Anda di halaman 1dari 28

BAB II

TUBERKULOSIS MILIER
Pendahuluan
Tuberkulosis (TB) merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada anak di
seluruh dunia terutama di negara berkembang.1 Pada tahun 2009 diperkirakan terdapat 9,4 juta
kasus baru TB di seluruh dunia dengan jumlah kematian 1,7 juta orang.2,3 Pada seluruh kasus
yang ditemukan, sekitar 11% terdapat pada anak, literatur lain menulis perkiraan jumlah kasus
TB anak sebesar 1,3 juta dengan 450.000 kematian setiap tahunnya.1,2,4
Tuberkulosis milier termasuk salah satu bentuk TB berat dan merupakan 3-7% kasus TB
dengan angka kematian yang tinggi. Tuberkulosis milier merupakan jenis tuberkulosis yang
bervariasi mulai dari infeksi kronis, progresif lambat, hingga penyakit fulminan akut, yang
disebabkan penyebaran hematogen dan mengenai banyak organ.5,6
Tuberkulosis milier lebih sering terjadi pada bayi dan anak kecil, terutama usia dibawah
2 tahun, karena imunitas seluler spesifik, fungsi makrofag dan mekanisme lokal pertahanan
parunya belum berkembang sempurna sehingga kuman TB mudah berkembang biak dan
menyebar keseluruh tubuh.5,6
Tuberkulosis milier yang timbul di pengaruhi oleh dua faktor, yaitu jumlah dan virulensi
kuman Mycobacterium tuberculosis dan status imunologis pasien (non spesifik dan spesifik).
Beberapa kondisi yang menurunkan sistem imun juga dapat memudahkan timbulnya TB milier,
seperti infeksi HIV, malnutrisi, infeksi morbili, pertusis, diabetes melitus, gagal ginjal,
keganasan, dan penggunaan kortikosteroid jangka lama. Faktor-faktor lain yang mempengaruhi
perkembangan penyakit adalah faktor lingkungan, yaitu kurangnya sinar matahari, perumahan
yang padat, polusi udara, asap rokok, penggunaan alkohol, obat bius, serta sosial ekonomi.7
Tuberkulosis pada anak mempunyai permasalahan khusus berbeda dengan dewasa yaitu
masalah diagnosis, pengobatan dan pencegahan. Gejala TB pada anak seringkali tidak khas,
karena sulitnya mendiagnosis TB pada anak, sering terjadi overdiagnosis diikuti dengan
overtreatment, atau sebaliknya. Foto thoraks bukan merupakan alat diagnostik utama pada TB
anak, tapi bila dijumpai gambaran milier, langsung didiagnosis TB. Gambaran sugestif TB
berupa pembesaran kelenjar hilus atau paratrakeal dengan/tanpa infiltrat; konsolidasi
segmental/lobar; kalsifikasi dengan infiltrat; atelektasi; tuberkuloma.8

TINJAUAN PUSTAKA
Definisi
Tuberkulosis milier (TB milier) merupakan penyakit limfohematogen sistemik akibat
penyebaran kuman Mycobacterium tuberculosis dari kompleks primer, yang biasanya terjadi
dalam waktu 2-6 bulan pertama, setelah infeksi awal. TB milier dapat mengenai 1 organ (sangat
jarang, <5%), namun yang lazim terjadi pada beberapa organ (seluruh tubuh, >90%), termasuk
otak. TB milier klasik diartikan sebagai kuman basil TB berbentuk millet (padi) ukuran rata-rata
2 mm, lebar 1-5 mm diparu, terlihat pada Rontgen. Pola ini terlihat pada 1-3 % kasus TB.6,9
Etiologi
Mycobacterium Tuberculosis adalah penyebab utama penyakit tuberkulosis pada
manusia, berupa basil tidak membentuk spora, tidak bergerak, panjang 2-4 nm. Obligat aerob
yang tumbuh dalam media kultur Loweinstein-Jensen, tumbuh baik pada suhu 37-41 0C, dinding
sel yang kaya lemak menyebabkan tahan terhadap efek bakterisidal antibodi dan komplemen,
tumbuh lambat dengan waktu generasi 12-24 jam.4
Epidemiologi
Laporan mengenai TB anak jarang di dapatkan. Perkiraan jumlah kasus TB anak
pertahun adalah 5-6 % dari total kasus TB. Angka kejadian TB di Amerika Serikat dan Kanada
mengalami peningkatan pada anak berusia 0-4 tahun (19%), sedangkan pada usia 5-15 tahun
(40%). Angka kejadian TB di Asia Tenggara selama 10 tahun, di perkirakan bahwa jumlah kasus
baru adalah 35,1 juta. Penanggulangan TB Global yang di keluarkan WHO pada tahun 2004,
angka kejadian TB pada tahun 2002 mencapai 555.000 kasus (256 kasus/100.000 penduduk).
Hasil survey prevalensi TB di Indonesia tahun 2004 menunjukkan bahwa angka prevalensi TB
BTA positif secara nasional 110 per 100.000 penduduk.7,8
TB milier mirip dengan banyak penyakit, pada beberapa kasus, hampir 50% kasus tidak
dapat didiagnosis semasa hidup. Dari semua pasien TB, 1,5% di perkirakan merupakan TB
milier. Laporan dari Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Amerika Serikat, dari
tahun 1996 menunjukkan bahwa 257 pasien (1,2%) dari 21.337 pasien TB adalah TB milier.
Insiden TB milier lebih tinggi pada orang Afrika Amerika di Amerika Serikat karena pengaruh
faktor sosial ekonomi, laki-laki lebih tinggi insidennya dari wanita.
Pada beberapa kasus di temukan bahwa kulit hitam lebih tinggi insidennya di bandingkan kulit

putih karena pengaruh sosial ekonomi.6

Gambar 1. Insidens TB didunia (WHO, 2004)

