Anda di halaman 1dari 414

I ::-.-:...

,- i,

-,

'

.lt.: ',

j1,::,

373
INTRODUKSI REUMATOLOGI
A.R. Nasution, Sumariyono

PENDAHULUAN

Reumatologi merupakan ilmu yang relatif muda di


Indonesia dibandingkan dengan sejawatnya Ilmu Bedah
Orlopedi. Istilah reumatologi pertama kali diperkenalkan
oleh Joseph I Hollander dalam buku ajar yang terbit tahun
1949. Dalam berbagai buku kuno penyakit reumatik jarang
didiagnosis secara jelas seperti sekarang' Sebagai contoh

William Heberden tahun 1802 menggunakan istilah


rheumatismunltkberagam keluhan nyeri pada sendi tanpa
membedakan jenisnya.
Salah satu tonggak penting dalam perkembangan
reumatologi adalah berdirinya International League
Against Reumatism (ILAR) pada tahun 1928. Pada tahun
1953 ILAR memutuskan bahwa reumatologi adalah salah
satu cabang Ilmu Penyakit Dalam. Reumatologi adalah ilmu

tulang, dan angka tersebut diperhitungkan akan meningkat


tajam karena banyaknya orang yang berumur lebih dari 50
tahun pada tahun 2020. Sekretaris Jenderal PBB Kofi Annan
dan WHO pada 30 Nopember 1999 telah mencanangkan
suatu ajakan 10 tahun baru yang disebut Bone and.Ioinl

Decade. Ajakan tersebut menghimbau pemerintah di


seluruh dunia untuk segera mengambil langkah-langkah
dan bekerjasama dengan organisasi-organisasi untuk
penyakit muskuloskeletal, profesi kesehatan di tingkat
nasional maupun internasional untuk pencegahan dan
penatalaksanaan penyakit muskuloskeletal' Di Indonesia
pencanangan Bone and Joint Decade dilakukan pada
tanggal 7 Oktober tahun 2000 oleh Menteri Kesehatan dan

Kesejahteraan Sosial Republik Indonesia dr. Achmad


Sujudi, bersamaan dengan Temullmiah Reumatologi ke III
di Jakada.

yang mempelaj ari penyakit sendi, termasuk penyakit artritis,

Banyak kemajuan reumatologi di dunia terrnasuk di

fibrositis, bursitis, neuralgia dan kondisi lainya yang

Indonesia, di samping itu juga banyak permasalahan yang


perlu dipecahkan berkaitan dengan pemahaman penyakit
reumatik (baik oleh masyarakat umum maupun kalangan

menimbulkan nyeri somatik dan kekakuan. Reumatologi

mencakup penyakit autoimun, artritis dan kelainan


muskuloskeletal. Jenis, berat dan penyebaran penyakit
reumatik dipengaruhi oleh beberapa faktor risiko seperti
faktor umur, jenis kelamin, genetik dan faktor lingkungan.
Saat ini telah dikenal lebih dari I 10 jenis penyakit reumatik
yang sering menunjukkan gambaran klinik yang hampir
sama. Dari sekian banyakpenyakit reumatik ini yang banyak

medis), diagnosis, pengobatan, pencegahan penyakit,


pencegahan kecacatan dan rehabilitasi akibat penyakit
reumatik serta pendidikan di bidang reumatologi.

EPIDEMIOLOGI DAN MASALAH PENYAKIT

dijumpai adalah osteoartritis, artritis reumatoid, artritis


gout, osteoporosis, spondioloartropati seronegatif, lupus
eritematosus sistemik, serta penyakit reumatik jaringan

REUMATIK DIINDONESIA

lunak.

Osteoartritis

Pelayanan kesehatan di seluruh dunia

20 tahun

Osteoartritis (OA) adalah sekelompok peny akjt yang overlap detganetiologi yang mungkin berbeda-beda, namun

mendatang, karena peningkatan yang luar biasa orang

mengakibatkan kelainan bilologis, morfologis dan

yang terkena penyakit muskuloskeletal. Organisasi


kesehatan sedunia (WHO) menyatakan bahwa beberapa
juta orang telah menderita karena penyakit sendi dan

hanya mengenai rawan sendi namun juga mengenai seluruh


sendi, termasuktulang subkondral, ligamentum, kapsul dan

menghadapi tekanan biaya yang berat pada 1 0

akan

gambaran klinis yang sama. Proses penyakitnya tidak

23s3

2354

jaringan sinovial serta jaringan ikat periartikular.


Osteoarhitis merupakan penyakit sendi yang paling banyak
di jumpai dan prevalensinya semakin meningkat dengan

bertambahnya usia. Masalah osteoartritis di Indonesia


tampaknya lebih besar dibandingkan rregara barat kalau

melihat tingginya prevalensi penyakit osteoartritis di


Malang. Lebih dari 85% pasien osteoartritis tersebut
terganggu aktivitasnya terutama untuk kegiatan jongkok,
naik tangga dan berjalan. Arti dari gangguanjongkok dan
menekuk lutut sangat penting bagi pasien osteoartritis di
Indonesia oleh karena banyak kegiatan sehari-hari yang
tergantung kegiatan ini khususnya Sholat dan buang air
besar. Kerugian tersebut sulit diukur dengan materi.
Pemahaman yang lebih baik mengenai patogenesis
osteoartritis (OA) akhu-akhir ini diperoleh antara lain berkat
meningkatnya pengetahuan mengenai biokimia dan biologi
molekuler rawan,sendi. Dengan demikian diharapkan kita
dapat mengelola pasien OA dengan lebih tepat dan lebih

RET.JMAIIOI.OGI

Pada sisi lain diagnosis dini sering menghadapi kendala


yaitu pada masa dini sering belum didapatkan gambaran
karakteristik AR karena gambaran karakteristik AR
berkembang sejalan dengan waktu dimana sering sudah
terlambat untuk memulai pengobatan yang adekuat .
Diagnosis AR hingga saat ini masih mengacu pada kriteria
diagnosis menurut ACR tahun 1987, tetapi di Indonesia
gejala klinis nodul reumatoid sangat jarang dijumpai.
Berdasarkan hal ini perlu dipikirkan untuk membuat kriteria
diagnosis AR versi Indonesia pada masa yang akan datang
berdasarkan data pola klinis AR di Indonesia. Artritis
reumatoid sering mengenai penduduk pada usia produktif
sehingga memberi dampak sosial dan ekonomi yang besar.

Gout
Gout adalah sekelompok penyakit yang ter.ladi akibat deposit kristal monosodium urat di jaringan. Deposit ini
berasal dari cairan ekstra selular yang sudah mengalar.ni

aman.

supersarurasi dari hasil akhir metabolisme purin yaihr asam

Perlu dipahami bahwa penyebab nyeri yang terjadi


pada OA bersifat multifaktorial. Nyeri dapat bersumber

urat.

dari regangan serabut syaraf periosteum, hipertensi intraosseous, regangan kapsul sendi, hipertensi intra-artikular,

regangan ligament, mikrofraktur tulang subkondral,


entesopati, bursitis dan spasme otot. Dengan demikian
penting difahami, bahwa walaupun belum ada obat yang

dapat menyembuhkan OA saat ini, namun terdapat


berbagai cara untuk mengurangi nyeri dengan
memperhatikan kemungkinan sumber nyerinya,
memperbaiki mobilitas dan meningkatkan kwalitas hidup.

Artritis Reumatoid (AR)


Artritis reumatoid (AR) adalah penyakit autoimun yang
ditandai oleh sinovitis erosif yang simetris dan pada

Prevalensi gout di Eropa dan Amerika Utara hampir

sama yaitu 0.30o/o dan 0.27yo, sedang pada populasi Asia

Tenggara dan New Zaelarrd prevalensinya lebih tinggi.


Lebih dari 90o/o serangangout primer terjadi pada laki-laki,
sedang pada wanita jarang terjadi sebelum menopause.
Manifestasi klinik gout meliputi arlritis gout, tofus, batu
asam urat saluran kemih dan nefropati gout. Tiga stadium
klasik perjalanan alamiah artritis gout adalah artritis gout
akut, gout interkritikal dan gout kronik bertofus.
Artritis gout atau lebih umum di masyarakat disebut
dengan istilah sakit asam urat, selama ini banyak terjadi
mispersepsi yaitu bahwa hampir semua keluhan reumatik
yang berupa nyeri, kaku dan bengkak sendi dianggap
sebagai kelainan akibat asam urat atau artritis gout. Bahkan
sejumlah kalangan medis ada yang masih memiliki persepsi

beberapa kasus disertai keterlibatanjaringan ekstraartikular.


Sebagian besar kasus perjalananya kronik fluktuatifyang

yang sama dengan sebagian besar masyarakat tersebut.

mengakibatkan kerusakan sendi yang progresif, kecacatan


dan bahkan kematian dini .

perlu mendapat perhatian lebih, agar pemberian obat


tersebut dapat lebih tepat sehingga akan memberikan

Prevalensi dan insidensi penyakit ini bervariasi antara


populasi satu dengan lainya, di Amerika Serikat, kanada
dan beberapa daerah di Eropa prevalensi AR sekitar l%
pada kaukasia dewasa. Di Indonesia dari hasil penelitian
di Malang pada penduduk berusia di atas 40 tahun
didapatkan prevalensi AR 0.5% di daerah Kotamadya dan
0,6% di daerah Kabupaten. Di Poliklinik Reumatologi
RSUPN Cipto Mangunkusumo Jakarta, pada tahun 2000
kasus baru artritis reumatoid merupak an 4.1o/o dari seluruh

manfaat yang lebih besar bagi pasien.

kasus baru.

Dampak penting dari AR adalah kerusakan sendi dan


kecacatan. Kerusakan sendi padaAR terjadi terutama dalam

2 tahw pertama perjalanan penyakit. Kerusakan ini bisa


dicegah atau dikurangi dengan pemberian DMARD,
sehingga diagnosis dini dan terapi agresifsangat penting
untuk mencegah terjadinya kecacatan pada pasien AR.

Selain itu, pemberian obat penurun asam urat juga masih

Lupus Eritematosus Sistemik


Lupus eritematosus sistemik atau lebih dikenal dengan
nama systemic lupus erythematosus (SLE) merupakan
penyakit kronik inflamatif autoimunyang belum diketahui
etiologinya dengan manifestasi klinis beragam serta
berbagai perjalanan klinis dan prognosisnya. Penyakit ini
ditandai oleh adanya periode remisi dan episode serangan
akut dengan gambaran klinis yang beragam berkaitan
dengan berbagai organ yang terlibat. SLE merupakan
penyakit yang kompleks dan terutama menyerang wanita
pada usia reproduksi. Faktor genetik, imunologik dan
hormonal serta lingkungan berperan dalam proses
patofi siologi penyakit SLE.
Prevalensi SLE di Amerika adalah I : I .000 dengan rasio

2355

INTRODUKSI REUMAIOI.OGI

jender wanita dan laki-laki antaru 9 -14'.7. Data tahw 2002


di RSUP Cipto Mangunkusumo Jakarta, didapatkan I ,4o/o

kasus SLE dari total kunjungan pasien di poliklinik


Reumatologi. Belum terdapat data epidemiologi yang
mencakup semua wilayah Indonesia, namun insidensi
SLE dilaporkan cukup tinggi di Palembang. Meskipun relatif
jarang, penyakit ini menimbulkan masalah tersendiri
karena seringkali mengenai wanita pada usia produktif
dengan prognosis yang kurang baik. Kesintasannya
(survival) SLE berkisar attara 85%o dalam kurun waktu

l0

tahun pertama dan 650/o setelah 20 tahun menderita

SLE. Mortalitas akibat penyakit SLE ini 3 kali lebih

tinggi dibandingkan populasi umum. Pada tahun-tahun


pertama mortalitas SLE berkaitan dengan aktivitas penyakit

dan infeksi, sedangkan dalam jangka panjang berkaitan


dengan penyakit vaskular ateroslerotik. Kalim H dan
Kuswonni H (1 996) melaporkan bahwa meskipun gambaran
klinis dan penyebab kematian pasien LES di Malang
tidak berbeda dengan pasien Kaukasia (kulit putih),
harapat hidup pasien-pasien tersebut nyata lebih rendah
yaifi 67 ,5o/o 5 tahun dan 48,650/o harapan hidup I 0 tahun.
Faktor sosial ekonomi seperti tingkat pendidikan dan
penghasilan dipandang berperan penting pada timbulnya
perbedaan harapan hidup pasien LES. Meskipun demikian
latar belakang genetik (ras) perlu diperhatikan. Kusworini

kependudukan tahun 1990, temyata jumlah penduduk yang


berusia 55 tahun atau lebih mencapai 9,2%o,meningkaf 50%o
dibandingkan survey tahun 1971 . Dengan demikian, kasus
osteoporosis dengan berbagai akibatnya, terutama fraktur
diperkirakan juga akan meningkat. Pada studi epidemiologi

yang dilakukan di Bandungan, Jawa Tengah, ternyata


jumlah pasien osteoporosis meningkat secara bermakna
setelah usia 45 tahun, terutama pada wanita. Penelitian
Roeshadi di Jawa Timur, mendapatkan bahwa puncak
massa tulang dicapai pada usia 30-34 tahun dar' rata-tata
kehilangan massa tulang pasca menopause adalah l,4o/ol
tahun. Penelitian yang dilakukan di klinik Reumatologi

RSCM mendapatkan faktor risiko osteoporosis meliputi

umur, lamanya menopause dan kadar estrogen yang


rendah, sedangkan faktor proteksinya adalah kadar
estrogen yang tinggi, riwayat berat badan lebih/obesitas
dan latihan yang teratur.

Berbagai problem yang cukup prinsipiil masih


harus dihadapi oleh Indonesia dalam penatalaksanaan
osteoporosis yang optimal, seperti tidak meratanya

alat pemeriksaan densitas massa tulang (DEXA),


mahalnya pemeriksaan biokimia tulang dan belum adanya
pengobatan standard untuk osteoporosis di Indonesia.

H (2000) melaporkan bahwa alel kerentanan untuk

MASALAH PENYAKIT REUMATIK SEBAGAI

timbulnya LES pada populasi Indonesia ialah HLA-DR 2


yang ternyata sama dengan yang dilaporkan pada Cina

PENYEBAB KETIDAKMAMPUAN

(ras Mongoloid) dan Afro-Amerika (ras Negroid).


Telah diketahui bahwa harapat hidup pasien LES Cina
dan Afro- Amerika tersebut lebih buruk dari pada ras
Kaukasoid, dengan alel kerentanan HLA-DR3. Dalam kaitan

dengan LES, orang-orang dengan alel HLA DR2


diduga mempunyai respons imun yang lebih patogenik
dari pada orang-orang dengan alel HLA-DR3. Apakah hal
ini bahwa secara genetik pasien lebih rentan terhadap LES,
masih perlu penelitian lebih lanjut. Bagaimana interaksi latar

belakang genetik tersebut dengan faktor sosial ekonomi


dalam menentukan harapan tetap hidup, juga perlu diteliti.

Dua jenis ketidakmampuan timbul dari penyakit reumatik.

Ketidak mampuan fisik mengakibatkan gangguan pada


fungsi muskoloskeletal dasar seperti; membungkuk,
mengangkat, berjalan dan menggenggam. Ketidak
mampuan sosial menunjuk pada aktivitas sosial yang lebih

tinggi seperti makan, memakai baju, pergi ke pasar


dan interaksi dengan orang lain. Penyakit reumatik
pertama-tama menyebabkan gangguan fungsi fisik
yang kemudian menyebabkan gangguan fungsi
sosial. Osteoartritis atau reumatisme merupakan
penyebab paling sering dari ketidakmampuan diAmerika
Serikat.

Ketidak mampuan kerja merupakan bagian terbesar dari

rapuh dan mudah patah. Pada tahun 2001,

beaya tak langsung dari penyakit reumatik. Telah


ditunjukkan bahwa ketidakmampuan kerja timbul dengan
cepat pada pasien artritis reumatoid (AR). Kerusakan
sendi yang memburuk timbul dalam 2 tahun setelah onset
penyakit pada 50%o pasien. Keadaan ini disusul dengan

National Institute of Health (NIH) mengajukan definisi

penurunan fungsional yang nyata dan ditunjukkan

baru osteoporosis sebagai penyakit tulang sistemik yang


ditandai oleh compromised bone strength sehinggatulang
mudah patah.
Dengan meningkatnya usia harapan hidup, maka
berbagai penyakit degeneratif dan metabolik, termasuk
osteoporosis akan menjadi problem muskuloskeletal yang
memerlukan perhatian khusus, terutama di negara-negara

oleh ketidakmampuan kerja. Sulit sekali dan hampir tak


mungkin untuk menghitung nilai uang dari hambat
an-hambatan tersebut (Sharma, Fellson, 1998). Beberapa
penelitian telah melihat akibat non-moneter dari penyakit
reumatik. Secara keseluruhan, hal itu disebut dengan

Osteoporosis
Osteoporosis adalah penyakit tulang sistemik yang
ditandai oleh penurunan densitas massa tulang dan
perbunrkan mikroarsitektur tulang sehingga tulang menj adi

berkembang, termasuk Indonesia. Pada survey

hambatan aktivitas. Hasil penelitian

di

Malang

menunjukkan bahwa cukup banyak orang yang tak dapat


aktif karena penyakit reumatik (Tabel 1).

2356

REI,JMr'IIOI.OGI

pasien (dan juga dokter) kurang memahami hal ini sehingga

Kotamadya

Kabupaten

Pria

Jumlah
Jumlah dengan penyakit
reumatik
Jumlah tak dapat aktif
Wanita
Jumlah
Jumlah dengan penyakit
reumatik
Jumlah tak dapat aktif

mengakibatkan rendahnya tingkat kepuasan pasien


reumatik yang berobat. Selain itu sering dokter tidak
memberikan penjelasan yang cukup kepada pasien.

374

483

Keadaan tersebut mungkin merupakan faktorpenting yang

1e8 (52.e%)

193 (43.1o/o)

berkaitan dengan banyaknya pasien yang mengobati

25 (6.7yo)

21(4.3%)

sendiri penyakit reumatiknya dengan menggunakan obat


yang kurang tepat atau campur-campur.

391

495
219 (45.5%)

21

(56.0010)

31 (7.9%)

35 (7.1o/o)

MASAI.AH EFEK SMAMPING OBATANTI REUMATIK


NON-STEROtD (OA!NS)
Banyaknya pasien yang mengobati sendiri penyakit

Kabupaten

reumatiknya dapat menimbulkan efek samping yang serius.


Di Indonesia dan Philipina, kebanyakan pasien dengan

59.5%

64 5%

keluhan ringan tidak berobat ke dokter, didiagnosis dan

19.6%

13.8%

26.3o/o

42.4o/o

21 .3o/o

15.6%
16.6%
18 9o/o

Kotamadya

Cara pengobatan

Pengobatan sendiri
Obat campur-campur
Jamu
Obat dan jamu
2. Pergi ke dokter
3.Berobat ke bukan dokter

26

60/0

13.90/o

Dari daftar National Health Interview Study, 1984


ditemukan bahwa 2,8%o dari 38 juta (15% penduduk
Amerika Serikat) dengan artritis terhambat aktivitasnya.
Artritis menjadi alasan utama hambatan artritis pada usia
di atas 50 tahun. Fibrositis dan SLE juga mengakibatkan
hambatan aktivitas yang lebih tinggi.
Besarnya masalah penyakit reumatik di seluruh dunia
dapat di dilihat dari data-data di bawah :

l. Di seluruh dunia penyakit

2.

sendi merupakan separuh

dari semua penyakit menahun pada orang-orang di atas


60 tahun .
Osteoartritis dengan nyeri yang nyata dijumpai pada
25o/o masyarakat dengan usia di atas 60 tahun di

Amerika

Serikat

3. Nyeri pinggang

merupakan penyebab hambatan

diobati oleh tenaga kesehatan yang relatif kurang


berpengalaman. (WHO 1992).

Penekanan dari pendidikan rnasyarakat mengenai


penyakit reumatik ialah pada pemakaian obat, pengenalan
penyakit-penyakit yang sering dijumpai dan faktor-faktor
risiko yang berperan. Harus disadari oleh pasien bahwa
walaupun reumatik menimbulkan nyeri yang dapat hebat
sekali, sebagian besar tidak berkaitan dengan kematian.
Dalam hal seperti itu maka penggunaan obat yang dapat
menimbulkan risiko tinggi sedapat mungkin dihindari.
Salah satu efek samping yang serius dari obat anti
inflamasi non steroid (OAINS) adalah perdarahan saluran
cerna. Risiko tersebiut akan semakin besar dengan semakin
tingginya dosis, pemakaian campuran dan tingginya usia
pasien. Tidak jarang dijumpai pasien reumatik (biasanya
orang tua) masuk rumah sakit bukan karena penyakit
reumatiknya tetapi karena efek samping obat atau jamu
anti reumatik yang diminumnya. Risiko tertinggi kematian
akibat perdarahan saluran cerna tersebut adalah pada
orang tua, pasien yang memakai banyak obat dan pasien
dengan penyakit lain (misalnya ginjal dan hati).

aktivitas yang paling sering pada usia muda dan


pertengahan, menjadi salah satu penyebab yang
paling sering untuk pergi ke dokter dari masyarakat kerja

MASALAH BEBAN SOSIAL EKONOMI PENYAKIT

@ditorial,2000).

REUMATIK

Hasil di atas sesuai dengan hasil penelitian di berbagai


negara yang menunjukkan bahwa penyakit reumatik

Melihat pada tingginya prevalensi, banyaknya

merupakan penyakit dan penyebab ketidak mampuan yang


paling besar (Chaia dkk, 1998).

penyakit reumatik, maka dapat dimaklumi jika dilaporkan

MASALAH PENATALAKSANAAN PENYAKIT


REUMATIK
Penatalaksanaan penyakit reumatik merupakan upaya
jangka panjang yang memerlukan pengertian dan kerjasama
yang baik antara dokter, pasien dan keluarganya. Banyak

ketidakmampuan dan turunya produktivitas karena


bahwa beban ekonomi (nasional maupun pribadi)
penyakit reumatili adalah tinggi. Beban ekonomi dibagi
menjadi 2 komponen utama. Beban langsung menunjuk
pada jumlah uang yang diperlukan untuk mengobati
penyakit, sedang beban tak langsung menunjuk pada
hilangnya produktivitas karena morbiditas dan mortalitas.
Hasil penelitian di negara-negara maju menunjukkan
bahwa beban sosial-ekonomi (baik bagi rregara maupun
pasien) penyakit reumatik adalah besar sekali. Besarnya

2357

INTRODUKSI REUMAT'OLOGI

beban tersebut timbul dari tingginya prevalensi

Melalui kerjasama dengan organisasi-organisasi

penyakit reumatik, lamanya pengobatan yang diperlukan

kesehatan yang berkecimpung di bidang reumatologi,


dilakukan upaya-upaya perbaikan kebijakan dan sistem
kesehatan yang seimbang. Tujuan utama upaya ini ialah

dan efek samping obat, ketidakmampuan pasien dan


penurunan aktivitas atau jam kerja.
Besarnya beban sosial-ekonomi penyakit khususnya
penyakit reumatik sampai sekarang belum diteliti dengan

baik di Indonesia, akan tetapi, beban tersebut dapat


diperkirakan dengan melihat data di atas dan juga data
dari Inggris (Moll, 1987,) maupun negara-negara lain.

meningkatkan pelayanan kesehatan pasien penyakit

reumatik, menyebar luaskan upaya menolong


sendiri pasien penyakit reumatik dengan merancang

pendidikan menolong sendiri (self-help) pada


penatalaksanaan reumatik sehari-hari, dan menunj ang
program aktivitas fisik yang bermanfaat untuk pasien
reumatik.

UPAYA MENGATASI MASALAH PENYAKIT


REUMATIK DI INDONESIA

PERBAIKAN KURIKULUM PENDIDIKAN DOKTER


Masalah penyakit reumatik pada masa mendatang jelas
akan semakin meningkat karena

l.

YANG MENYANGKUT REUMATOLOGI

Bertambahnya jumlah orang tua, urbanisasi,

Peningkatan ketrampilan dan pengetahuan dokter

peningkatan industri dan pencemaran lingkungan yang


akan meningkatkan prevalensi penyakit reumatik.

dari

umum maupun ahli penyakit dalam sangat penting untuk


segera dilakukan. Kebutuhan ini tak hanya timbul di
Indonesia, akan tetapi juga di negara-negara lain, oleh

masyarakat karena tingkat pendidikan dan kesadaran


yang makin tinggi.

karena ternyata porsi yang diberikan untuk penyakit


reumatik di berbagai fakultas kedokteran maupun di

3.

Harga obat-obatan dan prosedur diagnostik yang

pendidikan ahli penyakit dalam sangat tak memadai. Jam

kuliah dan lamanya pelatihan hendaknya dikoreksi

4.

semakin mahal karena datangnya obat-obat baru dan


alat-alat canggih yang lebih baik.
Globalisasi di bidang kesehatan yang akan memaksa

di Indonesia mengembangkan

dan dijumpai di mana-mana (Dequeker & Raskar, 1998).


Dengan perubahan tetmaksud, maka hasil pendidikan

2. Tuntutan akan pelayanan yang lebih baik

dokter-dokter

kemampuanya sendiri untuk dapat bersaing dengan


dokter-dokter dari luar negeri.
Berdasarkan hal-hal tersebut di atasjelas terlihat bahwa

upaya mengatasi masalah penyakit reumatik merupakan

kebutuhan yang nyata yang harus dipikirkan mulai


sekarang. Upaya ini merupakan usaha yang terus menerus

dengan tujuan pokok untuk pencegahan dan


penatalaksanaan penyakit reumatik yang sebaik-baiknya.
Supaya usaha tersebut dapat berhasil, maka perlu adanya

program terpadu secara nasional mengenai penyakit


reumatik.

PENYUSUNAN PROGRAM KEBIJAKAN DAN


SISTEM YANG MEMUNGKINKAN PENINGKATAN
KUALITAS HIDUP PASIEN REUMATIKDAN UPAYA.
UPAYAPENCEGAHAN

a.

Menyusun program penanganan penyakit reumatik


yang terpadu.
Kegiatan di bidang ini meliputi pelatihan untuk tenaga
kesehatan yang terpadu secara nasional, merancang

jaringan kerja sama, meningkatkan kesadaran


masyarakat, membentuk badan-badan penasehat,
mengkoordinasikan aktivitas secara nasional dan uji
coba usaha-usaha intervensi.
b. Memperbaiki sistem dan kebijakan kesehatan.

sehingga dapat sesuai dengan kenyataan bahwa penyakit

reumatik merupakan salah satu penyakit yang tersering

dokter di masa depan dapat menjawab tantangan


kesehatan, sesuai yang banyak diharapkan oleh ahli
kesehatan (Towle, 1 998).

Pentingnya pendidikan reumatologi dibicarakan


dengan mendalam pada suatu simposium liga anti
reumatik Eropa (EULAR) pada 1987. Pada saat itu
beberapa fakultas kedokteran di Eropa masih belum
memberikan pengaj aran reumatologi, tapi pemeriksaan
sistem lokomotor telah masuk ke dalam kurikulum
pendidikan dokter. Di Australia, hasil-hasil terakhir telah
menunjukkan bahwa lebih dari setengah mahasiswa
kedokteran tak cukup mendapat pendidikan reumatologi.

Secara keseluruhan, pendidikan dokter di fakultas


kedokteran kurang menekankan pentingnya penyakit
sendi, meskipun pada kenyataannya, lebih dati20%o dari
pasien di tempat praktek adalah penyakit reumatik (WHO,

te92).

Sistem pendidikan ahli penyakit dalam di Indonesia


pada saat ini juga menunjukkan kurangnya perhatian
terhadap penyakit reumatik. Keberadaan sub bagian
reumatologi dalam pusat pendidikan ahli penyakit dalam
merupakan suatu keharusan. Sebelum ini asisten yang
menempuh pendidikan penyakit dalam tak diharuskan
bekerja di sub bagian tersebut. Jika kita ingin memperbaiki
pelayanan pasien reumatik, maka sub bagian ini harus lebih
diperhatikan (Nasution, I 988).

2358

REI.JMAIOI.OGI

PENELITIAN.PENELITIAN UNTUK PENCATATAN

PASIEN, EPIDEMIOLOGI DAN TINDAKAN


PENCEGAHAN YANG BERTUJUAN UNTUK

Klarifikasi Pentingnya Peran Nutrisi dan Aktivitas


Fisik yang Baik.
Perlu dilakukan penelitian-penelitian untuk mengetahui

MEMPERKUAT DASAR ILMIAH

peran aktivitas fisik dalam mencegah atau mengurangi efek

Penelitian Epidemiologik untuk Menetapkan


Besarnya Masalah Penyakit Reumatik
Informasi tentang prevalensi dan kecenderungan penyakit
reumatik sangat penting untuk merangsang dan
inplementasi program-program pencegahan. Dalam survei
kesehatan rumah ke rumahperlu ditambahkan hal-hal yang

mencakup penyakit reumatik. Dalam kaitan dengan


penelitian epidemiologi, maka perlu diperhatikan peran
keadaan sosial, kesesuaian kriteria diagnosis yang
digunakan dan pandangan penyakit reumatik sebagai
penyakit ke4'a (Bemard dan Fries, 1997). Di antara golongan
sosial yang lebih rendah temyata lebih sering dijumpai
keluhan yang lebih berat. Di samping itu juga terdapat
lebih sering penyakit reumatik, kecuali gout dan anklosing
spondylitis (Adebayo, I 9 9 I ). Prevalensi beberapa penyakit
yang lebih tinggi di pedesaan mungkin dapat dijelaskan
karena perbedaan golongan sosial. Misalnya, terdapat
bukti-bukti bahwa gout sering dijumpai pada masyarakat
desa dari pada masyarakat kota yang sebanding dan di
Indonesia lebih sering dijumpai pada suku tertentu
(Padang, 1 997

;T

ehtpeiory, I 992).

