Anda di halaman 1dari 20

Imunologi Dasar : Imunologi Mukosa

Posted on Februari 1, 2012 by Indonesia Medicine Tinggalkan komentar


Sistem imunitas mukosa merupakan bagian sistem imunitas yang penting dan berlawanan
sifatnya dari sistem imunitas yang lain. Sistem imunitas mukosa lebih bersifat menekan
imunitas, karena hal-hal berikut; mukosa berhubungan langsung dengan lingkungan luar
dan berhadapan dengan banyak antigen yang terdiri dari bakteri komensal, antigen
makanan dan virus dalam jumlah yang lebih besar dibandingkan sistem imunitas sistemik.
Antigen-antigen tersebut sedapat mungkin dicegah agar tidak menempel mukosa dengan
pengikatan oleh IgA, barier fisik dan kimiawi dengan enzim-enzim mukosa.

Antigen yang telah menembus mukosa juga dieliminasi dan reaksi imun yang terjadi
diatur oleh sel-sel regulator. Hal ini untuk mencegah terjadinya respons imun yang
berlebihan yang akhirnya merugikan oleh karena adanya paparan antigen yang sangat
banyak. Sedangkan sistem imunitas sistemik bersifat memicu respons imun oleh karena
adanya paparan antigen.

Sistem imunitas mukosa menggunakan beberapa mekanisme untuk melindungi pejamu


dari respons imunitas yang berlebihan terhadap isi lumen usus. Mekanisme yang dipakai
adalah barier fisik yang kuat, adanya enzim luminal yang mempengaruhi antigen diri

yang alami, adanya sel T regulator spesifik yang diatur fungsinya oleh jaringan limfoid
usus, dan adanya produksi antibodi IgA sekretori yang paling cocok dengan lingkungan
usus.

Semua mekanisme ini ditujukan untuk menekan respons imunitas. Kelainan beberapa
komponen ini dapat menyebabkan peradangan atau alergi.

Recommended nomenclature for secretory immune-function molecules


Preferred
abbreviations
SIgA (or S-IgA)
SIgM (or S-IgM)
pIgA
J chain
SC
pIgR

Explanations
Secretory IgA
Secretory IgM
Polymeric IgA
Refers mainly to dimers but also includes larger polymers of J-chaincontaining IgA
Joining chain
Secretory component
Exists in three forms: membrane SC; bound SC; and free SC
Polymeric Ig receptor
The same as membrane SC

pIgA, IgA dimers/polymers; pIgR, polymeric Ig receptor; SC, secretory component; SIgA,
secretory immunoglobulin A; SIgM, secretory immunoglobulin M.
a

Approved by IUIS/WHO Subcommittee on IgA nomenclature.8

STRUKTUR SISTEM IMUNOLOGI MUKOSA

Jaringan mukosa ditemukan di saluran napas bagian atas, saluran cerna, saluran genital
dan kelenjar mammae. Mekanisme proteksi terhadap antigen pada mukosa, terdiri dari:
membran mukosa yang menutupi mukosa dan enzim adalah perlindungan mekanik dan
kimiawi yang sangat kuat, sistem imun mukosa innate berupa eliminasi antigen dengan
cara fagositosis dan lisis, sistem imun mukosa adaptif dimana selain melindungi
permukaan mukosa juga melindungi bagian dalam badan dari masuknya antigen
lingkungan. Sistem imun lokal ini merupakan 80% dari semua imunosit tubuh pada orang
sehat. Sel-sel ini terakumulasi di dalam atau transit antara berbagai Mucosa-Assosiated
Lymphoid Ttisssue (MALT), bersama-sama membentuk sistem organ limfoid terbesar
pada mamalia.

Sistem imun mukosa mempunyai tiga fungsi utama yaitu; (i) melindungi membran
mukosa dari invasi dan kolonisasi mikroba berbahaya yang mungkin menembus masuk,
(ii) melindungi pengambilan (uptake) antigen-antigen terdegradasi meliputi proteinprotein asing dari makanan yang tercerna, material di udara yang terhirup dan bakteri
komensal, (iii) melindungi berkembangnya respons imun yang berpotensi merugikan
terhadap antigen-antigen tersebut bila antigen tersebut mencapai dalam tubuh. Sehingga
disini MALT menyeleksi mekanisme efektor yang sesuai dan mengatur intensitasnya
untuk menghindari kerusakan jaringan dan proses imun berlebih. Sistem MALT terlihat
sebagai suatu sistem imun kompartemenisasi yang bagus dan fungsi esensialnya berdiri

sendiri dari aparatus sistem imun. Secara fungsional, MALT terdiri dari dua komponen
yaitu jaringan limfoid mukosa terorganisir dan sistem imunologi mukosa tersebar.

Depiction of the human mucosal immune system. Inductive sites for mucosal immunity are
constituted by regional MALT with their B-cell follicles and M-cell (M)-containing follicleassociated epithelium through which exogenous antigens are transported actively to reach APCs,
including DCs, macrophages, B cells, and FDCs. In addition, quiescent intra- or subepithelial
DCs may capture antigens at the effector site (exemplified by nasal mucosa in the middle) and
migrate via draining lymphatics to local/regional lymph nodes where they become active APCs,
which stimulate T cells for productive or downregulatory (suppressive) immune responses.
Naive B and T cells enter MALT (and lymph nodes) via HEVs. After being primed to become
memory/effector B and T cells, they migrate from MALT and lymph nodes to peripheral blood
for subsequent extravasation at mucosal effector sites (exemplified by gut mucosa on the right).
This process is directed by the local profile of vascular adhesion molecules and chemokines, the
endothelial cells thus exerting a local gatekeeper function for mucosal immunity. The gut lamina
propria contains few B lymphocytes but many J-chain-expressing IgA (dimers/polymers) and
IgM (pentamers) plasmablasts and plasma cells. Also, there are normally some rare IgG plasma
cells with a variable J-chain level (J), and many T cells (mainly CD4+). Additional features are
the generation of SIgA and SIgM via pIgR (mSC)-mediated epithelial transport, as well as
paracellular leakage of smaller amounts (broken arrow) of both locally produced and plasmaderived IgG antibodies into the lumen. There may also be some active transport of IgG mediated
by the neonatal Fc receptor (not indicated). Note that IgG cannot interact with J chain to form a
binding site for pIgR. The distribution of intraepithelial lymphocytes (mainly T-cell receptor /
+
CD8+ and some / + T cells) is also depicted. The inset (lower left corner) shows details of an M
cell and its pocket containing various cell types. The cartoon is modified from Brandtzaeg and
Pabst1 with permission from Elsevier. APCs, antigen-presenting cells; DCs, dendritic cells;
FDCs, follicular dendritic cells; HEVs, high endothelial venules; MALT, mucosa-associated

lymphoid tissue; mSC, membrane secretory component; pIgR, polymeric Ig receptor; SIgA,
secretory IgA; SIgM, secretory IgM
RESPONS UMUM IMUNOLOGI MUKOSA