Tuberkulosis milier lebih sering terjadi pada bayi dan anak kecil, terutama usia < 2
tahun, karena imunitas selular spesifik, fungsi makrofag, dan mekanisme lokal pertahanan
parunya belum berkembang sempurna, sehingga kuman TB mudah berkembangbiak dan
menyebar ke seluruh tubuh. TB milier juga dapat terjadi pada anak besar dan remaja akibat
pengobatan penyakit paru primer sebelumnya yang tidak adekuat, atau pada usia dewasa akibat
reaktivasi kuman yang dorman.6
Terjadinya TB milier di pengaruhi oleh dua faktor, yaitu jumlah dan virulensi kuman
Mycobacterium tuberculosis dan status imunologis pasien (non spesifik dan spesifik). Beberapa
kondisi yang menurunkan sistem imun juga dapat memudahkan timbulnya TB milier, seperti
infeksi HIV, malnutrisi, infeksi morbili, pertusis, diabetes melitus, gagal ginjal, keganasan, dan
penggunaan kortikosteroid jangka lama. Faktor-faktor lain yang mempengaruhi perkembangan
penyakit adalah faktor lingkungan, yaitu kurangnya sinar matahari, perumahan yang padat,
polusi udara, asap rokok, penggunaan alkohol, obat bius, serta sosial ekonomi.7
Jumlah penderita TB milier di bagian Ilmu Kesehatan Anak RSCM pada periode tahun Januari
2000 - Desember 2001 yang di diagnosis berdasarkan gambaran klinis dan foto
thorak adalah 19 pasien, laki-laki 11 pasien dan perempuan 8 pasien dengan rentang usia 2,5-11
bulan, terbanyak berusia 1-6 bulan. Sedangkan di Bagian Ilmu Kesehatan Anak RSUP
Dr.M.Djamil pada tahun 2006-2007 di dapatkan dari 27 pasien TB yang di rawat, di temukan 2

pasien (7%) dengan TB milier.


Patogenesis
Paru merupakan port dentree lebih dari 98% kasus infeksi TB. Ukuran kuman TB
sangat kecil (<5m), sehingga kuman yang terhirup dalam percik renik (droplet nuclei) dapat
mencapai alveolus. Sebagian kasus, kuman TB dapat dihancurkan seluruhnya oleh mekanisme
imunologis nonspesifik, sehingga tidak terjadi respons imunologis spesifik, sedangkan sebagian
kasus lainnya, tidak seluruhnya dapat dihancurkan. Individu yang tidak dapat menghancurkan
seluruh kuman, makrofag alveolus akan memfagosit kuman TB yang sebagian besar di
hancurkan. Sebagian kecil kuman TB yang tidak dapat dihancurkan akan terus berkembang biak
dalam makrofag, dan akhirnya menyebabkan lisis makrofag. Selanjutnya kuman TB membentuk
lesi di tempat tersebut, yang di namakan fokus primer Ghon. Penyebaran selanjutnya, kuman TB
dari fokus primer Ghon menyebar melalui saluran limfe menuju kelenjar limfe regional, yaitu
kelenjar limfe yang mempunyai saluran limfe ke lokasi fokus primer. Penyebaran ini
menyebabkan terjadinya inflamasi di saluran limfe (limfangitis) dan di kelenjar limfe
(limfadenitis) yang terkena. Gabungan antara fokus primer, limfangitis, dan limfadenitis di
namakan kompleks primer (primary complex). Waktu yang di perlukan sejak masuknya kuman
TB hingga terbentuknya kompleks primer secara lengkap di sebut sebagai masa inkubasi. Masa
inkubasi TB berlangsung selama 2-12 minggu, biasanya berlangsung selama 4-8 minggu.
Selama masa inkubasi, sebelum terbentuknya imunitas selular, dapat terjadi penyebaran
limfogen dan hematogen. Penyebaran limfogen, kuman menyebar ke kelenjar limfe regional
membentuk kompleks primer, atau berlanjut menyebar secara limfohematogen. Penyebaran
hematogen secara langsung bisa juga terjadi, yaitu kuman masuk ke dalam sirkulasi darah dan
menyebar ke seluruh tubuh (gambar 2).6,9
Pada TB milier penyebaran hematogennya adalah penyebaran hematogenik generalisata
akut (acute generalized hematogenic spread) dengan kuman yang besar. Kuman ini akan
menyebar ke seluruh tubuh, dalam perjalanannya di dalam pembuluh darah akan tersangkut di
ujung kapiler, dan membentuk tuberkel di tempat tersebut. Semua tuberkel yang di hasilkan
melalui cara ini akan mempunyai ukuran yang lebih kurang sama. Istilah milier berasal dari
gambaran lesi diseminata yang menyerupai butir padi-padian (millet seed).
Secara patologi anatomik, lesi ini berupa nodul kuning berukuran 1-3 mm , sedangkan
secara histologik merupakan granuloma. Tuberkulosis diseminata ini timbul dalam waktu 2-6
bulan setelah terjadi infeksi. Timbulnya penyakit bergantung pada jumlah dan virulensi kuman
TB yang beredar serta frekuensi berulangnya penyebaran. Tuberkulosis diseminata terjadi
karena tidak adekuatnya sistem imun pejamu (host) dalam mengatasi infeksi TB, misalnya pada
anak dibawah 5 tahun (balita) , terutama dibawah 2 tahun.10,11,12

Gambar 2. Bagan Patogenesis Tuberkulosis8


Imunopatogenesis TB
Setelah terinhalasi di paru, kuman TB mempunyai beberapa kemungkinan.
Kemungkinan pertama, respon imun awal pejamu secara efektif membunuh semua kuman TB,
sehingga TB tidak terjadi. Kedua, segera setelah infeksi terjadi multiplikasi, pertumbuhan
kuman TB dan muncul manifestasi klinis, yang dikenal sebagai TB primer. Ketiga, kuman TB
dalam keadaan dorman, terjadi infeksi laten dengan uji tuberkulin positif sebagai satu-satunya
manifestasi. Keempat, kuman TB laten tumbuh dan muncul manifestasi klinis, disebut sebagai
reaktivasi TB (TB pasca-primer)6
Pada infeksi TB terjadi respon imunologi berupa imunitas seluler dan hipersensitivitas
tipe lambat. Imunitas seluler menyebabkan proliferasi limposit-T CD4+ dan memproduksi
sitokin lokal. Sebagai respon terhadap antigen yang dikeluarkan M. TB limposit-T CD4+
mempengaruhi limposit-T Th1 untuk mengaktifkan makrofag dan limposit-T Th2 untuk
memproduksi sitokin lokal TNF dan INF . Sitokin ini akan menarik monosit darah ke lesi TB
dan mengaktifkannya. Monosit aktif atau makrofag dan limposit-T CD4+ memproduksi enzim
lisosom, oksigen radikal, nitrogen intermediate khususnya nitrogen oksida dan Interleukin-12.
Nitrogen oksida ini selanjutnya diaktifkan oleh TNF dan INF untuk menghambat
pertumbuhan dan membunuh M. TB yang virulen. Peran imunitas seluler mengaktifkan
makrofag dan menghancurkan basil terutama pada jumlah basil yang sedikit. Kemampuan
membunuh M. TB juga bergantung pada jumlah makrofag setempat yang aktif.13,14