Dengan penelitian epidemiologis diharapkan dapat data


yang bermanfaat unh* :
. Menetapkan besamya penyakit dan ketidakmampuan
yang ditimbulkannya di masyarakat
. Dikembangkannya kriteria klasifikasi penyakit reumatik
. Menilai perjalanan penyakit alami dan prognosanya
. Penetapan faktor-faktor etiologi yang meliputi dua
unsur yaitu genetik dan lingkungan

Penilaian mengenai pengaruh dan efektifitas


usaha-usaha pengobatan dan pencegahan

Tindakan untuk Menghambat Ketidakmampuan


karena Penyakit Reumatik
Upaya pencegahan penyakit reumatik di masyarakat masih

terhambat karena banyaknya mitos bahwa penyakit


reumatikmerupakan akibatyang tak dapat dihindarkan dari
ketuaan. Akibatnya banyak pasien dan keluarganya yang
menyerah begitu saja pada penyakit reumatik, Akan tetapi,
sebenarnya banyak upaya yang dapat dilakukan untuk
mencegah atau mengurangi nyeri dan ketidak mampuan

karena penyakit reumatik. Misalnya, osteoartritis lutut


dapat dicegah dengan mengurangi kegemukan dan
mencegah pekerjaan berat dan cedera olahraga. Nyeri dan
ketidak mampuan yang menyertai penyakit reumatik dapat
dikurangi dengan diagnosis awal, penatalaksanaan yang

baik, termasuk mengontrol berat badan/aktivitas fisik,

terapi fisik, dan operasi penggantian sendi kalau


diperlukan.

penyakit reumatik. Hal ini penting, khususnya osteoartritis


lutut yang lebih sering timbul pada kegemukan. Nutrisi
yang baik dan olah raga merupakan faktor yang perlu dalam
menjaga berat badan yang ideal. Latihan fisik yang baik
juga penting untuk menjaga kesehatan sendi.

Evaluasi Strategi lntervensi


Perlu dilakukan upaya-upaya untuk mengembangkan dan
menilai efektivitas program pendidikan pasien dan
masyarakat tentang penyakit reumatik dalam kerangka
layanan terpadu.

PENDIDIKAN tlI/qSYAl?Al(AT UNTUK MENINGKATI(AN


KESADARAN DAN MEMBERIKAN INFORMASI YANG
AKU RAT TENTANG PENYAKIT REU MATIK.
Peran masyarakat adalah penting oleh karena penyakit

reumatik pada umumnya merupakan penyakit yang


menahun dengan beberapa faktor risiko yang dapat
dikendalikan. Program pendidikan masyarakat di
Indonesia akan memperoleh dukungan jika masyarakat
dapat segera menikmati hasilnya. Mengingat hal itu, maka
perbaikan pelayanan kesehatan pada pasien penyakit
reumatik merupakan upaya pertama yang perlu segera
dilaksanakan. Beberapa penyakit reumatik, misalnya
bursitis dan tennis elbow memang dapat membaik dengan
pengobatan yang sederhana. Akan tetapi kebanyakan
penyakit reumatik memerlukan penanganan yang lebih baik
untuk mencapai hasil yang memuaskan. Hal ini memerlukan
pengetahuan yang lebih baik dari dokter-dokter di pusat
pelayanan kesehatan masyarakat (PUSKESMAS) maupun
di Rumah Sakit. Di rumah sakit daerah, penatalaksanaan
pasien reumatik memerlukan kerjasama yang baik dari
dokter-dokter yang terlibat (seperti ahli penyakit dalam,
penyakit saraf, fisioterapi, ahli bedah tulang dan lain-lain).

Di beberapa negara, iklan di kendaraan umum dan


televisi digunakan untuk menyampaikan pesan-pesan
mengenai penyakit reumatik. Departermen Kesehatan telah
mengeluarkan iklan-iklan kampanye yang memperingatkan
masyarakat mengenai merokok, narkotik, alkohol danAIDS,

Kampanye serupa hendaknya juga diberikan untuk


mencegah osteoporosis dan beberapa penyakit reumatik

yang lain.

REFERENSI
American College of Rheumatology Ad Hoc Commitie on Clinical
Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 1996: 39 :713 -31.

2359

INTRODUKSTI REUMATOI-OGI

American College of Rheumatology Subcommittee on

Rheumatoid

Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of


Rheumatoid

Arthritis 2002 lJpdare. Arthrits Rheum 2002; 46

328-346.
American College of Rheumatology 2004. Frequently

asked

question.
Becker MA, Jolly M. Clinical gout and the pathogenesis of hyperuricemia. In : Koopman WJ, Moreland LW. Arthritis and allied

conditions a textbook

of rheumatology 11 edit. 2005 :

2303 2339.
Combe B, Eliaou JF, Daures JP, Meyer O, Clot J Sany J.

Prognostic

factor in rheumatoid arthritis : comparative study of two subset


of patients according to severity of articular damage. Br J
rheumatol. 1995 :34 : 529-34.
Darmawan J Rheumatic condition in the northern part of Central
Java An epidemiological survey. 1988 : 97-111
Emery P, Breedveld FC, Dougados M, Kalden JR, Schiff MH, Smolen

JS. Early referral recomendation for newly diagnosed


rheumatoid arthritis: evidence based development of clinical
guide Ann Rheum Dis 2OO2 ;

6l: 290-7

Handono Kalim, Kusworini Handono. Masalah penyakit

reumatik

di Indonesia sefta upaya-upaya penanggulanganya Temu Ilmiah


Reumatologi 2000 : 1-11.
Ikatan Reumatologi Indonesia. Panduan diagnosis
systemic lupus erythematosus. 2004
Ikatan Reumatologi Indonesia. Panduan diagnosis
osteoporosis. 2005
Ikatan Reumatologi Indonesia. Panduan diagnosis
osteoartritis. 2004
Ikatan Reumatologi Indonesia. Panduan diagnosis

dan pengelolaan
dan pengelolaan
dan pengelolaan

dan pengelolaan

artritis reumatoid In pres.


Nasution AR, Isbagio H, Setiyohadi B. Pendekatan diagnostik
penyakit reumatik. In : Syaifoelah Noer dkk Buku ajar llmu
Penyakit Dalam. 1996 : 43 61.
Nasution AR. Pidato pengukuhan guru besar : Peranan dan
perkembangan reumatologi dalam penanggulangan penyakit
muskuloskeletal di Indonesia. 1995.
Scottish Intercollegiate Guidelines Network : Management of Early
Rheumatoid Arlhritis. A National Clinical Guide 2000 : l-44.
Terkeltaub RA Gout : epidemiologi, pathology and pathogenesis.
In : Klippel JL. Primer on the rheumatic diseases. 12 edit. 2001
: 307-m312.

374
PENERAPAN EVIDENCE-BASED MEDICINE
DALAM BIDANG REUMATOLOGI
Joewono Soeroso

PENDAHULUAN

2.
3.

Tetap mengikuti perkembangan ilmu kedokteran

Meningkatkan kualitas dan kuantitas riset

Evidence-based medicine (EBM) adalah pendekatan pada


pengelolaan pasien yang mengaplikasikan informasi medis
dari hasil penelitian yang paling baik dan sahlh(the best
evidence). Penelitian yang baik adalah yang dilaksanakan
melalui metode yang baik. Sesungguhnya lebih baik kita

Terdapat 3 komponen utama pada pengelolaan pasien

mengambil acuan pengelolaaan (evidence) pasien dari

yaitu:

MODEL PENGELOI-AAN PASIEN MENURUT EBM

artikel asli yang berisi informasi tentang proses bagaimana


peneliti dapat menyimpulkan hasilnya. Tugas dokter adalah
memilih hasil penelitian yang terbaik untuk diterapkan pada
pasien, tetapi kendalanya adalah bagaimana cara memilih
artikel penelitian yang baik. Disini EBM memberi solusi
bagaimana mencari dan mengkritisi literatur penelitian yang
baik, melalui telaah kritis (critical apprarsal). EBM bahkan
menyediakan secara instan data penelitian yang didapat
melalui kritisi tersebut
Di negara sedang berkembang, seperti di Indonesia,
tingkat kesehatan masyarakat belum optimal, sedangkan

Clinical Expert se
Adalah tingkat kompetensi seorang dokter dalam
menangani pasien. Dokterharus melakukan anamnesis dan

pemeriksaan secara cermat dan sistematik untuk


menegakkan diagnosis, memilih terapi dan menentukan

prognosis. kompetensi seorang dokter ditentukan oleh


faktor
. Ilmu (sclence)yangterdiri dari:

dana sektor kesehatan terbatas, sehingga perlu


pemanfaatan sumber dana secara efisien. EBM juga
digunakan di negara maju untuk men).usun konsensus

diagnosis dan pengelolaan pasien oleh berbagai organisasi

Governance (CG. CG merupakan bagian utama dari

pengalaman

Seni yang merupakan komposit dari:

profesi, pedoman diagnosis dan terapi (clinical practice


guidelines) di rumah sakit. Bahkan di Inggris dan
Australia EBM merupakan pilar pokok dalam Clinical
National Health Serttice (NHS) dan akreditasi RS di negara
tersebut tergantung baik tidaknya CG. CG juga membantu
meminimasi masalah mediko-legal

pengetahuan (ilmu kedokteran)

logika; sintesis dan analisis data klinis mis; melalui


problem oriented medical record (POMR)

Keyakinan (beliefs),
pertimbangan (clinical judgement),

intuisi

Clinical expertise merupakan bagian yang paling


penting dari EBM. Evidence saja tidak bisa bekerja tanpa
clinical expertise.

Evidence yang Didapatkan dari Literatur


Tujuan EBM

1. Meningkatkan

akurasi, efektivitas dan efisiensi dalam


diagnosis. terapi dan pognosis.

Literatur (luar negeri) tidak selalu sahih. Kita harus


mengkritisi metode literatur tersebut, jika sahih dapat
terapkan pada pasien.

2360

2361

PENERAPAN.EWDENCEBASET' MEDICINE DN.AM BIDAI\G REUMATOLOGI

han Pasien (patient's preferences)


Kita harus memberikan informasi klinis terbaik (tersahih)
kepada pasien seperti kausa penyakit, faktor yang
Pi li

Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan sering tidak

Agar dokter tetap up to date, karena banyak literatur

efektif.

terakhir yang lebih bermanfaatbagi kita dan pasien

mempengaruhi kesembuhan, efektivitas obat, efek samping


obat, harga obat dan tindakan lain yang akan kita lakukan

pada pasien. Kita perlu mengakomodasi apa yang


LANGKAH PELAKSANAAN EBM

dikehendaki pasien.

a.
Clinical expertise

Best Evidence

Patient's prelerence

Pilih Suatu Masalah Klinis (clinrcal questionl

Kita mendapatkan seorang pasien dengan SLE yang harus


menggunakan kortikosteroid jangka panjang, kita tentu
ingin tahu obat apa yang terbaik untuk mencegahnya
osteoporosis. Kita pernah membaca bahwa bisfosfonat
misalnya Drug A bisa mencegah osteoporosis dan
mencegah fraktur akibat osteoporosis akibat penguunaan
Kortikosteroid jangka pan;ang. Jadi masalah klinis kita
adalah:

Apakah benar Drug Abisa mencegah timbulnya fraktur


pada pasien dengan osteoporois akibat kortikosteroid?

b. Mencari Literatur yang Sesuai dengan


Masalah Klinis

Gambar. 1. Model pengelolaan pasien pada EBM

MENGAPA EBM DIPERLUKAN?

..

Strategi

Lupakan buku ajar (textbook).

Banyak artikel penelitian (sebagi evidence) tidak sahih


- Haynes et. al. (1986), melalui kritisi pada metode

artikel penel itian

earch article), melaporkan

Buku ajar terbitan terakhirpun sebetulnya sudah

bahwa pada artikel yang dimuat di 4 majalah penyakit

ketinggalan, karena isinya diambil dari literatur 1-3 tahun


yang lalu atau bahkan lebih. Buku ajarjuga sering tidak

(res

dalam terkemuka drdunia, haqta I90% 8 yang metode


dasamya memenuhi syarat . Untuk peneltian akurasi

berbagi tes diagnosik mulai dari tes celup urin


sampai MRI, Reid, Lachs dan Feinstein (1995)
melaporkan haryta 6'% e yang metodenya baik
Kasus Mesin Gaslric Freezing
Pada awal tahun 70an di Amerika beredar mesin

mencantumkan metode yang menginformasikan


bagaimana proses pencapaian hasil penelitian,
sehingga kita bisa melihat sejauh mana kesahihan
penelitian tersebut.
Mengetahui tingkat kesahihan desain penelitian.

Desain penelitian mempunyai berbagai tingkat

gastic freezing, yaitu mesin yang dapat

kesahihan. Makin kurang kesahihannya makin kurang

tujuan untuk terapi perdarahan lambung. Mesin

baik hasilnya dan mungkin tidak relevan untuk


diterapkan pada pasien. Pengetahuan ini diperlukan

tersebut sempat terjual 2500 unit, setelah suatu saat

untuk memahami mengapa dilakukan telaah kritis itu

sebuah penelitian independen randomized


clinical trial (RCT) yang membandingkan mesin

(Tabel 1).

membekukan miliu gaster sampai -100 C, dengan

.
.
.

tersebut dengan terapi konvesional menemukan


bahwa mesin tersebut tidak lebih baik dari terapi
konvensional. Banyak kasus yang mirip dengan
kasts gastric freezing tersebut yang termuat dalam
berbagai literatur
Jumlah artikel penelitian di majalah kedokteran terus
meningkat, mencapai I juta artikel baru setiap tahun
Para dokter sering tidak berkesempatan memperoleh
evidence, padahal ada akses.

Pengetahuan dan kinerja dokter menurun karena


pengaruh umur.

Jenis penelitian tidak hanya uji klinis terapi saja tetapi


juga penelitian tentang:
Penyebab atau faktor risiko penyakit (mis, asam urat
sebagai faktor risiko strok)
Uji saring (mis; tesANAcekup tahunan, menjaring

A
B

Pilih masalah (clinical question) yang kita hadapi pada


pasren

Cari the best evidence dari literatur yang relevan dengan


masalah pasien melalui telaah kritis
C. Terapkan the best evidence pada pasien

2362

RET.JMAiTIOIOGI

pasienHIVdll.)

- Uji
-

akurasi tes diagnostik (mis; USG untuk

mendiagnosis Ca Caput pankreas)

Faktor prognosis (mis; hipotensi sebagai faktor


yang meningkatkan kematian pada infark jantung

aku|.

- Penelitian ekonomi klinis dll.


Mencari literatur yang relevan dengan masalah klinis.
- Ke perpustakaan: akan memakan waktu lama dan
tidak lengkap.
- Ke internet mencari

literatur penelitian asli


(original article ata:u research article). Tanda

artikel asli terlihatpada abstrak, di manaterlihat ada


kata o bj e ctive (Tujuan Penelitian), Methods . Situs

yang menyediakan literatur sangat banyak.


Beberapa malah menyediak at artlkelfulltexl secara
gratis. Misalnya; PubMed (h@://www.entrez.gov,f ,

Free Medical Journals (http:www.freemedical


joumal.com/), Highwire ( h@://wwwstanford.edu/)
dll.

EBM instan. Kita bisa mendapatkan informasi medis


secara instan yang sudah dilakukan kritisi (critical
appraissal) oleh tim yang terdiri dari para klinisi
senior dan ahli epidemiologi klinis senior. Untuk
mendapatkan EBM instan Para dokter mengunjungi

situs tempat kelahiran EBM di Mc Master


University (h@;/,rhru.mcmaster.calebm/default.htrn)
atau Cochrane Library ftttp//wwwldnder.com/), Cltncal
Evidence BMJ (http://www.clinicalevidence.org/),

National Guidelines Clearing House (http:ll


www.guideline.gov/) dll.) Anda akan mendapatkan
informasi lebih banyak tentang situs-situs EBM di
dunia melalui email: mailbase@mailbase.ac.uk

.
.
.

Apakah desain penelitiannya minimal suatu RCT?


Apakah data dasar (baseline data) pada kelompok obat
dan kelompok pembanding homogen?
Apakah semva outcome penting ditampilkan dan terukur

Apakah drop-out dari subyek penelitian kurang dari

'

Apakah di samping secara statistik bermakna, secara

obyektifl
20%

klinis |uga bermakna?


Kalau dari salah satu kriteria di atas tidak lolos, berarli
metodenya belum dapat dikatakan sahih dan hasil penelitian
tersebut belum dapat diterapkan pada pasien. Penekanan
pembahasan kali ini adapada butir 5 dan 6, yaitu apakah
yang dimaksud dengan secara statistik bermakna, secara

klinis juga bermakna? Sebagai contoh suatu obat anti


kolesterol dapat menurunkan kadar kolesterol yang secara
statistik bermakna tetapi juga harus dapat menurunkan
angka komplikasi (outcome) yang secara klinis bermakna
yang berkaitan dengan hiperkolesterolemia seperti penyakit
janfung koroner dan stroke serta dapat menurunkan angka
kematian yang berkaitan dengan hiperkolesterolemia secara

bermakna. Angka kematian yang meningkat dapat


disebabkan karena efek samping obat yang tidak terdeteksi
klinis fase IIL Pada konteks Drug A sebagai

pada penelitian

obat anti osteoporosis, apakah Drug A selain dapat


meningkatkan densitas mineral fulang secara bermakna
juga dapat menurunkan insidens fraktur secara bermakna?

Mengukur Kemaknaan Klinis Suatu Terapi


Kemaknaan klinis diukur melalui Relatif Risk Reduction
(RRR) dalam konteks obat antiosteoporosis adalah dengan
formula:
Proporsi fraKur kelompok plasebo

Melaksanakan Telaah Kritis


Untuk menentukan terapi yang rasional dan efisien kita
sebaiknya memilih the best evidence dari artikel asli.
Seharusnya kita mencari beberapa artikel yang relevan dari

beberapa literatur kemudian kita pilih yang terbaik


metodenya melelui telaah kritis. Untuk melakukan telaah

proporsi fraktur kelompok Drug A

Proporsi fraktur kelompok plasebo

.
.

Jika nilai RRR, misalnya obat X dibanding plasebo )


25oh,maka obat X dapat dianggap mempunyai makna

klinis.
Jika

RRR

50%o,

bisa dianggap sangat bermakna.

kritis kita perlu membaca buku, misalnya'. Eyidence based


medicine. How to practice and teach EBMilisanSackett
dkk atau buku yang lain. Sebagai contoh penerapan EBM
kita pilih satu literatur penelitian (hipotetis) yang kita ambil
dari internet yang berjudul.'

Contoh penghitungan RRR adalah sebagai berikut:


Dari literatur tersebut kita lakukan telaah kritis seperti
tercantum pada Tabel 2.

Drug A therapy prevents corticosteroid induced bone


loss. A six months, multicenter, randomized double blind,

Subyek Penelitian

placebo controlled, parallel group study. Uncles MR,


Brothers CJ, Aunties G et al. Acta Keroposa 2002: 34:
20007-20001 3
Telaah kritis dapat kita lakukan dengan menelusuri
bagian bahan dan cara (Materials and methods) dan hasil

.
.
.
.

Plasebo:N:77

DrugA2,5mg/hari:N:75
DrugA5 mglhalrr76
Lamapenelitian 12bulan.

penelitian (results). Adapun kriteria telaah kritis untuk

Penghitungan RRR

rnengetahui baik tidaknya penelitian tentang terapi adalah:

Penghitungan RRR pada Dru g A2,5 mg/hari terdap at pada

2363

PENERAPAN EVIDENCF.BASED MEDICINE DALAM BIDANG REUMATOLOGI

Mengukur Efisiensi Terapi Secara Sederhana

Tingkat
1

2
.J

Tujuan penelitian

Desain

Kesahihan

Meta-regression
Mega-trial
Meta-analysis

Terapi
Terapi
Terapi, Uji diagnositik,

Kita tetap pada penelitian di atas. Disini diukur efisiensi


terapi secara sederhana melalui cara Number Needed to
?eaf (I.trNT) dengan formula

NNT:I/ARR
Sedangkan formula AP.P. (absolute risk reduction)
dalam konteks obat antiosteoporosis adalah:

uji saring, risiko,


prognosrs
4.
E

6.
7
8
o

Randomized Clinical
Trial (RCT)
Cohort
Case-Control
Cross-secflona/
Case-serles (seri
kasus)
Clinical opinionexpeflence

Terapi, uji saring,

proporsifraktur kelompok plasebo

Faktor prognosis
Faktor Risiko
Akurasi Tes
Diagnostik
Membuat Kriteria
Diagnostik

Interpretasi hasil NNT terapi Drug A2,5 mglhari seperti

Tabel3. Ternyata Drug A 2,5 mglhari yang diberikan


selama 12 bulan, secara klinis cukup bermakna dibanding
plasebo dalam menurunkan insidens fraktur untuk pasien
osteoporosis akibat kortiko steroid, RRR : 3 5, 8 % (25 - 50%)

(Tabel3)

Untuk selanjutnya kita lakukan penghitungan RRR

proporsifraktur kelompok DrugA

tercantum dalam Tabel 5 adalah:

Pada pasien osteoporosis akibat kortikosteroid


diperlukan 16.l pasien yang diterapi dengan Drug A
2,5 mg/hari selama I2 bulan untuk mencegah terjadinya
I fraktur vertebra.
Jika terapi Dru g A2,5 mghaimemerlukan dana sebesar
Rp 5000,-/hari atauRp. 150.000,- setiapbulan, makadalam
terapi selama 12 bulan diperlukan dana Rp 1.800.000,-. Jadi
untuk mencegah 1 fraktur pada pasien CIO, dalam waktu
12 bulan diperlukan dana sebesar 16,1 x Rp 1.800.000,-

Rp 28.980.000,- (Tabel 5)

pada DrugA 5 mg seperti tercantum pada Tabel4.Temyata


Drug A 5 mg yang diberikan selama 12 bulan, secara klinis

sangat bermakna dibanding plasebo dalam menurunkan

insidens fraktur untuk pasien osteoporosis akibat


korlikosteroid, RRR

67,5% (>50%) (Tabel 4).

lnsidens Fraktur
Vertebra
Plasebo

NNT

ARR

Drug A
(RS)2,5 ms

0,173

0,111

(P-RS)

0,358 0,062

1/0,062 = 16,1

Penjelasan

Apakah desain RCT?

Ya (lihat Materials and Methods

Dala dasar antara


plasebo, Drug A 2,5 mg
dan 5 mg homogen?
drop-out <20o/o?

Ya (lihat Tabel

4.

section)

Outcome diukur obyektif?

5a, Statistik bermakna?


5.b Klinis bermakna?
5.c Efisiensi Drug A

lnsidens
vertebra
PlaseboP o11oAn
0,173

Relative Risk Reduction


(RRR)

m0

0,111

pada literatur di

Tidak dan Ya
folal drop out 781228 (34,2o/o\
Plasebo: 20 17 7 (25,9o/o\
Drug A 2,5 mg: 44175 (58,6%)
Drug A 5 mg: 15/76 ('19,6%)
(lihal Patient and Methods section)
Ya, BMD dan X-Ray etc
Ya, BMD dll. pada berbagai tempat
berbeda secara signifikan (p<0,0010,05) (Tabel 3. literatur di atas)
Lihat tabel penghitungan RRR
Lihat tabel penghitungan NNT

Fraktur

z.c

0,173

- R2,5/P

0,1111 0,173 = 0,358 = 35,8%

lnterpretasi Hasil NNT pada Terapi Drug A 5 mg/hari


adalah
Pada pasien osteoporosis akibat kortikosteroid
diperlukan 8,6 orang yang diterapi dengan Drug A 5
mg/hr selama 12 bulan untuk mencegah terjadinya 1
fraktur vertebra.
Jika terapi Drug A 5 mg memerlukan dana sebesar
Rp 10.000,&ari atau Rp. 300.000,J bulan maka dalam terapi
selama 12 bulan diperlukan dana Rp 3.600.000,-, Jadi uatuk
mencegah I fraktur dalam waktu I 2 bulan diperlukan dana
sebesar 8,6 x Rp 3.600.000,-: Rp 30,960.000,-

lnsidens Fraktur

NNT

Vertebra

Plasebo

0,1 73

Drug A
1Rs;s ms
0,057

RRR
67Yo

ARR
(P-RS)

0.116

1/ARR

1/0.1'16 = 8,6

2364

REI,JMITIOI.oGI

KESIMPULAN SEMENTARA

besar sampelya atau melakukan meta-analisis. EBM

Pemberian Drug A 2,5 mglhari selama 12 bulan (Rp


28.980.000,-) lebih efisien dibanding Drug A 5 mglhari

sebaiknya memang dikembangkan di kalangan dokter dan

seterusnya di tingkat yang lebih tinggi yaitu dalam

selama 12 bulan (Rp 30.960.000,-) unhrkmencegah 1 frakhr


vertebra pada pasien osteoporosis akibat kortikosteroid.

pengambilan kebijakan di Bagian, di Rumah Sakit, misalnya


dalam pembuatan Pedoman Diagnosis dan Terapi maupun
oleh organisasi profesi dalam penyusunan Konsensus

TERAPKAN PADA PASIEN

Diagnosis atau Konsensus Terapi. Bahkan EBM bisa


diterapkan dalam sistem pelayanan kesehatan secara
nasional Dari penjelasan di atas kita lihat bahwa
pengelolaan pasien yang baik hampir selalu berasal dari
penelitian yang baik, Oleh karena itu pemahaman EBM

Jika dari hasil telaah kritis menurutAnda sebagai seorang


clinical expertis e,Drug A2.5 mg memang efektif dan efi sien
silahkan dterapkan pada pasien.

EBM tidak hanya mengkritis artikel tentang terapi,


tetapi juga artikel tentang kausa penyakit,

uji saring, tes

diagnostik, faktor prognostik dan sebaginya. Untuk


mempelajai lebih lanjut silahkan baca bukr.r/artikel pada
daftar pustaka di bawaah.

RINGKASAN
EBM adalah upaya untuk melakukan pengelolaan pasien
dengan menerapkan informasi medis yang sahih agar
pasien tidak dirugikan secara moral maupun finansial. Oleh

itu seorang klinisi sebaiknya kritis terhadap


informasi medis yang akan digunakan untuk menentukan
diagnosis, terapi dan prognosis pasien, sebab tidak semua
informasi medis yang kita dapatkan adalah sahih. Perlu
diluangkan sedikit waktu untuk mempelajari memahami
metode penelitian dan telaah kritis serta metode kuantitatif
agar kita dapat memberikan yang terbaik kepada pasien.
Dalam konteks EBM pada terapi Drug A, telah dapat
ditunjukkan efikasi Drug Adan komparasi efisiensi Drug
A2,5mglhai dan 5 mglhari selama 12 bulan pada pasien
osteoporosis akibat penggunaan kortikosteroid. Namun
sebaiknya dilakukan evaluasi EBM pada trial yang lebih
karena

diharapkan akan merangsang para klinisi untuk


meningkatkan kualitas maupun kuantitas penelitian.

REFERENSI
Dixon RA, Munro JF, Silcocks PB. The evidence based medicine
work book. Critical appraisal for clinical problem solving.Oxford:
Butterworth-He itemat 1997
Geyman. E . Evidence based medicine in primary care: Aa overview.

In: Evidence Based Clinical Practice: Concepts and approaches.


Eds. Geyman JP, Deyo RA, Ramsey SD Boston: ButterworthHeineman. 2000. pp 1-11
Gray TA. Clinical govemance. Ann Clin Biochem 2000; 37: 9-15.
Haynes RB et al. How to keep up with medical literature IL Deciding
which journal to read regularly. Ann Intem Med 1986; 309:105
Kehoe R. Local initiatives in clinical effectiveness. Advances in
Psychiatric Treatment. 2000; 6: 173-379.
Reid MC, Lachs MS, Feinstein AR. Use of methodological standards
in diagnostic test research. Getting better but still not good.
IAMA. 1995;274:651
Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell P: Clinical epidemiology. A basic science for clinical medicine. Boston: Little, Brown
and Company 1991.
Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Evidence
based medicine. How to practice and teach EBM. New York:

Churchil-Livingstone,

999.

375
METROLOGI DALAM BIDANG REUMATOLOGI
Rizasyah Daud

Berlainan halnya dengan cabang kedokteran klinik lain

pada umumnya, penguk\rafl outcome dalam bidang


reumatologi tidak selalu mudah untuk dilakukan. Hal ini
disebabkan karena dalam mengelola pasien penyakit
reumatik, kita seringkali berhadapan dengan rasa nyeri,
pengaruh penyakit pada aktivitas sehari hari bahkan sampai

mencakup masalah kesejahteraan pasien akibat penyakit

yang di deritanya. Berbagai ukuran ini agaknya lebih


banyak mendekati suatu construct dari pada ukuran yang
dapat diukur secara secara langsung seperti kadar gula

darah pada pasien NIDDM atau SGPT pada pasien


hepatitis virus. Akan tetapi, sejak 50 tahun terakhir ini

saja dapat mengecilkan arti ukuran nyeri sendi yang


sebenarnya telah dianggap valid dan cukup responsif.
Dengan demikian jika kita ingin menggunakan instrumen
ini untuk mengurangi variasi yang mungkin terjadi,
pengukuran sebaiknya harus dilakukan oleh seorang
peneliti tunggal. Jika pengukuran ini harus dilakukan oleh
beberapa orang peneliti, maka akan diperlukan jumlah
sample yang lebih besar. Hal ini tentu saja akan
meningkatkan biaya, mengurangi kelayakan dan efisiensi
penelitian.

Dalam 10 tahun terakhir ini terjadi beberapa


perkembangan penting dalam bidang pengukuran o utcome
penyakit reumatik. Bombardier5 dan kawan kawan pada
tahun 1982 telah meng-identifikasi bahwa nyeri, joint count,
global assessment, grip strength, kaku pagi hari dan

metrologi dalam bidang reumatologi dan muskuloskeletal


pada umumnya telah berkembang dari sekedar usaha
pengenalan deskriptif menuju kearah metode pengukuran
yang lebih canggih yang lebih banyak menekankan pada
faktor validitas dan efisiensisa, walaupun dengan
perkembangan yang demikian tersebut sampai saat ini
belum berhasil dijumpai adanya suatu ukuran tunggal
yang seragam dan dapat memenuhi semua persyaratan
serta dapat digunakan secara luas pada setiap aspek yang
ingin ditetiti. Lebih jauh lagi, ketidak seragaman ini juga
terjadi karena perbedaan selera para peneliti yang juga

membentuk suaf,t core set dari ukuran aktivitas penyakit


penelitianAR yang terdiri dari patient global assessments,
patient pain, physical disability, tender joint count, swol-

berbeda dalam pola penggunaan outcome dalam

len

penelitiannyar. Dengan demikian, pada saat ini masih


banyak terdapat heterogenitas yang membingungkan
dalam metode pengukuran yang digunakan dalam
penelitian bidang reumatologi, di mana outcome yang di
inginkan tidak selalu mudah untuk di ukur
Pentingnya pemilihan outcome penelitian yang tepat
dapat di ilustrasikan dalam contoh di bawah ini. Cooperating Clinics Articular Index yang di susun oleh the
American Rheumatism Association (ARA) dan banyak
digunakan dalam penelitian artritis reumatoid (AR), seperti
juga indeks lain yang serupa memiliki variasi interobserver
yang lebih besar dari variasi intraobserver. Hal ini tentu

penelitian fungsional merupakan indeks yang penting


dalam penelitian AR. Smythe dan kawan kawan
mengajukan p etgutaan Pooled Index sebagai suatu teknik
dalam pengukuran effect pengobatan pada AF.6. The

American College of Rheumatology3 juga telah

joint

count, physician global, assessment, dart'


pemeriksaan sinar xjika penelitian dijalankan untuk menguji
DMARD selama lebih dari 1 tahun (persyaratan dari WHO
dan ILAR). Core set ini kemudian disempumakan oleh
Boers dan kawan kawan dalam konferensi OMERACT di
Maastricht dengan menambahkan ukuran reactant fase akut.
Walaupun masih terdapat banyak variasi yang cukup
besar dalam preferensi pemilihar, outcome penelitian, saat

ini telah terlihat

adanya suatu pola atau garis besar

keseragaman tertentu. Saat

ini ukuran yang banyak

digunakan dalam penelitian penyakit reumatik adalah nyeri,

jumlah sendi yang terlibat, penilaian global, indeks


fungsional, kekakuan dan performance test.