Antigen yang berada di lumen diambil oleh sel epitelial abortif dan sel epitelial spesifik
(sel membran atau sel mikrofold atau sel M) di mukosa induktif, dibawa atau langsung
ditangkap oleh antigen-presenting cel (APC) profesional (APC terdiri dari; sel dendritik
(DC), sel limfosit B dan makrofag) dan dipresentasikan kepada sel-sel T konvensional
CD4+ dan CD8+, semuanya berada pada tempat induktif. Beberapa antigen juga bisa
langsung diproses dan dipresentasikan oleh sel epitelial kepada sel T intraepitelial
tetangga (neighboring intraepithelial T cells) meliputi sel T dengan limited resevoire
diversity (sel T dan sel NKT). Respons imun mukosa dipengaruhi oleh alamiah
antigen, tipe APC yang terlibat dan lingkungan mikro lokal. Dengan kebanyakan tipe
adalah antigen non patogen (protein makanan), jalur normal untuk sel dendritik mukosa
dan APC lain terlihat melibatkan sel T helper 2 dan respons berbagai sel T regulator,
biasanya hasilnya adalah supresi aktif imunitas sistemik, toleransi oral. Antigen dan
adjuvant, meliputi kebanyakan patogen, mempunyai motif disensitisasi oleh APC mukosa
sebagai pertanda bahaya (contoh; ligan toll-like reseptor (TLR)) disatu sisi dan kondisi
proinflamasi pada umumnya, menghasilkan respons imun yang lebih kuat dan luas, baik
sekresi hormonal maupun sisi efektor imunitaas seluler dan tidak menghasilkan toleransi
oral. Ini diasumsikan bahwa pengenalan patogen oleh TLR APC mukosa membedakan
dari respons pada flora komensal. Tetapi terakhir ditemukan bahwa pada kondisi normal,
bakteri komensal dapat dikenali oleh TLR, interaksi ini tampaknya suatu yang penting
untuk menjaga homeostasis epitel di usus.

Sel B maupun sel T yang tersensitisasi, meninggalkan tempat asal dimana berhubungan
dengan antigen (contohnya plak payeri), transit melewati kelenjar limfe, masuk ke
sirkulasi, dan kemudian menempatkan diri pada mukosa terseleksi, umumnya pada
mukosa asal dimana mereka kemudian berdeferensiasi menjadi sel plasma dan sel
memori, membentuk IgA sekretori (Gambar 11-1). Afinitas sel-sel ini kelihatannya
dipengaruhi secara kuat oleh integrin pada tempat spesifik (homing reseptors) pada
permukaannya dan reseptor jaringan spesifik komplementari (adressin) pada sel endotel
kapiler. Pada penelitian terbaru mengindikasikan bahwa sel dendritik mukosa dapat
mempengaruhi properti homing . Sel dendritik dari plak payeri dan limfonodi mesentrik,
tetapi tidak sel dendritik dari limfa dan perifer, meningkatkan ekspresi reseptor homing
mukosa 47 dan reseptor CCR9, suatu reseptor untuk gut-assosiated chemokine sel T
memori dan sel T CD8+ memori, untuk lebih suka homing di epitel intestinal. Juga, sel
dendritik imprinting of gut homing specifity, terlihat terdiri dari retinoid acid yang
diproduksi oleh sel dendritik intestinal tetapi tidak oleh sel dendritik limfoid lain. Ini
mungkin bisa menjelaskan dugaan sistem imun mukosa umum dimana imunosit
teraktivasi pada suatu tempat menyebarkan imunitas ke jaringan mukosa jauh dari pada
oleh karena imunitas sistemik. Pada saat yang sama, oleh karena kemokin, integrin dan
sitokin terekspresi berbeda diantara jaringan mukosa, fakta tersebut juga bisa
menerangkan sebagian, mengapa didalam sistem imun mukosa, ada hubungan

kompartemenisasi khas dengan tempat mukosa terinduksi (contohnya usus dengan


glandula mamae dan hidung dengan saluran pernafasan dan genital).

Adanya hubungan kompartemenisasi ini menjadi pertimbangan tempat diberikannya


imunisasi mukosa akan efek yang diharapkan. Imunisasi oral akan menginduksi antibodi
di usus halus (paling kuat di proksimal), kolon asenden, glandula mamae dan glandula
saliva tetapi tidak efektif menginduksi antibodi di segmen bawah usus besar, tonsil dan
genital wanita. Sebaliknya imunisasi perektal, akan menghasilkan respons antibodi yang
kuat di rektum tetapi tidak di usus halus dan colon proksimal. Imunisasi per nasal dan
tonsil akan memberikan respons antibodi di mukosa pernafasan atas dan regio sekresi
(saliva dan nasal) tanpa respons imun di usus, tetapi juga terjadi respons imun di mukosa
vagina seperti yang terlihat pada usaha imunisasi HIV. Penelitian pada tikus ditemukan
bahwa suntikan transkutan bisa menimbulkan efek imunitas di mukosa vagina.

Mekanisme efektor pada imunologi mukosa

Selain mekanisme pembersihan antigen mekanis dan kimiawi, imuitas mukosa terdiri dari
sel lain berupa sistem imune innate yang meliputi netrofil fagositik dan makrofag,
denritik sel, sel NK (natural killer), dan sel mast. Sel-sel ini berperan dalam eliminasi
patogen dan inisisasi respons imun adaptif.

Mekanisme pertahanan sistem imun adaptif di permukaan mukosa adalah suatu sistem
yang diperantarai antibodi IgA sekretori, kelas imunoglobulin predominan dalam sekresi
eksternal manusia. Imunoglobulin ini tahan terhadap protease sehingga cocok berfungsi
pada sekresi mukosa. Induksi IgA melawan patogen mukosa dan antigen protein terlarut
bergantung pada sel T helper. Perubahan sel B menjadi sel B penghasil IgA dipengaruhi
oleh TGF- dan iterleukin (IL)10 bersama-sama dengan IL-4.Diketahui bahwa sel T
mukosa menghasilkan dalam jumlah yang banyak TGF-, IL-10 dan IL-4, sel epitelial
mukosa menghasilkan TGF- dan IL-10, menjadi petunjuk bahwa maturasi sel B
penghasil IgA melibatkan lingkungan mikro mukosa yaitu sel epitel dan limfosit T
tetangga

Walaupun IgA predominan sebagai mekanisme pertahanan humoral, IgM dan IgG juga
diproduksi secara lokal dan berperan dalam mekanisme pertahanan secara signifikan. Sel
T limfosit sitolitik mukosa (CTL) mempunyai peran penting dalam imunitas pembersihan
patogen virus dan parasit intraseluler. Sel CTL ini juga akan terlihat setelah pemberian
imunisasi oral, nasal, rektal ataupun vaginal dan yang terbaru perkutaneus.