Gambar 3. Hipersensitifitas tipe IV14


Hipersensitifitas tipe lambat merupakan bagian dari respon imun seluler, yaitu terjadinya
peningkatan aktifitas limposit-T CD4+ dan limposit-T CD8+ sitotoksik serta sel pembunuh yang
memusnahkan makrofag setempat, jaringan sekitar dan perkijuan. Hipersensitifitas tipe lambat
dapat mengisolasi lesi aktif, menyebabkan M. TB menjadi dorman, kerusakan jaringan, fibrosis
dan jaringan parut. Proses ini dapat merugikan tubuh, dimana M. TB dapat keluar dari bagian
pinggir daerah nekrosis dan membentuk hipersensitifitas tipe lambat kemudian difagositosis
oleh makrofag setempat. Apabila makrofag belum diaktifkan oleh imunitas seluler, maka M. TB
dapat tumbuh dalam makrofag sampai hipersensitifitas tipe lambat merusak makrofag dan
menambah daerah nekrosis. Saat itu imunitas seluler menstimulasi makrofag setempat untuk
membunuh basil dan mencegah perkembangan penyakit. Hipersensitifitas tipe lambat lebih
berperan pada jumlah basil yang banyak dan menyebabkan nekrosis jaringan. .Apabila M. TB
masuk ke dalam aliran limfe atau darah biasanya akan dihancurkan di tempat yang baru dengan
terbentuknya tuberkel. Adanya reseptor spesifik terhadap antigen yang dihasilkan M. TB pada
limposit-T di darah dan jaringan limfe, menyebabkan pengumpulan dan aktivasi makrofag lebih
cepat dan destruksi M. TB. Tuberkel yang terjadi tetap kecil dengan perkijuan yang minimal,
cepat sembuh dan tidak diikuti oleh terjadinya penyebaran hematogen atau limfogen ke jaringan
lain.

14,15

Gambar 4. Respon imunologis pada infeksi Mycobacterium tuberculosis15


Manifestasi klinis
Manifestasi klinis TB milier bermacam-macam, bergantung pada banyaknya kuman dan
jenis organ yang terkena. Gejala yang sering di jumpai adalah keluhan kronik yang tidak khas,
seperti TB pada umumnya, misalnya anoreksia dan BB turun atau gagal tumbuh (dengan demam
ringan atau tanpa demam), demam lama dengan penyebab yang tidak jelas, serta batuk dan sesak
nafas. TB milier juga dapat di awali dengan serangan akut berupa demam tinggi yang sering
hilang timbul (remittent), pasien tampak sakit berat dalam beberapa hari, tetapi gejala dan tanda
respiratorik belum ada. Lebih kurang 50% pasien, limfadenopati superfisial, splenomegali, dan
hepatomegali akan terjadi dalam beberapa minggu. Demam kemudian bertambah tinggi dan
berlangsung terus-menerus/kontinu, tanpa disertai gejala respiratorik atau disertai gejala
minimal, dan foto toraks biasanya masih normal. Gejala klinis biasanya timbul akibat gangguan
pada paru, yaitu gejala respiratorik seperti batuk dan sesak nafas di sertai ronki atau mengi. 6,9
Anemia bisa terjadi baik akibat penyakit kronik ataupun defisiensi besi. Anemia penyakit kronis
sering bersamaan dengan anemia defisiensi besi dan keduanya memberikan gambaran
penurunan besi serum, namun TIBC (Total Iron Binding Capacity) pada anemia defisiensi besi
meningkat. Rendahnya besi pada anemia penyakit kronis disebabkan aktifitas mobilisasi besi
sistem retikuloendotelial ke plasma menurun, sedangkan penurunan saturasi transferin pada
anemia defisiensi besi diakibatkan oleh degradasi transferin yang meningkat. 16 Kriteria diagnosis
anemia defisiensi besi menurut WHO adalah : (1) kadar hemoglobin kurang dari normal sesuai
usia, (2) Konsentrasi hemoglobin eritrosit rata-rata <31% (nilai normal:32%-35%), (3) Kadar fe
serum <50g/dL (nilai normal:80-180g/dL), dan (4) Saturasi transferin <15% (nilai
normal:20%-25%). Cara lain untuk menentukan anemia defisiensi besi dapat juga dilakukan uji

