Anda di halaman 1dari 20

Imunologi Dasar: Sitokin dan Aspek Klinisnya

Posted on Maret 18, 2012 by Indonesia Medicine Tinggalkan komentar


Sitokin adalah protein yang dibuat oleh sel-sel yang mempengaruhi perilaku sel-sel lain.
Sitokin bertindak pada reseptor sitokin tertentu dalam sel yang mereka pengaruhi. Sitokin
merupakan protein-protein kecil sebagai mediator dan pengatur immunitas, inflamasi dan
hematopoesis. Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel
tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan
dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain Sitokin dihasilkan sebagai respon
terhadap stimulus sistem imun. Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor
membran spesifik, yang kemudian membawa sinyal ke sel melalui second messenger
(tirosin kinase), untuk mengubah aktivitasnya (ekspresi gen). Respon-respon terhadap
sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi protein-protein membran
termasuk reseptor-reseptor sitokin, proliferasi, dan sekresi molekul-molekul efektor.
Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya atau aksi autokrin, pada sel-sel
terdekat dari sitokin disekresi atau aksi parakrin. Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis
dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama atau secara antagonis sitokin
menyebabkan aktivitas yang berlawanan.
Sitokin dibagi dalam sitokin imunologi yaitu tipe 1 (IFN-, TGF-), dan tipe 2 (IL-4, IL-10, IL13), yang mendukung respon antibodi. Fokus utama yang menarik adalah bahwa sitokin dalam
salah satu dari dua-set sub cenderung untuk menghambat dampak yang timbul dari pada yang
lain. Disregulasi kecenderungan ini masih dalam studi intensif atas peran yang mungkin dalam
patogenesis gangguan autoimun. Beberapa sitokin inflamasi diinduksi oleh stres oksidan. Fakta
bahwa sitokin, sendiri memicu pelepasan sitokin lainnya dan menyebabkan stres oksidan juga
meningkat, membuat mereka penting dalam inflamasi kronis. Disregulasi sitokin-sitokin barubaru ini telah dibagi menjadi dua kelompok yaitu ada bersifat memacu dan menghambat. Bersifat
memacu yaitu sesuai dengan populasi sel yang fungsi mereka mempromosikan: sel T helper 1
atau 2. Kategori kedua sitokin memiliki peran dalam pencegahan berlebihan tanggapan
kekebalan pro-inflamasi, termasuk IL-4, IL-10 dan TGF- (untuk beberapa nama). Sitokin
merupakan sinyal penting yang dihasilkan oleh sel-sel tubuh untuk dapat mengaktifkan kerja sel
yang lain, sehingga jenis dari sitokin yang disekresikan oleh sel akan memberikan efek pada sel
targetnya. Beberapa penyakit autoimun ditandai dengan perubahan komposisi Th1 vs Th2 dan
keseimbangan IL-12/TNF- vs IL-10. Pada beberapa penyakit seperti RA, MS, DM tipe 1,
penyakit tiroid autoimun, dan Crohns, keseimbangan bergeser menuju Th1 (IL-12 & TNF-),
sedangkan aktifitas Th2 (IL-10) berkurang. Pada SLE berkaitan dengan pergeseran ke Th2 (IL10), sedangkan produksi IL-12 dan TNF- oleh Th1 sangat kurang. pada gambar berikut ini
menjelaskan pada penyakit DM tipe 1 yang diperantarai oleh sitokin yang dihasilkan sampai
terjadinya kerusakan sel-sel beta pakreas.
Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat-zat yang dikeluarkan oleh sel-sel yang spesifik sistem
kekebalan yang membawa sinyal lokal antara sel, dan dengan demikian memiliki efek pada selsel lain. Sitikin adalah kategori yang menandakan molekul yang digunakan secara luas dalam
komunikasi selular berupa protein, peptida atau glikoprotein. Istilah sitokin meliputi keluarga

besar dan beragam regulator polipeptida yang dihasilkan secara luas di seluruh tubuh oleh sel
asal embryological yang beragam.

Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi


protein-protein membran (termasuk reseptor-reseptor sitokin), proliferasi, dan sekresi
molekul-molekul efektor.Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya (aksi
autokrin), pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi (aksi parakrin). Sitokin bisa juga
beraksi secara sinergis (dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama) atau
secara antagonis (sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawanan).
Pada dasarnya, istilah sitokin telah digunakan untuk merujuk kepada agen immunomodulating
(interleukin interferon, dll.). Berisi data yang bertentangan tentang apa yang disebut sitokin dan
apa yang disebut hormon. Anatomi dan struktural perbedaan antara sitokin dan klasik hormon
yang memudar seperti kita belajar lebih banyak tentang masing-masing. Klasik protein hormon
yang beredar dalam konsentrasi nanomolar (10) yang biasanya bervariasi oleh kurang dari satu
urutan besarnya. Sebaliknya, beberapa sitokin seperti IL-6 beredar di picomolar konsentrasi
yang dapat meningkatkan hingga 1,000-fold selama trauma atau infeksi. Distribusi luas sumber
selular sitokin mungkin fitur yang membedakan mereka dari hormon. Hampir semua tercampur
sel, tapi terutama endo/epitel sel dan makrofaga adalah tempat produksi IL-1, IL-6, dan TNF-.
Sebaliknya, hormon klasik, seperti insulin, dikeluarkan dari kelenjar (misalnya, pankreas).
Terminologi saat ini merujuk sitokin sebagai agen immunomodulating. Namun, penelitian lebih
lanjut diperlukan di daerah ini mendefinisikan sitokin dan hormon.
Sitokin masing-masing memiliki reseptor sel-permukaan yang cocok. Kaskade sinyal
intraselular berikutnya kemudian mengubah fungsi sel. Ini mungkin termasuk upregulation dan /
atau downregulation dari beberapa gen dan faktor-faktor transkripsi mereka, sehingga dalam
produksi sitokin lainnya, peningkatan jumlah reseptor permukaan untuk molekul lain, atau
penindasan efek mereka sendiri dengan inhibisi umpan balik.
Sitokin Antiinflamasi adalah serangkaian molekul immunoregulator yang mengontrol
respon sitokin proinflamasi. Sitokin bekerja dalam kaitan dengan inhibitor sitokin spesifik dan
reseptor sitokin yang larut untuk mengatur respon kekebalan tubuh manusia. Peran fisiologisnya
dalam peradangan dan peran patologis pada kondisi inflamasi sistemik semakin diketahui.
Sitokin anti-inflamasi mayor termasuk antagonis reseptor interleukin (IL) -1, IL-4, IL-6, IL-10,
IL-11, dan IL-13. Reseptor Sitokin spesifik untuk IL-1, Tumor Necrosis Factor, dan IL-18
juga berfungsi sebagai inhibitor sitokin pro inflamasi. Sifat antiinflamasi sitokin dan reseptor
sitokin yang larut adalah fokus dari kajian ini. Penggunaan terapi saat ini dan masa depan dari
anti-inflamasi sitokin juga dikaji.

