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EDITORIAL

La enfermedad de Gaucher y otras enfermedades

lisosmicas acumulativas

42.248

Pilar Giraldo y Juan Ignacio Prez-Calvo*

Servicio de Hematologa Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
*Servicio de Medicina Interna. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.

Desde hace ya ms de 10 aos los pacientes afectados de

enfermedad de Gaucher disponen de un tratamiento enzimtico sustitutivo con la administracin de una enzima sinttica de la que son deficitarios1. Esta molcula, administrada peridicamente por va intravenosa, permite aclarar los
depsitos de material glucolipdico almacenados en el individuo e impedir que se formen otros nuevos. Esto ha supuesto una mejora evidente de las manifestaciones clnicas
de la enfermedad, as como una reduccin de las complicaciones y una autopercepcin en general satisfactoria de su
calidad de vida.
Este gran paso realizado en investigacin aplicada ha abierto un camino a las restantes enfermedades por defecto metablico lisosomal, ya que ha facilitado la investigacin y sntesis de nuevas molculas que en algunas enfermedades
como la de Fabry ya han sido ensayadas y aplicadas2; en
breve otras dispondrn tambin de tratamiento enzimtico
sustitutivo.
Son ms de 60 los trastornos metablicos descritos en relacin con defectos genticos que afectan a enzimas lisosomales3. Su baja incidencia contrasta con lo devastador de las
manifestaciones clnicas. Muchas de ellas producen cuadros
neurodegenerativos graves y alteraciones seas que originan
dismorfias fenotpicas, aunque al ser las manifestaciones clnicas dependientes del lugar donde se produce el depsito,
suele existir una gran heterogeneidad en ellas.
Recientemente se ha iniciado otra nueva etapa en la estrategia del tratamiento de enfermedades lisosomales de acumulacin, fundamentada en la inhibicin de la formacin
del sustrato. Esta idea de deprivar el sustrato se origin en
19784 apoyndose en el hecho de que 7 de las esfingolipidosis tienen como sustrato comn la glucosilceramida. Por
tanto, la inhibicin de la sntesis de esta sustancia se ha
convertido en la clave de las investigaciones sobre la aplicacin teraputica de pequeas molculas capaces de bloquear la glucosilceramida sintetasa.
Las molculas ensayadas corresponden a iminoazcares cclicos estructuralmente anlogos a la glucosa y actan
como competidores de la glucosilceramida. De ellas, la primera que se someti a ensayo en 1998 fue el N-butildesaxinojirimicina (OGT 918) a dosis de 300 mg da por va oral
en 28 pacientes afectados de enfermedad de Gaucher tipo 1.
Los resultados clnicos han sido satisfactorios, aunque los
efectos adversos, consistentes en diarrea y trastornos gastrointestinales, aparecen en el 79% de los pacientes5.
El prototipo de inhibidor de la glucosilceramida sintetasa es
la 1-fenil-2-decanolilamino-3-morpholino-propanol (PDMP),
que tiene una moderada actividad inhibidora micromolar de

Correspondencia: Dra. P. Giraldo Castellano.

Servicio de Hematologa. Hospital Universitario Miguel Servet.
P.o Isabel la Catlica, 1-3. 50009 Zaragoza.
Recibido el 2-8-2001; aceptado para su publicacin el 5-9-2001.
Med Clin (Barc) 2001; 117: 660-661