percobaan pemberian preparat besi dosis 3-6 mg/kgBB/hari dalam 2-3 dosis selama 3-4 minggu
terjadi peningkatan kadar hemoglobin 1-2 g/dL maka dapat dipastikan bahwa penyebabnya
adalah anemia defisiensi besi.17
Gejala lain yang dapat di temukan adalah kelainan kulit berupa tuberkuloid, papula
nekrotik, nodul, atau purpura. Tuberkel koroid di temukan pada 13-87% pasien, dan jika di
temukan dini dapat menjadi tanda yang sangat spesifik dan sangat membantu diagnosis TB
milier, sehingga pada TB milier perlu di lakukan funduskopi untuk menemukan tuberkel
koroid.13
Lesi milier dapat terlihat pada foto thorak dalam waktu 2-3 minggu setelah penyebaran
kuman secara hematogen. Gambarannya sangat khas, yaitu berupa tuberkel halus (millii) yang
tersebar merata diseluruh lapangan paru, dengan bentuk yang khas dan ukuran yang hampir
seragam (1-3mm). Lesi-lesi kecil dapat bergabung membentuk lesi yang lebih besar, kadangkadang membentuk infiltrat yang luas. Sekitar 1-2 minggu setelah timbulnya penyakit, pada foto
thorak dapat di lihat lesi yang tidak teratur seperti kepingan salju.9,15
Diagnosis
Diagnosis TB milier pada anak dibuat berdasarkan adanya riwayat kontak dengan pasien
TB dewasa yang infeksius (BTA positif), gambaran klinis, gambaran radiologis yang khas, serta
uji tuberkulin yang positif. Uji tuberkulin tetap merupakan alat bantu diagnosis TB yang penting
pada anak. Uji tuberkulin yang negatif belum tentu menunjukkan tidak adanya infeksi atau
penyakit TB, atau sebaliknya. Uji tuberkulin dapat negatif pada anak dengan TB berat dengan
anergi, yaitu pada keadaan malnutrisi, penyakit sangat berat, pemberian imunosupresif, infeksi
virus (HIV). Jika uji tuberkulin negatif atau meragukan dilakukan uji ulang.6,8,13,14
Uji tuberkulin untuk diagnosis imunologik terhadap infeksi M.tb mempunyai banyak
keterbatasan. Uji ini membutuhkan 2 kali kunjungan pasien, ketrampilan petugas untuk
melakukan uji dan pembacaan. Selain itu juga tidak mampu memisahkan infeksi TB laten
dengan vaksinasi BCG atau infeksi oleh Mycobacteria other than tuberculosis (MOTT).
Sekarang ada pemeriksaan baru secara in vitro yaitu IFN-. Pemeriksaan in vitro ini awalnya
diteliti di peternakan sapi, berdasarkan inkubasi darah dengan purified protein derivative (PPD)
selanjutnya dilakukan pemeriksaan imunologi IFN- yang dilepaskan sel T sebagai reaksi
terhadap PPD. Pemeriksaan darah in vitro ini akan menghindari kunjungan kedua untuk menilai
hasil uji tuberkulin dan reaksi kulit. Kelebihan lain adalah kemampuannya untuk membedakan
antara reaktivitas terhadap M.tb dengan MOTT.18
Uji tuberkulin dan pemeriksaan IFN- dalam darah tidak menilai komponen yang sama
pada respons imunologi dan tidak saling menggantikan. Black meneliti hubungan antara kadar
IFN- dalam darah dengan hasil uji tuberkulin pada 554 orang sehat. Terdapat hubungan yang

kuat (P < 0,001) antara median IFN- dengan respon hipersensitifitas tipe lambat. Gold
standard (baku emas) merupakan standar untuk pembuktian ada atau tidaknya penyakit pada
pasien dan merupakan sarana diagnostik terbaik yang ada. Baku emas yang ideal selalu
memberikan nilai positif pada semua subjek dengan penyakit dan selalu memberikan hasil
negatif pada semua subjek tanpa penyakit. Baku emas untuk infeksi TB laten belum ada maka
sulit unuk menilai apakah uji yang baru lebih baik daripada uji tuberkulin. Penilaian secara
langsung sensitiviti dan spesitiviti alat uji baru tidak mungkin dilakukan tanpa referensi uji
sebagai baku emas.18
Pemeriksaan sputum atau bilas lambung dan kultur M.tuberculosis tetap penting di lakukan.
Pemeriksaan M.tuberculosis akan menunjukkan hasil positif pada 30-50% pasien. Pemeriksaan
sputum atau bilas lambung kurang sensitif pada diagnosis dini di bandingkan dengan
pemeriksaan bakteriologis dan histologis dari biopsi hepar atau sumsum tulang. Untuk
menentukan diagnosis meningitis TB, sebaiknya di lakukan pungsi lumbal pada setiap pasien
TB milier walaupun belum timbul kejang atau penurunan kesadaran.6,8,13
Penatalaksanaan
Tujuan utama pengobatan TB adalah :
1; Mengobati penyakit TB itu sendiri
2; Mencegah kematian dari TB aktif atau komplikasi TB
3; Mencegah TB relaps
4; Mencegah resistensi obat karena pemakaian kombinasi obat
5; Mengurangi (menurunkan) penularan TB terhadap orang lain
Pengobatan anti tuberkulosis di kelompokkan menjadi dua fase: fase yang pertama adalah
fase intensif (awal) yang bertujuan membunuh dengan cepat sebagian besar kuman dan
mencegah resistensi obat, dan fase yang kedua adalah fase lanjutan, yang bertujuan membunuh
kuman yang dormant (tidak aktif). Pada fase intensif di berikan 4 macam obat (rifampisin,
isoniazid, pirazinamid, dan ethambutol atau streptomisin). Pada fase lanjutan di berikan
rifampisin dan isoniazid selama 10 bulan sesuai dengan perkembangan klinis. Dosis OAT dapat
dilihat pada tabel dibawah ini (tabel.2).2,4
Tabel 1. Obat Antituberkulosis yang Biasa Dipakai dan dosisnya

Dosis
Dosis harian
Nama obat

maksimal

Efek samping

(mg/kgBB/hari)
Isoniazid

5 15*

Rifampisin

10 20

(mg per hari)


300
600

Hepatitis, neuritis perifer,


hipersensitivitas
Gastrointestinal, reaksi kulit,
trombositopenia, peningkatan
enzim hati, cairan tubuh berwarna

Pirazinamid

15 20

2000

Etambutol

15 20

1250

Streptomisin

15 40

1000

oranye kemerahan
toksisitas hati, artralgia,
gastrointestinal
Neuritis optik, ketajaman mata
berkurang, buta warna merah
hijau, penyempitan lapang
pandang, hipersentivitas,
gastrointestinal
ototoksik, nefrotoksik.