2365

2366

REUMATOI.OGI

Pada sebagian besar penelitian AR, penggunaan


berbagai outcome akan cenderung memperlihatkan bahwa
suatu pengobatan hanya bermanfaat pada ukuran ukuran
tertentu saja dan tidak bermanfaatpadaukuran yang lain.

Hal ini akan menyebabkan timbulnya kekacauat yatg


membingungkan dalam menginterpretasi hasil pengobatan,
atau menyebabkan seorang peneliti dapat hanya memilih
atau melaporkan outcome yang menunjukkan perbaikan
akibat pengobatan yang bermakna saja. Akhirnya sebagian

besar penelitian yang sudah dijalankan tidak sensitif


terhadap perubahan, walaupun efek pengobatan sudah
terlihat dengan jelas.

Untuk mengatasi permasalahan di atas The American


College of Rheumatologytelah menyusun core set un.t.)k
digunakan dalam penelitian effect pengobatan pada pasien
AR. Outcome dalam core set dari The American College
of Rheumatology yar'g akan dibahas ini terdiri dari:

.
.
.
.
.
.
.
.

patient global assessments


patient pain
physical disability
tender

joint count
joint count

physician global assessment


acute phase reactants
pemeriksaan sinar X kalau penelitian dilakukan untuk
menguji DMARD dan berlangsung lebih dari 1 tahun
(sesuai dengan persyaratan WHO dan ILAR)

di antaratya

bahkan dapat meramakan outcome jangka panjang pada


AR serta disabilitas fisik, kematian dan kerusakan tulang

secara radiologis. Kemudian pada the International

Conference on Outcome Measures in Rheumatoid


Arthritis Clinical ?ial (OMERACT) in Maastricht, The
Netherlands, acute phase reactants juga dimasukan oleh
komite ACR ke dalam core set ini. Beberapa ukuran aktivitas

penyakit yang sering digunakan seperti grip strength atau


waktu berjalan l5 meter tidak dimasukan ke dalam core set

ini karena berbagai alasan seperti:


. Tidak sensitif terhadap perubahan.
. Cukup sensitif terhadap perubahan pada pengobatan
suatu regimen terapi akan tetapi tidak sensitif pada
pengobatan lainnya,

Menduplikasi informasi yang diperoleh dari salah satu


ukuran yang terdapat dalam core sel (seperti tender
joint score dan tenderjoint count).

PATI ENT

terhadap perubahan untuk penelitian AR. Walaupun


perbaikan akibat pemberian obat obatan anti reumatik yang
bermakna secara statistik dapat terjadi akibat persepsi

gejala pada beberapa individu dapat terpengaruh oleh


berbagai faktor, yang mungkin sama sekali tidak
berhubungan dengan penyakit yang dideritanya, patient
global assessments dapat di anggap sebagai suatu ukuran
outcome yang penting pada AR.

Nyeri merupakan gejala utama pada penyakit reumatik,

Keenam ukuran pertama bersama dengan pemeriksaan


sinar-x, dianggap telah dapat menggambarkan perbaikan
padaAR secara luas, dan setidaknya bersifat cukup sensitif

Bombardier and Gcitzsche pada penelitiannya


menemukan bahwa the patient s global categorical selfctssessment merupakan ukuran yang paling sensitif

RASA NYERI

swollen

terhadap perubahan. Beberapa outcome

secara global di nilai sendiri oleh pasien pada saat


penelitian dimulai dan pada akhir penelitian. Pasien sendiri
akan menilai restriksi fungsional yang dideritanya akibat
AR sebagai asimtomatik, ringan, moderat, berat atau sangat
berat.

LOBAL ASSESSMENT

Patient global assessment didasarkan pada kesan


yang diperoleh oleh seorang pasien tentang status
kesehatannya secara global pada saat ini. Kategori pasien

walaupun menghilangkan rasa nyeri merupakan tujuan


utama dari banyak pengobatan, hampir seluruh literatur
tentang rasa nyeri menyebutkan bahwa rasa nyeri memiliki
sifat yang kompleks dan sukar untuk di ukur secara akurat.
Untuk dapat menunjukkan kemampuan pengobatan dalam

mengatasi rasa nyeri, nyeri harus di ukur secara langsung.


Pengukuran tidak langsung seperti kadar obat obatan

antireumatik dalam plasma, umurtnya tidak berkorelasi


dengan respons klinik. Juga penurunan laju endap darah
dan titer faktor reumatoid tidak selalu berarti sebagai
terdapatnya perbaikan dari AR
Rasa nyeri merupakan pengalaman yang sangat pribadi
dan karena itu umumnya bersifat sangat subjektif. Sampai

saat ini belum terdapat ukuran objektif yang dapat


digunakan untuk dapat mengukur beratnya rasa nyeri.
Karena itu rasa nyeri hanya dapat di ukur oleh pasien yang
merasakannya sendiri.Selain dari pada itu, nyeri pada
artritis dapat mempunyai kwalitas yang berbeda dan
intensitasnya dapat berlainan pada persendian yang
berbeda atau pada waktu tertentu. Akan tetapi telah
diketahui bahwa beratnya rasa nyeri pada pengukuran
pertama merupakan faktor penentu utama dari respons
potensial sehubungan dengan pengurangan rasa nyeri
tersebut. Pengukuran rasa nyeri merupakan usaha yang
sangat penting dalam menilai hasil pengobatan. Rasa nyeri
merupakan umumnya merupakan keluhan utama dari pasien

yang memerlukan pengobatal dat hilangnya rasa nyeri


merupakan tujuan utama dari hampir semua pengobatan.
Walaupun misalnya terdapat suatu ukuran outcome yatg
canggih dari suatu penyakit tertentu, pengukuran rasa
nyeri pasien umumnya masih harus dilakukan. Dari ukuran
beratnya penyakit saja, tidak pernah akan dapat ditentukan
bahwa seorang pasien telah sembuh dengan sempurna.
Dengan demikian jika kita ingin mengetahui apakah suatu

2367

METROLOGI DALAM BIDANG REUMATOLOGI

pengobatan dapat mengurangi rasa nyeri, kita harus


mengukur rasa nyeri tersebut atau pengurangan rasa nyeri
untuk mengetahuinya.
Saat ini terdapat 6 metoda untuk menilai rasa nyeri atau
pengurangan rasa nyeri yang relevan unfuk digunakan
dalam penelitian obat obatan anti-reumatik yaifi: Visual

Rating Scale, Graphic Rating Scale, Continuous

Analogue Scale, Likert Scale, Numerical


Chromatic Analogue Scale and Pain Faces Scales.
Dari skala yang ada, Visual Analogue Scale (YAS)
merupakan skala yang paling umum digunakan dalam
evaluasi obat obatan anti-reumatik. Selain untuk mengukur
rasa nyeri, VAS juga pemah digunakan untuk mengukur
sejumlah ukuran lain seperti kekakuan, fungsi tubuh dan
fungsi sosio-emotional. VAS merupakan garis sepanjang
l0 cm yang di anggap mengambarkan kontinum dari rasa
nyeri. Kedua ujung garis tersebut ditentukan sebagai
ekstrim rasa nyeri yang berupa "TidakNyeri Sama Sekali"
dan "Nyeri YangAmat Sangat". Pasien menentukan suatu
titik pada garis tersebut yang sesuai dengan rasa nyeri
yang dirasakanny a. J arak antara"Tidak Nyeri Sama Sekali"
dan titik yang dibuat pasien di anggap merupakan beratnya
rasa nyeri. Walaupun VAS merupakan skala penentuan
yang bersifat subjektif, VAS telah banyak diselidiki dan di

anggap sebagai salah satu suatu metoda yang paling


akurat untuk mengukur rasa nyeri. Content validity dari
VAS telah diketahui sebagai memenuhi syarat.

I4sual Analogue Scale

Tidak nyeri

Nyeri

Sama sekali

yang

Amat sangat
cm ------------- >

VAS memiliki korelasi yang sangat baik dengan simple


verbal rating scales, akantetapi VAS lebih sensitif terhadap

perubahan dibandingkan dari verbal rating scales.


Walaupun daya deteksi VAS pada perubahan kecil masih
bersifat kontroversialdan reliabil itas t e s t - r e t est masih

..

mempengaruhi nilai VAS yang di ukur kemudian. Saat


ini telah disepakati untuk membiarkan subjek yang di
uji untuk mengetahui nilai sebelumnya.
Reprodusibilitas akan lebih baik pada kedua ujung garis
VAS, dibandingkan dari bagian tengahnya yang disebut
sebagai golden section (kurang lebih 2 cm dari titik
tengah.
Proses fotokopi dapat mengganggu panjang garis yang
sebenarnya, sehingga semua hasil reproduksi harus di
teliti sebelum digunakan.

Karena nilai VAS tidak terdistribusi normal, untuk

inferensi statistik harus digunakan metode non


parametrik.

DISABILITAS FISIK
Ukuran disabilitas fisik dimasukkan kedalam ACP. Core
Set of Disease Activity karena ukuran ini menunjukkan
sensitivitas terhadap perubahan dan ukuran ini sendiri
merupakan gold standard outcome yang penting secara
klinis. Juga status disabilitas fisik pada pasien AR dapat
meramalkan disabilitas fisik dan kematian yang terjadi
lambat, lama setelah waktu permulaan menderita penyakit
tersebut.
Jika banyak ukuran aktivitas penyakit pada AR
berkorelasi dengan disabilitas fisik, ukuran ini agaknya
merupakan prediktor yang terbaik untuk disabilitas lambat.
Terdapat beberapa instrumen status disabilitas fisik yang
telah banyak digunakan seperti MACTAR dan AIMS.
Pengaruh suatu penyakit kronik atau pengaruh suatu

pengobatan pada kualitas hidup pasien tidak dapat di


evaluasi dengan cara menggunakan uji laboratorium
spesihk tertentu atau dengan pemeriksaan klinis. Karena
keputusan klinis seringkali dipengaruhi oleh gangguan
fungsional, maka adalah sangat penting untuk dapat
menggunakan suatu cara pengukuran disabilitas yang
dapat mendeteksi perubahan yang penting secara klinis
dan menggambarkan suatu situasi klinis dimana suatu
keputusan penatalaksanaan harus diambil. Beberapa

dipertanyakan, tidak satupun instrumen pengukur nyeri

peneliti telah membentuk berbagai instrumen yang spesihk

yang ada saat ini dapat dibuktikan mempunyai kemampuan


yang lebih baik dibandingkan dari VAS. Berbagai sifatVAS

untuk artritis baru yang dapat mengukur fungsi dan


status kesehatafl yalg juga memasukkan beberpa

telah di telaah oleh Bird dan Dixon yang diringkas sebagai


berikut:

perkembangan baru dalam pengukuran klinis.

Terdapat suatu korelasi yang cukup kuat (r: 0.75,


p < 0.01) antara respons yang dinilai dengan VAS dan
skala deskriptifnyeri sederhana (simple descriptive pain

hanya MACTAR yang memiliki kemampuan untuk

scale)20.

'

Terdapat suatu korelasi yang sangat kuat (r:0.99,


p < 0.001) antara respons yang dibuat pada VAS
vertical dan horizontal analogues, walaupun nilai VAS
horizontal cenderung untuk lebih rendah dibandingakan
dengan VAS vertical.
Diketahuinyanilai pemeriksaanVAS yan gpertama dapat

Dari beberapa instrumen yang adapada saat ini, agaknya


mengkuantifikasi prioritas fungsional spesifik dari setiap

pasien. MACTAR merupakan satu satunya kuesioner


prioritas fungsional yang ada pada saat ini, yang di disain
untuk dapat mengidentifikasi disabilitas akibat RA secara
individual dan kepentingannya untuk pasien yang
bersangkutan.

MACTAR merupakan kuesioner yang di isi oleh


seorang pewawancara yang memungkinkan pasien dapat

mengidentifikasi dan memprioritaskan kemampuan

2368

fungsionalnya sendiri yang secara spesifik dipengaruhi


oleh penyakit yang di deritanya. Dengan pendekatan ini,
"bising" statistik yang umumnya di dapatkan dengan
menggunakan kwesioner konvensional yang mengandung
item yang tidak relevan terhadap pasien tertentu dapat

dihindarkan. Index ini merupakan kuesioner multidimensional yang mencakup daerah daerah sosial,
emosional and fungsional. Dimensi fungsional juga terdiri

dari 4 componen, termasuk mobilitas, self care, kerja,


aktivitas pada saat bersantai. Dengan menggunakan suatu
interview yang bersifat semistructured, pasien diminta
untuk menggambarkan aktivitas utama yang terganggu
menurut pandangannya dan 5 aktivitas fungsional yang
paling nyata terganggu akan di evaluasi, Pada penilaian
kembali pada pasien ditanyakan apakah kemampuannya
untuk melakukan 5 aktivitas tersebut telah membaik, tidak
berubah atau menjadi lebih buruk.

Jika dibandingkan dengan kuisioner standard

REUMATOLOGI

JOINTCOUNTS
Berbagai jenis joint counts seringkali digunakan pada
penilaian pasien RA danjoint count rr,euempati prioritas

tertinggi yang disepakati dalam The 1982 Hamilton


Structured Workshop for Endpoinl Measures in
Clinical Trialss. Joint count yang terbanyak digunakan
adalah swollen joint count dan tender joint count merurut
the ARA Co-operating Clinics Committee Articular
Index.
Tender

sebagai nyeri tekan atau nyeri gerak menurut skala sebagai

berikut:

0:
1:
2:
3

konvensional, teknik "pencapaian tujuan" ini agaknya lebih

sensitif terhadap perubahan yang kecil. Juga jika


dibandingkan dengan indeks konvesional lainnya,
penggunaan strategi ini akan memungkinkan untuk
mendapatkan persentasi perbaikan fungsi prioritas pasien
yang lebih tinggi. Dengan demikian penggunaan MACTAR

akan memungkinkan pengurangan jumlah sample yang

dibutuhkan pada suatu penelitian dibandingkan dari


penggunaan kwesioner konvensional sebagai ukuran outcome yang utama.
Sebagai suatu instrumen yang mengukur disabilitas
hsik, MACTAR telah terbukti merupakan instrumen yang

valid dan reliable. Sensitivitas MACTAR terhadap


perubahan telah di uji oleh Tugwell dan kawan kawan
dalam suatu double blind, randomized trial pasien AR
yang membandingkan methotrexate (63 pasien) dengan
placebo (60 pasien). Hasilnya menunjukkan bahwa
methotrexate temyata lebih baik, dimana kemajuan dari
outcome yang di ukur temyata lebih berkisar antaru 2oh
sampai 39% leblh tinggi pada kelompok methotrexate
dibandingkan dari kelompok plasebo. Kwesioner quality
of life konvensional juga menunjukkan perbedaal yang
bermakna secara statistik akan tetapi perbedaan ini hanya
berkisar antaru 5Yo sampai l2o/o. S angat mencolok bahwa
nilai MACTAR menunjukkan perbaikart 29Yo pada

kelompok methotrexate dibandingkan dari kelompok


plasebo. Lebih sensitifnya MACTAR dibandingkan
traditional standardized item funclion questionnaire
kemungkinan besar disebabkan oleh:
. Pada MACTAR pertanyaan lebih menekankan pada
terjadinya perubahan dan bukan hanya pertanyaan
sewaktu yang tidak mengukur terjadinya perubahan.

Item kwestioner disusun sesuai dengan disabilitas yang


spesif,rk bagi pasien, sehingga dapat menghindarkan
"bising statistik" seperti yang terdapat pada kuesioner
konvensional yang mengandung item yang tidak relevan
bagi pasien tertentu.

joint count dari 66 sendi diarthrodial ditentukan

Sama sekali tidak nyeri


Nyeri ringan (respons positifjika ditanyakan)

Nyeri moderat (memperlihatkan respons spontan)


Nyeri berat (usaha pasien untuk menghindarkan rasa
nyeri yang terlihat dengan jelas seperti menarik bagian
yang sakit pada pemeriksaan).

Swollen joint count dari 66 sendi diarthrodial ditentukan


sebagai pembengkakat yatg bukan bony proliferation,
menurut skala sebagai berikut:
0 : Tidak terdapat pembengkakan
1 : Pembekakan ringan (penebalan sinovial yang teraba
tanpa hilangnya kontur tulang)
2 : Pembengkakan moderat (hilangnya kontur tulang yang
3

jelas)
Pembengkakan berat (barlging aktbatproliferasi sinovial
dengan karakteristik kistik.

Setelah gradasi dibuat, penghitungan akan dilakukan


dan dilaporkan sebagai ada atart tidak adanya rasa nyeri
atau pembengkakan pada 66 unit sendi. Indeks ini hanya
menyatakan jumlah sendi yang secara klinis aktif tanpa
memperhatikan ukuran persendian. Indeks ini mengandung
66 sendi atau kelompok persendian seperti pergelangan
tangan termasuk articulatio temporomandibular, tetapi tidak
menyertakan sendi panggul, karena pembengkakan sendi
panggul tidak mungkin dapat ditentukan secara klinis.

Metode ini memberikan reprodusibilitas yang lebih baik


serta lebih cepat digunakan dibandingkan dari Ritchie
index tanpa kehilangan nilai klinis yangjelas.

P HYSICI AN G LO BAL

ASSESSMENT

Physician global assessment didasarkan pada kesan yang


dirasakan oleh dokter pemeriksa tentang status kesehatan
pasien secara keseluruhan. Suatu penilaian keadaan pasien
secara global, akan dilaksanakan oleh dokter pemeriksa
masing masing pada awal dan akhir penelitian. Pemeriksa
akan menilai tingkat restriksi fungsional pasien akibat RA
sebagai asimptomatik, ringan, moderat, berat dan sangat
berat.

2369

METROI.OGI DALIIM BIDAIYG REUMAIOI-OGI

ACUTE PHASE REACTANT


Peningkatan kadar protein fase akut umumnya terjadi akibat
respons terhadap jejas jaringan atau infeksi. Pada manusia,

konsentrasi C-reactive protein (CRP), serum amyloid


protein (SAA) dan a, antichymotrypsin akan meningkat
100 - 3000 kali jika terdapat suatu stimulus inflamasi. Laju
endap darah (LED) secara tidak langsung menggambarkan
peningkatan konsentrasi proteins serum, terutama molekul
asimetrik seperti fibrinogen, protein fase akut yang lain
atau imunoglobulin. Walaupun LED juga dipengaruhi oleh
faktor yang tidak berhubungan dengan inflamasi seperti
morfologi eritrosit, LED sering digunakan sebagai ukuran
protein fase akut karena sangat sederhana dan mudah
untuk dilakukan. Uji LED yang umum dilakukan adalah
menurut cara Westergreen (pembacaan l jam) yang telah
terpilih oleh the International Committee for Standardization in Hematolog,t untuk mengukur LED.

global. Indeks fungsional sebaiknya disertakan dalam


pengukuran walaupun indeks yang terbaik yang terbaik
untuk OA masih harus ditetapkan. Ukuran seperti grip
strength pada OA tidak banyak berguna kecuali pada
pasien OA dengan keterlibatan persendian tangan.
Suatu hal yang perlu diperhatikan pada OA adalah
walaupwt range of motion merupakan ukuran yang banyak
digunakan dalam penelitian OA, kesalahan type II pada
ukuran ini akan sangan tinggi jika keterlibatan sendi yang
ingin diukur sangat rendah. Hal ini dapat diatasi dengan
pemilihan subjek penelitian yang teliti.
Saat ini The Western Ontario McMaster (WOMAC)

Scales merupakan instrumen yang paling banyak


digunakan untuk mengukur status fungsional pada pasien
osteoartritis (OA). WOMAC adalah suatu instrumen yang

telah di validasi yang di disain secara spesifik untuk


penilaian nyeri ektremitas bawah dan status fungsional
pada pasien OA lutut atau panggul. WOMAC Scales pada
beberapa penelitian terbukti lebih responsif dibandingkan

instrumen lain yang pernah digunakan pada pasien OA

PEMERIKSAAN SINAR.X
Pemeriksaan sinar-X hanya perlu dilakukan jika obeservasi
dilakukan lebih dari satu tahun.

sperti index Lequesne*o'u'2 . Walaupun demikian WOMAC

masih dipengaruhi oleh comorbiditas lain seperti fatig,


depresi atau nyeri pinggang bawah sehingga dalam
interpretasi comorbiditas tersebut harus .selalu
diperhitungkanwomac

OUTCOME PADA PENYAKIT REU MATIK YANG LAIN


REFERENSI

Untuk osteoartrosis (OA), belum terdapat suatu


kesepakatan yang pasti mengenai outcome apa yang perlu

digunakan dalam penelitian. Akan tetapi dianjurkan untuk


antara lain menggunakan ukuran rasa nyeri dan status

Bellamy N. Musculoskeletal Clinical Metrology. 1't ed. Kluwer


Academic Publioshers, Boston, 1993.

376
STRUKTUR SENDI, OTOT, SARAF DAT{
ENDOTEL VASKULAR
Sumariyono, Linda K. Wijaya

Tulang manusia saling berhubungan satu dengan yang

kedua os pubika pada orang dewasa; ataujaringan tulang

lain dalam berbagai bentuk untuk memperoleh fungsi sistem

(sinostosis) misalnya persambungan antara os olium,

muskuloskeletal yang optimal. Aktivitas gerak tubuh

osiskium dan os pubikum.


Diartrosis adalah sambungan antara 2 tulangatau lebih
yang memungkinkan tulang-tulang tersebut bergerak satu
sama lain. Di antara tulang-tulang yang bersendi tersebut
terdapat rongga yang disebut kamm artikulare. Diatrosis

manusia tergantung pada efektifnya interaksi antara sendi

yang normal dengan unit-unit neuromuskular yang


menggerakkanya. Elemen-elemen tersebut juga
berinteraksi untuk mendistribusikan stres mekanik ke
jaringan sekitar sendi. Otot, tendon, ligamen, rawan sendi
dan tulang saling bekerjasama di bawah kendali sistem
saraf agar fungsi tersebut dapat berlangsung dengan
sempurna.

Dahulu endotel vaskular hanya dilihat secara


sederhana yaitu hanya sebagai barier permeabel pasif,
akan tetapi pada saat ini telah banyak diketahui fungsifungsi penting lainnya yang harus dipahami oleh semua
dokter. Oleh karena itu pada bab ini selain akan membahas
struktur sendi, otot dan saraf juga akatt dibahas struktur
dan fungsi dari endotel vaskular.

disebut juga sendi sinovial. Sendi ini tersusun atas


bonggol sendi (kapsul artikulare), bursa sendi dan ikat
s endi (l i g am entum). B erdas arkan b entuknya di artro s i s
dibagi dalam beberapa sendi, yaitu sendi engsel
(interfalang, humereoulnaris, talokruralis), sendi kisar
(radio ulnaris), sendi telur (radiokarpea), sendi pelana
(karpometakarpal I), sendi peluru (glenohumeral) dan sendi
buah pala (coxae).
Amfiartrosis merupakan sendi yang memungkinkan

tulang-tulang yang saling berhubungan dapat bergerak


secara terbatas, misalnya sendi sakroiliaka dan sendi-sendi

antara korpus vertebra.

STRUKTURSENDI
RAWAN SENDI
Pengertian sendi adalah semua persambungan tulang, baik
yang memungkinkan tulang-tulang tersebut dapat bergerak
satu sama lain, maupun tidak dapat bergerak satu sama
lain. Secara anatomik, sendi dibagi 3, yaitu sinartrosis,
diartrosis dan amfi artrosis.

Pada sendi sinovial (diartrosis), tulang tulang yang saling

berhubungan dilapisi rawan sendi. Rawan sendi


merupakan jaringan avaskular dan juga tidak memiliki

ikat.(s indemosls), seperti pada tulang tengkorak, antara

jaringan saraf, berfungsi sebagai bantalan terhadap beban


yang jatuh ke dalam sendi.
Rawan sendi dibentuk oleh sel rawan sendi (kondrosit)
dan matriks rawan sendi. Kondrosit berfungsi menyintesis
dan memelihara matriks rawan sehingga fungsi bantalan
rawan sendi tetap terjaga dengan baik. Matriks rawan sendi

gigi dan rahang, antara radius dengan ulna dsb; atau


jaringan tulang rawan (sinkondrosis), misalnya antara

terutama terdiri dari air, proteoglikan dan kolagen.


Proteoglikan mempakan molekul yang kompleks yang

Sinartrosis adalah sendi yang tidak memungkinkan


tulang-tulang yang berhubungan dapat bergerak satu sama
lain. Di antara tulang yang saling bersambungan tersebut

terdapat jaringan yang dapat berupa jaringan

2370

2371

STRUKTUR SENDI, OTOT, SARAF DAN ENDOTEL VASKULAR

tersusun atas inti protein dan molekul glikosaminoglikan.


Glikosaminoglikan yang menyusun proteoglikan terdiri dari
keratan sulfat, kondroitin-6-sulfat dan kondroitin-4-sulfat.

(TGF-b) dan insulin-like growth factor- I (IGF -l) berperan


merangsang sintesis proteoglikan dan menghambat kerja

Bersama-sama dengan asam hialuronat, proteoglikan


membentuk agregat yang dapat menghisap air dari

Rawan sendi merupakan salah satu jaringan sumber


keratan sulfat, oleh sebab itu keratan sulfat dalam serum

sekitarnya sehingga mengembang sedemikian rupa dan


membentuk bantalan yang baik sesuai dengan fungsi
rawan sendi. Bagian proteoglikan yang melekat pada asam

dan cairan sendi dapat digunakan sebagai petanda

hialuronat adalah terminal-N dari inti proteinnya'


Pada terminal ini juga melekat proteinJink. Terminal inti
karboksi inti protein proteoglikan, merupakan ujung bebas
yang mungkin berperan dalam interaksinya dengan matriks
ekstraselular lainnya.
Kolagen merupakan molekul protein yang sangat kuat.

Terdapat berbagai tipe kolagen, tetapi kolagen yang


terdapat di dalam rawan sendi terutama adalah kolagen
tipe IL Kolagen tipe II tersusun dari 3 rantai alfa yang
membentuk gulungan triple-heliks. Kolagen berfungsi
sebagai kerangka bagi rawan sendi yang akan membatasi
pengembangan berlebihan agr egat proteo glikan.

Rawan sendi merupakan jaringan yang avaskular, oleh


sebab itu makanan diperoleh dengan jalan difusi. Beban
yang intermiten pada rawan sendi sangat baik bagi fungsi
difusi nutrien untuk rawan sendi.
Pada rawan sendi yang normal, proses degradasi dan
sintesis matriks selalu terjadi. Salah satu enzim proteolitik

yang dihasilkan oleh kondrosit dan berperan pada


degradasi kolagen danproteoglikan adalah kelompok enzim

metaloprotease, seperti kolagenase dan stromelisin.


Berbagai sitokinjuga berperan pada proses degradasi dan
sintesis matriks. Interleukin-l ([-l) yang dihasilkan oleh

makrofag berperan pada degradasi kolagen dan


proteoglikan dan menghambat sintesis proteoglikan.
Growth factors seperti transforming growth factor-beta

ILl.

kerusakan rawan sendi.

MEMBRAN SINOVIAL
Membran sinovial merupakan jaringan avaskular yang
melapisi permukaan dalam kapsul sendi, tetapi tidak
melapisi permukaan rawan sendi. Membran ini licin dan
lunak, berlipat-lipat sehingga dapat menyesuaikan diri
pada setiap gerakan sendi atau perubahan tekanan intraartikular.

Membran sinovial tersusun atas 1-3 lapis sel-sel


sinovial (sinoviosit) yang menutupi jaringan subsinovial
di bawahnya,lanpa dibatasi oleh membran basalis.
Walaupun banyak pembuluh darah dan limfe di dalam
jaringan subsinovial, tetapi tidak satupun mencapai lapisan
sinoviosit. Jaringan pembuluh darah ini berperaq dalam
transfer konstituen darah ke dalam rongga sendi dan
pembenfukan cairan sendi.
Sel sinoviosit terdiri dari 2 lipe, yaifi sinoviosit tipe A
yang mempunyai banyak persamaan dengan makrofag dan
sinoviosit B yang mempunyai banyak persamaan dengan
fibroblas. Sebagian besar (70-80%) sinoviosit merupakan
tipe B dan 20-30% merupakan sinoviosit tipe A. Selain itu

ada sebagian kecil sinoviosit yang mempunyai


ultrastruktur antara sel A dan sel B yang disebut sel C.
Sel sinoviosit A befungsi melepaskan debris-debris sel
dan material khusus lainnya ke dalam rongga sendi. Sel

Gambar 1. a Agregat proteoglikan; b. Matriks rawan sendi KS: Keratan Sulfat; CS:Kondroitin Sulfat; HA:
Asam Hialuronat; DS: Dermatan Sulfat

2372

REUMI$OI.OGI

sinoviosit B berperan menyintesis dan menyekresikan

MENISKUS

hialuronat'yang merupakan zat aditif dalam cairan


sendi yang berperan dalam mekanisme lubrikasi. Cairan
sendi yang normal bersifatjernih, kekuningan dan viskous,

Meniskus merupakan struktur yang hanya ditemukan


didalam sendi lutut, temporomandibular, sternoklavikular, radioulnar distal dan akromioklavikular.
Meniskus merupakan diskus fibrokartilago yang pipih
atau segitiga atau iregular yang melekat pada kapsul
fibrosa dan selalu pada salah satu tulang yang

hanya beberapa ml volumenya dalam sendi yang


normal. Viskositas cairan ini diperlihara oleh hialuronat
dan material proteinaseus lainnya. Selain itu sinoviosit B

juga berperan memperbaiki kerusakan sendi yang


meliputi produksi kolagen dan melakukan proses
Sinovium dan kapsul sendi diinervasi oleh

berdekatan. Sebagian besar meniskus bersifat avaskular,


tetapi pada bagian yang melekat pada tulang sangat
kaya dengan pembuluh darah, tidak adajaringan saraf

mekanoreseptor, pleksus saraf dan ujung bebas saraf yang

atau pembuluh limfe. Nutrisi diperoleh secara difusi dari

remodelling.

tidak dibungkus mielin. Ujung saraf ini merupakan

cairan sendi atau dari pleksus pembuluh darah pada

neuron aferen primer yang berfungsi sebagai sarafsensoris


dan memiliki neuropeptida yang disebut substansi-P (SP)

bagian yang melekat pada tulang.