Respon Imun manusia diatur oleh jaringan yang sangat kompleks dan rumit dari elemen
kontrol. Yang menonjol diantara komponen-komponen regulasi ini adalah sitokin anti-inflamasi
dan inhibitor sitokin spesifik. Dalam kondisi fisiologis, sitokin inhibitor ini berfungsi sebagai
elemen imunomodulator yang membatasi efek yang berpotensi menjadi injuri dari reaksi
inflamasi berkelanjutan atau yang berlebihan. Dalam kondisi patologis, mediator anti-inflamasi
ini dapat baik (1) memberikan kontrol yang kurang atas aktivitas proinflamasi dalam penyakit
yang dimediasi imun atau (2) kompensasi berlebihan dan menghambat respon imun, menjadikan
host beresiko terhadap infeksi sistemik
Keseimbangan dinamis dan berubah terus terjadi antara sitokin proinflamasi dan
komponen antiinflamasi dari sistem imun manusia. Regulasi inflamasi oleh sitokin dan inhibitor
sitokin bersifat rumit oleh fakta bahwa sistem imun memiliki jalur berlebihan dengan beberapa
elemen yang memiliki efek fisiologis yang sama. Selain itu, dengan pengecualian potensi dari
interleukin (IL) -1 receptor antagonist (IL1ra), semua sitokin anti-inflamasi memiliki
setidaknya beberapa sifat proinflamasi juga. Efek murni dari sitokin tergantung pada waktu
pelepasan sitokin, lingkungan lokal di mana ia bekerja, keberadaan elemen kompetitor atau
sinergis, kepadatan reseptor sitokin, dan respon jaringan terhadap setiap sitokin. Inilah yang
membuat penelitian mengenai sifat biologis sitokin yang begitu mempesona.

Gangguan dari jaringan regulasi sitokin oleh genetik, lingkungan, atau mikroba telah
memiliki konsekuensi yang sangat merusak. Sitokin anti-inflamasi mayor dan peran spesifik
mereka pada penyakit manusia akan menjadi fokus dari tinjauan singkat ini. Inhibitor Sitokin ini
telah terbukti efektif dalam berbagai kondisi klinis yang ditandai oleh peradangan yang
berlebihan. Potensi terapinya digunakan dalam berbagai keadaan inflamasi lainnya juga akan
dijelaskan.

Prinsip sitokin anti-inflamasi dan inhibitor sitokin dijelaskan dalam tabel 1,2. Definisi fungsional
dari Sitokin antiinflamasi pada ulasan ini adalah kemampuan dari sitokin untuk menghambat
sintesis IL-1, Tumor Necrosis Factor (TNF), dan sitokin proinflamasi utama lainnya.

Limfosit T helper CD4+ dapat diferensiasi menjadi subset dikotom yang fungsional dari sel Th
tergantung pada lingkungan mikros dari sel. Sel Helper CD4+ yang memproduksi sitokin ke
dalam sel tipe Th1 dan Th2 pada basis sitokin yang diproduksi.9,10 Sistem fungsional serupa barubaru ini dideskripsikan dengan sel T sitotoksik CD8+(Sel T1 CD8+ dan T2 CD8+).

Sel tipe Th1 mensekresikan IL-2, TNF-, dan interferon- dengan kadar tinggi. Aktivitas ini
mengaktivasi makrofag dan sel promotor yang dimediasi respon imun melawan patogen
intraseluler yang invasif. Sel tipe Th2 memproduksi berbagai macam sitokin anti-inflamasi,
termasuk IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, dan IL-13. Keduanya sel TH1 dan Th2 memproduksi lebih
sedikit jumlah dari TNF-, Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating Factor(GM-CSF), dan
IL-3. Sitokin tipe Th2 meningkatkan respon imun humoral melawan patogen ekstraseluler.
Penghambatan saling silang antara sitokin tipe Th-1 dan Th-2 mempolarisasi fungsional respon
sel Th ke dalam sel yang memediasi respon imun humoral. Regulasi dari aktivasi sel T oleh
sitokin anti-inflamasi adalah elemen kontrol awal yang krusial pada proses ini (Gambar 1)
Efek dari sitokin tertentu pada sel yang diberikan tergantung pada sitokin, kelimpahan
ekstraseluler nya, kehadiran dan kelimpahan dari reseptor komplementer pada permukaan sel,
dan sinyal hilir diaktifkan oleh reseptor mengikat; dua faktor terakhir dapat bervariasi menurut
jenis sel. Sitokin adalah ditandai dengan cukup redundansi, dalam banyak sitokin muncul
untuk berbagi fungsi yang sama.
Generalisasi fungsi sitokin sangat sulit dijabarkan. Meskipun demikian, dampak klinisnya dapat
dikelompokkan sebagai berikut:

autokrin: jika sitokin yang bekerja pada jenis yang sama sel yang mengeluarkan.

parakrin: jika target dibatasi untuk sel-sel dari tipe yang berbeda di sekitar langsung
sekresi sitokin.

Hal ini tampaknya menjadi paradoks yang mengikat sitokin antibodi memiliki efek kekebalan
yang lebih kuat daripada sitokin saja. Hal ini dapat menyebabkan untuk menurunkan dosis
terapeutik.
Sekresi berlebihan sitokin dapat memicu sindrom berbahaya yang dikenal sebagai badai sitokin,
ini mungkin telah menyebabkan efek samping yang parah selama percobaan klinis dari
TGN1412.

Klasifikasi Sel Sitokin


Sitokin adalah nama umum, nama yang lain diantaranya limfokin (sitokin yang dihasilkan
limfosit), monokin (sitokin yang dihasilkan monosit), kemokin (sitokin dengan aktivitas
kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada leukosit
lainnya). Sitokin berdasarkan jenis sel penghasil utamanya, terbagi atas monokin dan limfokin.
Makrofag sebagai sel penyaji antigen (Antigen Presenting Cell / APC), mengekspresikan peptida
protein Mayor Histocompatibility Complex (MHC) klas II pada permukaan sel dan berikatan
dengan reseptor sel T (Tcr), sel T helper. Makrofag mensekresi Interleukin (IL)-1, IL-6, IL-8,
IL-12, dan TNF-.
Pada sel T terdiri atas dua kelompok yaitu kelompok sel Th1 memproduksi Interleukin-2 (IL-2),
Interferon- (IFN- ) dan Limfotoksin (LT). Kelompok sel Th2 memproduksi beberapa
interleukin yaitu IL-4, IL-5, IL-6, IL-10.
Klasifikasi Struktural
Homologi struktural telah mampu membedakan antara sebagian sitokin yang tidak
menunjukkan tingkat redundansi sehingga mereka dapat diklasifikasikan menjadi empat
jenis:

Keempat famili -helix bundel sitokin Anggota memiliki struktur tiga dimensi dengan
empat bundel -heliks. Famili ini dibagi menjadi tiga sub-keluarga subfamily IL-2
1. subfamili interferon (IFN)
2. subfamili IL-10
1. Yang pertama dari ketiga subfamili adalah yang terbesar. Hal itu berisi beberapa
non-imunologi sitokin termasuk eritropoietin (EPO) dan thrombopoietin (TPO).
Juga, empat bundel -helix sitokin dapat dikelompokkan menjadi sitokin rantai
panjang dan rantai pendek.
o Famili IL-1 yang primer termasuk IL-1 and IL-18
o Famili IL-17 , yang belum sepenuhnya ditandai, meskipun sitokin anggota
memiliki efek khusus dalam mempromosikan proliferasi T-sel yang menyebabkan
efek sitotoksik

Klasifikasi Fungsional
Sebuah klasifikasi yang terbukti lebih berguna dalam praktek klinis dan eksperimental adalah
pembagian sitokin imunologi ke orang-orang yang meningkatkan respon imun seluler yaitu tipe
1 (IFN-, TGF-, dll), dan tipe 2 (IL-4, IL-10, IL -13, dll) adalah yang mendukung respon
antibodi.