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la sntesis de cerebrsido. Desde el punto de vista metablico, produce deplecin de la glucosilceramida y disminucin
de la acumulacin de ceramida. Sus inconvenientes provienen de la toxicidad; in vitro produce detencin del crecimiento y muerte celular. Posteriores investigaciones han
permitido descubrir que se pueden disociar ambas actividades, la inhibidora y la de acumulacin, lo que ha permitido
obtener una tercera generacin de inhibidores ms especficos para la glucosilceramida sintetasa con actividad nanomolar, como la 4-hidroxi-P4 y 34-etilendioxi-P4 que in vitro
deplecionan las clulas de sus glucoesfingolpidos sin inhibir significativamente el crecimiento. Ensayos clnicos en
fase 1 en ratones knockout para galactosidasa A han demostrado que la aplicacin de esta sustancia produce deplecin de los depsitos viscerales de globotriaosilceramida,
sin que los ratones evidencien toxicidad en forma de prdida de peso, atrofia de rganos linfoides, citopenias o disfuncin renal6. En casos seleccionados, incluso el sustrato acumulado, administrado como frmaco, puede propiciar la
estabilizacin de los residuos enzimticos, hasta el punto de
producir una mejora clnica significativa7.
Estas investigaciones hacen intuir que las posibilidades teraputicas para pacientes con enfermedades de la acumulacin por defecto gentico lisosomal van a verse ampliadas
y con posibilidad de estrategias y diseos combinados que
en definitiva van a propiciar una mejora clnica y de la calidad de vida para unos pacientes que hasta hace muy poco
carecan de expectativas.
De nuestro trabajo en el estudio de la enfermedad de Gaucher en Espaa hemos aprendido que disponer de un registro en enfermedades de baja incidencia resulta muy til. En
primer lugar, permite conocer la incidencia de la enfermedad, en un medio en el que no se consideran enfermedades relevantes porque afectan a pocas personas y porque
en su mayora carecen de tratamiento. Dibuja la distribucin
geogrfica de la poblacin afectada y las diferencias en las
distintas regiones. Estos aspectos epidemiolgicos bsicos
son de gran importancia para realizar los consecuentes
ajustes de recursos en relacin con la utilizacin de los servicios de salud y, en los casos con tratamientos los necesarios estudios de coste/efectividad.
Son muy tiles para conocer en profundidad el perfil clnico
y la historia natural de la enfermedad, definir patrones y
subgrupos clnicos de caractersticas diferenciadas y establecer grupos de riesgo con indicaciones de tratamiento.
Adems, constituyen herramientas esenciales si se dispone
de datos genticos para la realizacin de correlaciones genotipo/fenotipo. Estas caractersticas los hacen ideales para
establecer guas clnicas y pautas de actuacin consensuadas mediante la evidencia basada en la prctica.
La consolidacin del Registro Nacional de Enfermedad de
Gaucher ha permitido definir la distribucin de la enfermedad en Espaa, conocer las mutaciones ms frecuentes en
estos pacientes, establecer los perfiles clnico-analticos y de
imagen ms caractersticos y desarrollar unas guas de ac-

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P. GIRALDO Y J.I. PREZ-CALVO. LA ENFERMEDAD DE GAUCHER Y OTRAS ENFERMEDADES LISOSMICAS ACUMULATIVAS

tuacin acordes a los conocimientos actuales. En colaboracin con la Asociacin Espaola de Enfermos y familiares
de la Enfermedad de Gaucher (AEEFEG), se ha realizado
una encuesta sobre calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) que puede considerarse un marcador de eficacia del tratamiento en relacin a la autopercepcin de la
CVRS8.
En la ardua tarea de construir de la nada el Registro Nacional de Enfermedad de Gaucher, la Administracin ha cumplido un papel de primer orden; en primer lugar apoyando,
sin otras reservas que las estrictamente legales, su constitucin; en segundo lugar regulando su funcionamiento a travs de la legislacin vigente, con la ley de proteccin de datos automatizados, que garantiza la privacidad y el buen uso
de los datos obtenidos; finalmente, y no por ello menos relevante, ha posibilitado la financiacin va el Sistema Nacional
de Salud de un tratamiento muy costoso que en algunos pases no se dispensa por razones de ndole financiera.
Sin embargo, el registro no proporciona tan slo una foto
fija. Debe existir una continuidad y constancia en la recogida de los datos, as como evaluaciones peridicas para detectar tendencias y recabar ulteriores informaciones.
Toda esta labor aplicada a la enfermedad de Gaucher ha
permitido reunir datos de 190 pacientes afectados, de quienes hay constancia de datos evolutivos en el 70%. Representa adems el esfuerzo de ms de 160 hospitales y sirve
como modelo probado para aplicar a otras enfermedades.
En definitiva, en esta nueva era de la genmica, los microchips y las drogas de diseo, el conseguir que todo ello fun-

cione y resulte eficaz est condicionado por el establecimiento de una estrategia bsica de investigacin fundamentada en aspectos metodolgicos que permitan aplicar racionalmente los recursos diagnsticos y los tratamientos
ponderados. El trabajo invertido en la creacin del registro
nacional posibilitar que la incorporacin y el uso racional
de los nuevos tratamientos se lleve a cabo con una agilidad
desconocida para otras enfermedades similares.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM. Replacement therapy for inherited
enzyme deficiency macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gauchers disease. N Engl J Med 1991; 324: 1464-1470.
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3. Ferrandes J, Saudubray JM, Van der Berghe G. Inborn metabolic diseases
(3.a ed.). Heidelberg: Springer, 2000.
4. Inokuchi J, Radin NS. Preparation of the active isomer of 1-phenyl-2-decanoylamino-3-morpholino-1-propanol inhibitor of murine glucocerebroside synthetase. J Lipid Chem 1987; 28: 565-571.
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Haematologica 2000; 85: 792-799.

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