Berbeda dengan rawan sendi, meniskus mengandung
kolagen tipe I sampai 60-900 , sedangkan proteoglikan

harya 10%. Konstituen glikosaminoglikan yang


terbanyak adalah kondroitin sulfat dan dermatan sulfat,

CAIRAN SINOVIAL

sedangkan keratan sulfat sangat sedikit. Selain itu


fibrokartilago meniskus juga lebih mudah membaik bila

Pada sendi yang normal, cairan sendi sangat sedikit,


sehingga sangat sulit diaspirasi dan dipelajari. Cairan sendi
merupakan ultrafi ltrat atau dialisat plasma. Pada umumnya
kadar molekul dan ion kecil adalah sama dengan plasma,
tetapi kadar proteinnya lebih rendah. Molekul-molekul
dari plasma, sebelum mencapai rongga sendi harus

rusak.

DISKUS INTERVETERBRAL

melewati sawar endotel mikrovaskular, kemudian

Diskus invertebral merupakan kompleks fibrokartilago yang

melalui matriks subsinovial dan lapisan sinovium. Sawar


endotelial sangat selektif, makin besar molekulnya makin
sulit melalui sawar tersebut, sehingga molekul protein yang

membenfuk persendian di antara 2 korpus vertebra yang


berdekatan dan berfungsi sebagai peredam kejut atas beban
yang yangjatuh pada pada tulang belakang. Gerak anatara

besar akan tetap berada dalam jaringan vaskular.

2 korpus vertebra terbatas oleh karena konfigurasi diskus


intervetebral mempunyai lingkup gerak yang cukup luas
untuk seluruh tulang belakang.
Bentuk dan ukuran diskus pada masing-masing regio
tulang belakang adalah berbeda, tetapi bentuk dasarnya
sama. Diskus intervetebral dibentuk oleh 3 komponen,

Sebaliknya, molekul dari cairan sendi dapat kembali ke

plasma tanpa halangan apapun melelaui sistem


limfatik walaupun ukurannya besar. Rasio protein cairan
sendi dan plasma (JF/P) dapat menggambarkan

keseimbangan kedua proses di atas. JF/P untuk


albumin pada sendi lutut yang normal berkisar antara
0,2-0,3. Untuk fibrinogen, tentu lebih rendah lagi,

yaitu lapisan luar yangmerupakan lapisan-lapisan cinbin


fibrosa yang disebut annulus fibrosus; bagian tengah yang

itulah sebabnya cairan sendi tidak mudah beku.


Karakteristik cairan sendi pada berbagai keadaan
ditunjukkan pada Tabel l:

Sifat cairan sendi

Grup

merupakan massa semifluid yang disebut nukleus


pulposus dan lempeng kartilago yang menutupi permukaan
superior dan inferior.

Volume (lutut, ml)


Viskositas

Grup ll

(Non inflamasi

Grup lll
(Septik)

( lnflamasi)

< 3,5

>3,5

>3,5

Sangat tinggi
Tidak berurarna

tinggi

rendah

bervariasi

kekuningan

Kuning

Tergantung mikro-

transparan
Tak mudah putus

Translusen-opak

opak

Bekuan musin

transparan
Tak mudah putus

Mudah putus

Leukosit /mm3

200

200

2000- 1 00 000

Mudah putus
>500 000, umumnya

Sel PMN (%)


Kultur Mo

<25

<25

>50

>75

Negatif

Negatif

Negatif

Positif

Warna

>3,5

organrsmenya
kejernihan

2000

2373

STRUT(TUR SENDI, OTOT, SARAF DAI\ ENDOTEL VASKULAR

Otot Polos atau sering disebut otot tak sadar. Otot ini
terdapat pada saluran cerna dan pembuluh darah dan
diatur oleh sistem saraf otonom.
Otot jantung, yang didapatkan pada jantung dan
dikontrol oleh sistem saraf otonom. Walaupun sel otot
jantung sangat banyak tetapi otot ini bereaksi secara
sinkron dimana sel ototjantung ini mengalami kontraksi
dan relaksasi dalam waktu yang hampir sama.
Otot rangka / otot skelet, disebut demikian karena otot
ini sebagian besar menempel ke tulang walaupun dalam

KAPSUL DAN LIGAMEN


Struktur ligamen dan kapsul satu sendi berbeda dengan
sendi yang lain baik dalam hal ketebalannya maupun dalam
hal posisinya. Pada sendi bahu, struktur ligamennya tipis
dan longggar, sedangkan pada sendi lufut tebal dan kuat.
Pada beberapa sendi, ligamen menyatu ke dalam kapsul
sendi sedangkan pada sendi yang lain dipisahkan oleh
lapisan areolar. Kelonggaran kapsul sendi sangat belperan
pada lingkup gerak sendi yang bersangkutan.
Ligamen dan kapsul sendi, terutama tersusun oleh serat

kolagen dan elastin, dan sedikit proteoglikan. Komponen


glikosaminoglikannya terutama adalah kondroitin sulfat

jumlah kecil menempel ke fascia, aponeurosis dan tulang


rawan. Otot ini juga disebut otot lurik karena bila dilihat
di bawah mikroskop terlihat lurik. Otot ini kadang-

dan dermatan sulfat.

kadang juga disebut otot sadar karena umumnya


dikendalikan oleh kemauan.

OTOT
Otot merupakan jaringan tubuhyang memiliki kemampuan
berkontraksi. Terdapat tiga jenis otot dalam tubuh manusia
yaitu ototrangka (skelet), ototpolos dan ototjantung. Otot
rangka secara nornal tidak berkontraksi tanpa rangsangan
saraf, sedang otot yang lain akan berkontraksi tanpa
rangsangan saraftetapi dapat dipengaruhi oleh sistem saraf.
Oleh karena itu maka sistem saraf dan otot merupakan suatu

sistem yang saling berkaitan. Kerangka tubuh dibentuk


oleh tulang dan sendi, adanya otot akan memungkinkan
tubuh untuk menghasilkan suatu gerakan. Hampir 40%
tubuh kita terdiri dari otot rangka yang berjumlah lebih
kurang 500 otot, sedangkan otot polos dan otot jantung
hanya 109i, saja. Pada bab ini dibatasi pada otot rangka.

.;

;.t.,a,:i

"

,_
-

F-".i'.

-',

_',

Gambar 2. Otot rangka (kiri) dan otot polos (kanan)

STRUKTUR DAN PERLEKATAN OTOT


Bila kita memperhatikan pergerakan tubuh pada aktivitas

sehari-hari maka kita akan mendapatkan kesan


KARAKTERISTIK OTOT

kompleksitas dari sistem muskuloskeletal' Kemampuan otot


untuk melakukan gerakan sangat terganfung pada bentuk

Setiap otot memiliki 4 karakteristik :


Iritabilitas : otot memiliki kemampuan untuk menerima

otot dan arsitektur sistem skeletal. Otot bervariasi

dalam bentuk, ukuran dan strukturnya menurut fungsi yang

dan merespons berbagai jenis stimulus. Otot dapat

harus dilakukan. Beberapa otot di desain terutama

lnerespons potensial aksi yang dialirkan oleh serabut


saraf menjadi stimulus elektrik yang dialirkan secara

untuk kekuatan, untuk memungkinkan mang gerak yang


luas, untuk gerakan yang cepat, untuk gerakat yang
lama dan beberapa di desain untuk melakukan gerakan
yang halus.

langsung ke permukaan permukaan otot atau tendonnya.

Kontraktilitas : apabila otot menerima stimulus maka

Ekstensibilitas : otot mampu memanjang baik pasif

maupun aktif.
Elastisitas : Setelah otot memendek atau memanjang.

otot memiliki kemampuan untuk memendek.


Nucleus

Sarcole

maka otot mampu untuk kembali pada kondisi

'

SarmPlasn

trlurtlr l'ibpr

normal atau istirahat baik dalam hal panjang maupun


bentuknya.

diri\
T

NeNe Ending

TIPE OTOT
Terdapat tigajenisjaringan otot

Gambar 3. Struktur otot


:

Dikutip dari BIO 301 : Human physiology (cited 2005 Sept)'


Available from : http//people eku edu

2374

RELrM/r(Ilf,LOcI

STRUKTUROTOT

Sa

rcomere

Sel otot atau serabut otot rangka merupakan suatu silinder


panjang dan lurus yang mempunyai banyak inti. Serabut
ini berdiameter antara 0.01 mm sampai 0.1 mm dan panjang
antara beberapa sentimeter sampai lebih dari 30 sentimeter.

Inti sel terdapat didalam sarkoplasma. Serabut otot


dikelilingi oleh selaput jaringan ikat yang disebut
endomisium. Serabut-serabut otot ini akan membentuk
fasikulus yang dibungkus oleh perimisium. Pada sebagian
besar otot, fasikulus-fasikulus ini terikat bersama-sama

oleh epimisium, yang merupakan jaringan yang sama


dengan fascia dan kadang-kadang bergabung dengan
fascia. Pada ujung dari otot, jaringan ikat fibrosa dari
epimisium dan perimisium bercampur dengan serabut putih
dari tendon dan menempel pada periosteum atau fulang.
Setiap serabut otot rangka terdiri dari ratusan miofibril.
Miofibril merupakan kumpulan dari ribuan filamen miosin
dan filameri aktin. Dua jenis filamen ini tersusun pararel

dimana masing-masing saling tumpang tindih. Miosin


berwarna gelap dan tebal sedang aktin tipis dan terang.

Gambar 5. Sarkomer
Dikutip dari BIO 301 : Human physiology (cited 2005 Sept)
Available from: http//people eku.edu

ini, terdapat satu daerah yang pada kondisi tertentu


akan berwarna terang, daerah ini disebut H zone yang
akan tampak apabila ujung dari filamen aktin tertarik
lepas. Pada otot yang normal tidak mungkin filamen

aktin ini terpisah sehingga H zone akan terlihat


hanya apabila otot diregangkan secara paksa.

F]LAMEN MIOSIN
Sebuah filamen miosin terdiri dari kumpulan sekitar 200

molekul miosin. Masing-masing molekul terdiri dari


kepala dan ekor. Kepala ini terdiri dari protein sedang
ekor terdiri dari dua untai peptida . Kepala ini sangat
penting pada mekanisme cross bridge pada kontraksi
otot.

Hinge

l\4yosin head
(cross bridge)

Gambar 6. Molekul miosin

Gambar 4. Struktur otot

Sarkomer
Unit dasar dari miofibril adalah sarkomer. Batas antara
akhiran filamen aktin dan akhiran filamen aktin berikutnya
membentuk daerah gelap yang disebut Z line. Sarkomer
memanjang antara satu Z line detgan Z line berlkutnya.
Filamen aktin yang terletak antara kedua sisi Z line int
akan tampak terang sampai terdapat tumpang tindih
dengan filamen miosin. Daerah yang terang ini disebut

I band. Daerah gelap yang merupakan tempat


tumpang tindih aktin dan miosin ini disebut A band.
Di tengah A band, daerah yang normalnya berwarna gelap

FILAMEN AKTIN
Filamen aktin terdiri dari dua untai aktin. Selain itu pada
filamen aktin ini juga terdapat dua untai protein lagiyang
terletak pada lekukan yang dibentuk oleh dua untai aktin.
Dua protein tambahan ini adalah molekul tropomiosin.
Pada setiap molekul tropomiosin terdapat satu
molekul troponin. Troponin ini teriri dari tiga sub unit

yaitu T, C dan L Troponin T mengikatkan troponin


ke tropomiosin, troponin C mengikat ion kalsium
sedang troponin I berikatan dengan aktin dengan
cara menempel/menutupi tempat pada molekul aktin yang

biasanya digunakan untuk berikatan dengan molekul


miosin.

2375

STRUKTUR SENDI, OTOT, SARAF DAN ENDOTEL VASKULAR

[6i
1i

iti
:iI
d-l:..
Gambar 9. Kontraksi otot

Gambar 7. Struktur molekular actin dan hubunganya dengan


troponin dan tropomiosin
Dikutip dari BIO 301 : Human physiology (cited 2005 Sept)
Available from : http//people.eku edu

myosin yang terlinggal pada H zone dan tampak lebih


terang dibandingkan pada saat kedua filamen tersebut
saling tumpang tindih. Kontraksi akan menyebabkan kedua

filamen tersebut saling tumpang tindih dan tampak lebih


gelap. I bandhanya terdiri dari molekul aktin, pada saat

KONTRAKSI OTOT
Motor unit adalah unit fungsional dari otot skelet. Otot
terdiri dari ribuan motor unit. Motor unit terdiri dari
beberapa serabut otot yang masing-masing diinervasi oleh
safu cabang saraf dari satu motor neuron. Jumlah serabut

otot pada satu motor unit bervariasi, yang berhubungan


dengan tipe gerakan dari otot tersebut. Sebagai contoh
otot gastrocnemius yang terdiri dari lebih kurang 2000
serabut otot per motor unit, bila sejumlah besar motor unit
diaktivasi maka akan terlaksana gerakan plantar fleksi yang
kuat, sebaliknya otot-otot yang menggerakkan bola mata
yang memerlukan ketepatan tinggi dengan tenaga ringan
memiliki serabut otot yang sedikit per motor unit. .
Setiap serabut otot didalam motor unit berkontraksi

menurut prinsip

"

all-or-nothing

"

apabila mendapat

stimulus dari motor neuron.

kontraksi ujung myosin akan masuk kedaerah ini


sehinggga terlihat lebih gelap. Pada saat kontraksi penuh
seluruh filamen aktin dan myosin saling tumpang tindih
sehingga tidak ada daerah yang terang'

CROSSBR'DGES
Mekanisme sliding (tumpang tindih) antara filamen aktin
dan myosin adalah sebagai berikut. Kepala molekul
myosin akan melekat pada satu tempat di molekul aktin
kemudian membuat lekukan dan menarik molekul aktin.
Selanjutnya kepala tersebut akan melepaskan diri dari
molekul aktin dan lekukan pada kepala tersebut kembali
seperti posisi sebelumnya, kemudian membentuk ikatan
lagi dan terjadi proses seperti sebelumnya. Setiap gerakan
myosin menarik aktin tersebut hanya akan menyebabkan
pergerakan yang sediktjaraknya, tetapi oleh kareta adanya
sejumlah gerakan menarik yang sangat cepat dari sejumlah
besar molekul myosin, maka akan terjadi pemendekan otot.

Kepala myosin yang melekat ke filamen aktin disebut


sebagai cross bridge.
Troponln

Gambar 8. Motor unit

Actln

.TrTornyosin

Adn'binding ATP6inding

Gabungan dari neuron motorik beserta semua otot yang


dipersarafi disebut motor unit.

MEKAN ISM E KONTRAKSI OTOT


Mekanisme kontraksi otot sama antara otot rangka, otot
polos dan otot jantung. Untuk lebih mudah memahami
mekanisme kontraksi otot ini sebaiknya pembaca
memperhatikan dengan seksama gambar 3 dan 4 terlebih

Gambar 10. Struktur molekular dan hubungan dari miosin dan


aktin pada mekanisme kontraksi otot (Dikutip dari BIO 301 :
Human physiology. (cited 2005 Sept). Availablefrom : http//
people.eku.edu)

dahulu.
Pada saat kontraksi filamen aktin dan myosin saling
tumpang tindih sehingga Z line menjadi semakin dekat

TROPOMYOSIN, TROPONIN DAN ION KALSIUM

antara satu dengan lainya, sedang H zone semakin


menyempit. Apabila otot diregangkan maka ujung dari
molekul aktin akan tertarik sehingga hanya molekul

Myosin dan aktin memiliki afinitas yang tinggi antara


keduanya, sehingga bila diletakkan bersama-sama pada

2376

suatu tempat akan membuat ikatan yang kuat. Tetapi apabila

ada untaian tropomyosin di antaranya maka tidak akan


terjadi ikatan. Menurut hipotesis ini terdapat tempat ikatan
spesifik (spesific binding site) pada molekul aktin dimana
kepala myosin secara normal melekat. Untaian tropomyosin

REI,JMAIOI.OGI

respons, maka serabut otot akan berkontraksi. Kontraksi


adalah suatu istilah yang digunakan untuk menjelaskan

terbentuknya suatu respons tegangan otot terhadap


stimulus. Otot hanya bisa menarik yang arahnya ke tengah

otot. Tegangan pada tempat perlekatan biasanya

sama.

diperkirakan terletak di atas tempat ikatan tersebut

Terdapat dua tipe kontraksi yaitu isotonik dan isometrik.

sehingga tidak terjadi ikatan keduanya. Selanjutnya ion


kalsium akan dikeluarkan dan bereaksi dengan troponin,
akibatnya akan terjadi perubahan bentuk dan secara fisik

(Gambarll)

akan memindahkan tropomyosin sehingga binding site


pada aktin tidak tertutup dan kepala myosin sekarang
bebas untuk melekat pada binding slte tersebut.
Bila hipotesis ini benar maka ada dua asumsi lagi yang
harus dibuat yaitu : 1. Apabila ion kalsium dikeluarkan dari
daerah cross bridge, maka tropomyosin akan kembali
menutupi binding site sehingga tidak terjadi perlekatan
aktin-myosin dan otot berhenti berkontraksi. 2. Harus ada
mekanisme yang mengantarkan dan mengeluarkan ion
kalsium ke daerah cross bridge. Sisterna dari retikulum
sarkoplasma mengandung ion kalsium konsentrasi tinggi.
Potensial aksi yang memulai suatu kontraksi akan
menyebabkan pelepasan ion kalsium. Sisterna terletak
sangat dekat dengan sarkomere dan terdapat dua sistema
tiap sarkomere. Sehingga ion kalsium yang dilepaskan dari
sistema tersebut akan berdifusi ke filamen-filamen tersebut

dan menyebabkan terjadinya kontraksi. Pompa kalsium


diasumsikan sebagai kekuatan yang mampu mengerakkan
ion kalsium melawan gradien konsentrasi kembali masuk
ke sisterna. Pada saat potensial aksi berhenti dan tidak
ada lagi ion kalsium yang dilepaskan, maka pompa kalsium
akan dengan cepat memompa kalsium dari daerah filamen
kembali ke sistema.

Kontrasi isometrik Kontraksi konsentrik Kontrasi eksentrik

Gambar 11. Tipe kontraksi oiot.

Kontraksi isometrik terjadi apabila tegangan didalam


serabut otot tidak menyebabkan gerakan sendi . Isometrik
berarti panjang otot sama antara sebelum dan saat
kontraksi.

Kontraksi isotonik melibatkan kontraksi otot dan


gerakan sendi. Pada kontraksi isotonik ini tegangan tetap
konstan sedang panjang otot memendek. Apabila suatu otot
menjadi aktif dan menghasilkan suatu tegangan yang
menyebabkan otot menjadi memendek dan mengakibatkan

gerakan disebut sebagai kontraksi konsentrik. Contoh


kontraksi konsentrik adalah apabila otot fleksor lengan
memendek yang mengakibatkan siku menjadi fleksi . Apabila
lengan tersebut secara perlahan-lahan menurunkan beban

KOPEL EKSITASI.KONTRAKSI OTOT SKELETAL

Di dalam tubuh otot skeletal berkontraksi sebagai hasil

pada ujung lengan dari kondisi fleksi ke relaksasi secara


perlahanJahan adalah contoh kontraksi eksentrik.

dari potensial aksi yang ditimbulkan pada membran serabut

otot. Hubungat ar,tara potensial aksi (eksitasi) dan


kontraksi disebut sebagai excitation-contraction

PERLEKATAN OTOT

coupling. Potensial aksi menyebar sepanjang sarkolema,


masuk dan melalui T tubule ke sisterna. Melalui beberapa
cara, mungkin perubahan permeabilitas membran sisterna,

berbagai struktur didalam tubuh. Fascia

ion kalsium akan dilepaskan ke sarkoplasma sekitar


miofibril. Selanjutnya kalsium akan bereaksi dengan hoponin dan selanjutnya terjadi mekanisme kontraksi seperti
yang disebutkan sebelumnya. Apabila potensial aksi
berhenti maka pelepasan kalsium juga akan berhenti,
selanjutnya pompa kalsium akan segera mengembalikan
ion kalsium dari sarkoplasma ke sisterna.

TIPE KONTRAKSIOTOT
Apabila suatu potensial aksi yang dijalarkan oleh motor
neuron ke serabut otot cukup kuat untuk menimbulkan

Fascia. Fascia adalah selaput membran yang menutupi

ini dapat
diklasifikasikan menjadi tiga kategori yaitu : fascia super-

ficial, fascia dalam, dan fascia

subserosa. Fascia

subserosa menutupi rongga-rongga tubuh sepanjang


membrana serosa.
Fascia superficial didapatkan persis di bawah kulit dan
menutupi seluruh tubuh. Fascia ini terdiri dari dua lapis.
Fascia ini didapatkan juga pada fascia yang membungkus
pembuluh darah, limfe, saraf-saraf kulit, deposit lemak dan
pada daerah-daerah kusus seperli muka dan leher serta
otot-otot yang melekat ke kulit.
Fascia dalam terdiri dari sejumlah selaput membran
yang padat dan bervariasi dalam bentuk ukuran dan
kekuatanya tergantung dari fungsinya. Fascia ini terletak

2377

STRUKTUR SENDI. OTOT, SARAF DAN ENDOTEL VASKULAR

lebih dalam dari fascia superficial dan mendukung otot


dan struktur lainyapada posisi tertenlu sehingga dapat
berfungsi secara efektif untuk menghasilkan atau

sel yang paling kompleks dari sel tubuh. Sel

sebuah

sarafmemiliki

inti dan sitoplasma seperti sel yang lain, tetapi

sitoplasmanya memanjang diluar badan sel membentuk

membatasi gerakan. Selaput fascia di antara kelompokkelompok otot disebut septa intramuskular, yar,g

tonjolan- tonjolan (processus) yang memanjang.


Processus yang panjang disebut axon, sedang yatg

memungkinkan kelompok otot tersebut bergerak secara


independen. Beberapa fascia dalam ini sangat tebal dan
kuat, yang selain berfungsi untuk membungkus otot juga
berfungsi sebagai perlekatan otot. Contohnya adalah

pendek disebut dendrit

fascia lata

BADAN SEL

(CEtt

BODY)

yang merupakan tempat perlekatan

musculus tensor fascia lata dan gluteus maximus.

Tendon dan aponeurosis. Sebuah tendon terdiri dari


sejumlah serabut kolagen putih yang berfungsi untuk
menghubungkan otot dan perlekatanya di tulang. Pada
tempat perlekatan tersebut serabut-serabut ini akan
menyebar ke periosteum. Bentuk tendon bervariasi
tergantung dari fungsinya. Beberapa tendon berbentuk
seperti ekor misalnya tenton otot hamstring, ada juga yang
berbentuk lebar dan ceper yang disebut aponeurosis seperti
aponeurosis pada otot-otot daerah abdominal.

Origo dan insersio. Perlekatan dari otot anggota gerak


disebut origo dan insersio. Para ahli anatomi menjelaskan
origo otot adalah perlekatan ke arah yang lebih proksimal,

sedang insersio adalah perlekatan ke arah yang lebih


distal. Beberapa ahli lain menjelaskan bahwa perlekatan
yang biasanya stasioner pada suatu gerakan otot disebut
origo, sedang perlekatan yang lebih bergetak (more
moveable attachment slle) disebut insersio.

SISTEM SARAF
Sistem saraf dan hormon memiliki tugas untuk memelihara

Di dalam badan sel terdapat sebuah inti besar, sejumlah


granula (dark-staining granule) yang disebut Niss/
bodies, filamen-filamen yang disebut neurofibril,
mitokondria, badan golgi, sejumlah lemak dan granula
berpigmen. Badan sel hampir selalu tidak memiliki
centrosome yang mencerrninkan bahwa sel saraf tidak
mampu mengadakan mitosis dan tidak di reproduksi, sekali
badan sel mati maka tidak akan diganti lagi. Hampir seh-ruh

badan sel terdapat didalam sistem saraf pusat, hanya


sebagian kecil yang berada diluar, yang biasanya
berkelompok disebut ganglion yang dikelilingi oleh
jaringan ikat. Di dalam otak dan medulla spinalis badan sel
ini berkelompok disebut nukleus.

PROCESSUS
Processus saraf mengandung sitoplasma dan neurofibril.

Processus ini menentukan klasifikasi neuron. Neuron


disebut unipolar bila satu processus menempel pada badan
sel. Neuron bipolar bila didapatkan dua processus yang
terpisah sedang nenron multipolar adalah neuron dengan
beberapa processus pendek dan satu processus pan;ang'

(Gambar12)

sejumlah aktivitas tubuh dan mempersiapkan respons


tubuh terhadap lingkungan eksternal. Sistem saraf tersebar
luas di dalam tubuh. Impuls saraf dapat ditransmisikan
jaringan sarafdari satu akhiran sarafke akhiran sarafyang
lain, sehingga banyak didapatkan interkoneksi yang
mengakibatkan aktivitas pada satu daerah di tubuh dapat
dipengaruhi oleh kejadian di daerah tubuh yang lain.
Sistem saraf dapat dibagi menjadi sistem saraf pusat
dan perifer. Sistem sarafpusat terdiri dari otak dan medulla
spinalis, sedang saraf perifer terbentuk dari saraf-saraf
yang membawa impuls antara sistem saraf pusat dan otot,
kelenjar, kulit serta organ-organ lainnya. Saraf perifer
berdasarkan fungsinya dibagi atas serabut sarafmotorik,
sensorik, dan autonom. Pada bab ini dibatasi pada saraf

Gambar 12.

perifer.

AXON
ANATOMI NEURON
Unit anatomi dan fungsional dasar dari sistem sarafadalah
sel saraf atau neuron. Secara struktural sel saraf meruPakan

Processus panjang dari sebuah neuron disebut axon. Axon

keluar dari badan sel pada daerah yang bebas dari Nlss/

granule yang disebut axon Hillock. Panjang axon


bervariasi bisa pendek seperti neuron-neuron yang

2378

terdapat pada medulla spinalis, tetapi ada jtgayangsampai

satu meter seperti neuron yang ke otot skeletal.


Axon ini kemudian membentuk cabang-cabang yang lebih
kecil sampai ke tempat terakhirnya sebagai sebaran dari
serabut-serabut. Axon mengandung neurofibril tetapi
tidak mengandung Nissl granule dan dibungkus oleh

selaput tipis yang disebut axolemma. Beberapa


serabut juga dibungkus oleh bahan lemak yang disebut
myelin. Serabut yang demikian disebut myelinated atau
medulated fiber. Di luar sistem saraf pusat, axon akan
dibungkus lagi oleh selaput dari Schwann atau
neurilemma.
Pada axon yang bermyelin pada interval-interval
tertentu terdapat lekukan yang disebut nodes ofRanvier,
disini bisa keluar cabang axon. Daerah di antara dua
lekukan.ini di tutupi oleh satu sel Schwann.

REUM/I$OLOGI

terhadap satu tipe stimulus. Akhiran saraf khusus ini


didapatkan di mata, hidung, telingga dan lidah. Selain itu
terdapat reseptor sensoris umum yang terdapat di semua
bagian tubuh yang responsif terhadap nyeri, perubahan

suhu, sentuhan dan tekanan. Reseptor yang paling


sederhana.adalahfree net ve ending yang menghantarkan
stimulus nyeri. Reseptor-reseptor yang lain diselimuti oleh
jaringan ikat. Contoh dari reseptor ini adalah Meissner's
corpuscle yang responsif terhadap sentuhan, Rffini dan

Krause yang merupakan thermoreceptor, Paccini yang


responsif terhadap sentuhan dalam atau tekanan dan
Stretch receptor (mtscle spindle) yang terdapat pada otot
dan tendon untuk proprioseptif.

SAMBUNGAN NEUROMUSKU LAR

Sistem saraf berkomunikasi dengan otot melalui


DENDRIT
Processus-processus pendek dari neuron multipol.ar
disebur dendrit. Dendrit mengandung Nissl granule dan
neurofibril. Dendrit ini sering berhubungan dengan banyak
akhiran dari neuron yang lain.

sambungan neuromuskular. sambungan neuromuskular ini

bekerja seperti sinap antar neuron yaitu :


l. Impulse sampai pada akhiran saraf
2. transmiter kimia dilepaskan dan berdifusi melewati/
menyeberangi celah neuromuskular

3.

Molekul hansmiter mengisi reseptor pada membran otot


dan meningkatkan permeabilitas membran terhadap

NEURON AFEREN DAN EFEREN

4.

Natrium kemudian berdifusi ke dalam membran dan

Pada keadaan normal suatu impuls saraf akan bergerak

5.

menyebabkan potensial membran menjadi larang negatif


Apabila nilai ambang potensial terlampaui akan terjadi

natrium

sepanjang neuron hanya satu arah. Pada neuron


multipolar, dendrit selalu membawa impuls ke badan sel,
sedang axon akan membawa impuls keluar sel. Beberapa
neuron hanya membawa impuls ke badan sel saraf yang
disebut neuron sensoris atau aferen, beberapa hanya
membawa impuls keluar badan sel saraf yang disebut
neuron motoris atau eferen. Di dalam otak dan medulla

potensial aksi dan impuls akan berjalan sepanjang


membran sel otot dan mengakibatkan otot berkontraksi

Otot skeletal tidak akan berkontraksi tanpa stimulasi

dari neuron, sedang otot polos dan otot jantung


berkontraksi tanpa stimulasi saraf, tetapi kontraksinya dapat
dipengaruhi oleh sistem saraf

spinalis terdapat neuron-neuron lain yang berfungsi


sebagai penghubung antara neuron sensoris dan motoris,

atau yang menyampaikan impuls ke pusat. Neuron ini


disebut neuron asosiasi atau interneuron.

ENDOTELVASKULAR
Seluruh sistem peredaran darah dilapisi oleh endotel
vaskular. Pada awalnya endotel hanya dipandang

SARAF

sederhana sebagai barier permiabel pasif, akan tetapi pada


saat ini banyak fungsi penting lainnya yang sudah dikenali.

Saraf adalah satu berkas serabut yang dibungkus oleh


jaringan ikat. Saraf motoris hanya mengandung serabutserabut motoris, saraf sensoris hanya mengandung serabut
sensoris dan sarafcampuran mengandung serabut sensoris
dan motoris. Sebagian besar saraf adalah tipe campuran.