Fokus utama yang menarik adalah bahwa sitokin dalam salah satu dari dua sub-set cenderung
untuk menghambat dampak yang timbul dari lainnya. Disregulasi dari kecenderungan ini
berperan dalam patogenesis gangguan autoimun.
Beberapa Sitokin inflamasi diinduksi oleh stres oksidan. Fakta bahwa sitokin sendiri memicu
pelepasan sitokin lainnya dan juga menyebabkan stres oksidan meningkat membuat sitokin
berperan penting dalam peradangan proses kronis.

Sitokin Imun
Selektif dan
Aktivitasnya

Sel penghasil

Sel target

GM-CSF

Sel Th

Sel-sel progenator

IL-1 IL-1

MonositMakrofagSel Sel sel Th


sel BDC

Fungsi

Pertumbuhan dan
differensiasi monosit
dan DC
co-stimulasi

Sel sel B

Maturasi dan proliferasi

Sel sel NK

Aktivasi

bervariasi

Inflamasi, fase respon akut, demam

IL-2

Sel-sel Th1

Pengaktifan sel T dan Pertumbuhan,


B, sel-sel NK
proliferasi,aktivasi

IL-3

Sel-sel ThSel-sel
NK

Sel pokok

Sel mast
IL-4

Pertumbuhan dan
differensiasi

Pertumbuhan dan pelepasan histamin


Sel-sel Th2

Pengaktifan Sel B

Makrofag

MHC klas II

Sel-sel T

Proliferasi

Proliferasi dan
differensiasi lgG1
dan sintesis Ig E

IL-5

Sel-sel Th2

Pengaktifan sel B

IL-6

MonositMakrofagSel- Pengaktifan sel B


sel Th2Sel-sel
stromal

Sel plasma

Sekresi antibodi

Sel pokok

Differensiasi

Bervariasi

Respon fase akut

Proliferasi dan
differensiasi sintesis
lgA
Differensiasi sel
plasma

Il-7

Stroma
sumsum,timus

Sel pokok

Differensiasi
kedalam progenitor sel
T dan B.

IL-8

MakrofagSel
endotelium

Neutrofil-neutrofil

Kemotaksis

IL-10

Sel-sel Th2

Makrofag

Produksi sitokin

Sel-sel B
IL-12

Aktivasi
MakrofagSel-sel B

Sel-sel NK

Pengaktifan sel-sel Tc Differansiasi CTL


(dengan IL-2)
Pengaktifan

IFN-

Leukosit

Bervariasi

Replikasi virus,
ekspresi MCH I

IFN-

Fibroblas

Bervariasi

Replikasi virus,
ekspresi MCH I

IFN-

Sel-sel Th1Sel-sel Tc, Bervariasi


sel-sel NK

Replikasi virus

Makrofag

Respon MHC

Pengaktifan sel B

Perubahan Ig menjadi IgG2a

Sel-sel Th

Proliferasi

Makrofag

Eliminasi patogen

MIP-1

Makrofag

Monosit, sel-sel T

Kemotaksis

MIP-1

Limfosit

Monosit, sel-sel T

Kemotaksis

TGF-

Sel T, monosit

Monosit, Makrofag

Kemotaksis

Pengaktifan makrofag

Sintesis IL-1

Pengaktifan sel B

Sintesis lgA

Bervariasi

Proliferasi

TNF-

MakrofagSel mast,
sel-sel NK

Sel tumor
TNF-

Sel tumor

Makrofag

Ekspresi CAM dan


sitokin

Sel mati
Sel Th1 dan Tc

Fagosit-fagosit

Fagositosis, tidak ada


produksi

Sel mati

Reseptor Sitokin
Dalam beberapa tahun terakhir, reseptor sitokin telah banyak menyita perhatian para ahli
dibandingkan dengan sitokin itu sendiri, sebagian karena karakteristiknya yang luar biasa, dan
sebagian karena defisiensi reseptor sitokin secara langsung berkaitan dengan melemahnya
immunodefisiensi.
Dalam hal ini, dan juga karena redundansi dan pleiomorpishm sitokin, pada kenyataannya
merupakan konsekuensi dari reseptor homolog sitokin, banyak para ahli berfikir bahwa
klasifikasi reseptor akan lebih berguna secara klinis dan eksperimental. Sitokin bekerja pada selsel targetnya dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik. Reseptor dan sitokin yang
cocok dengan reseptor tersebut dibagi ke dalam beberapa kelompok berdasarkan struktur dan
aktivitasnya.
Klasifikasi reseptor sitokin berdasarkan pada struktur tiga-dimensi yang dimiliki.

Reseptor sitokin tipe 1 ( Haemopoitin Growth Factor family )


Anggota-anggotanya memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino domain.
Contoh, IL-2 reseptor memiliki rantai (umumnya untuk beberapa sitokin lain) yang
kurang sehingga secara langsung bertanggung jawab atas x-linked Severe Combined
Immunodeficiency (X-SCID). X-SCID menyebabkan hilangnya aktivitas kelompok
sitokin ini.

Reseptor sitokin tipe 2 ( Interferon )


Anggota-anggotanya adalah reseptor-reseptor terutama untuk interferon. Reseptorreseptor kelompok interferon memiliki sistein residu (tetapi tidak rangkain Trp-Ser-XTrp-Ser) dan mencakup reseptor-reseptor untuk IFN, IFN, IFN.

Reseptor sitokin tipe 3 ( Tumor Necrosis Factor family )


Anggota-anggotanya berbagi sistein-ekstraseluler yang umumnya banyak mengikat
domain, dan termasuk beberapa non-sitokin lain seperti CD40, CD27, dan CD30, selain
yang diberi nama (TNF).

Reseptor kemokin
Reseptor kemokin mempunyai tujuh transmembran heliks dan berinteraksi dengan G
protein. Kelompok ini mencakup reseptor untuk IL-8, MIP-1, dan RANTES. 1 Reseptor
kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk HIV (CXCR4 dan CCR5),
yang juga tergolong ke dalam kelompok ini.

Immunoglobulin (Ig) superfamili


Immunoglobulin (Ig) yang sudah ada seluruhnya pada beberapa sel dan jaringan dalam
tubuh vertebrata, dan berbagi struktural homologi dengan immunoglobulin (antibodi), sel
molekul adhesi, dan bahkan beberapa sitokin. Contoh, IL-1 reseptor.2

Reseptor TGF beta 7


Anggotanya dari transformasi faktor pertumbuhan beta superfamili, yang tergolong
kelompok ini, meliputi TGF-1, TGF-2, TGF-3.2
Reseptor sitokin bisa keduanya merupakan membran berbatas dan larut. Reseptor sitokin
yang larut umumnya secara ekstrim sebagai pengatur fungsi sitokin.2 Aktivitas sitokin
bisa dihambat oleh antagonisnya, yaitu molekul yang mengikat sitokin atau reseptornya.
Selama berlangsungnya respon imun, fragmen-fragmen membran reseptor terbuka dan
bersaing untuk mengikat sitokin.