Bila isoniazid dikombinasikan dengan rifampisin, dosisnya tidak melebihi


10 mg/kgBB/hari
Beberapa ahli merekomendasikan ethionamid (ETH) sebagai obat pilihan keempat.
Tabel 2. Regimen pengobatan TB Milier menurut WHO6

Fase intensif
2HRZS
2HRZ (S or Eth)
6HRZEth

Fase lanjutan
4HR
7-10HR

Referensi
WHO (pedoman therapi)
American
Academy

Tidak ada (regimen

Pediatrics
Donald, 1998

of

total untuk 6 bulan)


Kortikosteroid (prednison) diberikan pada TB milier, meningitis TB, perikarditis TB,
efusi pleura, dan peritonitis TB. Prednison biasanya diberikan dengan dosis 2 mg/kgBB/hari
selama 4 minggu, kemudian diturunkan perlahan-lahan (tappering off) selama 2-6 minggu.7
Semua anak yang diduga atau di diagnosis TB milier seharusnya dirawat dirumah sakit
sampai keadaan klinisnya stabil.6
Evaluasi Hasil Pengobatan
Evaluasi hasil pengobatan dilakukan setelah 2 bulan terapi. Evaluasi pengobatan
dilakukan dengan beberapa cara, yaitu evaluasi klinis, evaluasi radiologis, dan pemeriksaan
LED. Evaluasi yang terpenting adalah evaluasi klinis, yaitu menghilang atau membaiknya
kelainan klinis yang sebelumnya ada pada awal pengobatan, misalnya penambahan berat badan
yang bermakna, hilangnya demam, hilangnya batuk, perbaikan nafsu makan, dan lain-lain.
Evaluasi radiologis pada pasien TB milier perlu diulang setelah 1 bulan untuk evaluasi hasil
pengobatan. Gambaran milier pada foto toraks biasanya menghilang dalam 1 bulan, kadangkadang berangsur menghilang dalam 5-10 minggu, tetapi mungkin saja belum ada perbaikan
hingga beberapa bulan.6,8

ASPEK HEMATOLOGI
TUBERKULOSIS

Pendahul
uan
Tuberkulosis dapat menimbulkan kelainan hematologi, baik selsel hematopoiesis maupun komponen plasma. Kelainan-kelainan tersebut

sangat bervariasi dan kompleks. Kelainan kelainan hematologis ini dapat


merupakan bukti yang berharga sebagai petanda diagnosis,
adanya

komplikasi

atau

merupakan

komplikasi

pentunjuk

obat-obat

anti

tuberkulosis (OAT). 1
Kelainan kelainan hematologis ini dapat juga menimbulkan
kesulitan dalam pengelolaan tuberkulosis karena akan mempengaruhi
pemilihan

(OAT).

OAT juga dapat menimbulkan banyak efek samping

kelainan hematologis.
Pada prinsipnya kelainan hematologis pada tuberkulosis dapat
disebabkan oleh :

Proses infeksi Mikobakterium Tuberkulosis

Efek samping OAT

Kelainan dasar hematologis yang mengalami infeksi tuberkulosis

Pengaruh infeksi tuberkulosis pada sel


hematopoiesis
Tuberkulosis dapat mempengaruhi semua seri hematopoiesis. Bermacam
macam kelainan yang dapat terjadi pada tuberkulosis adalah : 1
1. Eritrosit :

Menurun (anemi) , disebabkan karena :


- anemi penyakit kronis
-

defisiensi asam folat

sekunder

karena anoreksia

atau

peningkatan pemakaian folat


- defisiensi vitamin B12 sekunder karena keterlibatan ileum
- anemi hemolisis otoimun
- anemi sideroblastik sekunder karena gangguan metabolisme
B6
- fibrosis sumsum tulang

- aplasi sumsum tulang


- infiltrasi amiloid pada sumsum tulang
- hipersplenisme

Meningkat (polisitemi) , disebabkan karena :


- tuberculosis ginjal menyebabkan peningkatan eritropoietin

2. Granulosit :

Menurun

(netrofil/basofil/eosinofil),

disebabkan karena
- defisiensi folat sekunder karena anoreksi atau peningkatan
kebutuhan folat
- fibrosis sumsum tulang
- aplasi sumsum tulang
- infiltrasi amiloid pada sumsum tulang
- infeksi kronik
- hipersplenisme

Meningkat

(netrolfil/basofil/eosinofil),

disebabkan karena
- respon inflamasi
3. Trombosit :

Menurun, disebabkan

karena :
- mekanisme imunologis
- koagulasi intravaskuler diseminata
- fibrosis sumsum tulang
- aplasia sumsum tulang

- hipersplenisme

Meningkat, disebabkan

karena:
- reaksi fase akut
4. Limfosit :

Menurun,

karena
- infeksi tuberkulosis

Meningkat,

karena
- respon inflamasi
Patofisiologi :
A. Kelainan seri eritrosit
1. Anemi penyakit kronis :
Tuberkulosis merupakan salah satu penyebab tersering anemi
pada penderita laki- laki dewasa dan wanita yang tidak hamil pada
negara berkembang.2 Pada prinsipnya anemia penyakit kronis
terjadi karena : 1,2,3

Depresi eritropoiesis dan menurunnya sensitivitas terhadap

eritropoietin

Depresi produksi eritropoietin

Pemendekan masa hidup eritrosit

Gangguan metabolisme besi : terjadi karena adanya pengikatan zat


besi oleh laktoferin yang dihasilkan granulosit akibat inflamasi,
kemudian terjadi sekuestrasi zat besi di limpa. Anemia penyakit

kronis ini ditemukan pada 72 % penderita tuberkulosis yang


mengalami
kronis

lebih

infiltrasi

ke

sumsum

tulang.4

Anemia

penyakit

sering ditemukan pada penderita tuberkulosis ekstra

paru dan tuberkulosis diseminata. 2


2. Anemi makrositik

Anemi makrositik dapat disebabkan defisiensi vitamin B12 atau folat.