Secara anatomi, endotel vaskular memisahkan antara


kompartemen intra dan ekstra vaskular, menjadi barier
selektifyang permiable, dan merupakan suatu lapisan yang
nontrombogenic.
Perubahan struktur dan fungsi endotel mengakibatkan
perubahan interaksinya dengan sel-sel serta komponen
makromolekul dalam sirkulasi darah dan jaringan di

AKHIRAN SARAF KHUSUS

bawahnya. Perubahan ini termasuk meningkatnya


permeabilitas endotel terhadap lipoprotein plasma,

Terdapat beberapa akhiran saraf sensoris khusus yang


disebut reseptor yang masing masing hanya responsif

modifftasi oksidatif dari lipoprotein tersebut, meningkatnya


adesi leukosit, ketidakseimbatgan ar,tara fungsi pro dan

2379

STRUI(TUR SENDI, OTOT, SARAF DAN ENDOTEL VASKULAR

Ujung saraf bebas (nyeri)

ii

t.'.
Badan Krause (dingin)

Muscle spindle
(proprioseptit)

Badan Pacini (tekanan)

Gambar 13. Reseptor sensoris

tr

potensial aksi
T9rdrrrudtdll PUtEr
Perambalan
di neuron motorik

Terminal akson
Terminal button
Vesikel asetikolin

"a
plasma
serat otot

dtun
wGh.,

asetilkoli

Tempat reseptor
Saluran kation - ':

As eti ko
I

li n

este ra se

..tx.-rf

---

A,-11

l\,4otor

A )f6,I..i..

end plate

aliran arus lokal antara end


plate yang terdepolarisasi dan
membran di dekatnya

Gambar 14. Sambungan Neuromuskular


3.

an

ga
7.

anti trombotik dari faktor lokal, growth stimulatot growth


inhibitor,dan substansi vasoaktif. Manifestasi perubahan
struktur dan fungsi endotel ini disebut dengan disfungsi
endotel, yang berperanan pada inisiasi, progresi dan

komplikasi dari berbagai bentuk penyakit inflamasi dan


degenerasi. Growth promoting faclor.r untuk sel endotel
seperti vascular endothelial growth factor (I/EGH)

pembuluh darah yang baru ini mempunyai peranan


penting dalam membentuk dan mempertahankan pannus'

ANATOMI DAN FUNGSI DARI ENDOTEL NORMAL

Lokasi endotel merupakan faktor penting dalam

dibentuk pada tempat inflamasi, mengakibatkan

interaksinya dengan sel didalam peredaran darah dan

penyimpangan respons angiogenik. Pada arlritis reumatoid,

jaringan sekitarmya.

2380

REI.JMIIilOI.OGI

Endotel memegang peranan penting pada sistem


koagulasi dan fibrinolitik. Beberapa mekanisme
antikoagulan alamiah berkaitan dengan endotel dan

lokal untuk mempengaruhi perilaku sel-sel vaskular yang


berdekatan dan beriteraksi dengan elemen darah.

ekspresinya bervariasi tergantung dari vaskular bed. Hal


ini meliputi mekanisme heparin-antitrombin, mekanisme

DISFUNGSI ENDOTEL / ENDOTEL TERAKTIVASI

protein C-trombomodulin, dan tissue plasminogen


aktivator mechanism. Disfungsi sel endotel dapat
mengaktifkan sifat protrombotik dari trombosit yaitu

Kerusakan atau aktivasi dari endotel dapat menyebabkan


induksi gen yang pada keadaan fisiologis tertekan. Banyak
faktor yang mempengaruhi ekspresi gen endotel selama

sintesis kofaktor adesif, seperti faktor von Willebrand,


fibronectin, dan thrombospondin; komponen prokoagulan
seperti faktor V dan inhibitor jalur fibrinolitik dikenal

sebagai plasminogen activator

inflamasi. Penyebabnya dapat berupa perubahan


henodinamik, sitokin atau protease lokal, infeksi virus,
radikal bebas dan lipid teroksidasi.

inhibitor-1, yatg

mengurangi kecepatan penghancuran fibrin. Sehingga


endotel mempunyai peranan "pro" dan "ant|" hemostatic-

thrombotic.

EKSPRESI DARI MOLEKUL ADESI LEUKOSIT

Sebelum ditemukannya endothelium-derived relaxing


factor (EDRI), "trama" kardiovaskular dipandang hanya
sebagai fungsi dari respons otot polos vaskular terhadap
rangsangan saraf atau hormon di sirkulasi. Ditemukanya

Interaksi molekuler antara leukosit dalam sirkulasi dan


endotel memegang peranan penting pada infl amasi. Netrofi I
dan monosit menghasilkat parakrin growth faktor darr

EDRF sebagai nitric oxide endogen dan pengenalan


terhadap mekanisme kerjanya pada vasodilatasi,

sitokin, faktor sitotoksik terhadap sel tetangga, dan


menyebabkan degradasi darijaringan ikat lokal. Langkah
pertama pengambilan leukosit ke subendotelial adalah
melalui penempelan (attachment) sel leukosit ke endotel.
Endotel yang sehat tidak akan mengikat leukosit. Tetapi
neutrofil, monosit, dan limfosit akan terikat dengan molekul

pertahanan sel dan ekspresi gen telah banyak meningkatkan

pengertian kita terhadap regulasi "irama" vaskular.


Sejumlah substansi dari endotel menyeimbangkan aksi

vasorelaksasi dari nitric oxide dan prostasiklin.


Vasokonstriktor ini termasuk angiotensin II yang

adesi leukosit yang baru terekspresi pada permukaan


endotel sebagai respons terhadap agen-agen aktivator
seperti interleukin 1, tumor nekrosis faktor cr lipopolisakarida dan lipid teroksidasi.

dihasilkan permukaan endotel oleh angiotens in-conyerting enzim; platelet-derived growth factor (PDGF), yang
disekresi oleh sel endothel dan bekerja sebagai agonis
dari kontraksi otot polos ; dan endothelin I yang merupakan

Proses penempelan dan diapedesis leukosit

melibatkan

vasokonstriktor yang unik.

sejumlah molekul adesi dan kemokin. Endotel dan

Endotel vaskular menghasilkan bermacam-macam


sitokin, growth factor dan growth inhibitor yang bekerja

leukosit memainkan peranan yang aktif dalam proses ini,


termasuk memulai rolling atau thetering, signaling

Oxidized Lipids/
Free radrcals

ooo

oo

Viral infection

Hypoxra

Shear Stress

Cytokines

.A

permeab ty
Leukocyte Adhesion

u
Procoagulant Activity

eoo

o oo
Growth factors/
Chemoattractants

Gambar 15. Proses terjadinya disfungsi endotel


Sejumlah stimulator yang berperanan terhadap proses aktivasi sel endotel Sejumlah respons
dari endotel yang dikaitkan dengan progresi dari penyakit vaskular dan inflamasi. Dikutip dari
Vaskular endothelium. Klippel J.H.K Primer on the rheumatic Diseases. 12th ed, Canada:
Arthritis Foundation. 2001: 29-31

2381

STRUKTUR SENDI, OTOT, SARAF DAN ENDOTEL VASKULAR

process, strong attachment step dar. migrasi sel


transendotel dari leukosit. Banyak yang sudah dipelajari
dari proses ini melalui genetika dari tikus dan bermacammacam model inflamasi.

PRODU KSI GROWTH FACIOR MELALUI AKTIVASI

ENDOTEL

Endotel teraktivasi merupakan sumber penting growth


factor untuk sel otot polos dan fibroblast- Plateletderived groth factor (PDGF), mitogen yang berperanan

pada penyembuhan luka dan aterosklerosis, diekspresikan

oleh sel endotel. Penginduksi alamiah paling efektif


produksi PDGF oleh sel endotel adalah o,-trombin, yang
merupakan komponen protease dari sistem koagulasi yang
meningkatkan ekspresi genPDGF melalui mekanisme yang

unik. Endotel juga memproduksi growth faktor lainnya


untuk sel- sel j aringan ikat seperti in s ul i - I ike gr ow t h fakt or
1, basicfibroblast growthfactor dan transforming growth
factor B. Mitogens ini berperanan pada fibrosis yang
terlihat pada banyak penyakit inflamasi.

REFERENSI
Dicorleto P.E. Vaskular endothelium. Klippel J.H.K. Primer on the
rheumatic Diseases. 12m ed, Canada: Arthritis Foundation.200l;

29-3t
Isbagio H, Setiyohadi B. Sendi, membran sinovia, rawan sendi dan
otot skelet. Dalam Noer Syaifullah. Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam. Edisi ketiga. 1996 : 1-6.
Human physiology : Muscle (cited 2005 Sept). Available from :
http//people.eku.edu.
Langley LL, Telford IR, Christensen JB. Dynamic anatomy and
physiology. 5 th"dMc. Graw-Hill. New York. 1980 : 112 - 40'
Langley LL, Telford IR, Christensen JB. Dynamic anatomy and
physiology. 5 th"d Mc. Graw-Hill New York. 1980 : 212 - 28'
Landau RB. Essential human anatomy and physiology. 2 'd ed. Scott
and Foresman . London .1980 :219-34.
Park K.D, Comblath D.R. Peripheral Nerves. Klippel J.H.K. Primer
on the rheumatic Diseases. 12t ed, Canada : Arthritis Founda-

tion.2001;31-33.

377
STRUKTUR DAN BIOKIMIA
TULANG RAWAN SENDI
Harry Isbagio

proteoglikan berukuran besar yaitu agrekan.Pada manusia

Rawan sendi normal merupakan jaringan ikat khusus


avaskular dan tidak memiliki jaringan saraf yang melapisi

dewasa normal, kondrosit menempati kuran g

permukaan tulang dari sendi diartrodial. Tulang rawan

total dari tulang rawan sendi.

dai 2ok volum

sendi berperan sebagai bantalan yang menerima (meredam)


beban benturan yang terjadi selama gerakan sendi normal

dan meneruskannya ke tulang di bawah sendi.


Rawan sendi terdiri dari zona superfisial (disebut pula
zona tangensial), zota tengah (disebut pula zona intermediate atau transisional), zona dal am (deep)(disebut pula
zona r adial atau r a d i at e) dan zona kals ifi kasi (c a I c ffi e d).
Densitas sel yang paling tinggi pada permukaan sendi,
makin ke dalam makin berkurang. Sel berbenn:kpiplh (lat)
pada zona superfisial, karena pada daerah inilah jaringan
terpajan maksimal pada gayagesekan, gaya menekan dan
regangan dari persendian. Di zona tengah, sel berbentuk
bulat dan dikelilingi suatu matriks ekstraselular yang padat.
(Lihat Garnbar 1)

Arcptosis associald with


degEdalion and ibdllaiion

Denaluraton /ceavage
of type ll @llagen
loss of proleoglycns
de@rin, biglycan,

nbge

Supefcial

aggrean
lncEas&

expression

Apoptosis associated with @nhge


degradalion and fibrillation

of MMPs

Middte

Zone
ol cylokine erpression,

Upregulation

eg lli,TNF,0
Region ol chondrocyie hypedrophy
e g, lncrease of PTfrP and ts

reeptor

type X mllagen

annexin V
Type Vl mllagen incased

Keunikan dari rawan sendi terletak pada komposisi dan


struktur matriks ekstraselular yang terutama mengandung
agregat proteoglikan dalam konsentrasi tinggi dalam
sebuah ikatan yang erat dengan serabut kolagen dan

0ep
zone

lncreasad synthess
of lyp6llpro@lgen

sejumlah besar air. Pelumasan oleh cairan sendi


memungkinkan berkurangnya gesekan antara permukaan
tulang rawan sendi artikuler pada pergerakan.

ncreassd conlenl of
ag916n, dsorin, blglyn

Paitly ellilage
hypedrophic canilage

KONDROSIT
Tulang rawan sendi hanya mempunyai satu sel spesialis
yang berperan dalam sintesis dan pemeliharaan matriks
ekshaselular yang dikenal sebagai kondrosit. Lebih dari
70% komponen tulang rawan sendi artikuler adalah air,
sedangkan 90%o darl bagian tulang rawan sendi kering
mengandung 2 komponen utama yaitu kolagen tipe II dan

2382

Angiogenesisreadivabd
(previously seen dudng qrowh)

Subchondral
bon marow

Gambar 1. Perubahan pada tulang rawan sendi OA yang


melibatkan kondrosit dan matriks ekstraselular. Dikutip dari Poole

AR, Howell DS. Etiopathogenesrs of osteoafthritis.

2383

STRUKTUR DAN BIOKIMIA TULAT{G RAWAN SENDI

KOLAGEN

Matriks ekstraselular terutama mengandung kolagen


(sebagian besar kolagen tipe II dan sejumlah kecil kolagen
tipe lain seperti kolagen tipe IX dan tipe XI) dan
proteoglikan (terutama agrekan, yang berukuran besar dan
beragregrasi dengan asam hialuronat). (Tabel 1)

Komposisi

Jumlah (Y"l

Air

66-78%

Matriks

22-34o/o

metaloproteinase (MMP) terdapat pula kelompok proteinase lain yang dipercaya berperan pula dalam degradadasi
matriks ekstraselular yaituADAMTS (a disintegrin and a
metalloproteas e with thrombospondin motifs).
Aktivasi MMP diregulasi oleh oleh inhibitor endogen

metalloproteinase (TIMP) yang bereaksi dengan MMP


aktif dalam rasio molar 1: I

<1o/o

04-2%

Kondrosit
Anoroanik

5-60k

PROTEOGLIKAN

Kolagen tipe II, IX dan XI dari tulang rawan sendi


membentuk anyaman fibriler yang merupakan struktur
penyangga dari matriks dalam bentuk serabut inhomogen
dan anisotropik yang dikelilingi oleh larutan yang kaya
akan proteoglikan yaitu agrekan.(Gambar 2)

O
lX
asam hialuron

:SLN- I
matriks
Selain
yang disebut pula sebagai MMP-3).
gelatinase dan stromelisin (terutama Stromelisin-

alami yang disebut sebagai Tissue inhibitors of

48-62%
22-380k

Kolagen tipe ll
Proteoglikan
Hialuronan

Kolagen tipe II didegradasikan oleh enzim proteolitik


yang disekresi oleh kondrosit dan sinoviosit, antara lain
matriks metaloproteinase (MMP) seperti kolagenase
(MMP 1, MMP* MMP,,), membran tipe MMP (MT-MMP$,

Gambar 2.

ari fibril kol

kolagen tipe

dan Proteog

Proteoglikan merupakan suatu makromolekul kompleks

yang memiliki protein

inti, tempat melekat rantai

glikosaminoglikan. Glikosaminoglikan dari tulang rawan


sendi artikuler terutama kondroitin sulfat dan keratan sulfat'
Glikosaminoglikan yang dalam larutan bermuatan negatif
mempunyai peranan pada hidrasi dan pengembangan
jaringan terhadap suatu tekanan. Dalam jaringan tulang
rawan sendi ditemukan pula sejumlah proteoglikan lain
yang berukuran kecil serta sejumlah molekul lain yang
mungkin berhubungan langsung dengan frbril kolagen'

am matriks
sendi artikuler Dikutip dari Poole AR, Howell DS. Etiopathogen-

esis of osteoarthritis.
Sintesis kolagen tipe II berjalan seiring dengan sintesis

glikoprotein lainnya yang disekresi oleh kondrosit.


Beberapa saat setelah sekresi, segera setelah molekul
mencapai ruang ekstraselular maka domain non-helikal

pada kedua ujung heliks amino-terminal tipe

II dan

: (PIINP dan
karboksi-terminal tipe II prokolagen-propeptide
PIINP dan
Jadi
helikal.
PIICP) akan terpotong dari domain
kolagen'
dai
sintesis
gai
marker
PIICP dapat digunakan seba

<

Roglon ofpilmary clevags s ts by ['4['4Ps and aggcanase(s)

Gambar 3. Struktur proteoglikan agrekan dan link protein, yang


berikatan satu sama lain dan dengan hialuronan melalui domain
globular G1. Dikutip dari Poole AR, Howell DS '

2384

RETJMIIIOI.OGI

2.200 kd.Domain Gl mempunyai stuktur yang mempunyai


3 buah loop terlkat disulfid. Loop Amempunyai struktur

Molekul

Stuktur dan Ukuran

Funosi dan Lokasi

Kolagen
Tipe ll

lo1 (ll)ls

Kekuatan rentang ;
Kolagen fibril utama
Regulasi ukuran
fibril:cross-rnk ke
kolagen tipe ll
Kekuatan rentang;
periseluler di antara
fibril tipe ll
Mikrofibril pada ruang
periseluler
Berhubungan dengan
fibril kolagen dalam
perikondrium dan
permukaan artikuler
Berhubungan dengan
fibril kolagen di
seluruh tulang rawan
sendi artikuler

Tipe lX

Tipe Xl

Tipe Vl
Tipe Xll

Tipe XIV

o1(lX) o2(lX) o3(lX)


Rantai DS atau CS
tunggal
o1(Xl) o2(Xl) o3(Xl)

o1(Vl) o2(Vl) c3(Vl)


Mikrofibril
[a1(Xll)]3

lc1(xlV)l

Proteoglikan
Aglekan

Biglikan

Protein inti 255 kDa;


Rantai samping CS/KS
Terminal-c EGF, dan
domain seperti-lektin

Protein inti 38 kDa


dengan 2 rantai DS (76
kDa)

Kekenyalan
kompresif
(Compressive
stlffness) melalui
hidrasi atau fxed
charge density
Berperan pada
stabilisasi anyaman
fibril

Dekorin

Protein inti 36 5 kDa


dengan 1 rantai samping
CS atau DS

Sama dengan
biglikan

Fibromodulin

Rantai KS 4N-linked (58

Sama dengan
biglikan

kDa)

Molekul lainnya
Asam hialuronat

1000-3000 kDa

(HA)

Protein
sambungan
(Link protein\
Anchorin C ll
Sindekan

cD44
Fibronektin

38 6 kDa

34 kDa,
membran protein integral
lvlembran protein intergral
ekstraseluler dengan
rantai samping HS/CS
Membran protein intergral
ekstraseluler dengan
rantai samping HS/CS
Dimer dari subunit 220
kDa

Tenaskin

Trombospondin
Caftilege
oligomeric matrix
protein (COMP\

6 subunit 200 kDa


membentuk struktur
heksabraki
3 subunit 1 38 kDa
550 kDa; 5 subunit 1 10

Retensi agrekan di
dalam matriks
Stabilisasi perlekatan
agrekan ke HA via
Domain G'l
Mengikat kolagen
tipe ll dan kalsium
lnteraksi sel-matriks
Mengikat HA
lnteraksi sel-matriks
Mengikat HA
Perlekatan sel via
sekuen RGD
Mengikat kolagen
dan GAG
Berhubungan dengan
kondrogenesis
Pengikat kalsium
Pengikat kalsium

kDa

Agrekan merupakan proteoglikan yang mempunyai


komposisi berupa protein inti (core protein) dan rantai
glikosaminoglokan (GAG) yang melekat secara kovalen
pada protein inti. Protein inti dari agrekan mempunyai
massa molekul sebesar 230 kd dan terdiri atas 3 domain
globular (GI,G2,G3) dan 2 domain GAG yang melekat
padanya (yaitu domain keratan sulfat: KS dan kondroitin
sulfat: CS), sehingga massa molekulnya dapat mencapai

karateristik yang umum dikenal sebagai anggota keluarga


IgG dan terlibat pada interaksi di antara agrekan dan
link-protein. LoopB dan B' berperan dalam ikatan dengan
HA. Domain intraglobuler di antara Gl dan G2 (IGD)
mempunyai bentuk cabang dan merupakan lokasi yang
sensitif terhadap enzim proteolitik pemotong (cleavage)
seperti Metaloprotease, aspartik protease, serin protease

(seperti plasmin dan leukosit estalase) dan sistein


protease (seperti katepsin B). Domain G2 mempunyai asam

amino yang 6TYohomolog dengan loopB-B'dari domain


G1. Setelah sintesis protein inti oleh kondrosit melalui jalur
yang umum digunakan oleh molekul sekretori lainnya maka
padaprotein inti dilekatkan 50 rantai KS dan 100 rantai CS,
kedua karbohidrat ini merupakan 90olo massa molekul.
Sebagian besar rantai KS berlokasi pada domain KS dari
terminal-C domain G2. Pada agrekan maka domain CS
merupakan domain terbesar. Domain G3 yang berlokasi
pada terminal-C mempunyai 3 modul yaitu modul-mirip-

epidermal growthfactor (EGF), modul lektin tipe-C dan


modul kompl emen regulator protein. (Gambar 3)
Rawan sendi normal mengandung pula sejumlah molekul
molekul non-kolagen dan non-agrekan yang dapat digurakan
sebagai investigasi patofi siologi OA/AR. (Tabel 2)

REFERENS!
Eyre D. Collagen of articular cartilage. Arthritis Res 2002; 4:30-5.
Goldring MB. The Musculoskeletal system B.Articular cartilage. In
Klippel HJ, editor . Primer on the rheumatic diseases. 12th ed
Atlanta: Arthritis Foundation; 2001. p 10-6
Gamero P, Rousseau J-C, Delmas P. Molecular basis and chnical use
of biochemical markers of bone, cartilage and synovium in
joint diseases. Arthritis Rheum 2000:43:953-61.
Mayne R. Structure and function of collagen. In: Koopman WJ,
editor. Arthritis and Allied Conditions.A Textbook of Rheumatology. 13th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997,p.201-27.
Murphy G, Knauper V, Atkinson S, Butler G, English W, Hutton M,
et al. Matrix metalloproteinases in arthritic disease. Arthritis
Res 2002; 4 (suppl 3): S39-S49.
.

Mort JS, Billington CJ. Articular cartilage and changes in arthritis.

Matrix degradation. Arthritis Res 2001; 3:337-41.


Sandy JD .Plaas AHK, Rosenberg L, Structure, function and
metabolism of cartilage proteoglycan. In : Koopman WJ,
editor. Arthritis and Allied Conditions. A Textbook of Rheumatology. l3th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1997, p. 229-41.
Poole AR. Cartilage in health and disease. In : Koopman WJ, editor.

Arthritis and Allied Conditions. A Textbook of Rheumatology.


13th ed, Baltimore: Williams & Wilkins; 1997,p.255-308.
Poole AR, Howell DS. Etiopathogenesis of osteoarthritis. In:
Moskowitz WR, Howell DS, Altman RD, Buckwater JA, Goldberg
VM editors. Osteoarthritis. Diagnosis and Medical/surgical
Management. 3'd ed. Philadelphia: WB Saunders; 2001,p.29-47.
Roughley PJ. Articular cattilage and changes in arthritis.
Noncollagenous and proteoglycans in the extracellular matrix
of cartilage. Arthritis Res 2001; 3:342-7.

378
STRUKTUR DAN METABOLISME TULANG
Bambang Setiyohadi

Tulang adalah organ vital yang berfungsi untuk alat gerak


pasif, proteksi alat-alat didalam tubuh, pembentuk tubuh,
metabolisme kalsium dan mineral, dan organ hemopoetik.
Tulang juga merupakan jaringan ikat yang dinamis yang
selalu diperbarui melalui proses remodeling yang terdiri
dari proses resorpsi dan formasi. Dengan proses resorpsl,
bagian tulang yang tua dan rusak akan dibersihkan dan
diganti oleh tulang yang baru melalui proses formasi.
Proses resorpsi dan formasi selalu berpasangan. Dalam
keadaan normal, massa tulang yang diresorpsi akan sama
dengan massa tulang yang diformasi, sehingga terjadi
keseimbangan. Pada pasien osteoporosis, proses resorpsi
lebih aktif dibandingkan formasi, sehingga terjadi defisit
massa tulang dan tulang menjadi semakin tipis dan

perforasi.

transmisi signal dan stimuli dari satu sel dengan sel


lainnya. Baik osteoblas maupun osteosit berasal dari sel

mesenkimal yang terdapat didalam sumsum tulang,


periosteum, dan mungkin endotel pembuluh darah. Sekali
osteoblas selesai mensintesis osteoid, maka osteoblas akan
langsung berubah menjadi osteosit dan terbenam didalam
osteoid yang disintesisnYa.
Osteoklas adalah sel tulang yang bertanggung jawab
terhadap proses resorpsi tulang. Pada tulang trabekular,

osteoklas akan membentuk cekungan pada permukaan


tulang yang aktif yang disebut lakuna Howship. Sedangkan
pada tulang kortikal, osteoklas akan membentuk kerucut
sebagai hasil resorpsinya yang disebut cutting cone, dan
osteoklas berada di apex kerucut tersebut. Osteoklas
merupakan sel raksasa yang berinti banyak, tetapi berasal

Sebagaimana jaringan ikat lainnya, tulang terdiri dari


komponenmatriks dan sel. Matriks tulang terdiri dari seratserat kolagen dan protein non-kolagen. Sedangkan sel

dari sel hemopoetik mononuklear.

tulang terdiri dari osteoblas, osteoklas dan osteosit.


Osteoblas adalah sel tulang yang bertangung jawab
terhadap proses formasi tulang, yaitu berfungsi dalam

DIFERENSIASI OSTEOBLAS

sintesis matriks tulang yang disebut osteoid, yaitu


komponen protein dari jaringan tulang' Selain itu osteoblas
juga berperan memulai proses resorpsi tulang dengan cara

membersihkan permukaan osteoid yang akan diresorpsi


melalui berbagai proteinase netral yang dihasilkannya.
Pada permukaan osteoblas, terdapat berbagai reseptor
permukaan untuk berbagai mediator metabolisme tulang,
termasuk resorpsi tulang, sehingga osteoblas merupakan
sel yang sangat penting pada bone turnover.
Osteosit merupakan sel tulang yang terbenam didalam
matriks tulang. Sel ini berasal dari osteoblas, memiliki

juluran sitoplasma yang menghubungkan antara satu


osteosit dengan osteosit lainnya dan juga dengan bone
lining cells di permukaan tulang. Fungsi osteosit belum
sepenuhnya diketahui, tetapi diduga berperaq pada

Seperti dijelaskan di muka, osteoblas berasal dari dari


stromal stem cell atau connective tissue mesenchymal stem
cell yangdapat berkembang menjadi osteoblas, kondrosit,

sel otot, adiposit dan sel ligamen. Sel mesenkimal ini


memerlukan tahaptahap transisi sebelum menjadi sel yang
matang. Setiap tahap transisi tersebut membutuhkan faktor
aktifasi dan supresi tertentu. Untuk diferensiasi dan
maturasi osteoblas dibutuhkan faktor pertumbuhan lokal,

seperti fibroblast growth

factor FGF), bone morpho-

genetic protelns (BMPs) danl4/nt protefus. Selain itu juga


diubutuhkan faktor transkripsi, yaitu C or e b inding factor

1 (Cbfa 1) atau Runx2 dan Osterix (Osx). Prekursor


osteoblas ini akan berproliferasi dan berdiferensiasi
menjadi preosteoblas dan kemudian menjadi osteoblas
yang matur. Osteoblas selalu ditemukan berkelompok pada
permukaan tulang yang dapat mencapai 100-400 sel

2386

REI,JMATOI.OGI

kuboidal per bone-forming site. Di bawah mikroskop


cahaya, osteoblas tampak memiliki inti yang bulat pada

tulang. Efek GH langsung pada tulang adalah melalui

basal sel yang berdekatan dengan permukaan tulang


dengan sitoplasdma yang basofilik kuat dan kompleks
Golgi yang prominen di antara inti dan apeks sel yang

lin-like growth factor-1 (IGF-

menunjukkan aktivitas biosintesis dan sekresi yang tinggi.


Selain itu osteoblas juga memiliki retikulum endoplasmik

kasar yang berkembang baik dengan cisterna yang


berdilatasi dan berisi granul-granul padat.

Osteoblas selalu tampak melapisi matriks tulang


(osteoid) yang diproduksinya sebelum dikalsifikasi.
Osteoid yang diproduksi oleh osteoblas tidak langsung
dimineralisasi, tetapi membutuhkan waktu sekitar 10 hari,

sehingga secara mikroskopik, osteoid yang belum


dimineralisasi ini akan selalu tampak. Di belakang
bsteoblas, selalu tampak sel mesenkimal yang sudah
teraktifasi dan preosteoblas yang menunggu maturasi
untuk menjadi osteoblas.
Membran plasma osteoblas kaya akan fosfatase alkali

dan memiliki resentor untuk hormon paratiroid dan


prostaglandin, tetapi tidak memiliki reseptor untuk

kalsitonin. Selain itu, osteoblas juga mengekspresikan


reseptor estrogen dan reseptor vitamin Dr, berbagai sitokin,

seperti colony stimulatingfactor I(CSF-l) dan reseptor


dan
osteoprotegriz (OPG). RANKI berperan pada maturasi
prekursor osteoklas karena prekursor osteoklas memiliki
reseptor RANK pada permukaannya. Sedangkan efek

anti nuklear factor kB ligand (RANKL)

RANKL akan dihambat oleh OPG.


Cbfa I atau Runx2 merupakan faktor transkripsi yang
sangat penting bagi maturasi osteoblas, baik pada osifikasi
intramembranosa maupun endokondral. Cbfa I akan
berikatan dengan osteoblast-specffic cis-acting element
(OSE2) dan mengaktifkan ekspresi osteoblast-specific
gene, Osteokalsin (OG2). Terdapat2 isoform Cbfa1, yaitu
Tipe I dan II. Cbfa tipe I diekspresikan oleh jaringan
mesenkimal non-oseus dan sel progenitor osteoblas yang

tidak akan berubah selama diferensiasi osteoblas.


Sedangkan Cbfa I tipe II meningkat ekspresinya selama
diferensiasi osteoblas dan promieloblas sebagai respons
terhadap BMP-2. Cbfa 1 juga berperan pada maturasi
kondrosit.
Faktor transkripsi lain yang berperan pada diferensiasi
osteoblas adalah osterix (Osx) yang diekspresikan pada
semua tulang yang sedeang tumbuh dan dibutuhkan pada
diferensiasi osteoblas dan formasi tuIang.

FAKTOR PERTUMBUHAN OSTEOGENIK


Hormon pertumbuhan (Grawlh Hormone,GH). Hormon
ini mempunyai efek langsung dan tidak langsung terhadap
osteoblas untuk meningkatkan remodeling tulang dan
pertumbuhan tulang endokondral. Defisiensi GH pada
manusia akan menyebabkan gangguan pertumbuhan

interaksi dengan reseptor GH pada permukaan osteoblas,


sedangkan efek tidak langsungnya melalui produksi insu1).

InsulinJike Growth Factor-l dan 2 (lGF-l dan IGF-2).