Tipe Reseptor Sitokin


Tipe Reseptor
sitokin
Reseptor tipe 1

Contoh

Reseptor tipe 1 interleukin

Struktur
Tergantung pada motif

Mekan

JAK phosphor

Reseptor tipe 2

Imunoglobin superfamili

Reseptor tumor nekrosis


faktor family

Reseptor kemokin

Reseptor eritropoietin

Reseptor GM-CSF

d. Reseptor faktor interleukin

Reseptor G-CSF

Reseptor prolakin

Reseptor faktor penghambat


leukemia

Reseptor tipe 2 interleukin

Reseptor interferon /

Reseptor gamma interferon

Reseptor interleukin-1

CSF 1

C Reseptor

ReseptorInterleukin 18

CD27

CD30

CD40

CD120

Reseptor Lymphotoxin beta

Reseptor interleukin 8

CCR1

ekstraseluler-asam amino mengaktifkan p


domain mereka. Yang
protein pada lin
dihubungkan sampai Janus transduksi siny
Kinase (JAK) family dari
tirosin kinase

Berbagi homologi struktural dengan imun


imunoglobin (antibodi), sel molekul-molek
dan bahkan berapa sitokin.

Sistein-kaya akan ekstraseluler mengikat

Tujuh transmembran
heliks

G protein-ber

Reseptor TGF beta

CXCR4

Reseptor MCAF

Reseptor NAP-2

Reseptor TGF beta 1

Reseptor TGF beta 2

Interleukin-1 adalah sebutan bagi beberapa polipeptida sitokina IL-1, IL-1 dan IL1Ra, yang memainkan peran penting dalam regulasi sistem kekebalan dan respon
peradangan. IL-1 dan IL-1 masing-masing memiliki berkas genetik IL1A, dan
IL1B,pada kromosom 2 deret yang sama yaitu 2q14, dan merupakan sitokina pleiotropik
hasil sekresi monosit dan makrofaga berupa prohormon, sebagai respon saat sel
mengalami cedera, oleh karena itu menginduksi apoptosis. Interleukin-1 (IL-1)
merupakan keluarga dari polipeptida dengan berbagai kegiatan biologis. Setidaknya dua
produk gen yang berbeda telah dikloning, ada mungkin lebih. Keluarga IL-1 manusia
memainkan peran penting dalam patogenesis banyak penyakit dan fungsi sebagai
mediator kunci dari respon host terhadap tantangan infeksi, inflamasi, dan imunologi
yang berbeda. IL-1 Recombinant mouse (pI 5) dan recombinant human (pI 7) yang
digunakan untuk mengkonfirmasi beberapa sifat biologis IL-1 s tetapi penyelidikan yang
cukup besar diperlukan sebelum kegiatan tertentu (unit biologis per miligram protein)
ditetapkan untuk setiap bentuk IL-1 human. Beberapa kegiatan IL-1 biologis seperti
induksi hati fase akut sintesis protein telah dibuktikan dalam invertebrata dalam evolusi
limfosit. IL-1 adalah sangat inflamasi dan meningkatkan konsentrasi metabolit asam
arakidonat, terutama prostaglandin E2, di otak, otot, kondrosit, dan fibroblas sinovial.
Sintesis leukotrien juga terlibat dalam mekanisme kerja pada jaringan tertentu. Kloning
dan ekspresi gen IL-1 human akan memperluas pemahaman kita tentang IL-1 dalam
berbagai penyakit melalui sistem deteksi peningkatan dan penggunaan probe cDNA,
pengembangan antagonis IL-1, serta penggunaan IL-1 sebagai immunomodulator, saat ini
sedang dipertimbangkan. Beberapa pakar menganggap bahwa defisiensi genetik IL1A
berperan dalam reumatoid artritis dan Alzheimer. IL-1 merupakan sitokina yang diiris
oleh ICE, dan berperan di dalam aktivitas selular seperti proliferasi, diferensiasi dan
apoptosis. Induksi COX-2 pada sitokina ini di dalam sistem saraf pusat ditemukan
sebagai penyebab hipersensitivitas yang memberikan rasa sakit. Dari percobaan yang
dilakukan terhadap manusia dan hewan, ada peranan yang kuat dari IL-1 sebagai
mediator stimulasi hilangnya tulang pada penyakit periodontal. IL-1 adalah mediator
utama terhadap respon inflamasi yang dihasilkan oleh banyak sel yang berbeda, termasuk
makrofag, sel-sel endotel, sel-sel B, fibroblas, sel-sel epitel, astrocytes, dan osteoblas. IL1 dihasilkan sebagai respon terhadap mikroorganisme, bakteri toksin, komponen
komplemen atau injuri jaringan. Salah satu aksi terpenting dari IL-1 adalah
kemampuannya untuk menginduksi sitokin lain, dan IL-1 muncul sebagai bagian jaringan

sitokin dengan sifat self-regulating dan self-suppressing Pada awalnya IL-1 ditemukan
sebagai faktor yang bisa menginduksi terjadinya demam, sebagai pengontrol limfosit,
meningkatkan jumlah sel-sel sumsum tulang dan menyebabkan degenerasi komposisi
tulang. Sekitar tahun 1984-1985, IL-1 ditemukan oleh para ahli bahwa sebenarnya terdiri
dari dua protein yang terpisah, sekarang disebut dengan IL-1 dan IL-1. IL-1 dan IL1 merupakan pro-inflamatori sitokin yang terlibat dalam pertahanan imun melawan
infeksi. IL-1 dan IL-1 keduanya dihasilkan oleh makrofag, monosit, dan sel-sel
dendrit. Mereka dibentuk sebagai bagian penting terhadap respon inflamasi tubuh
melawan infeksi. Sitokin-sitokin ini meningkatkan ekspresi faktor-faktor adhesi pada selsel endotel untuk memungkinkan transmigrasinya leukosit-leukosit, sel-sel yang melawan
patogen, ke tempat infeksi dan berkumpul di pusat pengatur suhu hipotalamus, dan
menyebabkan peningkatan suhu tubuh atau demam. Dengan demikian IL-1 disebut
endogenous pyrogen. IL-1 juga penting dalam pengaturan hematopoesis IL-1 diketahui
menstimulasi fibroblas untuk menghasilkan kolagenase. IL-1 dikenal paling berpotensi
menginduksi proses demineralisasi tulang dan sinergis dengan tumor necrosis factor
dalam menstimulasi resorpsi tulang terutama dalam mengubah matriks jaringan ikat.
Kadar IL-1 diketahui meningkat pada gingiva periodontitis dewasa dibandingkan dengan
individu yang secara klinis sehat atau mengalami gingivitis ringan. IL-1 juga meningkat
pada periodontitis aktif dibandingkan dengan inflamasi yang stabil.