Mekanisme regulator pada imunologi mukosa

Sistem imun mukosa telah mengembangkan berbagai cara untuk menjaga toleransi
terhadap antigen-self, antigen lingkungan pada mikroflora, antigen makanan dan material
udara terhirup. Tolerasi tersebut melalui mekanisme; aktifasi sel penginduksi kematian
(induce-cell death), anergi dan yang paling penting induksi sel T regulatori. Anergi
terhadap sel T antigen spesifik terjadi bila inhalasi atau menelan sejumlah besar protein
terlarut, dan penghilangan (deleting) sel T spesifik terjadi setelah pemberian antigen dosis

nonfisiologis, secara masif. Pada percobaan tikus sudah diketahui ada 4 sel T regulator,
yaitu; (i) antigen-induced CD4+ T helper 2 like cells yang memproduksi IL-4 dan IL-10,
dan antagonis sel efektor T helper 1, (ii) sel CD4+CD45RBlow yang memproduksi IL-10,
(iii) sel CD4+ dan CD8+ yang memproduksi TGF- (T helper 3), (iv) Sel Treg
(CD4+CD25+) yang mensupresi proliferasi melalui suatu sel contact-dependent
mechanism.

Meskipun in vitro, sel yang terakhir dapat dikembangkan menjadi suatu bentuk sel
antigen spesifik in vivo setelah imunisasi. Sel ini bisa juga mengubah aktifitas supresor
pada sel CD4+ lain dengan cara menginduksi ekspresi dari transkripsi faktor Foxp3 dan
atau ikatan MHC klas II dengan molekul LAG-3 pada sel seperti infectious tolerance.
Mereka juga mempunyai hubungan langsung antara sel T inhibitor oleh Sel Treg , T helper
3, sel Tr 1. Selanjutnya natural human CD4+CD25+ Treg mengekspresikan integrin 47
mukosa, ketika bersama sel T CD4+ konvensional menginduksi sel T sekresi Tr 1 like IL
10 dengan aktifitas supresor kuat terhadap sel T efektor, dimana 41 Treg positif lain
memperlihatkan cara yang sama dengan cara menginduksi Thelper 3-like TGF-secreting supressor T cells.

Data dari studi terakhir mengindikasikan bahwa kesemua sel regulator yang berbeda
tipenya dan mekanismenya dapat diinduksi atau ditambah (expand) oleh adanya antigen
mukosa mengawali terjadinya toleransi perifer. (Sun et al). Sel T CD8+ intraepitelial
mukosa respirasi dan usus juga dicurigai berperan dalam toleransi mukosa. Jadi,
mekanisme pertahanan mukosa dari autoagressive dan penyakit alergi melibatkan
berbagai tahap regulasi. Sedangkan aktivasi, survival dan ekspansi sel regulator ini
tampaknya dikontrol oleh jenis terspesialisasi APC, khususnya sel dendritik jaringan
spesifik meliputi sel dendritik di hati, plak payeri, mukosa intestinal dan paru.

(a) Bacteroides fragilis releases zwitterionic carbohydrates that enhance CD4+ T cell
development in the mammalian host. If the integrity of the intestinal mucosa is compromised and
B. fragilis invades submucosal tissues, abscess formation is induced by zwitterionic
carbohydrates. (b) Clostridium difficile, on the other hand, causes disease only when the
endogenous commensal flora is compromised, resulting in toxin-mediated damage (orange) to
epithelial cells. (c) Helicobacter pylori adheres to the surface of gastric epithelial cells, inducing
an inflammatory response that results in gastritis, peptic ulcers and, in some circumstances,
gastric cancer.
IMNITAS MUKOSA PADA MASING-MASING ORGAN
Folikel limfoid yang terisolir ditemukan tersebar di seluruh mukosa saluran napas, cerna, dan
urogenital.

Sistem imunitas mukosa saluran napas Sistem imunitas mukosa saluran napas terdiri
dari nose-associated lymphoid tissue (NALT), larynx-associated lymphoid tissue (LALT),
and the bronchus-associated lymphoid tissue (BALT).1 BALT terdiri dari folikel limfoid
dengan atau tanpa germinal center terletak pada dinding bronkus. Sistem limfoid ini
terdapat pada 100% kasus fetus dengan infeksi amnion dan jarang terdapat walaupun
dalam jumlah sedikit pada fetus yang tidak terinfeksi. Pembentukan jaringan limfoid
intrauterin ini merupakan fenomena reaktif dan tidak mempengaruhi prognosis.

Respons imun diawali oleh sel M (microfold cells) yang berlokasi di epitel yang melapisi
folikel MALT. Folikel ini berisi sel B, sel T dan APC yang dibutuhkan dalam
pembentukan respons imun. Sel M bertugas untuk uptake dan transport antigen lumen

dan kemudian dapat mengaktifkan sel T. Sel APC dalam paru terdiri dari sel dendritik
submukosa dan interstitial dan makrofag alveolus. Makrofag alveolus merupakan 85%
sel dalam alveoli, dimana sel dendritik hanya 1%. Makrofag alveolus ini merupakan APC
yang lebih jelek dibandingkan sel dendritik. Karena makrofag alveolus paling banyak
terdapat pada alveolus, sel ini berperan melindungi saluran napas dari proses inflamasi
pada keadaan normal. Saat antigen masuk, makrofag alveolus akan mempengaruhi
derajat aktivitas atau maturasi sel dendritik dengan melepaskan sitokin. Sel dendritik
akan menangkap antigen, memindahkannya ke organ limfoid lokal dan setelah melalui
proses maturasi, akan memilih limfosit spesifik antigen yang dapat memulai proses imun
selanjutnya

Setelah menjadi sel memori, sel B dan T akan bermigrasi dari MALT dan kelenjar limfoid
regional menuju darah perifer untuk dapat melakukan ekstravasasi ke efektor mukosa.
Proses ini diperantarai oleh molekul adesi vaskular dan kemokin lokal, khususnya
mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1). Sel T spesifik antigen adalah
efektor penting dari fungsi imun melalui sel terinfeksi yang lisis atau sekresi sitokin oleh
Th1 atau Th2. Perbedaan rasio atau polarisasi sitokin ini akan meningkatkan respons
imun dan akan membantu sel B untuk berkembang menjadi sel plasma IgA.

Sistem imunitas mukosa saluran cernaLuas permukaan saluran cerna mencapai hampir
400m2 dan selalu terpajan dengan berbagai antigen mikroba dan makanan sehingga dapat
menerangkan mengapa sistem limfoid saluran cerna (gut associated lymphoid tissue
/GALT) memegang peranan pada hampir 2/3 seluruh sistem imun. Pertahanan mukosa
adalah struktur komplek yang terdiri dari komponen selular dan non selular. Pertahanan
yang paling kuat masuknya antigen ke jaringan limfoid mukosa adalah adanya enzim
yang terdapat mulai dari mulut sampai ke kolon. Enzim proteolitik di dalam lambung
(pepsin, papain) dan usus halus (tripsin, kimotripsin, protease pankreatik) berfungsi untuk
digesti. Pemecahan polipeptida menjadi dipeptida dan tripeptida bertujuan agar dapat
terjadi proses digesti dan absorpsi bahan makanan, dan membentuk protein imunogenik
yang bersifat nonimun (peptida dengan panjang asam amino <8-10 bersifat imunogenik
yang buruk). Efek protease berlipat ganda dengan adanya garam empedu yang memecah
karbohidrat dan akan didapatkan suatu sistem yang poten untuk meningkatkan paparan
antigen(Ag). Kadar pH yang sangat rendah di dalam lambung dan usus halus dan produk
bakteri di dalam kolon berfungsi sebagai respons imun terhadap antigen oral. Sebagian
besar respons imun ini berfungsi melindungi manusia dari bahann patogen. Perubahan
untuk merespons atau menekan respons imun berhubungan dengan cara antigen masuk ke
dalam tubuh. Patogen invasif (yang merusak pertahanan) memicu respons agresif,
sedangkan untuk kolonisasi luminal dibutuhkan yang lebih bersifat respons toleran.