IGF merupakan growth hormone-dependent polypeptides
yang memiliki berat molekul

7 .600. Ada2 macam IGF, yaitu


dan IGF II, yang disintesis oleh berbagai macam
jaringan, termasuk tulang, dan mempunyai efek biologik

IGF

yang sama, walauprurlGF I lebihpoten4-7 kali dibandingkan


IGF II. IGF I mempunyai efek merangsang sintesis matriks

dan kolagen tulang danjuga merangsang replikasi sel-sel


turunan osteoblas. Selain itu, IGF I juga menurunkan
degradasi kolagen tulang. Dengan demikian IGF I
memegang peranan yang penting pada formasi tulang dan

juga berperan mempertahankan massa tulang. Berbagai


faktor sistemik dan lokal turut berperan mengatur sintesis

IGF-l oleh osteoblas, antaralait,estrogen, PTH, PGE, dan


BMP-2, sedangkan PDGF dan glukokortikoid menghambat
ekspresi IGF-I dan 1,25(OH)rD,, TGFb danFGF-2 memiliki
efek stimulator dan inhibitor ekspresi IGF-1. Didalam
sirkulasi, IGF akan terikat pada IGF binding proteins
(IGFBPs). Sampai saat ini telah ditemukan 6 IGFBP yang
diproduksi oleh sel tulang, dan jumlah yang terbanyak
adalah IGFBP-3. IGFBP memiliki afinitas yang tinggi

terhadap IGF, menghambat interaksi IGF dengan


reseptomya dan mempengaruhi aksi IGF.

Bone Morphogenetic Proteins (BMPs). Merupakan


anggota superfamili TGFp, terdiri dari BMP-2 sampai -7.
BMP disintesis oleh jaringan skeletal dan ekstraskeletal,
sedangkan BMP-2, -4 dan -6 disintesis oleh sel-sel seri
osteoblas dan berperan pada diferensiasi osteoblas. Selain

itu BMPs juga berperan pada osifikasi endokonciral

dan

kondrogenesis.

Protein Wnt. Protein Wnt memiliki aktivitas yang sama


dengan BMP dan menginduksi diferensiasi sel. Signat Wnt

yang optimal pada osteoblas membutuhkan lipoprolein


receptor-related protein 5 (LRP 5). LRP 5 diekspresikan
oleh osteoblas dan sel stromal dan distimulasi oleh BMP.
Mutasi yang menyebabkan inaktifasi LI{P 5 menyebabkan

penurunan densitas tulang sedangkan mutasi yang


menyebabkan LRP 5 resisten terhadap inaktifasi
menyebabkan peningkatan massa tulang.

TGF p. Merupakan polipeptida dengan BM 25.000. Pada


mamalia didapatkan 3 isoform yang memiliki aktivitas
biologik yang sama dan diekspresikan oleh sel tulang dan

pl, TGF B2 dan TGF 83, TGF


B berfungsi menstimulasi replikasi preosteoblas, sintesis
sel osteosarkoma, yaitu TGF

kolagen dan menghambat resorpsi tulang dengan cara


menginduksi apoptosis osteoklas.

I dan 2 adalah
17.000, bersifat angiogenik dan

Fibriblqst Growth Fuclors (FGFs). FGF


polipeptida dengan

BM

2387

STRUKTUR DAN METABOLISME TULAI\G

berperan pada neovaskularisasi, penyembuhan luka dan


reparasi tulang. FGF I dan2 akan merangsang replikasi sel
tulang sehingga populasi sel tersebut meningkat dan

memungkinkan terjadinya sintesis kolagen tulang.


Walaupun demikian, FGF tidak akan meningkatkan

sumsum fulang. Nampaknya leptin merupakan regulator

yang penting pada sel tulang dan mengkontrol


pertumbuhan tulang dan aktivitas osteoblas melalui
berbagai mekanisme.

diferensiasi osteoblas secara langsung. Selain itu, FGF juga


memiliki peran yang kecil pada resorpsi tulang, yaitu dengan
meningkatkan ekspresi MMP 13 yang berperan pada

OSTEOKLAS DAN REMODELING TULANG

degradasi kolagen dan remodeling tulang.

Setelah pertumbuhan berhenti dan puncak massa tulang


tercapai, maka proses remodeling tulang akan dilanjutkan

Platelet-Derived Growlh Factor (PDGF). Merupakan


polipeptida dengan BM 30.00 dan pertama kali diisolasi
dari trombosit dan diduga berperan penting pada awal
penyembuhan luka. PDGF merupakan dimeryang dihasilkan

oleh 2 gen, yaitu PDGF-A dan -B. PDGF-AB dan -BB


merupakan isoform yang terbanyak didapatkan dalam
sirkulasi. Sama dengan FGF, PDGF berfungsi merangsang
replikasi sel dan sintesis kolagen tulang. Selain itu PDGFBB juga berperan meningkatkan jumlah osteoklas dan
menginduksi ekspresi MMP l3 oleh osteoblas.

Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF).


Merupakan polipeptida yang berperan pada angiogenesis

pada permukaan endosteal. Osteoklas akan melakukan


resorpsi tulang sehingga meninggalkan rongga yang
disebut lakuna Howship pada tulang trabekular atau
rongga keructt (cutting cone) padaiilatg kortikal. Setelah
resorpsi selesai, maka osteoblas akan melakukan formasi

tulang pada rongga yar.g ditinggalkan osteoklas


membentuk matriks tulang yang disebut osteoid,
dilanjutkan dengan mineralis as i primer yang berlangsung
dalam waktu yang singkat dilanjutkan dengatmineralisasi
sekunder dalam waaktu yang lebih panjang dan tempo
yang lebih lambat sehingga tulang menjadi keras.
Proses remodeling tulang merupakan proses yang

Osteoblas mengekspresikan 2 tipe reseptor VEGF, yaitu


VEGFR-I dan -2. VGEF berperan sangat pentingpada

kompleks dan terkoordinasi yang terdiri dari proses


resorpsi dan formasi tulang baru yang menghasilkan
pertumbuhan dan pergantian tulang. Hasil akhir dari

osifikasi endokondral. Selama osihkasi endokondral,teiadi


invasi pembuluh darah kedalam rawan sendi selama
mineralisasi matriks, apopto sis kondro sit yang hipertrofik,
degradasi matriks dan formasi tulang. Inaktifasi VEGF pada
tikus yang berumur 24 hari menyebabkanpenekanan invasi
pembuluh darah, peningkatan zota hiperlrofik kondrosit
dan gangguan formasi tulang trabekular.

tidak terjadi disembarang tempat disepanjang tulang, tetapi


merupakan proses pergantian tulang lama dengan fulang
baru. Pada tulang dewasa, formasi tulang hanya terjadi

yang sangat penting pada perkembangan skeletal.

remodeling tulang adalah terpeliharanya matriks tulang


yang termineralisasi dan kolagen. Aktivitas sel-sel tulang
terjadi disepanjang permukaan tulang, terutama pada
permukaan endosteal. Proses resorpsi dan formasi tulang,

bila didahului oleh proses resorpsi tulang. Jadi urutan


proses yang terjadi pada tempat remodeling adalah
REGULASI HORMONAL FORMASI TULANG

Steroid dan hormon polipeptida berperan pada


pertumbuhan osteoprogenitor dan pertumbuhannya
menjadi osteoblas yang matur. PTH berperan pada
pertumbuhan populasi osteoprogenitor sedangkan PTHrP

aktifasi-resorpsi-formasi (urutan ARF). Pada fase antara


resorpsi dan formasi (fase reversal), tampak beberapa sel
mononuklear seperti makrofag pada tempat remodeling
membentuk cement line yang membatasi proses resorpsi
dan merekatkan tulang lama dan tulang baru.
Osteoklas yang bertanggung jawab terhadap proses

berperan pada diferensiasi osteoblas. Glukokortikoid


berperan pada diferensiasi sel mesenkimal menjadi

resorpsi tulang, berasal dari sel hemopoetik/fagosit

osteoblas in vitro, tetapi penggunaan glukokortikoid untuk


pengobatan justru menghambat formasi tulang dan
menyebabkan osteoporosis. Vitamin D [1,25(OH)rD3]
merupakan regulator trsnkripsi gen yang poten yang

membutuhkan faktor transkripsi PU-l dan MiTf yang akan

berperan meningkatkan atau menurunkan ekspresi

Leptin yang disekresikan oleh jaringan adiposa dan

mengekspresikan reseptor RANK. Selainjutnya, dengan


adanya RANK ligand (RANKL), sel ini berdiferensiasi
menjadi osteoklas. Berbeda dengan sel makrofag, osteoklas
mengekspresikan beribu-ribu reseptor RANK, kalsitonin
dan vitronektin (integrin a,b3). Setelah selesai proses
resorpsi, osteoklas akan mengalami apoptosis dengan
pengaeuh estrogen. Pada defisiensi estrogen, menopause

osteoblas memiliki efek anabolik terhadap osteoblas. Selain


itu leptin juga dapat mebnginduksi apoptosis sel stromal

atau ovariektomi, apoptosis osteoklas akan terhambat


sehingga terjadi resorpsi tulang yang berlebihan.

berbagai gen fenotip osteoblas, misalnya meningkatkan


sintesis osteokalsin. Hormon steroid seks memiliki efek
anabolik terhadap tulang dan osteoblas. Asam retinoat
berperan pada pertumbuhan tulang selama masa embrional'
Andrenomedulin berperan pada pernrmbuhan osteoblas.

mononuklear. Diferensiasinya pada fase awal


merubah sel progenitor menjadi sel-sel seri mieloid.
Selanjutnya dengan rangsangan M-CSF, sel-sel ini
berubah menjadi sel-sel monositik, berproliferasi dan

2388

REI'MITIOI.OGI

Proses remodeling tulang diatur oleh sejumlah hormon


dan faktor-faktor lokal lainnya. Hormon yang berperan
pada proses remodeling tulang adalah hormon paratiroid
(PTH), insulin, hormon pertumbuhan, vitamin D, kalsitonin,
glukokortikoid, hormon seks dan hormon tiroid"

Osteoprotegrin (OPG)/RANKL/RANK. OPG adalah


anggota superfamili reseptor TNF yang tidak memiliki
domain transmembran sehingga akan disekresikan kedalam
sirkulasi. Ekspresi OPG akan menghambat resorpsi tulang
yang fisiologik maupun patologik. Ligand OPG hanya 2,
yaitu RANKL dan TRAIL. Perlekatanan OPG pada RANKL
akan menghambat perlekatan RANKI terhadap RANK di

permukaan progenitor osteoklas, sehingga akan


menghambat maturasi osteoklas dan resorpsi tulang. OPG

juga menghambat formasi osteoklas yang diinduksi oleh


hormon osteotropik dan sitokin,seperti 1,25(OH)2D3, PTH,
PGE2, IL-l dam IL-I1. Ekspresi OPG di sel stromal dan
osteoblas akan ditingkatkan oleh TGFB, hal ini mungkin

yang menerangkan mekanisme penghambatan resorpsi


tulang oleh TGFP. RANKL merupakan protein membran
tipe II yang diekspresikan oleh sel-sel seri osteogenik
termasuk osteoblas yang matur. Dengan pengaruh M-CSF,
RANKL akan merangsang maturasi osteoklas dan
akibatnya, proses resolpsi tulang meningkat. 1,25(OH),D,,
PTH, PGE, IL- I b, TNF-u, IL- I

1,

IL-6 dan FGF temyata dapat

meningkatkan kadar mRNA RANKL. RANK adalah


protein transmembran tipe I, yang mempakan anggota
superfamili TNFR dan satu-satunya reseptor untuk
RANKL. RANK diekspresikan pada permukaan osteoklas

mempunyai efek langsung terhadap remodeling tulang,


tetapi melalui perangsangan terhadap IGF I, GH dapat
mengatur formasi tulang. Efek langsung GH pada formasi

tulang sangat kecil, karena sel-sel tulang hatya


mengekspresikan reseptor GH dalam jumlah yang kecil.

1,2S-Dihydroxyvitamin-D3 [1,25(OH)rD.l, merupakan


hormon yang disintesis secara primer oleh ginjal dan
mempunyai fungsi yang sama dengan PTH, yaitu
merangsang resorpsi tulang dan efek ini berlangsung melalui

peningkatan ekspresi RANKL oleh osteoblas. Selain itu


1,25(OH)rD3 juga dapat meningkatkan sintesis osteokalsin
oleh osteoblas, menghambat sintesis kolagen tulang,
meningkatkan ikatan IGF I pada pada reseptornya yang
terdapat di sel-sel turunan osteoblas dan merangsang
selected IGF binding proteins yang dapat memodifikasi
aksi dan konsentrasi IGF. 1,25(OH)rD, juga merupakan
imunomodulator yang poten yang dapat menghambat
proliferasi sel T dan produksi IL-2.

Kalsitonin merupakan inhibitor yang poten terhadap efek


resorpsi tulang dari osteoklas, tetapi efek ini hanya
sementara, terutama pada pemberian kalsitonin yang
berkepanjangan. Kalsitonin menyebabkan kontraksi
sitoplasma osteoklas dan pemecahan osteoklas menjadi
sel mononuklear dan menghambat pembenfukan osteoklas.

Glukokortikoid mempunyai efek merangsang resorpsi


fulang, mungkin melalui penurunan absorbsi kalsium yang
kemudian akan diikuti oleh peningkatan PTH. Pemberian
glukokortikoid jangka pendek pada konsentrasi fisiologik,

dan berperan pada diferensiasi osteoklas dari sel progeni-

dapat merangsang sintesis kolagen tulang. Tetapi

tor hematopoetik dan aktifasi osteoklas yang matur.


Overekspresi RANK pada fibroblas embrio manusia
menginduksi aktifasi ligand independen NF-kB dan
berhubungan dengan peningkatan diferensiasi dan

pemberian jangka panjang dapat menurunkan replikasi sel


preosteoblastik, sehingga jumlah osteoblas menurun dan

maturasi osteoklas yang independen terhadap RANKL.

pembentukan matriks tulang terhambat. Selain itu,


glukokortikoid juga menghambat sintesis IGF I oleh sel
tulang dan hal ini mungkin berperan pada penghambatan

Hormon paratiroid berperan merangsang formasi dan

formasi tulang.

resorpsi tulang in vitro maupun in vivo, tergantung pada


cara pemberiannya apakah intermiten atau terus menerus.
Mekanisme keqa yang berbeda ini tidak jelas, tetapi diduga
melalui jalur Cbfa, karena Cbfa merupakan faktor transkripsi
untuk diferensiasi osteoblas, selain itu Cbfa juga mengatur
ekspresi RANKL. Jadi efek PTH terhadap osteoklas tidak
bersifat langsung karena osteoklas tidak memiliki reseptor
PTH. Selain PTH, PTI{rP juga memiliki efekbifasik terhadap
tulang.

Estrogen dan Androgen memegang peranan yang sangat


penting pada maturasi tulang yang sedang tumbuh dan
mencegah kehilangan massa tulang. Reseptor estrogen

Insulin mempunyai peranan dalam merangsang sintesis

merangsang resorpsi tulang.

matriks tulang dan pembentukan tulang rawan. Selain itu,


insulin juga sangat penting pada mineralisasi tulang yang
normal, dan merangsang produksi IGF I oleh hati. Peranan

insulin pada sintesis matriks terutama pada fungsi


diferensiasi osteoblas, sedangkan IGF I meningkatkan
jumlah sel yang dapat mensintesis matriks tulang.

Hormon pertumbuhan (growth hormon, GH) tidak

pada sel-sel tulang sangat sedikit diekspresikan, sehingga

sulit diperlihatkan efek estrogen terhadap resorpsi

dan

formasi tulang. Estrogen dapat menurunkan resorpsi tulang


secara tidak langsung melalui penurunan sintesis berbagai
sitokin, seperti IL-I, TNF-o dan IL-6. Il-6diketahui banyak

terdapat pada lingkungan-mikro tulang dan berperan

Hormon tiroid berperan merangsang resorpsi tulang. Hal


ini akan menyebabkan pasien hipertiroidisme akan disertai
hiperkalsemia dan pasien pasca-menopause yang mendapat
supresi tiroid jangka panjang akan mengalami osteopenia.

Hormon tiroid (T, dan To) merupakan regulator


pertumbuhan tulang yang penting. Terdapat 4 isoform
reseptor hormon tiroid, yaitu TRal, TRa2, TRb I dan TRb2

2389

SIRUKTUR DAT{ METABOLISME TULANG

yang kesemuanya diekspresikan pada kondrosit pada

RANKL dan TGF-p akan menyebabkan resorpsi tulang

tempat osifikasi endokondral.

oleh osteoklas.
TGF-p merupakan polipeptida yang multifungsional

Prostaglandin merupakan mediator inflamasi yang


merupakan metabolit asam arakidonat dan memiliki efek

yang kompleks terhadap tulang. Prostaglandin


berhubungan dengan hiperkalsemia dan resorpsi tulang

pada keganasan dan keradangan kronik. Walaupun


demikian, efek prostaglandin terhadap tulang pada manusia

masih belum jelas. PGE, pada dosis rendah tertyata


berperan merangsang formasi tulang, sedangkan pada dosis

yang diproduksi oleh sel sistem imun danjuga sel stromal


dan osteoblas. TGF-p akan merangsang prostaglandin dan
menyebabkan resorpsi tulang. Selain itu, TGF-p juga akan
menghambat formasi osteoklas dengan cara menghambat

proliferasi dan diferensiasi osteoklas. TGF-p juga


meningkatkan proliferasi osteoblas, meningkatkan protein
matriks tulang dan meningkatkan mineralisasi tulang'

tinggi berperan meningkatkan resorpsi tulang tanpa


menghambat formasi tulang. Pada fase resorps tulang,
produksi PGE, akan meningkat, sedangkan pada formasi

INFLAMASI DAN REMODELING TULANG

tulang atau fase penyembuhan, produksi PGE, akan

Secara molekular, temyata remodeling tulang memiliki

merurrun.

kesamaan dengan proses inflamasi. Inflamasi dimulai oleh

Leukotrien. Sama halnya dengan prostaglandin, leukotrien


juga merupakan mediator inflamasi dan metabolit asam
arakidonat yang diproduksi melalui jalur enzim

rangsangan, baik akibat trauma maupun benda asing,


sedangkan remodeling dicetuskan oleh faktor mekanik
yang mengenai permukaan tulang yang termineralisasi.
Pada inflamasi, trauma atau benda asing akan merangsang

5-lipoksigenase (5 -LO). Leukotrien berperan mengaktifkan


osteoklas dan berhubungan dengan resorpsi tulang pada
giant cell tumors pada tulang. Leukotrien juga diketahui
berperan pada inflamasi kronik,seperti artritis reumatoid,
asma bronkiale, psoriasis, penyakit periodontal dan kolitis

inflamatif. Metabolit 5-LO juga diketahui menurunkan


fungsi osteoblas dan formasi tulang pada inflamasi akut,

misalnya pada artritis reumatoid. Inhibitor sintesis


leukotrien atau antagonis reseptor leukotrien telah
digunakan secara baik untuk terapi asma bronkiale dan
diduga memiliki efek formasi tulang.

Sitokin juga berperan pada remodeling ilang. IL-1


merupakan sitokin yang berperan pada remodeling tulang.
Ada 2 macamll.- 1, yaitu IL- I cr dan IL- 1 B, yang mempunyai
efek biologik yang sama dan bekerja pada reseptor yang
sama pula. IL-1 dilepaskan oleh sel monosit yang aktif dan
juga oleh sel yang lain seperti osteoblas dan sel tumor.
Peranan IL- 1 pada proses remodeling tulang cukup banyak,
antara lain adalah merangsang reso{psi tulang, replikasi
sel tulang dan meningkatkan sintesis IL-6. IL- I , nampaknya
juga berperan pada mekanisme hiperkalsemia pada
keganasan hematologik. Pada beberapa kasus osteoporosis,
ternyata kadar IL- 1 juga meningkat. Efek IL- 1 pada tulang

diketahui melalui jalur RANKL, Limfotolrsin dar TNFo


merupakan sitokin yang berhubungan dengan IL-l dan
fungsinya juga banyak tumpang tindih dengan IL-1,
Bahkan reseptomya juga sama dengan reseptor IL-1.
juga berperan pada resorpsi tulang dengan jalan
mengerahkan sel-sel osteoklas. IL-6 diekspresikan dan
disekresikan oleh sel tulang sebagi respons terhadap PTH,
1,25(OH)rDj dan IL-l. Sintesis IL-6 akan dihambat oleh
estrogen dan hal ini nampak pada penurunan resorpsi
tulang pada terapi estrogen.
CSF-I diproduksi oleh sel stromal dalam lingkungan
mikro osteoklas. Ekspresinya berrhubungan dengan

IL-6

makrofag menghasilkan berbagai sitokin yang akan


merangsang produksi dan migrasi sel darah putih lainnya
ke tempat inflamasi. Berbagai sitokin yang dihasilkan pada

inflamasi merupakan stimulator yang kuat terhadap


diferensiasi osteoklas dan resorpsi tulang oleh osteoklas.
IL-l dan TNF-o yang dihasilkan pada inflamasi akan
merangsang osteoblas untuk mengekspresikan RANKL
dan M-CSF dan menghambat produksi OPG. Selain itu,

dengan pengaruh IL-1, TNF-o akan meningkatkan


diferensiasi makofag menjadi osteoklas. IL- I dan TNF-u,
terutama dihasilkan oleh monosit, sedangkan beberapa
sitokin yang dihasilkan oleh sel T, bersifat menghambat
osteoklastogenesis, misalnya Interferon (IFN)-y, GM-CSF,

IL-4 dan IL-13.m, sedangkan sitokin dari sel T yang


merangsang osteoklastogenesis adalah IL-17.

Seperti diketahui, estrogen berperan menghambat


proliferasi dan diferensiasi prekursor osteoklas melalui
mekanisme yang belum jelas. Reseptor estrogen,
ditemukan pada permukaan monosit, osteoblas, prekursor
osteoklas maupun osteoklas. Defisiensi estrogen akan
mengakibatkan peningkatan produksi IL-l, TNF, IL-6 dan
kompleks reseptor IL-6, M-CSF dan GM-CSF.
Pada fase lanjut dari inflamasi, akan terjadi pengerahan

fibroblast yang akan menghasilkan matriks untuk


mengisolasi benda asing penyebab inflamasi dari jaringan

lain. Berbagai faktor pertumbuhan,

seperti
pada proses
(FGF)
berperan
turut
growthfactor
fibroblast
ini. Persamaan proses ini dengan remodeling tulang adalah
pengerahan osteoblas yang akan menutupi area resorpsi'
FGF I dan 2 adalah polipeptida dengan BM 1 7.000, bersifat

angiogenik dan berperan pada neovaskularisasi,


penyembuhan luka dan reparasi tulang. FGF I dan 2 akan
merangsang replikasi sel tulang sehingga populasi sel
tersebut meningkat dan memungkinkan terjadinya sintesis
kolagen tulang. Walaupun demikian, FGF tidak akan

2390

REI.JMANOI.OGI

meningkatkan diferensiasi osteoblas secara langsung.


Selain itu, FGF juga memiliki peran yang kecil pada resorpsi
tulang, yaitu dengan meningkatkan ekspresi MMP 13 yang
berperan pada degradasi kolagen dan remodeling tulang.

Pada proses inflamasi, terjadi neovaskularisasi yang


dirangsang oleh FGF, VEGF dan sitokin lainnya. pada
osteogenesis, VEGF berperan pada angiogenesis dan
formasiu osteoklas. Faktor lain yang juga penting pada
remodeling tulang adalah osteopontin yang dihasilkan oleh
makrofag pada proses inflamasi, maupun makrofag yang
banyak terdapat pada jaringan tumor.

OSTEOSIT
Osteosit merupakan sel yang berbentuk stelat yang
mempunyai juluran sitoplasma (prosesus) yang sangat
panjang yang akan berhubungan dengan prosesus
osteosit yang lain dan juga dengan bone linning cells.
Didalam matriks, osteosit terletak didalam rongga yang
disebut lakuna, sedangkan prosesusnya terletak didalam
terowongan yang disebut kanalikuli. Lakuna dan
kanalikuli berhubungan satu sama lain, termasuk dengan
lakuna dan kanalikuli dari osteosit lain dan bone linning
cells dipermukaan tulang membentuk jaringan yang
disebut srslem lakunokanalikular (LCS). Sistem LCS berisi
cairan yang merendam osteosit dan prosesusnya dan furut
berperan pada mekanisme penyebaran rangsang mekanik

dan kimia yang diterima tulang melalui transduksi


mekan

o - b i o - e I e ktr o - kem

kal.

Jaringan LCS sangat penting untuk kehidupan jaringan


tulang yang sehat. Osteosit merupakan mekanosensorbagi
jaringan tulang. Adanya rangsang mekanik dan kimia pada
jaringan tulang akan diteeruskan ke semua osteosit dan
jaringan tulang melalui struktur padat jaringan tulan g, ata.u
tekanan pada cairan didalam sistem LCS, sehingga semua
osteosit terangsang dan proses remodeling tulang berjalan

KOLAGEN DALAM TULANG


Kolagen merupakan protein ekstraselular yang terpentiong
didalamtubuh dan didalam tulang, kolagenmerupakan 65%
bagian dari total komponen organik didalam tulang.

Kolagen terdiri dari struktur tripel heliks rantai


polipeptida yangparyang,yaitu rantai u (alfa). Ada

13

tipe

kolagen atau lebih didalam tubuh manusia, yang


dikelompokkan menjadi kolagen fibrilar (tipe I, II, III dan
V) dan kolagen non-fibrilar. Kolagen fibrilar men.rpakan
kolagen yang terbanyak dan ditemukan pada seluruh
jaringan ikat didalam tubuh. Kolagen tipe I merupakan
kolagen yang terbanyak ditemukan didalam tulang, kulit
dan tendon. Setiap kolagen tersusun atas rantai c{, yang
berbeda yang dikode oleh gen yang spesifikjuga. Kolagen
tipe I terdiri dari 2 rafiai al(I) yang dikode oleh gen
COL1A1 padakromosoml'7,dan 1 rantai o2(I) yang dikode
oleh gen COL1A2 di kromosom 7.

Tipe

Rumus
Mulekul

Gen

COL1A

ct1(l) cr2(l)

COL1A2

ll

(ll)l:

coL2A1

lcrl

COL3A1

[o1(lll)]3

COLSA1

[cr1(V)rcr(V)],

COLSA2

dan bentuk lain

Jaringan
Tulang, dentin, kulit,
tendon, dinding
pembuluh darah,
saluran cerna
Rawan se-ndi, cairan
vitreus, diskus
intervertebral
Jaringan fetal dengan
kolagen tipe I pada
semua Janngan
Jaringan vaskular, otol
polos

COL5A3

Biosintesis kolagen terdiri dari beberapa tahap. Pertama

dengan normal. Bila osteosit mati, maka lakuna yang


ditempatinya dan matriks tulang disekitarnya akan
diresorpsi dan diformasi atau LCSnya dibiarkan kosong

kali akan disintesis protokolagen. Kemudian akan terjadi


beberapa modifikasi antara lain di osteoblas akan terjadi

dan mengalami mineralisasi.

hidroksilisin. Selanjutnya rantai s akan membentuk tripel

Pada tulang yang osteoporotik, terjadi diskoneksi


antara prosesus-prosesus tersebut dan osteosit dapat
terpencil sendiri dan berubah bentuk. Akibatnya hansduksi
mekano-bio-elektro-kemikal tidak berjalan dengan

sempurna dan proses remodeling tulang juga tidak


sempurna, sehingga tulang akan kehilangan kemampuan
melakukan proses formasi setelah resorpsi berlangsung,
akibatnya pada tulang yang osteoporotik, akan didapatkan

hidroksilasi prolin dan lisin membentuk hidroksiprolin dan


heliks sebelum disekresikan. Kemudian terminal-C dan

-N

propeptida terpisah bersamaan dengan sekresinya.

Selanjutnya tropokolagen membentuk serabut-serabut


kolagen. Sementara itu struktur dasar tripel heliks akan

dipertahankan sebbagai tulang punggung molekul


diperkuat dengan ikatan (cross-link) kovalen selama
maturasi kolagen. Ikatan tersebut terdiri dari piridinolin
dan deoksipiridinolin yang teryutama terletak pada termi-

banyak lakuna Howship yang pada akhirnya akan

nal-C dan -N, dimana struktur tripel heliks digantikan

menyerbabkan turunnya kekuatan tulang. Hal yang sama


juga terjadi pada pasien yang mengalami imobilisasi lama,

dengan domain non-tripelyang disebut telopeptida. Pada

karena rangsangan beban pada tulang berkurang,


sehingga transduksi mekano-bio-elektro-kemikal juga
menjadi hilang, sehingga tulang menjadi osteoporotik.

turnover kolagen, maka ikatan piridinolin dan


deoksipiridinolin atau peptida yang mengandung
keduanya akan dilepas dan diekskresikan lewat urin.
Pengukuran keduanya didalam urin dapat menjadi petanda

2391

STRUKTUR DAN METABOLISME TULANG

rwesorpsi tulang karena ikatan ini hanya didapatkan pada

kolagen yang matur. Didalam jaringan tulang, kolagen


berinteraksi dengan komponenjaringan lainnya, termasuk
proteoglikan, glikoprotein dan mineral. Selain di tulang,
kolagen tipe Ijuga didapatkan padajaringan lain, tetrapi
yang mnengalami mineralisasi, hanya kolagen tripe I di
tulang. Proses degradasi kolagen membutuhkan kolagenase
dan pelepasan mineral karena mineral melindungi kolagen
dari proses denaturasi. Hasil degradasi matriks tulang yang

meliputi berbagai perptida dan asam amino termasuk


hidroksiprolin dan hidroksilisin akan dilepas ke aliran darah,
kemudian diekskresikan melalui urin.

(MEPE), dentin matrix protein-l (DVP-l), osteonectin dan


bone acidic glycoprotein-75 (BAG-75). Selain itu juga
disintesis kolagen tipe I, fibronektin, trombospondin,

vitroneektin, fibrilin dan osteoadherin. Tabel 2


menunjukkan fungsi protein-protein tersebut pada
mineralisasi tulang.

Merangsang
formasiapatit

Menghambal
mineralisasi

Berfungsi
ganda

Tidakjelas

Kolagen tipe
Proteolipid

Agrekan
c2-HS
glikoprotein

Biglikan
Osteonektin
Fibronektin

l\ilatrix gla

Bone

Dekorin
BAG-75
Lumikan
Tetranektln
Osteoaderin
Trombospondin

protein

(MGP)
Osteopontin

MINERALISASITULANG

Sialoprotein
(BSP)

efeknya

Osteokalsin

Mineral tulang yang matur adalah hidroksiapatit dengan


rumus molekul Ca,o(PO)u(OH), yang bentuk kristalnya

hanya dapat dilihat di bawah mikroskop elektron,


sedangkan di bawah mikroskop eahaya tampak amorf.
Hidrosiapatit akan mengisi lubang-lubang didalam serat
kolagen dan menyebar sehingga membentuk tulang yang
terkalsifikasi secara sempuma. Pada tulang yang matur,

kristal-kristal mineral akan bertambah besar akibat


penambahan ion-ion pada kristal dan dan agregasi kristalkristal itu sendiri. Setelah osteoid dibentuk oleh osteoblas,
terdapat jeda 10-15 hari sebelum mineralisasi berlangsung.
Dua-pertiga mineralisasi akan berlangsung dengan cepat,

sedang sepertiga sisanya akan berlangsung selama


beberapa bulan.