Interleukin-2, IL-2 (T Cell Growth Factor, TCGF, lymphokine) adalah sejenis sitokina
yang disebut hormon leukositotropik,yang berperan sebagai stimulan dalam proliferasi
sel B dan sel T.IL-2 ditelisik mempunyai fungsi yang serupa dengan IL-15.IL-2 berperan
dalam apoptosis sel T yang teraktivasi bukan oleh antigen, hal ini penting untuk
mencegah autoimunitas, sedangkan IL-15 berperan dalam pemeliharaan sel T memori.

Interleukin-3, IL-3 (multi colony stimulating factor, MULTI-CSF, MCGF, MGC79398,


MGC79399 adalah sebuah hormon berjenis sitokina dari kelompok interleukin yang
mempunyai potensi untuk memicu proliferasi beragam sel hematopoietik menjadi sel
progenitor mieloid, termasuk memicu proliferasi beragam sel mieloid seperti eritrosit,
megakariosit, granulosit, monosit dan sel dendritik. IL-3 berperan dalam pelbagai
aktivitas selular, seperti perkembangan sel, diferensiasi sel dan apoptosis, serta memiliki
potensi neurotropik. Umumnya IL-3 disekresi oleh sel T yang teraktivasi sebagai respon
imunitas untuk menstimulasi lebih banyak sel T dari sumsum tulang.

Interleukin-4, IL-4 (BSF1, BCGF1, BCGF-1, MGC79402) adalah sitokina pleiotropik


yang disekresi oleh sel T yang telah teraktivasi menjadi sel TH2, bersama-sama dengan
IL-5 dan IL-13.IL-4 berperan dominan dalam sistem kekebalan dan merupakan faktor
yang penting dalam perkembangan hipersensitivitas,dengan fungsi selular yang banyak
tumpang-tindih dengan IL-13.

Interleukin-5, IL-5 (eosinophil colony-stimulating factor, EDF, TRF) adalah sitokina


sekresi sel TH yang berperan dalam perkembangan dan diferensiasi sel B dan eosinofil.
Peningkatan rasio IL-5 dilaporkan terkait dengan asma dan sindrom hipereosinofilik,
seperti eosinofilia. Tingginya rasio IL-5 juga ditemukan pada penderita penyakit Graves
dan tiroiditis Hashimoto.

Interleukin-6 (Interleukin 6, Interferon beta-2, IFNB2, B cell differentiation factor, B


cell stimulatory factor 2, BSF2, Hepatocyte stimulatory factor, HSF, Hybridoma growth
factor, HGF, IL-6) adalah sitokina yang disekresi dari jaringan tubuh ke dalam plasma
darah, terutama pada fase infeksi akut atau kronis, dan menginduksi respon peradangan
transkriptis melalui pencerap IL-6 RA, menginduksi maturasi sel B.dan pencerap gp130
IL-6 merupakan sitokin pleiotropik yang diproduksi oleh banyak tipe sel seperti monosit,
fibroblas, sel-sel endotel, dan limfosit T dan B. IL-6 tidak diekspresikan secara terusmenerus, melainkan banyak diinduksi dan diproduksi sebagai respon terhadap sejumlah
rangsangan inflamatori seperti IL-1, TNF-, produk-produk bakteri, dan infeksi virus.
Sitokin ini mempunyai fungsi yang berbeda, meliputi differensiasi dan/atau aktivasi
makrofag dan sel-sel T, sel-sel pertumbuhan dan differensiasi sel-sel B, stimulasi
hematopoesis dan differensiasi neural.

Interleukin-8, IL 8 adalah hormon golongan kemokina berupa polipeptida dengan


massa sekitar 8-10 kDa yang digunakan untuk proses dasar, pengikatan heparin,
peradangan dan perbaikan jaringan. Ciri khas IL-8 terdapat pada dua residu sisteina dekat
N-terminus yang disekat oleh sebuah asam amino. Tidak seperti sitokina umumnya, IL-8
bukan merupakan glikoprotein. IL-8 diproduksi oleh berbagai macam sel, termasuk
monosit, neutrofil, sel T, fibroblas, sel endotelial dan sel epitelial, setelah terpapar antigen
atau stimulan radang (ischemia dan trauma). Dua bentuk IL-8 (77 CXC dan 72 CXC)
merupakan sekresi neutrofil pada saat teraktivasi. Produksi IL-8 yang berlebihan selalu
dikaitkan dengan penyakit peradangan, seperti asma, leprosy, psoriasis dll. IL-8 juga
dapat menginduksi perkembangan tumor sebagai salah satu efek angiogenik yang
ditimbulkan, selain vaskularisasi. Dari beberapa kemokina yang memicu kemotaksis
neutrofil, IL-8 merupakan chemoattractant yang terkuat. Sesaat setelah terpicu, neutrofil
menjadi aktif dan berubah bentuk oleh karena aktivasi integrin dan sitoskeleton aktin.
Basofil, sel T, monosit dan eosinofil juga menunjukkan respon kemotaktik terhadap IL-8
dengan terpicunya aktivasi integrin yang dibutuhkan untuk adhesi dengan sel endotelial
pada saat migrasi.

Interleukin-10 (human cytokine synthesis inhibitory factor, TGIF, IL10A, MGC126450,


MGC126451, IL-10, CSIF) adalah sitokina yang banyak disekresi oleh monosit, yang
memiliki efek pleiotrofik pada sistem kekebalan dan peradangan.[1] Pertama kali IL-10
dikenal karena kemampuannya untuk menghambat aktivasi dan fungsi efektor dari sel T,
monosit dan makrofaga.Fungsi rutin IL-10 tampaknya terutama menghambat atau
meniadakan respon peradangan, selain mengendalikan perkembangan dan diferensiasi sel
B, sel NK, sel TH, sel T CD8, mastosit, granulosit, sel dendritik, keratinosit dan sel
endotelial, dan bersifat imunosupresif terhadap sel mieloid.

Interleukin 12, IL-12 adalah sejenis sitokina yang biasanya disekresi oleh DC, MAC
dan sel B limfoblastoid (NC-37), sebagai respon terhadap stimulasi antigen. IL-12
disebut juga sebagai faktor stimulan sel T, karena berperan dalam diferensiasi sel T CD4
menjadi sel TH0 yang kemudian berkembang menjadi sel TH1. Sel T efektor yang
memproduksi IL-12 disebut sel T CD30. IL-12 juga stimulan bagi sitokina IFN- dan
TNF-. Stimulasi IFN- dilakukan dengan mengurangi efek sitokina IL-4 yang menjadi

regulator IFN-. Lebih lanjut, produksi IFN- akan meningkatkan kadar IP-10 yang
bersifat anti-angiogenik (menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru).

Interleukin-13, IL-13 adalah sebuah protein dengan fungsi sitokina yang disekresi
berbagai sel, tetapi terutama oleh sel TH2. Berbagai efek biologis IL-13, seperti halnya
IL-4, terkait dengan sebuah faktor transkripsi yaitu STAT6.

Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-)


Penyakit-penyakit inflamasi tulang kronis, seperti rheumatoid arthritis, penyakit
periodontal, dan aseptik periprosthetik osteolisis, dikarekteristikkan dengan hilangnya
tulang sekitar jaringan pendukung gigi disebabkan meningkatnya osteoklastik resorpsi
tulang. Resorpsi ini banyak diperantarai oleh peningkatan produksi lokal sitokin proinflamatori seperti TNF-.
Tumor necrosis factor juga merupakan sitokin multipotensial yang mempunyai berbagai
efek biologik dan diketahui mempunyai efek yang mirip seperti IL-1. TNF- diproduksi
terutama oleh makrofag terhadap respon agent seperti lipopolisakkarida. TNF- dan IL-1
keduanya diketahui beraksi pada sel-sel endotel untuk meningkatkan perlekatan
polimorfonuklear neutrofil dan monosit, sehingga membantu untuk mengumpulkan selsel tersebut masuk ke dalam lokasi inflamasi
Molekul-molekul TNF- menstimulasi resorpsi tulang dengan menginduksi proliferasi
dan differensiasi progenitor-progenitor osteoklas dan mengaktifkan formasi osteoklas
secara tidak langsung. TNF- juga sebagai mediator proses destruksi jaringan dengan
menstimulasi kolagenase dan degradasi kolagen tipe I oleh fibroblas sehingga memicu
destruksi jaringan periodonsium.
Osteoklas merupakan sel-sel multinukleat yang dibentuk dengan proses peleburan
progenitor-progenitor mononuklear di dalam monosit atau makrofag yang diperoleh dari
colony-forming units granulacyte-macrophage (CFU-GM). Suatu penelitian
mengidentifikasi ada dua cara pengaktifan osteoklas dalam proses osteoklastogenesis.
Pertama, diaktifkannya macrophage-colony stimulating factor (M-CSF), melalui
reseptornya c-Fms, dan yang kedua diaktifkan oleh RANKL melalui reseptornya, RANK.
TNF-, seperti molekul-molekul stimulasi osteoklas lainnya, merangsang produksi
RANKL oleh sel-sel stroma, dan juga menginduksi sekresi RANKL oleh limfosit T,
limfosit B, dan sel-sel endotel untuk menginduksi formasi osteoklas secara tidak
langsung. TNF- juga menstimulasi produksi M-CSF oleh sel-sel stroma.15 Osteoclast
differentiation factor (ODF, disebut juga RANKL/TRANCE/OPGL) menstimulasi
progenitor-progenitor osteoklas pada monosit/makrofag menjadi osteoklas dengan adanya
macrophage colony-stimulating factor (M-CSF). Eksposur kronik TNF- meningkatkan
osteoklastogenesis melalui dua mekanisme yang berbeda (Gambar 4). TNF- pertama
kali mempengaruhi osteoklastogenesis pada prekusor-prekusor osteoklas di dalam
sumsum tulang oleh sel-sel dasar untuk berdifferensiasi menjadi cFms+/CD11b+/RANK+/- progenitor-progenitor osteoklas melalui mekanisme
independent RANKL/RANK. Prekusor-prekusor osteoklas ini kemudian masuk ke dalam
pembuluh darah dan jaringan perifer kemudian berdifferensiasi menjadi osteoklas yang
matang (mekanisme dependent) berperan mempercepat proses resorpsi tulang. Sebagai
contoh, TNF- bisa menginduksi berbagai sel, termasuk sel-sel sinovial, sel-sel T, dan
osteoblas/sel-sel stroma, untuk meningkatkan ekspresi mereka terhadap RANKL, yang

mengikat RANK pada permukaan prekusor-prekusor


osteoklas dan menginduksi differensiasi prekusor-prekusor osteoklas. TNF- juga bisa
mengikat reseptornya pada permukaan prekusor-prekusor osteoklas dan secara tidak
langsung menginduksi differensiasi mereka menjadi osteoklas-osteoklas matang,
kemudian meningkatkan aksi RANKL yang diinduksi secara tidak langsung

Interferon Gamma (IFN-)


IFN-, merupakan sitokin yang kritis terhadap imun alami dan imun adaptif dalam
melawan virus dan infeksi bakteri intraselluler dan untuk mengontrol tumor. Ekspresi
IFN- dihubungkan dengan sejumlah penyakit autoinflamatori dan autoimun. Hal yang
paling penting dari IFN- dalam sistem imun adalah kemampuannya untuk menghambat
replikasi virus secara langsung, Namun, yang paling terpenting, adalah pengaruh
immunostimulator dan immunomodulatornya.
IFN- berbeda dalam hal biokimia dan biologiknya dibandingkan dengan IFN- dan IFN, dimana keduanya dihasilkan oleh sel-sel yang terinfeksi virus, IFN- dihasilkan selama
respon imun berlangsung oleh adanya antigen spesifik sel-sel T dan natural killer cells
(sel-sel NK) yang dikumpulkan oleh IL-2. Pengaruh yang ditimbulkannya termasuk
mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan fagositosis dan kemampuan membunuh selsel tumor seperti juga mengaktifkan dan meningkatkan pertumbuhan sel-sel T sitolitik
dan sel-sel NK.

Contoh aktivitas IFN- adalah:

1. Meningkatkan presentasi antigen oleh makrofag


2. Mengaktifkan dan meningkatkan aktivitas lisosom di dalam makrofag
3. Meningkatkan aktivitas sel Th2
4. Mempengaruhi sel-sel normal untuk meningkatkan ekspresi molekul-molekul MHC klas
I
5. Mempromosikan adhesi dan mengikat leukosit-leukosit yang bermigrasi
6. Mempromosikan aktivitas sel NK
7. Mengaktifkan APCs dan merangsang differensiasi Th1 dengan pengaturan transkripsi
faktor T.
IFN- meregulasi ekspresi antigen MHC klas I, dan menginduksi MHC klas II dan ekspresi
reseptor Fc pada makrofag dan sel-sel lainnya termasuk sel-sel limfoit, sel-sel endotel, sel-sel
mast dan fibroblas sehingga IFN- mempengaruhi kemampuan sel-sel tersebut untuk menyajikan
antigen. Dengan diaktifkannya MHC klas II pada sel-sel endotel, sel-sel ini kemudian menjadi
peka terhadap aksi sel-sel T sitolitik spesifik klas II.
Secara fisiologi pembentukan osteoklas diatur oleh sitokin-sitokin utama osteoklastogenik MCSF dan RANKL. Bagaimanapun, kondisi fisiologik yang terjadi, seperti selama berlangsungnya

inflamasi, infeksi, dan defisiensi estrogen, resorpsi tulang secara signifikan distimulasi
sehubungan dengan penambahan produksi faktor-faktor disregulasi pro- dan antiosteoklastogenik, termasuk IFN-, yang menjadi pusat mediator imun adaptif.
Peran Sitokin IL-17 Dalam Berbagai Penyakit

IL-17 adalah sitokin pro-inflamasi yang dihasilkan terutama oleh limfosit T atau
prekursornya. Sistem sinyal IL-17 terdapat di berbagai jaringan, seperti kartilago sendi,
tulang, meniskus, otak, jaringan hematopoietik, ginjal, paru, kulit dan usus. Ligan famili
IL-17 dan reseptornya penting dalam menjaga homeostasis jaringan dalam keadaan sehat
maupun sakit di bawah naungan sistem imun.