Defisiensi folat disebabkan
peningkatan

pemakaian

karena

asupan

yang

berkurang

atau

folat sebagai akibat aktivitas tuberkulosis

atau pada anemi hemolitik . Defisiensi vitamin B12 lebih jarang


didapatkan, disebabkan karena adanya malabsorbsi pada penderita
dengan tuberkulosis ileum. 13. Anemi hemolitik
Tuberkulosis dapat menimbulkan anemi hemolitik otoimun yang
bersifat sementara dan reaksi tes Coombs postitif. Hemolisis terjadi
pada infeksi tuberculosis yang berat dan menghilang dengan
berhasilnya pengobatan. 1 Anemi hemolitik berat kadang- kadang
didapatkan pada tuberkulosis, beberapa di antaranya

didapatkan

pada tuberkulosis milier atau tuberkulosis limpa. Pada kasus


lainnya, hanya didapatkan pada tuberkulosis paru-paru. 5
4. Anemi sideroblastik
Gangguan

metabolisme

B6

dapat

menimbulkan

sideroblastik dengan pembentukan sel sideroblast


Pemberian

isoniazid,

sikloserin

atau

anemi
bercincin.

pirazinamide

dapat

mencetuskan terjadinya anemi sideroblastik. Kadang-kadang sel


sideroblast

bercincin

menetap walaupun

dihentikan

atau sebaliknya

sel

obat-obat

sideroblasit

tersebut

bercincin

dapat

ditemukan selama pengobatan tanpa disertai anemi. 1


5. Polisitemi
Polisitemi ditemukan pada 8% penderita

tuberkulosis dengan

infiltrasi ke sumsum tulang .4


B. Kelainan seri lekosit
Kelainan

seri

lekosit

terbanyak

tuberkulosis diseminata. 2
Kelainan yang dapat ditemukan
adalah :

ditemukan

pada

1.
Lekositosis
Lekositosis

ditemukan

pada

% penderita

tuberculosis

dengan infiltrasi ke sumsum tulang. 4

Netrofilia
Netrofilia adalah peningkatan jumlah netrofil di atas
3
6000/mm .
Netrofilia

ditemukan

pada

20

penderita

tuberculosis

dengan infiltrasi ke sumsum tulang.2. Netrofilia disebabkan


karena reaksi imunologis dengan mediator sel limfosit T dan
membaik

setelah

berhubungan

pengobatan.

dengan

Netrofia

penyebaran

pada

lokal

umumnya

akut

seperti

pada meningitis tuberkulosis atau pecahnya fokus perkejuan


pada bronkhus atau rongga pleura. 6 Pada infeksi tuberkulosis
yang

berat

atau

tuberkulosis

milier

dapat

ditemukan

peningkatan jumlah netrofil dengan pergeseran ke kiri dan


granula

toksik

diseminata
bening

lekemoid).1,7

(reaksi

Pada

tuberkulosis

dengan keterlibatan limpa dan kelenjar getah

dapat

terjadi

reaksi

lekemoid yang menyerupai

lekemi mieloblastik akut. 6

Eosinofili
Eosinofili adalah peningkatan jumlah eosinofil di
3
atas 700/mm .
Merupakan

respon

terhadap inflamasi dan

menunjukkan

kemungkinan adanya koinfeksi cacing. 1,2


Tuberkulosis dapat menimbulkan sindroma PIE (Pulmonary
Infiltration

with Eosinophilia)

yang

ditandai

dengan

adanya

batuk,

sesak,

demam, berkeringat, malaise dan

eosinofili. 6

Basofili
Basofili adalah peningkatan jumlah basofil di
atas 150/mm

Merupakan respon terhadap inflamasi serta menunjukkan


kemungkinan

adanya

kelainan

dasar

penyakit

mieloproliferatif. 1,2
Monositosis
Monositosis adalah peningkatan jumlah monosit di
atas 950/mm3 . 6 Tuberkulosis merupakan penyebab
utama

monositosis.8,9,10

Peran

monosit pada

tuberkulosis telah banyak diteliti. Monosit berperan


penting

dalan

tuberkulosis.

respon

imun

pada

infeksi

Monosit berperan dalam reaksi seluler

terhadap bakteri tuberkulosis. Sebagian fosfolipid


mikobakterium

tuberkulosis

mengalami

degradasi

dalam monosit dan makrofag yang menyebabkan


transformasi sel-sel tersebut menjadi sel epiteloid.
Monosit merupakan sel utama dalam pembentukan
tuberkel. Aktivitas pembentukan tuberkel ini dapat
tergambar dengan adanya monositosis dalam darah.
Monositosis

dianggap

sebagai

penyebaran tuberkulosis . 1,9

petanda

aktifnya

Adanya monositosis

menunjukkan prognosis yang kurang baik. 10


Dalam pemantauan perjalanan penyakit, dapat digunakan
rasio monosit

: limfosit. Pada keadaan normal rasio tersbut

antara 0,3-1 atau kurang. Pada tuberkulosis yang aktif, jumlah


monosit dapat meningkat atau melebihi jumlah monosit. Rasio

0,8-1 atau lebih tinggi menunjukkan adanya proses eksudasi


aktif dan menunjukkan prognosis

yang kurang baik. Pada

penyembuhan, jumlah monosit menurun sedangkan limfosit


meningkat, menyebabkan rasio kembali menjadi normal. 6
Meskipun demikian, ada juga peneliti lain yang menyebutkan
tidak ada korelasi antara jumlah

monosit maupun rasio

monosit:limfosit dengan aktivitas tuberkulosis.8 Monositosis


ditemukan pada 4 % penderita tuberkulosis dengan infiltrasi
ke sumsum tulang.4

L imfositosis
Limfositosis adalah peningkatan jumlah limfosit
3
atas 4000/mm . Limfositosis

merupakan

di

respon

imun normal di dalam darah dan jaringan limfoid


terhadap

tuberkulosis. Repon ini menimbulkan

limfadenopati

terlokalisir

splenomegali
sirkulasi.1

dan

atau

peningkatan

Limfositosis

generalisata,
limfosit

menunjukkan

dalam
proses

penyembuhan tuberkulosis. 6

Lekoeritroblasti
k
Merupakan gambaran apus darah tepi yang menunjukkan
adanya

lekositosis

dengan

pergerseran

ke

pergerseran seri eritrosit ke kiri (retikulosit dan


Kelainan

ini

ditemukan

karena

adanya

kiri

disertai

normoblas).
granuloma

fibrokaseosa pada sumsum tulang. Pada umumnya disertai


anemia berat. 2
2. Lekopeni :

Lekopeni adalah penurunan jumlah lekosit di bawah 4000/mm3.