Kalsium berperan sangat penting sejak awal


mineralisasi. Kalsium memiliki afinitas yang kuat
terhadap tetrasiklin sehingga labelisasi tetrasiklin dapat
digunakan untuk menilai derajat mineralisasi dengan
menggunakan mikroskop fluoresensi. Total kalsium

tubuh adalah l300gr dan99,9%o berada didalam tulang.

Didalam sirkulasi, kalsium dapat dibagi dalam

komponen, yaitu kalsium ion, kalsium yang terkat albumin


dan kalsium dalam bentuk garam kompleks. Dari ketiga
bentuk ini, hanya kalsium ion yang berfungsi untuk sel

hidup, yaitu untuk formasi tulang, metabolisme,


konduksi saraf, kontraksi otot, kontrol hemostatik dan
integritas kulit.

Selain kalsium, kation yang penting juga


untuk mineralisasi tulang adalah magnesium sedangkan

elemen lain yang juga penting adalah fosfor dan


fluorida.
Pada umumnya, sel-sel jaringan ikat akan berinteraksi

dengan lingkungan ekstraselulamya termasuk perlekatan


dengan makromolekul ekstraselular. Sel tulang minimal

mensintesis 9 protein yang akan menjadi mediator


perlekatan sel dengan struktur ekstraselularnya, termasuk
anggota keluarga SIBLING (small integrin-binding ligattd,
N glycosylated proteilts), yaitu osteopontin, bone sialoprotein

(BSP), matrix extracellular phosphoglycoprotein

PETANDA BONETURNOVER
Bone turnover merupakan mekanisme fisiologik yang
sangat penting untuk memperbaiki tulang yang risak atau

mengganti "tulang tua" dengan "tulang baru". Petanda


bone turnover, yang meliputi petanda resorpsi dan
petanda formasi tulang, merupakan komponen matriks
tulang atau enzim yang dilepaskan dari sel tulang atau
matriks tulang pada waktu proses remodeling tulang'
Petanda ini dapat menggambarkan dinamika remodeling
tulang, tetapi tidak mengatur remodeling tulang. Yang
termasuk petanda resorpsi tulang adalah hidroksiprolin

(HYP), piridinolin (PYD), Deoksipiridinolin (DPD),


N-terminal cross-linking telopeptaide of type I collagen
(NTX) dan C-terminal cross-linking telopeptide of type
I collagen (CTX); sedangkan petanda formasi tulang
adalah Bone alkaline phosphatase (BSAP), Osteokalsin
(OC), Procollagen type I C-propeptide (PICP) dan
Procollagen type I C-propeptide (PINP).
Pengobatan dengan anti resorptif akan menurunkan
kadar petanda bone turnover lebih cepat dibandingkan
dengan perubahan densitas massa tulang yang diukur
dengan alat DEXA. Penurunan ini terjadi lebih cepat
daripada perubahan BMD, sehingga dapat digunakan
untuk mengukur efektivitas pengobatan. Pada penelitian
dengan risedronat (VERT study) didapatkan bahwa
penurunan NTX urin > 60oh dan CTX utin> 40o/o setelah
pengobatan 3-6 bulan berhubungan dengan penumnan
risiko fraktur vertebra dalam waktu 3 tahun.

Walaupun demikian, terdapat hubungan yang


kompleks antara turnover tulang dengan kualitas tulang.
Tidak selamanya penekanan turnover tulang jangka
panjang menghasilkan kualitas tulang yang baik, karena
tulang menjadi sangat keras akibat mineralisasi sekunder
yang berkepanjangan dan tulang menjadi getas dan mudah
fraktur.

2392

REUMAIIOI.OGI

KALSIUM (Ca)

rangka, mikrosom berkembang sangat baik menjadi


retikulum sarkoplasmik dan merupakan gudang kalsium

Tubuh orang dewasa diperkirakan mengandung 1000 gram


kalsium. Sekitar 99% kalsium ini berada didalam tulang
dalam bentuk hidroksiapatit dan lYo lagi berada didalam
cairan ekstraselular dan jaringan lunak. Didalam cairan
ekstraselular, konsentrasi ion kalsium (Ca'*) adalah 10r
M, sedangkan di dalam sitosol 10-6 M.
Kalsium memegang2 peranan fisiologik yang penting

yang penting didalam sel yang bersangkutan. Depolarisasi


membran plasma akan diikuti dengan rnasuknya sedikit Ca

didalam tubuh. Didalam tulang, garam-garam kalsium


berperan menjaga integritas struktur kerangka, sedangkan
didalam cairan ekstraselular dan sitosol, Ca 2* sangat

berperan pada berbagai proses biokimia tubuh. Kedua


kompartemen tersebut selalu berada dalam keadaan yang
seimbang.
Didalam serum, kalsium berada dalam 3 fraksi, yaitu Ca
2*
sekitar 50%, kalsium yang terikat albumin sekitar 40%
dan kalsium dalam bentuk kompleks, terutama sitrat dan

fosfat adalah 10%. Kalsium ion dan kalsium kompleks


mempunyai sifat dapat melewati membran semipermeabel,
sehingga akan difiltrasi di glomerulus secara bebas.
Reabsorpsi kalsium di tubulus ginjal terutama terjadi di

tubulus proksimal, yaitu sekitar 70o/o,kemttdian20o/o di


ansa Henle dan sekitar 8% di tubulus distal. Pengaturan
ekskresi kalsium di urin, terutama terjadi di tubulus distal.
Sekitar 90% kalsium yang terikat protein, terikat pada
albumin dan sisanya terikat pada globulin. Pada pH 7 ,4,
setiap grldl albumin akan mengikat 0,8 mgldl kalsium.
Kalsium ini akan terikat pada gugus karboksil albumin dan

ikatannya sangat tergantung pada pH serum. Pada


keadaan asidosis yang akut, ikatan ini akan berkurang,
sehingga kadar Ca * akan meningkat, dan sebaliknya pada
alkalosis akut.
Secara fisiologis, Ca 2t ekstraselular memegang peranan
yang sangat penting, yaitu :

.
.

Berperan sebagai kofaktor pada proses pembekuan


darah, misalnya untuk faktor VH, IX, X dan protrombin.
Memelihara mineralisasi tulang.

Berperan pada stabilisasi membran plasma dengan

berikatan pada lapisan fosfolipid dan menjaga


permeabilitas membran plasma terhadap ion Na+.
Penurunan kadar Ca2* serum akan meningkatkan
permeabilitas membran plasma terhadap Na+ dan
menyebabkan peningkatan respons jaringan yang
mudah terangsang.
Kadar Ca2* didalam serum diatur oleh2 hormonpenting,
yaitu PTH dan 1,25(OH), Vitamin D. Didalam sel, pengaturan
homeostasis kalsium sangat kompleks. Sekitar 90-99%
kalsium intraselular, berada didalam mitokondria dan
mikrosom. Rendahnya kadar Ca 2 didalam sitosol, diatur
oleh 3 pompa yang terletak pada membran piasma, membran
mikrosomal dan membran mitokondria yang sebelah dalam.
Pada otot rangka dan otot jantung, kalsium berperan pada
proses eksitasi dan kontraksi jaringan tersebut. Pada otot

2*

ekstraselular kedalam sitosol dan hal

ini

akan

mengakibatkan terlepasnya Ca 2* secara berlebihan


dari retikulum sarkoplasmik kedalam sitosol. Kemudian
Ca 2t akan berinteraksi dengan troponin yang akan
mengakibatkan interaksi aktin-miosin dan terjadilah
kontraksi otot. Proses relaksasi otot, akan didahului oleh
reakumulasi Ca 2t oleh vesikel retikulum secara cepat dari
dalam sitosol, sehingga kadar Ca 2* didalam sitosol akan
kernbalinormal.
Sel utama kelenjar paratiroid sangat sensitifterhadap
kadar Ca 2t didalam serum. Peran PTH pada reabsorpsi Ca
di tubulus distal, resorpsi tulang dan peningkatan absorpsi
kalsium di usus melalui peningkatan kadar I ,25(OH)rVitamin
D, sangat penting untuk menjaga stabilitas kadar Ca 2*

didalam serum. Selain itu, peningkatan PTH akan


menurunkan renal tubular phosphate threshold (TmPl
GFR) sehingga fosfat yang diserap dari usus dan
dimobilisasi dari tulang akan diekskresi oleh ginjal.

FOSFOR (P)
Tubuh orang dewasa mengandung sekitar 600 mg fosfor.
Sekitar 85%oberada dalam bentuk kristal didalam tulang,
dar, l5%o berada didalam cairan ekstraselular. Sebagian
besar fosfor ekstraselular berada dalam benhrk ion fosfat
anorganik dan didalam jaringan lunak, hampir semuanya
dalam benfuk ester fosfat. Fosfat intraselular, memegang,
peran yang sangat penting dalam proses biokimia intrasel,
termasuk pada pembentukan dan transfer energi selular.
Did alam serum, fosfat anorganik juga terbagi dalam 3
fraksi, yaitu ion fosfat, fosfat yang terikat protein dan fosfat
dalam bentuk kompleks dengan Na, Ca dan Mg. Fosfat

yang terikat protein hanya sekitar 10% sehingga tidak


bermakna dibandingkan keseluruhan fosfat anorganik
didalam serum. Dengan demikian, sekitar 90% fosfat
(ion dan kompleks) akan dengan mudah di filtrasi di
glomerulus.
Ginjal memegang peranan yang sangat penting pada
homeostasis fosfor didalam serum. Beberapa faktor, baik
intrinsik maupun ekstrinsik, yang mempengaruhi renal
tubular phosphorus threshold (TmP/GFR), akan dapat
mempengaruhi kadar fosfat didalam serum, misalnya pada

hiperparatiroidisme primer, TmP/GFR akan menurun,


sehingga terjadi ekskresi fosfat yang berlebihan, akibatnya
timbul hipofosfatemia. Sebaliknya, pada gangguan fungsi
ginjal dan hipoparatiroidisme, TmP/GFR akan meningkat,

sehingga ekskresi fosfat menurun dan terjadilah


hiperfosfatemia.
Secara biologik, hasil kali Ca X P selalu konstan,
sehingga peningkatan kadar fosfat didalam serum akan

2393

STRUKTUR DAI\ METABOLISME TULANG

diikuti dengan penurunan kadar Ca serum, dan yang

serum dapat digunakan untuk mendeteksi kecukupan,

terakhir ini akan merangsang peningkatan produksi PTH

defisiensi atau intoksikasi vitamin D. 25(OH)D merupakan


bentuk vitamin D yang inaktif, yang akan dibawa ke ginjal,

yang akan menurunkan TmP/GFR sehingga terjadi ekskresi


fosfat melalui urin dan kadar fosfat didalam serum kembali
menjadi normal, demikian pula kadar Ca didalam serum.

Pada gagal ginjal kronik, terjadi hiperfosfatemia yang


menahun, sehingga timbul hipertiroidisme sekunder akibat
kadar Ca serum yang rendah.

VITAMIN D

dimana hidroksilasi yang kedua oleh cytochrome Poro(OH)D-lcr-hidroksilase, akan merubah


2 5 (OH)D me nladi 1,25 dihidroksivitamin D [ 1,25 (OH),D].
Secara biokimiawi, vitamin D yang telah mengalami 2 kali
hidroksilasi akan lebih hidrofilik, walaupun masih sangat
larut didalam lemak. Ginjal merupakan produsen utama 25
(OH)D-Icr-hidroksilase; produsen lainnya adalah monosit
dan sel kulit. Selain itu, plasenta pada wanita hamil juga
mo no oxy gen ase, 25

dapat memproduksi 1,25(OH)rD. Walaupun demikian, pada

(OH)Dlu-

Vitamin D diproduksi oleh kulit melalui paparan sinar

keadaan anefrik, ternyata produsen 25

matahari, kemudian mengalami 2 kali hidroksilasi oleh hepar

hidroksilase ekstrarenal tidak efektif mengatur homeostasis


kalsium. Pada keadaan hipokalsemia, kadar PTH akan
meningkat dan ini akan meningkatkan perubahan 25(OH)D
menjadi 1,25(OH)rD. 1,25(OH)rD juga dapat mengatur
produksinya sendiri baik secara langsung melalui umpan
balik negatif produksi 25 (OH)D- 1 o-hidroksilase, maupun

dan ginjal. menjadi vitamin D yang aktif, yaitu


1,25- dihidroksivitaminD [ 1,25 (OH)rD].

Akibat paparan sinar matahari, provitamin D,

(7-dehidrokolesterol, 7-DHC), akan menyerap radiasi


ultraviolet B (UVB) sinar matahari pada tingkat energi
290-315 nm, dan berubah menjadi previtamin D,. Sekali
terbentuk, previtamin D, akan mengalami isomerisasi oleh
panas dan berubah menjadi vitamin Dr. Kemudian vitamin
D,, akan masuk kedalam sirkulasi dan berikatan dengan
protein pengikat vitamin D. Pada orang kulit berwama dan
orang tua, produksi vitamin D oleh kulit akan berkurang,
karena melanin merupakan penahan sinar matahari yang

secara tak langsung dengan menghambat ekspresi gen


PTH. Selain itu, beberapa hormon, seperti hormon
pertumbuhan dan prolaktin, secara tak langsung akan

sangat baik, sehingga fotosintesis vitamin D akan

1,25(OH)2D akan dimetabolisme di organ targetnya


(tulang dan usus) dan hati serta ginjal melalui beberapa
proses hidroksilasi menjadi asam kalsitroat yang secara
biologik tidak akifBaik 25(OH)D maupun 1,25(OH)2D juga

berkurang, sedangkan pada orang tua, konsentrasi 7-DHC


yang tidak teresterifikasi juga berkurang.
Sumber vitamin D dari makanan sangat jarang, hanya
didapatkan dari lernak ikan dan minyak ikan. Institute of

Medicine, pada 1997, merekomendasikan kebutuhan


vitamin D pada bayi, anak-anak dan orang dewasa <50
tahun adalah 200 IU (5 pg),&ari. Pada orang tua 5 1-70 tahun

meningkatkanproduksi 1,25(OH)2D oleh ginjal. Pada orang

tua, seringkali terjadi kegagalan peningkatan produksi


1,25(OH)2D yang dirangsang oleh PTH, sehinggapada
orang tua sering terjadi gangguan absorpsi Ca di USUS.

akan mengalami 24-hidroksilasi menjadi 24,25(OH)2D dan

1,24,25(OH)3D yang secara biologik juga tidak aktif.


Semua organ target vitamin D, memiliki reseptor vitamin D
pada inti selnya (VDR). VDR memiliki afinitas terhadap

> 70 tahun, kebutuhan vitamin D masing-masing

1,25(OH)2D 1000 kali lebih besar daripada

adalah 400 IU 1 0 pg),4rari dan 600 IU ( 1 5 pg)/hari. Pada


wanita hamil dan laktasi, pada semua umur, kebutuhan
vitamin D adalah 200 IU/hari. Pada keadaan tanpa sinar
matahari, kebufuhan vitamin D pada semua umur harus
ditambah 200 IU/hari. Batas atas asupan vitamin D yang
direkomendasikan pada bayi adalah 1000 IU/hari dan pada
usia di atas 1 tahun adalah 2000 IUAari.
Vitamin D yang bersumber dari minyak ikan dan lemak
ikan adalah dalam bentuk vitamin D' sedangkan yang
berasal dari ragi dan tanaman adalah vitamin Dr. Kedua
bentuk tersebut, didalam sirkulasi akan berikatan dengan
protein pengikat vitamin D dan dibawa ke hepar dan
dihidroksilasi oleh cytochrome P oro-vilamin D-2 S-hydroxyI as e menjadi 25 -hidroksi vitamin D [25 (OH)D]. 2 5 (OH)D

terhadap25 (OH)D dan metabolit vitamin D lainnya. Setelah

dan

akan masuk kedalam sirkulasi dan merupakan bentuk


vitamin D yang terbesar didalam sirkulasi. Hidroksilasi
vitamin D di hepar tidak diatur secara ketat, sehingga
produksi yang berlebihan di kulit atau asupan yang
berlebihan dari makanan akan meningkatkan kadar
25 (OH)D didalam serum, sehingga kadar 25 (OII)D di dalam

mencapai organtarget, 1,25(OH)2D akan terlepas dari


protein pengikatnya, kemudian masuk kedalam sel dan
berinteraksi dengan VDR. Kemudian kompleks 1,25(OH)
2D-VDR akan berinteraksi lagi dengan retinoic acid
X receptor (RXR) membentuk heterodimer yang kemudian
akan berinteraksi dengan vitamin D-responsive element
(VDRE) didalam DNA. Interaksi ini akan menghasilkan
transkripsi dan sintesis MRNA baru untuk biosintesis

berbagai protein, baik dari osteoblas (osteokalsin,


osteopontin, fosfatase alkali) maupun dari usus (protein
pengikat kalsium, calcium-b inding protein, CABP). Bagian
VDR yang berikatan dengan 1,25(OH)2D adalah pada

daerah terminal-C, yang disebut hormone-bipiding


domain, sedangkan bagian yang berikatan dengan DNA
adalah pada daerah terrninal-N, yang disebut DNA binding domain yang memlliki jari-jari Zn.
Gen VDR memiliki 9 ekson. Mutasi khusus pada ekson
tersebut akan menyebabkan resistensi terhadap 1,25(OH)2D

yang disebut vitamin D-dependent rickets type II.

2394

RETJM/TfiOLOGI

FUNGSI BIOLOGIK VITAMIN D


Fungsi utama vitamin D adalah menjaga homeostasis
kalsium dengan cara meningkatkan absorpsi kalsium di
usus dan mobilisasi kalsium dan tulang pada keadaan
asupan kalsium yang inadekuat.
VDR di usus terdapatpada seluruh dinding usus halus,

dengan konsentrasi tertinggi didalam duodenum.


1,25(OH)2D berperan secara langsung pada masuknya

kalsium kedalam sel usus melalui membran plasma,


meningkatkan gerakan kalsium melalui sitoplasma dan
keluamya kalsium dari dalam sel melalui membran
basilateral ke sirkulasi. Mekanisme yang pasti dari proses
ini belum diketahui secara pasti, walaupun telah diketahui
bahwa |,25(pH)2D akan meningkatkan produksi dan
aktivitas CABP, fosfatase alkali, ATPase, brush-border

Selain itu, PTH juga merangsang produksi 1o,-hidroksilase


oleh ginjal, yang berperan mengubah 25(OH)D menjadi
1,25(OH)2D, sehingga terjadi peningkatan absorpsi
kalsium di usus. Hasil dari semua aksi PTH ini adalah
peningkatan kadar kalsium didalam darah dan penumnan
kadar fosfat didalam darah.
Hormon paratiroid (PTH) berperan merangsang
resorpsi tulang, tetapi tidak bersifat langsung karena
osteoklas tidak memiliki reseptor PTH. PTH memiliki efek
yang kompleks terhadap formasi tulang karena dapat
merangsang dan menghambat formasi tulang. Efek anabolik

PTH diperantarai oleh peningkatan sintesis Insulin-like


Growth Factor 1(IGF I) yang diduga mempunyai peran
yang besar pada fungsi PTH yang dapat merangsang
resorpsi dan formasi fulang.

PTH pada mamalia merupakan rantai tunggal

actin, kalmodulin dan brush-border protein. CABP


merupakan protein utama yang berperan pada fluks Ca

polipeptida yang memiliki 84 asam amino. Daerah terminal


amino dari PTH merupakan daerah yang berperan pada

melalui mukosa gastrointestinal.


Di tulang, 1,25(OH)2D akan menginduksi monocytic
stem cells di sumsum tulang untuk berdiferensiasi menjadi
osteoklas. Setelah berdifirensiasi menjadi osteoklas, sel
ini akan kehilangan kemampuannya untuk bereaksi
terhadap 1,25(OH),D. Aktivitas osteoklas akan diatur oleh
1,25(OH)2D secara tidak langsung, melalui osteoblas yang
menghasilkan berbagai sitokin dan hbrmon yang dapat
mempengaruhi aktivitas osteoklas. 1,25(OH)2D juga akan
meningkatkan ekspresi fosfatase alkali, osteopontin dan
osteokalsin oleh osteoblas. Pada proses mineralisasi
tulang, 1,25(OH)2D berperan menjaga konsentrasi Ca dan
P di dalam cairan ekstraselular, sehingga deposisi kalsium
hidroksiapatit pada matriks tulang akan berlangsung
dengan baik.
Di ginjal, 1,25(OH)2D, melalui VDR-nya berperan
mengatur sendiri produksinya melalui umpan-balik negatif
produksinya dan menginduksi metabolisme hormon ini
menjadi asam kalsitroat yang inaktif dan larut didalam air.

aktivitas biologik hormon itu.

Beberapa jaringan dan sel

lain yang bersifat

nonkalsemik, juga diketahui memiliki VDR, misalnya sel


tumor. Paparan 1 ,25(OH)2D pada sel tumor yang memiliki
VDR, akan menurunkan aktivitas proliferasinya dan juga

diferensiasinya. Walaupun demikian, penggunaannya


sebagai obat kanker tidak menunjukkan hasil yang
memuaskan. Sel epidermal kulitjuga memiliki VDR, sehingga

efek antiproliferatif 1,25(OH)2D dapat digunakan pada


penyakit kulit hiperproliferatif nonmalignan, seperti
psoriasis.

Regulator terpenting dari sintesis dan sekresi PTH


adalah kadar kalsium plasma, dimana kalsium yang
meningkat akan menurunkan produksi dan sekresi PTH

dan sebaliknya penurunan kalsium plasma akan


meningkatkan produksi dan sekresi PTH. Selain itu,
I ,251O11129 iuga berperan menghambat sintesis

PTH dan

proliferasi sel paratiroid, sedangkan kadar fosfat plasma


akan merangsang ekspresi gen PTH, dan secara tak
langsung melalui kalsium serum merangsang sekresi PTH
dan proliferasi sel Paratiroid. Hipomagnesemia dan

hipermagnesemia yang berat, ternyata juga dapat


menghambat sekresi PTH, sedangkan litium dapat
merangsang sekresi PTH, sehingga terapi dengan litium

sering menyebabkan hiperkalsemia akibat peningkatan


produksi PTH.
Pada keadaan hipokalsemia akut, PTH akan
disekresikan dalam waktu beberapa detik sampai menit
secara eksositosis. Pada hipokalsemia kronik, degradasi
PTH intraselular didalam sel paratiroid akan dikurangi,
sedangkan ekspresi gen PTH ditingkatkan, demikianjuga
aktivitas proliferasi sel paratiroid. Proses ini semua
dikontrol oleh calcium sensing receptor (CaR) yang
terdapat baik pada pennukaan sel paratiroid, sel tubular
ginjal, sel tulang dan sel epitel usus. Pada keadaan
hiperkalsemia, produksi PTH akan ditekan, walaupun
demikian, penekanan ini tidak berlebihan, walaupun kadar
kalsium serum sangaat tinggi.
Hiperparatiroidisme primer dan keganasan merupakan

penyebab hiperkalsemia yang terbanyak. HiperparaHORMON PARATTROID (PTH)

Hormon paratiroid (PTH) dihasilkan oleh kelenjar


paratiroid. Pada tulang, PTH merangsang pelepasan
kalsium dan fosfat, sedangkan di ginjal, PTH merangsang
reabsorpsi kalsium dan menghambat reabsorpsi fosfat.

tiroidisme primer merupakan kelainan endokrin terbanyak


setelah diabetes melitus dan hipertiroidisme. Biasanya
penyebabnya adalah adenoma soliter kelenjar paratiroid.
Pada tulang, hiperparatiroidisme akan menyebabkan
osteitis fibrosa sistika. Kelainan ini ditandai oleh resorpsi
subperiosteal tulang-tulang falang distal, kista tulang dan

brown tumor pada tulang-tulang

panjang.

2395

STRUKTUR DAI\ ME IABOIISME TULAIYG

Diagnosis hiperparatiroidisme primer ditegakkan


berdasarkan pemeriksaan biokimia, yaltu adanya
hiperkalsemia dan tanpa penekanan produksi PTH,
sehingga kadar PTH dapat meningkat atau normal tinggi.
Hiperparatiroidisme juga dapat terjadi secara sekunder,
akibat hipokalsemia yang lama. Biasanya terjadi pada
penyakit ginjal terminal, defisiensi vitamin D atau keadaan
yang resisten terhadap vitamin D. Seringkali, hipokalsemia
yatglama dapat menyebabkan sekresi PTH yang otonom

sehingga timbul hiperkalsemia seperti gambaran


hiperparatiroidisme primer; keadaan ini disebut
hiperparatiroldisme tertier. Selain itu, dapat juga
hiperparatiroidisme sekunder yang berat, tidak
menunjukkan perbaikan yang bermakna, walaupun
kelainan metaboliknya telah dikoreksi; keadaan ini disebut
hiperparatiroidisme sekunder yang refrakter.

PARATHYROID HORMONE RELATED PROTEIN


(PTHRP)
P arathyroid-hormone-related

Pada kehamialn dan laktasi, produksi PTHrP juga akan

meningkat. Pada kehamilan, peningkatat kadar PTHrP


disebabkan oleh produksi dari jaringan janin dan ibu,
seperti plasenta, amnion, desidua, tali pusat dan paludara'
Peningkatan produksi ini berperan untuk mempertahankan
kadar kalsium untuk mencukupi kebutuhan kalsium pada
proses mineralisasi tulang janin. Pada masa laktasi,

peningkatan kadar PTHrP terutama disebabkan oleh


produksinya di payudara. Kadar PTHrP didalam ASI
diketahui lebih tinggi 10.000 kali dibandingkan dengan
kadarnya didalam darah orang normal maupun pasien
hiperkalsemi a pada keganasan.

Dalam keadaan normal, PTHrP yang beredar didalam


tubuh sangat rendah, dan nampaknya tidak berperanpada
metabolisme kalsium. Walaupun demikian, PTHrP diduga
berperan pada proses fisiologik lokal dari sel-sel dan
jaringan penghasilnya, misalnya jaringan fetal, rawan
sendi, jantung, ginjal, folikel rambut, plasenta dan epitel
permukaan. Pada payudara normal, PTHrP berperan pada
morlogenesis payudara.

protein (PTHTP) pertama

kali diketahui sebagai penyebab hiperkalsemia

pada

memiliki 8 dari 13 asam amino pertama


yang sama dengan PTH, sehingga dapat mengaktifkan
reseptor PTH. Dibandingkan dengan PTH yang hanya

KALSTTONTN (CT)

keganasan. Protein ini

memiliki 84 asam amino, PTHrP yang terdiri dari 3 isoform,


memiliki jumlah asam amino yang lebih banyak, masingmasing 139,141 dar ll4 asamamino. KarenaPTHrP juga
dapat berikatan dengan reseptor PTH, maka aksi
biologiknya juga sama dengan PTH, yaitu akan

menyebabkan hiperkalsemia, hipofosfatemia dan


peningkatan resorpsi tulang oleh osteoklas. Walaupun
demikian, ada reseptor PTH yang tidak dapat diikat oleh
PTHTP, yaitu reseptor PTH-2. Demikian juga, ada pula
reseptor PTHrP yang tidak dapat berikatan dengan PTH
yaitu reseptor PTHrP yang terdapat di otak dan kulit. Selain

itu,

ada beberapa perbedaan aksi biologik PTHrP

dibandingkan dengan PTH, yaitu PTH akan meningkatkan


reabsorpsi kalsium di tubulus ginjal, sedangkan PTHrP
tidak, sehingga akan terjadi hiperkalsiuria. Selain itu, PTHIP
juga tidak meningkatkan produksi 1,25(OH),D dan absorpsi

Kalsitonin (CT) adalah suatu peptida yang terdiri dari 32


asam amino, yang dihasilkan oleh sel C kelenjar tiroid dan
berfungsi menghambat resorpsi tulang oleh osteoklas.
Aksi biologik ini digunakan didalam klinik untuk mengatasi
peningkatan resorpsi tulang, misalnya pada pasien
osteoporosis, penyakit Paget dan hiperkalsemia akibat
keganasan.

Sekresi CT, secara akut diatur oleh kadar kalsium


didalam darah dan secara kronik dipengaruhi oleh umur
dan jenis kelamin. Kadar CT pada bayi, akan tinggi,
sedangkan pada orang tua, rendah kadamya. Pada wanita,
kadar CT temyata juga lebih rendah daripada laki-laki.
Saat

ini, telah diketahui struktur kalsitonin dari

10

terdiri dari glisin


pada rersidu 28, amida prolin pada termninal karboksi dan
kesamaan pada 5 dari 9 asam amino pada terminal amino.
spesies yang berbeda, yang secara umum

Sel C kelenjar tiroid merupakan sumber primer


kalsitonin pada mamalia, sedangkan pada hewan

kalsium di ginjal. Di tulang, PTH akan meningkatkan


aktivitas osteoblas dan osteoklas, sedangkan PTHrP

submamalia, dihasilkan oleh kelenjar ultimobrankial. Selain

hanya meningkatkan aktivitas osteoklas, sehingga resorpsi


tulang tidak diimbangi oleh formasi yang adekuat.
Beberapa tumor yang secara spesifik menghasilkan

related producr (CGRP) yang merupakan peptida yang


terdiri dari 37 asam amino yang memiliki aktivitas biologik
berbeda dengan kalsitonin, yaitu sebagai vasodilator dan
neurotransmiter dan tidak bereaksi dengan reseptor
kalsitonin. Jaringan lain yang juga menghasilkan kalsitonin
adalah sel-sel hipofisis dan sel-sel neuroendokrin yang
tersebar diberbagai jaringan, tetapi kalsitonin nontiroidal
ini tidak mempunyai peran yang penting pada kadar
kalsitonin di perifer. Kalsitonin merupakan petanda tumor
yang penting pada karsinoma tiroid meduler.
Efek biologik utama kalsitonin adalah sebagai

PTHrP adalah karsinoma sel skuamosa, ginjal dan


payudara. Pada hiperkalsemia akibat keganasan, akan
didapatkan peningkatan kadar PTHrP dan hiperkalsemia,

sedangkan kadar PTH akan ditekan. Pada hiperparatiroidisme, kadar PTH akan meningkat, sedangkan
PTHrP tetap normal. Oleh sebab itu, kadar PTHrP dapat
digunakan sebagai parameter keberhasilan terapi dan
pembedahan keganasan yang bersangkutan.

itu gen kalsitonin juga menghasllkan calcitonin

gene

2396

RET,JMAIOI.OGI

penghambat osteoklas. Dalam beberapa menit setelah


pemberian, efek tersebut sudah mulai bekerja sehingga

testosteron. Enzim ini, merupakan enzim sitokrom P-450,


yang terdapat didalam ovarium, testes, adiposit dan sel

aktivitas resorpsi tulang terhenti. Selain itu, kalsitonin juga

tulang. Baik estron maupun estradiol, berada dalam

mempunyai efek menghambat osteosit dan merangsang


osteoblas, tetapi efek ini masih kontroversial. Efek lain

keseimbangan yang reversibel, dan keseimbangan ini diatur

yang penting adalah analgesik yang kuat. Banyak hipotesis

yang menerangkan mekanisme efek analgesik kalsitonin,


misalnya peningkatan kadar b-endorfin, penghambatan
sintesis PGE, perubahan fluks kalsium pada membran

neuronal, terutama di otak, mempengaruhi sistem


katekolaminergik, efek anti depresan maupun efek lokal
sendiri. Kalsitonin juga akan meningkatakan ekskresi
kalsium dan fosfat di ginjal, sehingga akan menimbulkan
hipokalsem,ia dan hipofosfatemia. Efek lain adalah efek
anti inflamasi, merangsang penyembuhan luka dan fraktur,
dan mengganggu toleransi glukosa.
Konsentrasi kalsium plasma merupakan regulator
sekresi kalsitonin yang penting. Bila kadar kalsium plasma
meningkat, maka sekresi kalsitonin juga akan meningkat,
sebaliknya bila kadar kalsium plasma menurun, sekresi
kalsitonin juga akan menurun. Walaupun demikian, bila
hiperkalsemia dan hipokalsemia berlangsung lama maka
efeknya terhadap sekresi kalsitonin nampaknya tidak
adekuat, mungkin terjadi kelelahan pada sel C tiroid untuk
mrerespons rangsangan tersebut.