Beberapa anggota famili IL-17 telah ditemukan dimana setiap anggota tersebut
merupakan produk transkripsi gen tertentu yang bersifat unik. Anggota famili yang
menjadi prototipe adalah IL-17A.

Karena kemajuan teknologi sekuens genom manusia dan proteomik, lima anggota
tambahan telah dikenali dan digandakan: IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E dan IL-17F.
Sedangkan reseptor-reseptor untuk anggota famili IL-17 yang ditemukan sejauh ini
adalah IL-17R, IL-17RH1, IL-17RL (receptor-like), IL-17RD and IL-17RE. Namun,
hingga saat ini spesifisitas ligan kebanyakan reseptor ini masih belum jelas.

Beberapa penelitian telah membuktikan peran IL-17 dalam patogenesis berbagai


penyakit. Sitokin ini telah lama dipelajari memiliki keterlibatan dalam patogenesis
psoriasis dan produksi keratinosit atas sitokin tertentu. Sejumlah sel Th17 meningkat di
darah tepi danlesi kulit akut dermatitis atopik. Selain penyakit-penyakit kulit, sel-sel
endotel sinovial dan kondrosit yang mengekspresikan IL-17R ditemukan pada
kebanyakan pasien dengan berbagai tipe artritis.

Pengaruh IL-17 terhadap fungsi sel dan perannya dalam patofisiologi penyakit. Untuk
setiap pengaruh kunci IL-17, tipe target sel yang terlibat dan produk yang dilepaskannya
sebagai respon terhadap IL-17. Setiap pengaruh biologik dikaitkan dengan sebuah
kondisi sebagai contoh dimana IL-17 ditemukan. CRP = C-reactive protein. MMP =
matriks metaloproteinase. RANKL = receptor activator of nuclear factor-B ligand.
Penelitian lain menunjukkan bahwa infiltrasi sel Th17 pada saluran nafas pasien asma
berkaitan dengan aktifitas sel T yang disertai oleh inflamasi neutrofilik.

Ditemukan pula peningkatan sel-sel T yang menghasilkan IL-17 pada pasien tuberkulosis
paru yang aktif. IL-17 juga memicu produksi yang berlebihan atas autoantbodi dan sel
mononuklear darah tepi IL-6 pada pasien nefritis lupus.

Sebaliknya, pasien dengan kandidiasis mukokutan kronik justru mengalami penurunan


produksi IL-17 yang berkaitan dengan sel Th17.

Peran Sitokin Dalam rinitis Alergi

Perubahan/polarisasi sel Th0 menjadi sel Th1 atau Th2 dipengaruhi oleh jenis antigen
yang merangsang, dosis antigen, tipe sel penyaji antigen yang terlibat,lingkungan mikro
sitokin yang ada dan sinyal kostimulator yang diterima sel T serta faktor genetik.

Pada infeksi intrasel dihasilkan satu set sitokin yang disebutsitokin tipe 1 yang diproduksi
antara lain oleh sel Th1 yaitu IFN- dan IL-2.

Penelitian lebih lanjut ditemukan berbagai sitokin lain seperti IL-4, IL-5, IL-9 danIL-13
yang diproduksi oleh sel Th2. Sitokin IFN- dianggap sebagai prototipesitokin Th1
sedangkan IL-4 merupakan protipe sitokin Th2.

Pada individu yang atopik, sel T CD4+ (Th0) cenderung akan mengalami polarisasi
menjadi sel Th2 yang akan melepaskan kombinasi khas berbagai sitokinyang disebut pula
sebagai sitokin tipe 2 antara lain antara lain IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 dan GM
CF yang sifatnya mempertahankan lingkungan proatopik yaitu menginduksi sellimfosit B
untuk memproduksi IgE. Pada infeksi intra-seldihasilkan satu set sitokin yang disebut
sitokin tipe 1 yang diproduksi antara lainyang diproduksi oleh sel Th1, yaitu:IFN- dan
IL-2.Sitokin IL-4 pada manusia merupakan suatu glycoprotein yang diproduksioleh sel
Th2, sel mast dan sel basofil. Produksi IL-4 cepat dan bersifat transien,dapat dideteksi
dalam w aktu 1-5 jam dan ekspresinya hilang setelah 24-48 jam.

Efek sitokin IL-4 selain pada perkembangan Th2 adalah mengarahkan sel B untuk
memproduksi IgE dan IgG4. Seperti diketahui IgE merupakan kunci untuk terjadinya
penyakit atopi.

Sitokin IFN- selain diproduksi oleh sel Th1 yang teraktifasi juga oleh sel NK dan sel T
cytotoxic karena itu sering disebut sitokin tipe 1. Dilaporkan bahwasebagai pemicu
aktifasi sel Th1 adalah reaksi silang kompleks reseptor sel T,sedangkan sel NK sebagai
pemicunya adalah sitokin yang dihasilkan olehmakrofag berupa TNF-a dan IL-12 dan
IFN- sendiri. Dalam respon primernya terhadap rangsangan antigen, aktifasi sel Th0
ditentukan oleh pengaruhlingkungan mikrositokin yang ada. Secara bersamaan IFN- dan
IL-12 terlibatdalam menentukan diferensiasi sel Th0 untuk menjadi fenotipe Th1.

Sitokin IL-12, merupakan bioaktif yang yang diproduksi oleh monosit-makrofag yang
teraktifasi dan sel-sel penyaji antigen (APC) yang lain. Yang merupakan sumber
utamanya adalah sel-sel dendrit yang memproses danmenyajikan antigen terlarut
(soluble) pada sel T. Sel dendrit merupakan sel penyaji antigen kunci yang mengaktifkan
sel T naive dan dapat dikatakan seldendrit merupakan pengatur diferensiasi sel Th1.
Peran tersebut terutama setelahdendrit mengalami maturasi akibat paparan mikroba atau
sinyal bahaya kuat yanglain . Sel dendrit yang sudah matur berkurang kemampuan
endositosisnya,sedangkan kemampuan presentasi antigennya meningkat dengan
mengubahekspresi reseptor, berada di limfonodi regional dan meningkatkan produksi
sitokinimunoregulator termasuk IL-12. Sinyal bahaya ditransduksikan oleh tool
likereceptor (TLR) yang diekspresikan pada sel dendrit dan sistem imun lain. Sinyal

bahaya ini cenderung memacu respon imun Th1 dengan memacu sel dendrit untuk
memproduksi sejumlah besar IL-12 dan meningkatkan sitokin tipe 1 yang lain.