Komponen utama pertahanan tubuh adalah produk gen musin. Glikoprotein musin
melapisi permukaan epitel dari rongga hidung/orofaring sampai ke rektum. Sel goblet
yang menghasilkan mukus secara kontinu memberikan pertahanan yang kuat pada
persambungan epitel. Partikel, bakteri dan virus menjadi terperangkap dalam lapisan
mukus dan akan dikeluarkan dengan proses persitaltik. Pertahanan ini mencegah patogen
dan antigen masuk ke bagian bawah epitel, disebut proses eksklusi nonimun. Musin juga

berfungsi sebagai cadangan IgA. Antibodi ini berasal dari epitel dan dikeluarkan ke
dalam lumen.

Antibodi sIgA terdapat dalam lapisan mukus berikatan dengan bakteri/virus dan
mencegah menempel pada epitel. Hubungan faktor-faktor, disebut sebagai faktor trefoil,
membantu memperkuat pertahanan dan memicu pemulihannya bila terdapat defek. Tidak
adanya produk gen musin atau faktor trefoil, manusia menjadi lebih rentan terhadap
inflamasi dan kurang mampu memperbaiki kerusakan barier. Apakah defek tersebut
berperan pada pasien dengan alergi makanan masih dalam penelitian.

Lapisan barier berikutnya adalah sel epitel. Bersama-sama dengan persambungan bagian
apeks dan basal yang kuat, membran dan ruang antara sel membatasi masuknya
makromolekul yang besar. Namun demikian, persambungan yang kuat ini masih mungkin
dilalui oleh di- dan tripeptida serta oleh ion-ion tertentu. Pada keadaan inflamasi,
persambungan ini menjadi kurang kuat sehingga makromolekul dapat masuk ke dalam
lamina propria, contohnya respons terhadap antigen makanan atau masuknya
mikroorganisme lumen. Pada keadaan ini, antigen makanan akan menjadi antigen asing,
dimana pada individu yang memiliki bakat alergi akan menginduksi proses alergi menjadi
berlanjut.

Sel epitel usus dapat memproses sebagian antigen lumen dan mempresentasikannya ke
sel T dalam lamina propria. Dalam keadaan normal, interaksi ini menyebabkan aktivasi
selektif sel T CD8+ regulator. Pada penyakit tertentu (contohnya inflammatory bowel
disease), aktivasi beberapa sel rusak sehingga menyebabkan inflamasi menetap. Pada
alergi makanan, alergen yang menembus epitel akan menempel pada sel mast mukosa .

Sel T yang teraktivasi dalam Peyers patch setelah paparan dengan antigen disebut
sebagai Th3. Sel ini berfungsi mengeluarkan transforming growth factor-, memicu sel B
untuk menghasilkan IgA dan berperan pada terjadinya toleransi oral (aktivasi antigen
spesifik non respons terhadap antigen yang masuk per oral).

Sel T regulator yang paling baru dikenal adalah dengan fenotip CD4+ CD25+ CD45RA+.
Sel ini awalnya dikenal pada gastritis autoimun dan berfungsi menghambat kontak antar
sel dan dapat menyebabkan kelainan autoimun pada neonatus yang mengalami
timektomi.

Imunoglobulin A sekretori pada saluran cerna


Antibodi IgA adalah antibodi yang tidak dapat berikatan dengan komplemen (yang dapat
memicu respons inflamasi) dan berfungsi utama sebagai inhibitor penempelan bakteri/virus ke
epitel. Antibodi IgA dapat menggumpalkan antigen, menjebaknya dalam lapisan mukus dan
membantu mengeluarkannya dari tubuh (Gambar 11-4). Antibodi IgA sekretorik dilindungi oleh
sel epitel dari protease lumen dengan diproduksinya komponen sekretori yaitu glikoprotein.
Molekul ini menutupi bagian Fc dari antibodi dimer dan melindunginya dari proses proteolitik.
Sistem IgA tidak akan matur sebelum usia 4 tahun sehingga pada umur tersebut dapat terjadi
peningkatan respons imun terhadap antigen makanan. IgA sekretorik dari ASI dapat memberikan

imunisasi pasif dalam menghadapi patogen dan berperan menjadi barier bagi neonatus. IgE tidak
ditemukan dalam saluran cerna karena mudah dipecah oleh protease lambung dan usus halus.
Pada alergi makanan harus terdapat IgE dalam saluran cerna. Hal ini dapat terjadi karena adanya
antigen yang melewati barier mukosa dan mempresentasikannya ke sel mast.
Flora komensal pada saluran cerna
Komponen terakhir dari MALT adalah flora komensal yang berperan membentuk kumpulan
imunologi dari sistem imun mukosa usus. Flora komensal diperkirakan ada 1012-1014 bakteri
per gram jaringan kolon. Flora ini menguntungkan manusia karena membantu digesti, memicu
pertumbuhan dan diferensiasi sel epitel, memproduksi vitamin, dll. Bila ada penyakit, flora dapat
terpengaruh dan terjadi pertumbuhan berlebihan dari strain yang kurang dapat ditoleransi,
contohnya pada kolitis pseudomembran akibat Clostridium difficile. Flora komensal normalnya
dapat menjaga keseimbangan spesies bakteri ini. Pada beberapa kasus, flora normal dapat
dikembalikan dengan pemberian probiotik.

Sistem imunitas mukosa saluran genital Secara umum, sistem imun mukosa di saluran
genital sama dengan yang terjadi di saluran pernafasan ataupun gastro intestinal. Pada
mukosa genital wanita, terjadi keseimbangan yang baik antara imunotoleransi terhadap
antigen asing di dalam sperma/fetus dan kebutuhan imunitas lokal melawan patogen. Ada
perbedaan epitel vagina berupa epitel terstratifikasi yang lebih berespons terhadap
kemokin dan sitokin dan epitel endoserviks yang kolumnar yang berespons terhadap
sitokin serupa dengan pada saluran nafas dan pencernakan. Ini kemungkinan adanya
keperluan endoserviks harus relatif steril terhadap patogen.