Pada umumnya lekopeni disebabkan karena penurunan jumlah
netrofil (netropeni).. Pada lekopeni berat, penurunan jumlah
netrofil dapat disertai penurunan limfosit dan monosit . 6,7 Infeksi
mikobakterium

tuberculosis dapat

menimbulkan

pansitopeni

(anemi, lekopeni, trombositopeni). 11


Pansitopeni

dapat

disebabkan

karena : 1,2
Inhibisi produksi karena
sumsum

infeksi tuberkulosis : fibrosis

tulang, granulomatosis dan amiloidosis pada

sumsum tulang

Hipersplenisme

karena

tuberkulosis lien
Koinfeksi infeksi
HIV

Netropeni
3 10 Netropeni
Netropeni adalah penurunan netrofil di bawah 2000 /mm .
biasanya merupakan bagian dari anemi dan disebabkan karena fibrosis atau
disfungsi sumsum tulang

atau sekuestrasi di limpa. Defisiensi folat dan

vitamin B12 dapat menyebabkan netropeni. 1

Limfopeni
Limfopeni adalah penurunan jumlah limfosit di bawah 1500
/mm3.

Limfopeni

Tuberkulosis
limfosit T
tidak
juga

menunjukkan

yang

aktif

sebagai akibat

mengalami
menurun.

memperbaiki

tuberculosis

aktif.

penurunan

total

menyebabkan
penurunan

perubahan
Pengobatan

jumlah

proses

sel-sel

sel

T4.

Sel

T8

secara konsisten. Sel B total


tuberkulosis
tersebut

yang

menjadi

berhasil,
normal.

Limfopeni

ditemukan

pada

100

% penderita

dengan

infiltrasi tuberkulosis pada sumsum tulang .4

Monositopen
i
Monositopeni

adalah

penurunan

jumlah

monosit

di

200/mm3.10 Monositosis ditemukan pada 40%

bawah

penderita tuberkulosis dengan infiltrasi ke sumsum tulang. 4


C. Kelainan trombosit
1. Trombositosis
Trombositosis adalah jumlah trombosit di atas
3
450000/mm .
Trombositosis merupakan respon terhadap inflamasi dan sering
ditemukan pada
tuberkulosis. Derajat trombositosis berkorelasi dengan derajat
respon inflamasi yang diukur dengan laju endap darah. Respon
inflamasi menyebabkan produksi platelet stimulating factor yang
terjadi sejalan dengan fase inflamasi penyakit dan membaik
dengan penyembuhan tuberkulosis. 1 Pada tuberkulosis dapat
terjadi

trombositosis

reaktif,

kadang-kadang

melebihi

1.000.000/mm3. 2
2. Trombositopeni
Trombositopeni adalah jumlah trombosit di bawah
3
100000/mm .
Trombositopeni dapat terjadi karena mekanisme yang sama
dengan terjadinya netropeni.2.
disebabkan

karena

Trombositopeni

dapat

juga

koagulasi intravaskuler diseminata yang

tuberkulosis. 1 Pada infeksi tuberkulosis

merupakan komplikasi

dapat terjadi trombositopeni

purpura imun. Hal ini diduga

karena adanya tuberkel bakteri yang merangsang monosit dan


menekan produksi limfosit T supresor. Penurunan limfosit T
supresor

menimbulkan

peningkatan

ekspresi

antibodi

anti

trombosit. 1 Trombositopeni ditemukan pada 52 % penderita


dengan infiltrasi tuberkulosis pada sumsum tulang. 4
D. Koagulasi intravaskuler diseminata
Tuberkulosis dapat menimbulkan koagulasi intravaskuler diseminata.
12
E. Kelainan sumsum tulang
Pada

infeksi

tuberkulosis

dapat

ditemukan

kelainan-kelainan

sumsum tulang sebagai berikut :


hiperplasia seri granulopoiesis dan megakariositik disertai
peningkatan sel plasma. 2
Aplasia

sumsum

tulang

pada

satu

atau

lebih

seri

hematopoiesis yang memberikan gambaran anemi, netropeni


dan trombositopeni berat.
Aplasia

sumsum

tulang

tuberkulosis milier. Adanya

dapat

merupakan

pansitopeni

karena disfungsi sumsum tulang,

dapat

komplikasi
disebabkan

infiltrasi

langsung

granulomata

pada

sumsum

terjadinya amiloidosis pada sumsum tulang. 1


Fibrosis

sumsum

tulang

disebabkan

tulang

dan

Mielofibrosis

karena

proliferasi

makrofag setelah menangkap bakteri tuberkulosis. Proliferasi


ini merusak lingkungan mikro susmsum tulang, penurunan
sel-sel hematopoiesis yang disebut mieloptisis. Mielofibrosis
dengan

mieloptisis

dapat

menyertai

tuberculosis paru dengan kavitas atau

tuberkulossi milier,
adanya granuloma

pada lien, kelenjar getah bening dan hati . Mieloptisis


memberikan gambaran lekoeritroblastik (sel eritosit berinti
dan sel muda granulosit pada darah tepi ) dengan eritrosit
berbentuk tear drop. 1
Pada penelitian terhadap 25 penderita dengan infiltrasi
tuberkulosis pada sumsum tulang, Lombart menemukan : 4

Peningkatan sel plasma (> 4 %) ditemukan pada

27 % penderita

Perubahan

megaloblastik

pada

seri

eritropoiesis

ditemukan pada 60%


penderita

Cadangan besi

yang ditemukan

pada penderita:
13 % penderita mempunyai peningkatan
cadangan besi
29 % penderita mempunyai penurunan
cadangan besi
48 % penderita mempunyai cadangan besi normal

Penurunan limfosit (< 5%) ditemukan pada

14% penderita

Efek hematologis OAT


OAT telah diketahui dapat menimbulkan berbagai
macam efek kelainan hematologis. Pada penderita tuberkulosis yang akan mendapat OAT,
sebaiknya dilakukan pemeriksaan hematologis awal sebagai data dasar . Pada pemberian
OAT sebaiknya dilakukan pemantauan pemeriksaan hematologis untuk mendeteksi adanya
efek samping tersebut.

OAT dapat menimbulkan kelainan hematologis sebagai berikut :


1; Anemi siderobastik sekunder karena gangguan metabolisme vitamin
B6

Isoniazid

Sikloserin

Pirazinamid

2.