Produksi sitokin IL-12 sangat dipengaruhi oleh mediator sitokin lingkungan yangterdapat
selama berlangsungnya respon imun. Mediator yang meningkatkan produksi IL-12 adalah
IFN- dan TNF-, sedangkan yang menghambat produksinya adalah IL-4, IL-13, TGF-B
dan IL-10. Di antara mediator-mediator tersebut IFN- merupakan stimulator produksi
IL-12 yang paling kuat. Sementaraitu diketahui IL-12 mempunyai efek memicu produksi
IFN-, meskipun secarainvitro untuk mendapatkan kadar IL-12 yang terukur diperlukan
IFN-. ProduksiIL-12 oleh makrofag dan neutrofil dapat dipicu secara langsung
olehlipopolisakarida (LPS) dan produk lain dari mikroorganisme patogen.
Dengandemikian sitokin IL-12 terbukti merupakan salah satu pengatur sentral
imunitasseluler yang mengaktifkan sel NK, juga merupakan mediator esensial utama
untuk diferensiasi sel Th0 (naive) ke Th1 dan secara langsung memacu sekresi IFN-oleh
sel Th1 dan sel NK. Sementara itu IL-12 secara aktif terpicu di dalammakrofag dan
monosit oleh IFN- sehingga respon Th1 distabilkan oleh suatu jalur feedback positif.
Gangguan kerja sitokin IL-12 mengakibatkan tidak adarespon Th1 yang persisten,
sementara itu produksi IL-12 oleh monosit dapatditekan oleh sitokin lain termasuk IL-4
dan IL-10 yang merupakan produksi selTh2.

Sitokin Th2 diduga merupakan inhibitor IL-12, tetapi hubungan antarasitokin Th2 dengan
IL-12 sebenarnya lebih kompleks. Misalnya IL-4 dan IL-13akan menekan produksi IL-12
bila kedua sitokin tersebut ditambahkan saatstimulasi monosit tetapi preinkubasi yang
lama dengan kedua sitokin tersebut (IL-4 dan IL-13) akan memicu produksi IL-12 yang
tinggi. Mediator lain yang penting pada penyakit alergi, yaitu PGE2 dan histamin,
ternyata juga mempunyaiefek menekan produksi IL-12.

Heterogenitas sel Th (Th1 dan Th2) sekarang dapat diterima secara luaskarena perbedaan
tersebut menjelaskan penyimpangan imunitas yaitu hubungantimbal balik antara imunitas
humoral dan seluler dan menjelaskan terjadinya penyakit alergi sebagai akibat produksi
berlebihan oleh sel Th2. Sementara itudiketahui bahwa sitokin Th1 (IFN- ) dapat
menghambat produksi sitokin Th2(IL-4) dan sebaliknya, sitokin Th2 (IL-4) dapat
menghambat produksi sitokin Th1(IFN-). Dilaporkan bahwa sel Th0 (CD4+) yang
sudah mengalami diferensiasi penuh menjadi sel efektor Th1 atau Th2 akan memproduksi
sitokin yang relatif tetap, demikian juga sel Th memori yang sudah mengalami polarisasi.
Akan tetap isel Th memori yang belum mengalami polarisasi (sel Th resting) profil
sitokinnya dapat diubah sesuai dengan lingkungan mikro-sitokin yang ada, dengan
demikiansel memori Th2 menghasilkan sitokin Th1 jika diaktifkan bersamaan dengan IL12 yang merupakan pemicu IFN- yang poten. Suatu penemuan yangmenunjukkan
bahwa profil sitokin dari populasi sel memori relatif fleksibel dandapat dirubah
(reprogrammed) merupakan suatu konsep penting dan mempunyaiarti yang bermakna
untuk pengobatan penyakit alergi.Kemampuan sitokin IL-12 untuk merubah kembali
respon imun Th2menjadi respon imun TH1 telah disemonstrasikan baik secara invitro
maupuninvivo. Secara in vitro diperlihatkan bahwa IL-12 mengahambat produksi IL-4
dalam suatu kultur darah tepi penderita alergi dan menekan produksi IgE olehmonosit
darah tepi.

Penelitian lain menunjukkan bahwa IL-12 menekan sintesis IL-4dan IL-10 secara spesifik
dan meningkatkan produksi IFN- pada sel T CD4+ pada penderita rinitis alergi.

References
1. Gilman A, Goodman LS, Hardman JG, Limbird LE (2001). The pharmacological basis
of therapeutics. Goodman & Gilmans. New York: McGraw-Hill.
2. Dinarello CA (August 2000). Proinflammatory cytokines. Chest 118 (2): 5038.
3. Chen HF, Shew JY, Ho HN, Hsu WL, Yang YS (October 1999). Expression of leukemia
inhibitory factor and its receptor in preimplantation embryos. Fertil. Steril. 72 (4): 713
9.
4. Vlahopoulos S, Boldogh I, Casola A, Brasier AR (September 1999). Nuclear factorkappaB-dependent induction of interleukin-8 gene expression by tumor necrosis factor
alpha: evidence for an antioxidant sensitive activating pathway distinct from nuclear
translocation. Blood 94 (6): 187889.
5. Boyle JJ (January 2005). Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and
pharmacology of plaque rupture. Curr Vasc Pharmacol 3 (1): 638.
6. Cannon JG (December 2000). Inflammatory Cytokines in Nonpathological States.
News Physiol. Sci. 15: 298303.
7. Saito S (2001). Cytokine cross-talk between mother and the embryo/placenta. J.
Reprod. Immunol. 52 (12): 1533.
8. David F, Farley J, Huang H, Lavoie JP, Laverty S (April 2007). Cytokine and chemokine
gene expression of IL-1beta stimulated equine articular chondrocytes. Vet Surg 36 (3):
2217.
9. Carpenter LR, Moy JN, Roebuck KA (March 2002). Respiratory syncytial virus and
TNF alpha induction of chemokine gene expression involves differential activation of Rel
A and NF-kappa B1. BMC Infect. Dis. 2: 5.
10. Tian B, Nowak DE, Brasier AR (2005). A TNF-induced gene expression program under
oscillatory NF-kappaB control. BMC Genomics 6: 137.
11. Gaffen SL (August 2009). Structure and signalling in the IL-17 receptor family. Nat.
Rev. Immunol. 9 (8): 55667.
12. Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, et al. (April 2010). Programmed death-1-induced
interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV
infection. Nat. Med. 16 (4): 4529.

13. James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Andrews Diseases of the Skin:
Clinical Dermatology. (10th ed.). Saunders.
14. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. (March 2010). A meta-analysis of
cytokines in major depression. Biol. Psychiatry 67 (5): 44657.
15. Kokkonen, H. Arthritis & Rheumatism, Feb. 2, 2010; vol 62: pp 383391
16. Nikolaeva LG, Maystat TV, Masyuk LA, Pylypchuk VS, Volyanskii YL, Kutsyna GA
(2009). Changes in CD4+ T-cells and HIV RNA resulting from combination of anti-TB
therapy with Dzherelo in TB/HIV dually infected patients. Drug Des Devel Ther 2: 87
93.
17. Napolitano LA, Grant RM, Deeks SG, et al. (January 2001). Increased production of IL7 accompanies HIV-1-mediated T-cell depletion: implications for T-cell homeostasis.
Nat. Med. 7 (1): 739.
18. Swardfager W, Lanctt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (November
2010). A meta-analysis of cytokines in Alzheimers disease. Biol. Psychiatry 68 (10):
93041.
19. Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ (February 2001). The TNF and TNF receptor
superfamilies: integrating mammalian biology. Cell 104 (4): 487501.
20. Makhija R, Kingsnorth AN (2002). Cytokine storm in acute pancreatitis. J
Hepatobiliary Pancreat Surg 9 (4): 40110