Berbagai macam patogen bisa melewati mukosa genital yang menyebabkan sakit. Disini
peran imunitas mukosa sangat penting. Seperti yang terlihat pada infeksi Human
papilomavirus (HPV) di genital. Dari penelitian terbukti bahwa eradikasi virus HPV
tersebut lebih oleh karena proses seluler dari pada proses humoral.Protein awal HPV
yang berfungsi untuk replikasi dan proliferasi dikenali oleh sel T antigen-spesifik.
Respons ini tergandung dari tingkat lesi dan kemungkinan onkogenik oleh infeksi HPV.
Infeksi alam HPV sangat lambat dan tidak imunogenik karena sedikit sekali
dipresentasikan ke sel dendritik profesional dan tidak menimbulkan reaksi inflamasi serta
mempunyai jalur yang berbeda pada respons imun terhadap virus. Sedangkan sekresi IgA
di mukosa vagina terlihat lemah, sehingga seakan-akan terjadi defisiensi imun relatif
terhadap HPV. Padahal HPV ini punya potensi untuk menjadikan kanker serviks. Untuk
itu khusus HPV perlu diklarifikasi mekanismenya sehingga bisa dibuat suatu vaksin
untuk HPV.

Terhadap virus herpes simplek (HSV), mukosa vagina memberikan efek protektif respons
imun innate berupa; (i) sekresi protein, komplemen dan defensin, (ii) respons awal
terhadap virus oleh sel epitel dan sel dendritik khas ditandai dengan produksi interferon,
yang selanjutnya mengawali respons imun adaptif, (iii) rekruitmen sel efektor seperti
neutrofil, makrofag dan sel NK. Sekali partikel virus HSV2 mencoba menginfeksi
mukosa vagina, dihadapkan pada mekanisme pertahanan berupa; mukus, flora normal
bakteri, pH asam dan berbagai sekresi protein. Mukosa genital kaya akan substansi

seperti defensin, secretory leucocyte protease inhibitor (SLPI), laktoferin, surfaktan,


lisosim dan lainnya meskipun komplemen adalah yang paling sebagai innate protein.
ASPEK KLINIS IMUNOLOGI MUKOSA
Imunisasi
Alasan utama menggunakan vaksinasi melalui mukosa adalah bahwa fakta kebanyakan infeksi
masuk melalui permukaan mukosa dan pada infeksi ini, jarang diberikan vaksin topikal untuk
menginduksi respons imun protektif. Vaksinasi mukosa diharapkan akan memberikan
perlindungan dengan cara mencegah penempelan dan kolonisasi patogen pada epitel mukosa dan
mencegah penetrasi dan replikasi di mukosa serta menangkal ikatan toksin mikrobial pada epitel
mukosa dan sel lain yang terkena. Beberapa organisme (V. cholerae) memberikan imunitas
dengan cara memproduksi IgA sekretori dan dihubungkan dengan memori imunologi.
Organisme lain (H. pylori, klamidia, herpes) memberikan imunitas protektif dengan diperantarai
oleh sel T helper CD4 dan mungkin juga sel sitolitik CD8 dan sel NK. Pada mukosa pernafasan
dan genital yang lebih permeabel dan mudah dipenetrasi oleh antibodi daripada mukosa
intestinal, juga bisa mendapatkan imunitas protektif dengan pemberian imunisasi parenteral.
Cara yang sama juga bisa terjadi pada infeksi enterik (Shigella spp dan Salmonella typhi). Infeksi
kedua organisme ini bisa menyebabkan penyakit setelah multiplikasi dan induksi inflamasi di
kelenjar limfoid mukosa. Walaupun demikian masih ada kesulitan dalam mengembangkan
vaksin mukosa untuk mendapatkan kadar antibodi IgAs yang memadai. Baru beberapa vaksin
mukosa yang ditemukan. Idealnya vaksin mukosa: (i) terlindungi dari eliminasi fisik dan enzim
pencernakan, (ii) tempat target masuk mukosa meliputi membran atau sel M, (iii) paling tidak,
vaksin untuk melawan infeksi, menstimulasi secara tepat sistim imun innate yang akan
mengaktifkan sistem imun adaptif. Untuk itu perlu dicari sistem pengantaran antigen dan
adjuvant yang baik. Dalam penelitian, adjuvant yang paling baik adalah toksin kolera. Molekul
DNA bakteri atau oligodeoxynucleotide juga merupakan adjuvant yang menjanjikan.
Pada vaksin oral polio, akan bisa menghasilkan antibodi di darah yang menimbulkan efek
proteksi mencegah terjadinya mielitis akibat sebaran virus polio yang menempel di sistem saraf.
Kelebihan OPV dibanding dengan IPV, OPV bisa juga mempoduksi IgAs yang memberikan
respons imun lokal di mukosa intestinal, tempat primer virus polio untuk replikasi dan
multiplikasi. Hal ini bisa mencegah penularan orang ke orang, dan menimbulkan herd immunity.
Walau ada kelemahan akan adanya virulensi yang pulih pada virus vaksin sehingga bisa
menyebabkan sakit.
Vaksin-vaksin untuk melawan infeksi enterik antara lain V.cholerae, S.typhi dan rotavirus. Tetapi
masih belum ditemukan vaksin untuk ETEC dan shigella. Kolera merupakan organisme
terbanyak penyebab diare bakterial. Sebelumnya diberikan imunisasi parenteral tetapi tidak
menimbulkan respons imun mukosa usus sehingga sekarang sudah ditarik. Saat ini ada 2 vaksin
kolera oral yang terdiri dari pertama, vaksin rekombinan dan vaksin inaktifasi yang terbukti
aman dan stabil, efektif, dan bisa menghasilkan herd immunity. Efek poteksi didapat dari
produksi antibodi SigA anti-toksin dan anti-bakterial di usus. Kedua, vaksin kolera hidup yang
dilemahkan terbukti aman dan bisa memberikan proteksi 60-100% di negara tidak endemis,
tetapi tidak bisa membeikan proteksi yang bermakna di negara endemis sepeti Indonesia.

