyakit turunan dapat coba disembuhkan di level yang paling mendasar (gene therapy). Oleh
karena itu, informasi mengenai genom manusia ini bermanfaat sekali bagi industri-industri
farmasi dimana obat-obat untuk berbagai penyakit di masa akan datang dapat diracik custom
made, sesuai dengan DNA masing-masing individu. Dengan cara ini, efek-efek sampingan dari
suatu obat dapat ditiadakan.
Berdasarkan perkiraan saat itu, proyek genom tersebut baru akan dapat diselesaikan
sekitar tahun 2047. Akan tetapi, ternyata pada tahun 2001, proyek genom manusia telah
mendekati tahap penyelesaian, sehingga Presiden Clinton waktu itu merasa perlu
mengumumkannya kepada masyarakat dunia. Proyek ini 100% selesai pada tahun 2003 lalu.
Sebenarnya, jauh sebelum genom manusia lengkap terbaca, pada tahun 1977 Sanger dan
koleganya berhasil membaca genom bakteriofage (virus yang menginfeksi bakteri) PhiX174
yang besarnya 5 kilo base pair. Delapan belas tahun setelah itu, genom bakteri pathogen
Haemophilus influenza juga telah berhasil dibaca. Pembacaan genom DNA yang berukuran 1800
kilo bp ini menandai dimulainya proyek genom mikroba, yang publikasinya banyak tertutupi
oleh proyek genom manusia. Dimulailah babak sejarah baru ilmu mikrobiologi, yaitu era post
microbial genomik. Para ilmuwan dimungkinkan untuk menganalisa gen-gen yang sesuai dengan
tujuan penelitian. Kalangan industri mempergunakan data tersebut untuk pencarian biokatalis
baru atau disain obat seperti antibiotik dan inhibitor. Paradigma molekular biologis bahwa
identifikasi satu gen dan fungsinya untuk satu disertasi mahasiswa doktoral yang dianut selama
ini akan menjadi minoritas. Sampai saat ini, sejak pembacaan genom lengkap dari patogen
Haemophilus influenzae pertama kalinya tahun 1995, selama hampir 9 tahun ini terdapat
pelonjakan yang drastis. Lebih dari 200 species bakteri dan archaea (tidak termasuk virus) yang

komplit dibaca dan dipublikasikan. Ini belum termasuk sekitar 1000 genom mikroba yang dibaca
oleh perusahaan industri atau komersial yang hasilnya tentu tidak akan menjadi domain publik.
Tujuan
Tujuan utama Proyek Genom Manusia adalah :

Untuk menemukan dan memetakan semua dari sekitar 35.000 gen manusia dan dapat

diakses untuk melanjutkan studi biologi.


Untuk memudahkan penafsiran di masa depan dalam fungsi gen manusia. Proyek Genom
Manusia juga melakukan studi paralel tentang genetik dari organisme lain.

Tujuan awal dari Human Genome Project :

Menjelaskan seluruh 3 miliar "base pair" dalam genome manusia dengan sedikit

kesalahan.
Mengidentifikasi seluruh gen dalam data yang besar. Sebagian proyek ini masih
berlangsung meskipun penghitungan awal mencatat sekitar 25.000 gen dalam genome
manusia, yang lebih sedikit dari yang dikira oleh para ilmuwan.

Tujuan lain

Mengembangkan lebih cepat lagi metode yang lebih efisien untuk mensekuens DNA dan
analisis sekuens dan peralihan teknologi ini ke industri.

Keuntungan
Keuntungan praktikal proyek ini keluar ketika projek ini belum selesai. Misalnya, seperti
penawaran tes genetik yang murah dan mudah yang dapat menunjukan gejala ke berbagai
penyakit, termasuk kanker payudara, blood clotting, cystic fibrosis, liver, dan lainnya.
Proyek genom manusia mencapai puncaknya pada bulan April 2003 lalu. Selesainya
proyek ini menjadi salah satu tonggak sejarah kemajuan bioteknologi dan diperkirakan akan
menimbulkan revolusi di bidang pengobatan dan kesehatan manusia. Pengobatan sistem pesan
secara genetis akan melonjak dengan pesat. Penemuan vaksin dan disain obat-obatan akan
semakin mudah dan cepat. Royalti yang didapatkan karena paten juga tentu menggiurkan.

Sebagai hasil dari pekerjaan Proyek Genom Manusia dan ilmuwan genetik lain, termasuk mediahyped baru-baru ini seperti kloning domba Dolly.

Daftar Pustaka
Hernawati. 2010. Gambaran Efek Toksisk Etanol Pada Sel Hati. Jurnal FMIPA Universitas
Pendidikan Indonesia. Vol. 10:1-21
Wirasuta dan Niruri. 2007. Buku Ajar Toksikologi Umum Jurusan Farmasi Fakultas Matematika
Dan Ilmu Pengetahuan Alam. Bali : Universitas Udayana
http://nerisanb.blogspot.co.id/2009/09/proyek-genom-manusia.html diakses pada 13 februari
2016