Anemi

hemolitik

Rifampisin

3.
T rombositopen
i

Rifampisin

Etambutol

Rifabutin

Kapreomisin

Siprofloksasin

4. Lekopeni

Asam paraaminosalisilat

Isonoazid

Rifampisin

Streptomisin

Rifabutin

Siprofloksasin

Kapreomisin

5. Eosinofili

Siprofloksasin

Kapreomisin

Kesimpul
an
Kelainan hematologi pada seorang penderita tuberkulosis dapat
disebabkan karena proses infeksi tuberkulosis, efek samping OAT atau
kelainan dasar hematologis ynag sudah ada sebelumnya. Tuberkulosis
dapat memberikan kelainan-kelainan hematologi yang sangat bervariasi.
dan

dapat

gangguan

mengenai seri
pada sumsum

menimbulkan

peningkatan

eritrosit
tulang.
atau

, lekosit
Pada

trombosit

umumnya

serta

tuberkulosis

penurunan jumlah komponen seri

hematopoiesis. . Kelainan kelainan hematologis tersebut merupakan


pertimbangan
penyakit

serta

pengobatan.

dalam

pemilihan

OAT,

pemantauan

aktivitas

sebagai pemeriksaan penunjang untuk menilai respon

Perlu

penelitian

hubungan
hematologi

antara

untuk

mempelajari

manifestasi

dengan

kelainan

manifestasi

klinik,

respon terapi dan prognosis serta aplikasi


klinis

dalam

pemilihan

OAT.DAFTAR

PUSTAKA
1; Nelson LJ, Wells CD. Global epidemiology of childhood tuberculosis. Int J
Tuberc Lung Dis 2004;8:636-47.
2; World Health Organization. Global Tuberculosis Control 2010. WHO, Geneva,
Switzerland,2010.
3; Cruz AT, Starke JR. Pediatric tuberculosis. Pediatrics in Review 2010;31:13-26.
4; Maltezau HO, Spyridis P, Kafetzis DA. Extra-pulmonary tuberculosis in children.
Arch Dis Child. 2000;83:342-46.
5; Departemen kesehatan Republik Indonesia. Dalam: Buku pedoman nasional
penanggulangan tuberkulosis. Edisi ke-2, cetakan I. Departemen Kesehatan
Republik Indonesia, 2006.
6; Kartasasmita CB, Basir D. Tuberkulosis. Dalam: Rahajoe NN, Supriyatno B,
Setyanto DB, penyunting. Buku ajar respirologi anak. Edisi pertama. Jakarta.
IDAI;2008.h.162-261.
7; Starke JR. Tuberculosis. Dalam: Behrman RE, Kliegman R, Jenson HB,
penyunting. Nelson Textbook of Pediatrics. Edisi ke-19. Philadelphia;
Saunders;2011.h.960-71.
8; Rahajoe NN, Basir D, Makmuri MS, Kartasasmita CB. Pedoman nasional
tuberkulosis anak. Edisi ke-2. Jakarta: UKK Respirologi IDAI;2007.
9; WHO. Anti tuberculosis treatment in children. Dalam: Guidance for national
tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. Geneva:
World Health Organization;2006;1205-11.
10; International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Diagnostic ATLAS
of intrathoracic tuberculosis in children. Paris;2003.
11; Grossman M. Tuberculosis. Dalam: Rudolph AM, Hoffman JIE, Rudolph CD,
penyunting. Buku ajar Pediatri Rudolph. Edisi ke-20. EGC;1997.h.687-97.
12; Schlesinger LS. Phagositosis and toll-like receptors in tuberculosis. Dalam: Rom
W, Garay SM, Levitzky, penyunting. Pulmonary pathophysiology. Edisi ke-5.
Volume I;2004.

13; Ardiana D, Wuryaningrum W, Widjaja ES. Skrofuloderma pada Dada.


Disampaikan pada Pertemuan Berkala Ilmu Penyakit Kulit & Kelamin XIV.
Surabaya. 1 April, 2002.
14; Kenyorini, Suradi, Surjanto E. Uji Tuberkulin. Jurnal Tuberkulosis Indonesia
2010;3(2):1-5.
15; Rogelio Hernndez-Pando, Rommel Chacn-Salinas, Jeanet Serafn-Lpez, and
Iris Estrada. Immunology, pathogenesis, virulence. In: tuberculosis 2007 from
basic

science

to

patient

care.

2007:157-205.

Diunduh

dari

www.tuberculosistextbook.com.
16; Barreto ML, et al. Neonatal BCG protection against tuberculosis lasts for 20 years
in Brazil. Int Tuberc Lung Dis 2005;10:1171-3.
17; Gunadi D, Lubis B, Rosdiana N. Terapi dan suplementasi besi pada anak. Sari
Pediatri 2009;11(3):207-11.
18; Subagyo A, Aditama TY, Sutoyo DK, Partakusuma LG. Pemeriksaan Interferongamma Dalam Darah Untuk Deteksi Infeksi Tuberkulosis. Jurnal Tuberkulosis
Indonesia 2010;3(2):6-19.
19; Roth JG, Baker SK. Miliary tuberculosis. Dalam: Rom WN, Garay SM,
penyunting. Tuberculosis. Edisi ke-2. Philadelphia;2003.h.960-71.
20; Kirks DR. The pediatric ER chest: what every radiologist should know. Dalam:
Nash DH, Petterson H, penyunting. Pediatric Radiology. Edisi pertama. London:
Merit Communications,1992:h.165-75.
21; Guidi R, Bolli V, Lanza C, Biagetti C, Osimani P, Benedictis FM. Macronodular
hepatosplenic tuberculosis. Acta Radiologica Short Reports 2012;1:21
22; Weir RE. Persistence of the immune response induced by BCG vaccination. BMC
Infectious Diseases 2008;8:1-9.
23; Sterne JA, Rodrigues LC, Guedes. Does the efficacy of BCG decline with time
since vaccination? Int tuberc Lung Dis 1998;3:200-7.
24; Muhammad A, Sianipar O. Telaah pustaka. Penentuan defisiensi besi anemia
penyakit kronis menggunakan peran indeks sTfR-F. Indonesian Journal of Clinical
Pathology and Medical Laboratory.2005;12:9-15.