Vaksin terhadap tifus pertama kali berupa vaksin sel utuh, memberikan proteksi yang baik tetapi
terdapat reaksi lokal yan berat dan sering demam. Saat ini ada 2 jenis yang direkomendasikan
yaitu vaksin yang terdiri dari antigen Vi kapsul polisakarida murni, diberikan secara parenteral
dosis tunggal yang memberikan proteksi 70% dan aman ditoleransi dengan baik. Jenis yang lain
adalah vaksin hidup yang dilemahkan yang diberikan secara oral memberikan perlindungan 67%
selama 3 tahun, akan tetapi proteksi imunitas mukosa lokal belum diketahui.
Vaksin rotavirus yang terdahulu adalah suatu vaksin quadrivalen dari rotavirus resus monyet,
tetapi cepat ditarik karena dicurigai menyebabkan intususepsi. Saat ini telah dikembangkan
vaksin oral rotavirus hidup yang dilemahkan, memberikan proteksi 62-90%.
Vaksin untuk infeksi saluran nafas antara lain vaksin influensa dan pneumokok yang disuntikkan.
Diharapkan akan terbentuk IgG yang melindungi penyebaran sistemik organisme tersebut.
Dimana mungkin juga secara transudasi memberikan proteksi lokal mukosa saluran pernafasan
bawah. Saat ini telah ada vaksin influensa yang diberikan topikal lewat nasal. Dengan cara ini
tejadi respons imun seperti alamiahnya, bisa terjadi imunitas lokal dengan membentuk sIgA yang
menempel di permukaan virus hemaglutinin dan neuroamidase dan sistemik dengan cara
membentuk IgG yang mencegah penyebaran virus sistemik, viremia. Kedua macam vaksin
tersebut memberikan proteksi sebesar 60-90%.
Vaksin mukosa untuk imunoterapi saat ini mulai dipikirkan. Adanya toleransi imunologi di
mukosa menjadikan pilihan strategi untuk mengembangkannya, untuk mengobati kesakitan yang
diakibatkan reaksi imun terhadap alergen maupun antigen-self atau autoimmune disease. Masih
perlu diteliti lagi seberapa besar dan seberapa sering alergen yang diberikan untuk bisa
menimbulkan efek protektif dengan aman. Teknik-teknik baru dengan menggunakan modifikasi
alergen, vaksinasi gen alergen atau analog peptida digabung dengan adjuvant yang sesuai
meningkatkan keamanan dan efikasi imunoterapi mukosa pada alergi dan asma.
Penyakit inflamasi usus

Ada dua penyakit yang penting pada penyakit inflamasi usus (inflammatory bowel
disease) yaitu kolitis ulserativa (UC) dan Crohns disease (CD). Kedua penyakit itu bisa
mengenai baik anak-anak maupun dewasa. Penyakit UC adalah suatu keadaan yang
ditandai dengan adanya respons inflamasi dan perubahan morfologi pada kolon.
Inflamasi terbatas di sepanjang kolon dan dapat diikuti dengan ulkus, edema dan
perdarahan. Sedangkan CD adalah inflamasi menyerupai UC tetapi bisa terjadi di seluruh
bagian dari usus. Bisanya segmen yang sakit diselingi bagian segmen usus yang sehat
disebut sebagai skip area.

Respons inflamasi yang merusak disebabkan langsung oleh karena pengenalan terhadap
self-antigen seperti musin, sel goblet, kolonosit, dan sel-sel lain. Sejumlah penelitian
mencurigai CD pada manusia adalah suatu penyakit yang diperantarai sel T helper 1 dan
berlebihan. Sedangkan untuk UC masih sedikit diketahui apa yang memerantarainya.
Beberapa studi menyebutkan bahwa profil sitokin UC lain dengan CD. Kemungkinan
yang lebih berperan dalan UD adalah T helper 2 dibanding T helper 1, juga dicurigai
adanya respons imun humoral yang abnormal terjadi pada UC.

Imunitas mukosa saluran pernafasan pada asma dan Penyakit Paru Obstruktif Kronis
(PPOK)

Imunoglobulin A berperan pada homeostasis mukosa dan pertahanan host serta


merupakan mekanisme pertahanan pertama terhadap kelainan jalan nafas kronis. Ini
sudah diketahui, tetapi perannya terhadap PPOK dan asma baru sedikit diketahui. Pada
PPOK diperkirakan bahwa respons IgA mukosa terganggu dan terjadi kekurangan
transport IgA melewati epitel bronkus, yang mungkin memunculkan proteinase neutrofil,
dimana akan mendegradasi reseptor imunoglobulin yang dimediasi rute transepitelial ini.
Sebaliknya, respons IgA terhadap alergen pada asma memainkan peran suatu proses
patogenik dengan cara aktifasi eosinofil. Jadi, IgA menginduksi degranulasi eosinofil,
dimana kita ketahui bahwa produk degranulasi eosinofil terdiri dari mediator-mediator
inflamasi yang menyebabkan klinis asma terjadi. Defisiensi IgA selektif berhubungan
dengan peningkatan prevalensi atopi, dimana pada percobaan pada tikus dengan asma
menunjukan adanya efek protektif oleh IgA. Sehingga masih diperlukan penelitian lagi
untuk mencari peran imunitas mukosa dan kemungkinan imunoterapi yang efektif
terhadap asma dan PPOK.

Peran imunitas mukosa urogenital terhadap infeksi saluran kemih

Selain pertahanan fisik, kimiawi dan sistem imune innate , IgA mempunyai peran yang
sangat penting dalam pertahana terhadap antigen dan patogen di saluran urogenital. Ada
satu penelitian yang mengukur kadar IgA urine pada anak-anak perempuan dengan ISK
asimtomatik dan anak-anak ISK simtomatik dibandingkan dengan anak sehat tanpa ISK.
Mereka menemukan bukti bahwa pada anak sehat, ekskresi IgA rendah pada bayi kurang
dari 6 bulan dan pada umur 6-15 tahun terlihat sekresi IgA meningkat dengan
bertambahnya umur. Pada anak-anak dengan ISK berulang asimtomatik tanpa kelainan
saluran kemih, ternyata mempunyai kadar IgA yang lebih rendah dibanding kontrol.
Sedangkan pada anak dengan ISK simtomatik tanpa kelainan saluran kemih mempunyai
kadar ekskresi IgA yang lebih tinggi dari kontrol. Anak dengan ISK simtomatik dengan
kelainan saluran kemih mempunyai kadar ekskresi IgA paling tinggi. Disimpulkan bahwa
kadar IgA rendah bisa dijadikan pertanda terjadinya ISK berulang pada anak-anak
perempuan tanpa kelainan saluran kemih.

Imunoterapi kelihatannya mempunyai prospek yang baik untuk tatalaksana ISK dimasa
mendatang. Paling tidak ada 2 penelitian yang mendukung hal tersebut. Penelitian dengan
menggunakan vaksinasi pervaginal terdapat perbadaan bermakna angka reinfekasi
dibanding plasebo. Pada kelompok vaksin memperlihatkan 50% pasien tidak terjadi
reinfeksi ISKdibanding hanya 17% pada plasebo. Sedangkan penelitian yang
menggunakan vaksin oral, suatu metaanalisis menyatakan bahwa pasien ISK yang
mendapatkan vaksin (18 uropatogenik E. coli) terjadi penurunan yang nyata pada angka
rekurensi dibanding dengan plasebo. Tidak didapatkan perbedaan efek samping yang
bermakna dibanding kontrol. Sehingga, dengan adanya resistensi yang semakin
meningkat, imunoterapi terhadap ISK akan menjadi alternatif yang efeksif dan aman.

Sistem imun mukosa mempunyai tiga fungsi utama yaitu; (i) melindungi membran
mukosa dari invasi dan kolonisasi mikroba berbahaya yang mungkin menembus masuk,
(ii) melindungi pengambilan (uptake) antigen-antigen terdegradasi meliputi proteinprotein asing dari makanan yang tercerna, material di udara yang terhirup dan bakteri
komensal, (iii) melindungi berkembangnya respons imun yang berpotensi merugikan
terhadap antigen-antigen tersebut bila antigen tersebut mencapai dalam tubuh.

Mekanisme pembersihan antigen melalui beberapa cara yaitu; mekanis dengan barries
fisik, kimiawi dengan enzim-enzim, sistem imune innate meliputi netrofil fagositik dan
makrofag, denritik sel, sel NK (natural killer), dan sel mast. Sel-sel ini berperan dalam
eliminasi patogen dan inisisasi respons imun adaptif. Mekanisme pertahanan sistem imun
adaptif di permukaan mukosa adalah suatu sistem yang diperantarai antibodi IgA
sekretori. S

istem imunitas mukosa mempunyai berbagai cara untuk menjaga toleransi terhadap
antigen-self, antigen lingkungan pada mikroflora, antigen makanan dan material udara
terhirup. Tolerasi tersebut antara lain melalui mekanisme; aktifasi sel penginduksi
kematian (induce-cell death), anergi dan yang paling penting induksi sel T regulator.
Adanya toleransi imun ini melindungi tubuh dari terjadinya reaksi imun yang berlebihan
yang merugikan.

Kelainan klinis yang berhubungan dengan imunitas mukosa diantaranya adalah defisiensi
IgA selektif, inflammatory bowel disease, asma dan PPOK . Defisiensi IgA selektif
adalah defisiensi berat atau total tidak ada imunoglobulin A dalam serum atau sekresi,
tanpa ada defisiensi klas imunoglobulin lain dimana fungsi sel T limfosit, fagosit dan
komplemen masih normal. kemungkinan penyebab defisiensi ini adalah gangguan
sintesis akibat sel B tidak bisa mencapai matur atau gangguan sekresi. Penyakit inflamasi
usus (inflammatory bowel disease) yaitu kolitis ulcerativa (UC) dan Crohns disease
(CD), penyebabnya belum diketahui. Sejumlah penelitian mencurigai CD pada manusia
adalah suatu penyakit yang diperantarai sel T helper 1 dan berlebihan. Sedangkan untuk
UC masih sedikit diketahui apa yang memerantarainya. Pada asma, respons IgA terhadap
alergen memainkan peran suatu proses patogenik dengan cara aktifasi eosinofil,
sedangkan PPOK diperkirakan bahwa respons IgA mukosa terganggu dan terjadi
kekurangan transport IgA melewati epitel bronkus, yang mungkin memunculkan
proteinase neutrofil, dimana akan mendegradasi reseptor imunoglobulin yang dimediasi
rute transepitelial ini.

Sistem imunitas mukosa ternyata mempunyai sifat kompartemenisasi dimana ada


hubungan imunitas antara satu kompartemen dengan kompartemen lain. Adanya
hubungan kompartemenisasi ini menjadi pertimbangan tempat diberikannya imunisasi
mukosa akan efek yang diharapkan. Vaksinasi mukosa dan imunoterapi kelihatannya
mempunyai prospek yang baik untuk tatalaksana infeksi dimasa mendatang,
menggantikan peran antibiotik yang semakin bertambah resistensinya dan antivirus.
Untuk itu, pemahaman imunologi mukosa yang komplek dan belum sepenuhnya
dimengerti menjadi sangat penting.

REFERENCES RECOMMENDED

Lefrancois, L. & Puddington, L. Intestinal and pulmonary mucosal T cells: local heroes
fight to maintain the status quo. Annu. Rev. Immunol. 24, 681704 (2006).

Neutra, M.R., Mantis, N.J. & Kraehenbuhl, J.P. Collaboration of epithelial cells with
organized mucosal lymphoid tissues. Nat. Immunol. 2, 10041009 (2001).

Moghaddami, M., Cummins, A. & Mayrhofer, G. Lymphocyte-filled villi: comparison


with other lymphoid aggregations in the mucosa of the human small intestine.
Gastroenterology 115, 14141425 (1998).

Onai, N. et al. Pivotal role of CCL25 (TECK)-CCR9 in the formation of gut


cryptopatches and consequent appearance of intraepithelial T lymphocytes. Int. Immunol.
14, 687694 (2002).

Guy-Grand, D., Azogui, O., Celli, S., Darche, S., Nussenzweig, M.C., Kourilsky, P. et al.
Extrathymic T cell lymphopoiesis: ontogeny and contribution to gut intraepithelial
lymphocytes in athymic and enthymic mice. J. Exp. Med. 197, 333341 (2003). |

Pabst, O., Herbrand, H., Friedrichsen, M., Velaga, S., Dorsch, M. Berhardt, G. et al.
Adaptation of solitary intestinal lymphoid tissue in response to microbial and chemokine
receptor CCR7 signaling. J Immunol 177, 68246832 (2006).

Craig, S.W. & Cebra, J.J. Peyers patches: an enriched source of precursors for IgAproducing immunocytes in the rabbit. J. Exp. Med. 134, 188200 (1971).

McWilliams, M., Phillips-Quagliata, J.M. & Lamm, M.E. Mesenteric lymph node B
lymphoblasts which home to the small intestine are precommitted to IgA synthesis. J.
Exp. Med. 145, 866875 (1977).

Guy-Grand, D., Griscelli, C. & Vassalli, P. The gut-associated lymphoid system: nature
and properties of the large dividing cells. Eur. J. Immunol. 4, 435443 (1974). |

Roux, M.E., McWilliams, M., Phillips-Quagliata, J.M. & Lamm, M.E. Differentiation
pathway of Peyers patch precursors of IgA plasma cells in the secretory immune system.
Cell Immunol. 61, 141153 (1981).

Parrott, D.M. The gut as a lymphoid organ. Clin. Gastroenterol. 5, 211228 (1976). |

Lamm, M.E. Cellular aspects of immunoglobulin A. Adv. Immunol. 22, 223290 (1976).

Dunn-Walters, D.K., Isaacson, P.G. & Spencer, J. Sequence analysis of human IgVH
genes indicates that ileal lamina propria plasma cells are derived from Peyers patches.
Eur. J. Immunol. 27, 463467 (1997).

Cornes, J.S. Number, size and distribution of Peyers patches in the human small
intestine. Gut 6, 225233 (1965).

Spencer, J. & MacDonald, T.T. Ontogeny of human mucosal immunity. In Ontogeny of


the Immune System of the Gut (MacDonald, T.T., ed) 2350 (CRC Press, Boca Raton,
FL, 1990).

Trepel, F. Number and distribution of lymphocytes in man. A critical analysis. Klin.


Wochenschr. 52, 511515 (1974).

OLeary, A.D. & Sweeney, E.C. Lymphoglandular complexes of the colon: structure and
distribution. Histopathology 10, 267283 (1986).

Muoz AR. Mucosal Immunity In The Respiratory Tract: The Role Of Iga In Protection
Against Intracellular Pathogens. Doctoral Thesis from the Department of Immunology,
The Wenner-Gren Institute, Stockholm University. Stockholm 2005

Mayer L. Mucosal Immunity. Pediatrics. 2003;111:1595-1600.

Brandtzaeg, P. & Pabst, R. Lets go mucosal: communication on slippery ground. Trends


Immunol. 25, 570577 (2004).

Tomasi, T.B., Tan, E.M., Solomon, A. & Prendergast, R.A. Characteristics of an immune
system common to certain external secretions. J. Exp. Med. 121, 101124 (1965).

Brandtzaeg, P. Presence of J chain in human immunocytes containing various


immunoglobulin classes. Nature 252, 418420 (1974).

Brandtzaeg, P. Mucosal and glandular distribution of immunoglobulin components:


differential localization of free and bound SC in secretory epithelial cells. J. Immunol.
112, 15531559 (1974).

Brandtzaeg, P. & Prydz, H. Direct evidence for an integrated function of J chain and
secretory component in epithelial transport of immunoglobulins. Nature 311, 7173
(1984).

Brandtzaeg, P. Human secretory immunoglobulins. III. Immunochemical and


physicochemical studies of secretory IgA and free secretory piece. Acta Pathol.
Microbiol. Immunol. Scand. 79, 165188 (1971).

Harmsen, A., Kusser, K., Harson, L., Tighe, M., Sunshine, M.J., Sedgwick, J.D. et al.
Cutting edge: organogenesis of nasal-associated lymphoid tissue (NALT) occurs
independently of lymphotoxin- (LT) and retinoic acid receptor-related orphan receptor-,
but the organization of NALT is LT dependent. J. Immunol. 168, 986990 (2002). |

Kiyono, H. & Fukuyama, S. NALT- versus Peyers-patch-mediated mucosal immunity.


Nat. Rev. Immunol. 4, 699710 (2004).

Fukuyama, S., Nagatake, T., Kim, D.Y., Takamura, K., Park, E.J., Kaisho, T. et al.
Cutting edge: uniqueness of lymphoid chemokine requirement for the initiation and
maturation of nasopharynx-associated lymphoid tissue organogenesis. J. Immunol. 177,
42764280 (2006).

Kuper, C.F., Koornstra, P.J., Hameleers, D.M., Biewenga, J., Spit, B.J., Duijvestijn, A.M.
et al. The role of nasopharyngeal lymphoid tissue. Immunol. Today 13, 219224 (1992). |

Perry, M. & Whyte, A. Immunology of the tonsils. Immunol. Today 19, 414421 (1998).

Brandtzaeg, P. Immunology of tonsils and adenoids: everything the ENT surgeon needs
to know. Int. Congr. Ser. (ICS) 1254, 8999 (2003) (Elsevier)/Int. J. Pediatr.
Otorhinolaryngol, 2003, 67 (Suppl 1): S69S76.

Kunkel, E.J. & Butcher, E.C. Chemokines and the tissue-specific migration of
lymphocytes. Immunity 16, 14 (2002).

Johansen, F.-E., Baekkevold, E.S., Carlsen, H.S., Farstad, I.N., Soler, D. & Brandtzaeg, P.
Regional induction of adhesion molecules and chemokine receptors explains disparate
homing of human B cells to systemic and mucosal effector sites: dispersion from tonsils.
Blood 106, 593600 (2005).

Federative Committee on Anatomical Terminology (FCAT). Terminologia Anatomica;


International Anatomical Terminology 52, 100101 Thieme Stuttgart, New York, 1998).

Williams, P.L. (ed) Grays Anatomy 38th edn, 144145 (Churchill Livingstone,
Edinburgh, 1995).

Csencsits, K.L., Jutila, M.A. & Pascual, D.W. Mucosal addressin expression and bindinginteractions with naive lymphocytes vary among the cranial, oral, and nasal-associated
lymphoid tissues. Eur. J. Immunol. 32, 30293039 (2002)

Csencsits, K.L. & Pascual, D.W. Absence of L-selectin delays mucosal B cell responses
in nonintestinal effector tissues. J. Immunol. 169, 56495659 (2002).

Brandtzaeg, P. Induction of secretory immunity and memory at mucosal surfaces. Vaccine


25, 54675484 (2007).

Turner, M.W., Russell, M.W., Gleeson, M., Brandtzaeg, P., Ferguson, A., Hanson, L.. et
al. Terminology: nomenclature of immunoglobulin A and other proteins of the mucosal
immune system. Bull. World Health Organ. 76, 427428 (1998).

Brandtzaeg, P. & Johansen, F.-E. Mucosal B cells: phenotypic characteristics,


transcriptional regulation, and homing properties. Immunol. Rev. 206, 3263 (2005).

Fagarasan, S. & Honjo, T. Intestinal IgA synthesis: regulation of front-line body defences.
Nat. Rev. Immunol. 3, 6372 (2003).

McDermott, M.R. & Bienenstock, J. Evidence for a common mucosal immunologic


system. I. Migration of B immunoblasts into intestinal, respiratory, and genital tissues. J.
Immunol. 122, 18921898 (1979

Tschernig, T. & Pabst, R. Bronchus-associated lymphoid tissue (BALT) is not present in


the normal adult lung but in different diseases. Pathobiology 68, 18 (2000). |

Macpherson, A.J., McCoy, K., Johansen, F.-E. & Brandtzaeg, P. The immune geography
of IgA induction and function. Mucosal Immunol., in press (2008).

Boursier, L., Gordon, J.N., Thiagamoorthy, S., Edgeworth, J.D. & Spencer, J. Human
intestinal IgA response is generated in the organized gut-associated lymphoid tissue but
not in the lamina propria. Gastroenterology 128, 18791889 (2005).

He, B., Xu, W., Santini, P.A., Polydorides, A.D., Chiu, A., Estrella, J. et al. Intestinal
bacteria trigger T cell-independent immunoglobulin A(2) class switching by inducing
epithelial-cell secretion of the cytokine APRIL. Immunity 26, 812826 (2007).

Kett, K., Baklien, K., Bakken, A., Kral, J.G., Fausa, O. & Brandtzaeg, P. Intestinal B-cell
isotype response in relation to local bacterial load: evidence for immunoglobulin A
subclass adaptation. Gastroenterology 109, 819825 (1995).

Hamada, H., Hiroi, T, Nishiyama, Y, Takahashi, H, Masunaga, Y, Hachimura, S et al.


Identification of multiple isolated lymphoid follicles on the antimesenteric wall of the
mouse small intestine. J. Immunol. 168, 5764 (2002).

Dohi, T., Rennert, P.D., Fujihashi, K., Kiyono, H., Shirai, Y., Kawamura, Y.I. et al.
Elimination of colonic patches with lymphotoxin receptor-Ig prevents Th2 cell-type
colitis. J. Immunol. 167, 27812790 (2001).

Carlsen, H.S., Baekkevold, E.S., Johansen, F.E., Haraldsen, G. & Brandtzaeg, P. B cell
attracting chemokine 1 (CXCL13) and its receptor CXCR5 are expressed in normal and
aberrant gut associated lymphoid tissue. Gut 51, 364371 (2002).

Mestecky J et al. Mucosal immunology 3rd edn. Academic press, San Diego, 2005.

Bilsborough J, Viney JL. Gastrointestinal dendritic sel plays a role in immunity, tolerance
and disease. Gastroenterology.2004;127:300-3009.