Beberapa peptida gastrointestinal, terutama dari


kelompok gastrin-kolesistokinin mempakan sekretagogs
kalsitonin yang poten bila diberikan secara parenteral pada
dosis suprafisiologik.
Kalsitonin, merupakan obat yang telah direkomendasikan oleh FDA untuk pengobatan penyakit-penyakit
yang miningkatakan resorpsi tulang dan hiperkalsemia
yang diakibatkannya, seperti Penyakit Paget,
Osteoporosis dan hiperkalsemia pada keganasan.
Pemberiannya secara intranasal, nampaknya akan
mempermudah penggunaan daripada preparat injeksi
yang pertama kali diproduksi.

oleh enzim 17b-hidroksisteroid dehidrogenase yang


dihasilkan oleh hati dan usus. Pada wanita pasca
menopause, estrogen yang banyak beredar didalam
tubuhnya adalah estron, yang kemudian akan mengikuti 2
dan

jalur metabolisme menjadi l6a-hidroksiestron

2-hidroksiestron. Keseimbangan kedua estron yang


terhidroksilasi ini memegang peranan yang penting pada
timbulnya kanker payudara, osteoporosis, SLE dan sirosis
hati. Pada laki-laki, testosteron merupakan steroid gonad
utama yang diproduksi testes, walaupun, estradiol juga
diproduksi dalam jumlah yang kecil. Di gonad, tulang dan
otak, testosteron akan diubah menjadi metabolit yang aktif,

yaitu dihidroksitestosteron oleh 5a-reduktase,

dan

estrogen oleh aromatase.

KEHII-ANGAN MASSA TU1ANG PADA MENOPAUSE

Pada awalnya, proses remodeling ini berlangsung


seimbang, sehingga tidak ada kekurangan maupun
kelebihan massa tulang. Tetapi dengan bertambahnya
umur, proses formasi menjadi tidak adekuat sehingga mulai
terjadi defisit massa tulang. Proses ini diperkirakan mulai

pada dekade ketiga kehidupan atau beberapa tahun


sebelum menopause. Sampai saat ini, belum diketahui
secara pasti, apa penyebab penurunan formasi fulang pada

usia dewasa, mungkin berhubungan dengan penurunan


aktivitas individu yang bersangkutan, atau umur osteoblas
yang memendek, atau umur osteoklas yang memanjang
atau sinyal mekanik dari osteosit yang abnormal.
Defisiensi estrogen pada wanita menopause telah lama
diketahui memegang peran yang penting pada perhrnbuhan
tulang dan proses penuaan. Penurunan kadar estrogen akan

memacu aktivitas remodeling tulang yang makin tidak


seimbang karena osteoblas tidak dapat mengimbangi kerja
HORMON STEROID GONADAL

osteoklas, sehingga massa fulang akan menutrun dan fulang


menj adi osteoporotik. Aktivitas osteoklas yang meningkat

Yang termasuk hormon steroid gonadal adalah estrogen,


androgen dan progesteron. Hormon-hormon ini disintesis
setelah ada perintah dari otak yang akan mengirimkan
stimulus dari hipotalamus ke hipofisis untuk menghasilkan

akan mennyebabkan terbentuknya lakuna Howship yang


dalam dan putusnya trabekula, sehingga kekuatan tulang
akan mwnjadi turun dan tulang mudah frakhr.
Selain itu, defisiensi estrogen juga akan meningkatkan

follicle-stimulating hormone (FSH) dat luteinizing


hormone (LH). Pada wanita, hormon-hormon ini akan

osteoklastogenesis dengan mekanisme yang belum

merangsang sintesis estrogen dan progestereon oleh


ovarium, sedangkan pada laki-laki akan merangsang
sintesis testosteron oleh testes.

tulang memegang peranan yang sangat penting pada

Progesteron, selain memiliki aktivitas biologik sendiri,

macam interleukin. Faktor-faktor sistemik yang turut


menunjang suasana ini adalah berbagai hormon seperti

juga berperan sebagai prekursor hormon steroid lainnya,


yaitu estron, estradiol dan testosteron. Enzim aromatase
merupakan enzim yang sangat penting untuk sintesis
estron dan estradiol, baik dari androstenedion, maupun

sepenuhnya dimengeri. Lingkungan mikro didalam sumsum

osteoklastogenesis, karena disini dihasilkan berbagai


sitokin seperti tumour necrosis factors (TNF) dan berbagai

hormon paratiroid (PTH), estrogen dan 1,25(OH)rvitamin


D3 yang turut berperan merangsang osteoklastogenesis
melalui perangsangan reseptor pada permukaan sel

2397

STRUKTUR DAT{ METABOLISME TULAIYG

karena janin dan plasenta akan memobilisasi kalsium dari

turunan osteoblas. Osteoblas diketahui menghasilkan


berbagai faktor yang dapat menghambat maupun

tubuh ibu untuk menieralisasi tulang pada tubnuh janin.


Lebih dari 33 gram kalsium terakumulasi pada tubuh janin

merangsang osteoklastogenesis. Os teoprotegerin adalah


anggota superfamili TNF yang larut yang dihasilkan oleh

selama perkembangan tulang, dan sekitar 80% terjadi pada

trimester ketiga dimana mineralisasi tulang terjadi dengan


sangat cepat. Kebutuhan kalsium ini akan menjadi lebih
besar lagi, karena terjadi peningkatan absorpsi kalsium di
usus sampai 2kalihpat atas pengaruh 1,25(OH),D dan

osteblas yang dapat menghambat osteoklastogenesin'


Sedangkan faktor yang merangsang osteoklastogenesis
yang dihasilkan osteoblas adalah reseptor nuklearfactor
k-B (RANK) ligand (RANKI), yang akan melekat pda
reseptor RANK pada permukaan osteoklas. Selain itu,

faktor-faktor lain. Kadar 1,25(OH)rD meningkat selama

kehamilan sampai aterm. Peningkatan

osteoblas dan sel stromal sumsum tulang juga


menghasilkan macrophage colony stimulating factor

ini

tidak

berhubungan dengan peningkatan PTH, karena PTH tetap


normal atau rendah selama kehamilan. Kadar PTHrP
meningkat selama kehamilan, karena dihasilkan oleh
beberapa jaringan janin dan ibu, termasuk plasenta,
amnion, desidua, tali pusat, paratiroid janin dan payudara'
Walaupun demikian, tidak dapat dipastikan jaringan mana
yang berperan pada peningkatan kadar PTHrP' Diduga
PTHrP yang berperan pada peningkatan kadar 1,25(OH)rD
didalam tubuh ibu. Selain ituy PTHrP juga berperan pada
pengaturan tranport kalsium ke tubuh janin lewat plasenta,

(M-CSF) yang akan meningkatkan proliferasi sel prekursor


osteoklas.

Ekspresi yang berlebih dari osteoprotegerin akan


menghasilkan tulang yang sangat keras yang disebut
osteopelrosis, sedangkan ablasi genetik osteoprotegerin

akan menghasilkan osteoporosis, karena tidak ada


penghambat osteoklastogenesis. Sebaliknya ablasi
genetik RANKI dan RANK juga akan akan menghasilkan
osteopetrosis, karena tidak ada osteoklastogenesis.
Defisiensi estrogen pada laki-lakijuga berperan pada
kehilangan massa tulang. Penurunan kadar estradiol di

dan melindungi tulang ibu karena bagian terminal


karboksil PTHrP mempunyai efek menghambat kerja

bawah 40 pMol/L pada laki-laki akan menyebabkan


osteoporosis. Palahati-Nini dkk menyatakan bahwa
estrogen pada laki-laki berfungsi mengatur resolpsi trlang,

osteoklas.

Penelitian biokimiawi menunjukkan bahwa bone


lurnover menurun pada pertengahan pertama kehamilan,
tetapi meningkat pada akhir trimester ketiga yang sesuai
dengan peningkatan mineralisasi tuylang pada tubuh janin.

sedangkan estrogen dan progesteron mengatur formasi


tulang. Kehilangan massa tulang trabekular pada laki-laki
berlangsung linieq sehingga terjadi penipisan trabekula,

Walaupun demikian, penelitian epidemiologik tidak

tanpa disertai putusnya trabekula seperti pada wanita.

mendapatkan pengaruh yang bermakna antara kehamilan

Penipisan trabekula pada lakiJaki terj adi karena penurunan


formasi tulang, sedangkan putusnya trabekula pada wanita

Peningkatan fragilitas dan risiko fraktur pada kehamilan,

dengan densitas massa tulang dan risiko fraktur.


biasanya berhubungan dengan penyebab lain. seperti
obat-obatan.

disebabkan karena peningkatan resolpsi yang berlebihan


akibat penurunan kadar estrogen yang drastis pada waktu
menopause.

Peningkatan remodeling tulang akan menyebabkan


kehilangan massa tulang yang telah termineralisasi secara
sempurna (mineralisasi primer dan sekunder) dan akan

PERUBAHAN TULANG SELAMA LAKTASI

digantikan tulang baru yang mineralisasinya belum


sempurna (hanya mineralisasi primer). Pemeriksan
densitometri tulang tidak dapat nmembedakan penurunan

Rata-rata kehilangan kalsium melalui air susu ibu (ASI)


sehari dapat m ercapai200-400 mg, walaupun ada beberapa
laporan yang menyatakan kehilangan kalsium ini dapat

densitas akibat penurunan massa tulang yang

mencapai 1000 mg/hari. Untuk mengatsi peningkatan

termineralisasi atau remodeling yang berlebih sehingga

kebutuhan kalsium selama laktasi, maka terjadi

tulang terdiri dari campuran tulang tua yang sudah

demineralisasi tulang selama laktasi. Proses demineralisasi


ini tidak disebabkan oleh PTH atau 1,25(OH)r-D, tetapi
oleh peningkatan PTHrP dan penurunan kadar estrogen
didalam darah. Selama laktasi kadar PTH dan 1,25(OH)rD

mengalami mineralisasi sekunder dan tulang muda yang


baru mengalami mineralisasi primer.
Secara biomekanika, derajat mineralisasi memegang
peran yang sangat penting terhadap fragilitas dan kekuatan
tulang karena tulang yang terlalu keras akibat mineralisasi

yang lanjut akan menjadi getas, sebaliknya tulang yang


belum sempuma mineralisasinya akan menj adi kurang keras

akan turun, sedanmgkan PTHrP akan meningkat'


Produksi utama PTHrP selama kehamilan adalah payudara
dan didalamASl, kadar PTHrP meningkat lebih dari 10.000
kali kadarnya didalam darah orang normal maupun pasien

PERUBAHAN TULANG SELAMA KEHAMILAN

hiperkalsemia akibat keganasan. Peran peningkatan


PTHrP selama laktasi tidak diketahui secara pasti.
tetapi pada binatang percobaan diketahui hubungan

Kebutuhan kalsium selama kehamilan akan meningkat

peningkatan PTHrP dengan morfogenesis dan aliran darah


ke pay,udara. Selain itu PTHrP juga akan mempertahankan

2398

REI.JMIIilOI.OGI

kadar kalsium palsma dengan cara meningkatkan

gangguan pengikatan vitamin D pada VDR. Kesemuanya

resorpsi kalsium dari tulang, mengurangi ekskresi kalsium


di ginjal dan secara tak langsung menghambat sekresi
PTH.

ini akan menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder dan


meningkatkan resorpsi tulang. Selain itu, defisiensi
vitamin K juga akan meningkatkan risiko fraktur, tetapi

Absorpsi kalsium di usus selama laktasi tidak

patogenesisnya masih belum jelas.

meningkat, walaupun kebutuhan kalsium meningkat; hal

inimrmgkindisebabkantidak

kadar 1,25(OfDrD.

biokimiawi, petanda resorpsi tulang dan formasi


tulang meningkat selama laktasi. Densitas massa
fulangpun menurun selama laktasi. Peningkatan D one turnover ini diduga lebih disebabkan oleh peningkatan PTHrP
Secara

dan bukan karena penunrnan estrogen setelah persalinan.

Walaupun demikian, kehilangan densitas massa tulang


akan pulih kembali setelah masa laktasi selesai. Sama halnya

denga selama kehamilan, osteoporosis pada laktasi bukan

Faktor Hormonal
Defisiensi estrogen tidak hanya menjadi masalah penyebab
osteoporosis pada wanita pasca menopausal, tetapi juga
pada wanita-wanita tua. Pada laki-laki tua juga diketahui
bahwa penurunan kadar testosteron berperan pada proses
peniurunan densitas massa fulang. Faktor hormonal lain
yang berperanan pada proses osteoporosis pada orang

tua adalah penurunan produksi IGF-1, dehidro ep in dr o s t er o n e (DHE A) dan d e h dr o ep i an dr o s er o n


i

merupakan problem yang serius, kecuali bila didapatkan


faktor risiko osteoporosis laimya.

sulphate (DHEA-S).

TULANG PADA USIA LANJUT

Faktor genetik diduga berperan pada proses osteoporosis pada usia lanjut. Demikian juga faktor lingkungan,

Dengan beftambahnya umur, remodeling endokortikal dan


intrakortikal akan meningkat, sehingga kehilangan tulang
terutama terjadi pada tulang kortikal dan mingkatkan risiko
frakor tulang kortikal, misalnya pada femur proksimal. Total
pemukaan tulang untuk remodeling tidak berubah dengan

seperti merokok, alkohol, konsumsi obat-obatan tertentu,


seperti glukokorlikoid dan anti konr.ulsan.

Faktor Keturunan dan Lingkungan

bertambahnya umur, hanya berpindah dari tulang


trabekular ke tulang kortikal.
Risiko fraktur pada orang tua juga meningkat akibat
peningkatan risiko terjatuh, kebiasaan hidup yang tidak

menguntungkan bagi tulang dan tingginya remodeling

tulang; oleh sebab itu tindakan pencegahan sangat


penting untuk diperhatikan.
Densitas massa tulang pada orang tua akan menurun
dan setiap penurunan T-Score 1 SD pada leher femur akan
meningkatkan risiko fraktlr 2,5 kali lipat. Selain itu faktor
umur juga sangat berperan. Wanita 80 tahun dengan BMD
0,700 glcm2 akan lebih besar risiko frakh-mya dibandingkan
dengan wanita 50 tahun dengan BMD yang sama.
Selama kehidupannya, seorang wanita akan kehilangan
massa tulang pada daerah spinal mencapai 42o/, dan pada
daerah femoral mencapai 58%o.Pada dekade ke-8 dan 9,

kehilangan massa tulang akan meningkat sama dengan


pada massa perimenopausal, karena proses resorpsi akan
lebih aktif dibandingkan dengan proses formasi.

Faktor-faktor yar.g mempengaruhi peningkatan


kehilangan massa tulang pada usia lanjut antara lain

EFEK GLUKOKORTIKOID PADA TULANG


Hormon steroid lain yang juga mempunyai efek terhadap

tulang adalah glukokortikoid. Glukokortikoid sangat


banyak digunakan untuk mengatasi berbagai penyakit,
terutama penyakit otoimun. Pada penggunaan jangka
panjang, glukokorlikoid sering menyebabkan kehilangan
massa tulang yang ireversibel. Efek glukokortikoid pada
tulang trabekular jauh lebih besar daripada efeknya pada
tulang kortikal, dan kehilangan massa tulang yang tercepat
sampai terjadi fraktur pada umumnya terjadi pada
vertebra, iga dan ujung tulang panjang. Kehilangan massa
tulang tercepat terjadi pada tahun pefiama penggunaan
steroid yang dapat mencapai 20oh dalam 1 tahun.
Insidens fraktur akibat osteoporosis pada pengguna
steroid tidak diketahui secara pasti. Selain itu, penggunaan

steroid dosis rendah termasuk inhalasi juga dapat


menyebabkan osteoporosis. Dari berbagai penelitian,
diketahui bahwa penggunaan prednison lebih dari 7 ,5 mgl
hari akan menyebabkan osteoporosis pada banyak pasien.
Glukokortikoid, sering menimbulkan berbagai efek pada
metabolisme tulang, yaitu:

Faktor Nutrisi

Histomorfometri

Yang paling sering adalah defisien kalsium dan vitamion


D. Defisiensi vitamin D biasanya berhubungan dengan
asupan yang kurang, penumnan respons kulit terhadap

mengakibatkan penurunan tebal dinding tulang trabekular,


penurunan mineralisasi, peningkatan berbagai parameter

ultraviolet, gangguan konversi 25(OH)D menjadi


1,25(OH)rD di ginjal, penurunan VDR di usus dan

Secara histomorfometri, glukokortikoid

akan

resorpsi tulang, supresi pengerahan osteoblas dan


penekanan fungsi osteoblas.

2399

STRUKTUR DAT{ METABOLISME TULANG

Efek pada Osteoblas dan Formasi Tulang

Efek pada Sitokin

Penggunaan glukokortikoid dosis tinggi dan terus

Interleukin-

menerus akan mengganggu sintesis osteoblas dan


kolagen. Replekasi sel akan mulai dihambat setelah 48

jam paparan dengan glukokortikoid. Selain itu juga


terjadi penghambatan sintesis osteokalsin oleh
osteoblas.

Efek pada Resorpsi Tulang


In vitro, glukokortikoid menghambat diferensiasi osteoklas

dan resorpsi tulang pada kultur organ. Efek peningkatan


resorpsi tulang pada pemberian glukokortikoid in vivo,
berhubungan dengan hiperparatiroidisme sekunder akibat

penghambatan absorpsi kalsium

di usus oleh

glukokortikoid.

Efek pada Hormon Seks


Glukokortikoid menghambat sekresi gonadotropin oleh
hipofisis, estrogen oleh ovarium dan testosteron oleh
testes. Hal ini akan memperberat kehilangan massa tulang
pada pemberian steroid.

Absorpsi Kalsium di Usus dan Ekskresi Kalsium


di Ginjal
Penggunaan glukokortikoid dosis farmakologik akan
mengganggu transport aktif transelular kalsium.
Mekanisme yang pasti tidak diketahui dan tidak
berhubungan dengan vitamin D. Gangguan absorpsi
kalsium di usus dan reabsorpsi kalsium di tubulus ginjal
menurun secara bermakna pada pengguna glukokortikoid.
Ekskresi kalsium urin dan kadar hormon paratiroid (PTH)

akan meningkat dalam 5 hari setelah seseorang


menggunakan glukokortikoid. Gangguan transport ini akan
makin memburuk pada asupan Natrium yang tinggi dan
akan menurun dengan pembatasan asupan Natrium dan
pemberian diuretik tiazid.

Efek pada Metabolisms Hormon Paratiroid dan


Vitamin D
Kadar PTH dar 1,25 dihidroksivitamin D (1,25(OH)rD)
didalam serum meningkat pada pengguna glukokortikoid,
walaupun kadar kalsium sentm tinggi. Hal ini diduga
berhubungan dengan perubahan reseptor kalsium sel yang
mengubah transport kalsium. Glukokortikoid meningkatkan

sensitifitas osteoblas terhadap PTH, meningkatkan


penghambatan aktivitas fosfatase alkali oleh PTH dan
menghambat sintesis kolagen.
Efek 1,25(OH)2D juga dihambat oleh glukokortikoid,
walaupun kadar 1,25(OH)rD meningkat didalam darah' Hal
ini diduga akibat perubahan respons membran sel dan
perubahan reseptor. Ekspresi osteokalsin oleh osteoklas

yang dirangsang oleh 1,25(OH)rD, juga dihambat oleh


glukokortikoid.

(L- 1) dan IL-6 mempunyai efek peningkatan


resprsi tulang dan menghambat formasi tulang.
1

Glukokortikoid akan menghambat produksi IL- 1 dan IL-6


oleh limfosit-T. Pada pasien Artritis Reumatoid, pemberian
glukokortikoid akan menurunkan aktivitas peradangan
sehingga penurunan massa tulang juga dihambat.
Walaupun demikian, para ahli masih berbeda pendapat,
apakah hal ini merupakan efek glukokortikoid pada tulang
atau ada faktor-faktor lainnya.

Osteonekrosis
Osteonekrosis (nekrosis aseptik, nekrosis avaskular),
merupakan efek lain glukokortikoid pada tulang. Bagian
tulang yang sering terserang adalah kaput femoris, kaput
humeri dan distal femur. Mekanismenyabelum jelas, diduga
akibat emboli lemak dan peningkatan tekanan intraoseus.

MIKROPATOANATOMI OSTEOPOROSIS DAN


KEKUATAN TULANG

Sifat mekanikal tulang sangat tergantung pada sifat


material tulang tersebut. Pada tulang kortikal, kekuatan
tulang sangat tergantung pada densitas tulang dan
porositasnya. Semakin bertambahnya umur, tulang
semakin keras karena meneralisasi sekunder semakin baik,
tetapi tulang semakin getas, tidak mudah menerima beban.

Pada tulang trabekular, kekuatan tulang juga


tergantung pada densitas tulang dan prositasnya.
Penurunan densitas fulang trabekular sekitar 25Yo, sesuai

dengan peningkatan umur 15-20 tahun dan penunrnan


kekuatan tulang sekitar 4 4oh.
Selain densitas tulang, sifat mekanikal tulang trabekular

juga ditentukan oleh mikroarsitekturnya, yaitu susunan


trabekulasi pada tulang tersebut, termasuk jumlah,
ketebalan, jarak dan interkoneksi antara satu trabekula
dengan trabekula lainnya. Dengan bertambahnya umur,
jumlah dan ketebalan trabekula akan menurun, jarak antara
satu trabekula dengan trabekula lainnya bertambah jauh
dan interkoneksijuga makrn buruk karena banyak trabekula

yang putus.
Trabekulasi tulang pada tulang trabekular terdiri dari
trabekula yang vertikal dan horizontal. Trabekula yang
vertikal sangat penting, terutama pada tulang-tulang
spinal untuk menahan gaya kompresif. Pada um)T rmnya

trabekula yang vertikal lebih tebal dan lebih kuat


dibandingkan dengan trabekula yang horiontal. Trabekula

horizontal berfungsi untuk pengikat trabekula vertikal,


sehingga membentuk arsitektur yang kuat yang
menentukan kekuatan tulang. Kehilangan trabekula pada
osteoporosis dapat terjadi akibat penipisan trabekula atau

putusnya trabekula sehingga trabekula tersebut tidak


menyatu lagi dan kekukatan tulangpun akan menurun.

2400

REUMATOI.OGI

Trabekula yang menipis masih dapat pulih kembali dengan


mengurangi resorpsi tulang, tetapi trabekula yang putus
biasanya tidak akan pulih kembali. Dengan berlambahnya
usia, maka jumlah trabekula yang putus akan makin banyak
sementara formasi dan resorpsi terganggu sehingga

mendapatkan bahawa bertumbuknya tulang yang rusak


dan tulang yang mati pada jaringan tulang akan
menurunkan kekuatan tulang tersebut. Sehingga retakan
mikro secara in vivo mungkin mempunyai peran yang tidak
sedikit dalam peningkatan fragilitas tulang pasien usia

penyembuhan trabekula yang rusak akan terganggu. Selain


itu dengan bertambahnya usia, terjadi perubahan pada
matriks tulang termasuk penurunan kualitas kolagen yang
ditandai oleh penipisan kulit dan fragilitas pembuluh darah.

lanjut.

Jumlah trabekula teffiyata sangat penting dalam


menentukan kekuatan tulang dibandingkan dengan
ketebalan trabekula. Penelitian Silva dan Gibson
mendapatkan bahwa penurunan jumlah trabekula sampai
batas penurunan densitas massa tulang l0%o akan
menurunkan kekuatan tulang sampai 70%, sedangkan

penunrnan ketebalan trabekula sampai batas penurunan


densitas massa tulang l\oh, hanya akan menurunkan
kekuatan tulang 25oh. Oleh sebab itu, mempertahankan
jumlah trabekula sangat pentin g pada pasien usia lanjut.

Termasuk dalam hal ini adalah terapi terhadap


osteoporosis, ditujukan untuk mempertahankan atau
memperbaiki jumlah trabekula daripada mempeft ahankan
ketebalan trabekula.
Pada penelitian terhadap penggunaan risedronat pada
pasien osteoporosis, dilakukan biopsi pada krista iliaka
pasien yang mendapat risedronat dan kontrol yang tidak
mendapat terapi, kemudian dilakukan pemeriksaan dengan

menggunakan high resolution 3-D micro-computed


tomo graphy dan dianalisis mikrosarsitektur

jaringan tulang

tersebut. Ternyata setelah 1 tahun, kelompok yang


mendapat risedronat menunjukkan tidak ada perubahan
dalam mikroarsitekturnya diabndingkan dengan data dasar,

sebalinya dengan kelompok plasebo menunjjuikkan


perrburukan mikroarsitektur yang signifikan. Selain itu,

pada kelompok plasebo juga didapatkan putusnya


trabekula yang tidak didapatkan pada kelompok risedronat.
Putusnya trabekula bersifat ireversibel dan sangat sulit

dibentuk kembali, sehingga mengakibatkan kekuatan


tulang menurun. Penelitian yang dilakukan selama 3 tahun
juga menunjukkan hasil yang serupa dengan penilitian
yang sdilakukan selama I tahun. Oleh sebab itu pada
penelitian ini dapat disimpulkan bahwa risedronat dapat
mempertahankan kekuatan tulang dibandingkan dengan
plasebo.
Faktor lain yang juga turut berperan pada penurunan

kekuatan tulang adalah retakan mtkro (mocrodamage,

microcracks) yang jumlahnya makin banyak dengan


bertambahnya usia. Diduga, retakan mikro ini berhubungan

dengan pembebanan yang repetitif yalg dapat dimulai


pada tingkat kolagen termasuk putusnya agregat kolagen-

mineral maupun rusaknya serabut-serabut kolagen


tersebut. Bertumpuknya retakan mikro ini dapat dilihat
dengan mikroskop cahaya. Walaupun belum diketahui
secara pasti hubungan retakan mikro dengan sifat
biomekanik tulang secara invivo, banyak peneliti

REFERENSI
Bukka

P,

McKee MD, Karaplis AC. Molecular Regulation of Osteoblas

Differentiation. In: Bronner F, Farach-Carson MC (eds). Bone


Formation, 1st ed Springer-Verlag. London 2004: l-17.
Baron R General Principles of Bone Biology In: Favus MJ,
Christakos S (eds). Primer on the Metabolic Bone Diseases and
Disorders of Mineral Metabolism. 5th ed. American Society of
Bone and Mineral Research, Washington 2003:l-8
Broadus AE. Mineral balance and homeostasis. In: : Favus MJ (ed)
Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of
Mineral Metabolism. 4th edition. Lippincott-Raven Publ

1999:14-80.

X, Devogelaer J, Delloye C et al Irreversible Perforation in


Vertebral Trabeculae? J Bone Miner Res 2003;18(7):1247-53.
Banse X, Sims TJ, Bailey AJ. Mechanical Properties of Adult
Vertebral Cancellous Bone: Correlation With Collagen
Intermolecular Cross-Links, J Bone Miner Res 2002;17(9):1621-8.
Borah B, Dufresne TE, Chmielewski PA. Risedronate Preseryes
Trabecular Architecture and Increase Bone Strength in Vertebra
Banse

of Ovariectomized Minipigs as Measured by Three-Dimensional

Microcomputed Tomography. J Bone Miner

Res

2002;17 (7):1139-47

Everts V, Delaisse JM, Korper W et al. The Bone Lining Cell: Its
Role in Cleaning Howship's Lacunae and Initiating Bone
Formation. J Bone Miner Res 2002;17(1):77-90.
Eastell R, Barton I, Hannon RA et al Relationship of Early Changes
in Bone Resorption to the Reduction in Feacture Risk With
Risedronate J Bone Miner Res 2003;18(6):1051-6
Frost HM On the Estrogen-Bone Relationship and Postmenopausal
Bone Loss: A New Mode1. J Bone Miner Res 1999;14(9):1473-7.
Hurley MM, Lorenzo JA. Systemic and Local Regulation of Bone
Remodeling. In: Bronner F, Farach-Carson MC (eds). Bone
Formation, 1st ed. Springer-Verlag. London 2004: 44-70.
Hollick MF Vitamin D: Photobiology, Metabolism, Mechanism of
action, and clinical aplication. In : Far.us MJ (ed). Primer on the
Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism.

4th edition. Lippincott-Raven Publ 1999:92-8.


Harlap S. The benefits and risks of hormone replacement therapy:
An Epidemiologic overview. Am J Obstet Gynecol
1988; t 66(6,pt2): 1 986-92.
Lee CA, Einhom TA. The Bone Organ System: Form and Function
In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J (eds). Osteoporosis Vol 1,
2nd ed, Academic Press, San Diego, California 2001:3-20.
Lian JB, Stein GS. Osteoblast biology. In: Marcus R, Feldman D,
Kelsey J (eds). Osteoporosis. Vol 1, 2nd ed, Academic Press, San

Diego, California 2001 :21 -7 2.


Lems WJ, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ. Corticosteroid-induced
osteoporosis. Rheumatology in Europe 1995;24(supp1 2):7 6-9.
Mundy GR, Chen D, Oyajobi BO. Bone Remodeling. In: Faws MJ,
Christakos S (eds). Primer on the Metabolic Bone Diseases and
Disorders of Mineral Metabolism. 5th ed American Society of
Bone and Mineral Research, Washington 2003:46-57

240t

STRUKTUR DAN MEIABOLISME TULANG

Marcus R, Majumber S. The Nature of Osteoporosis. In: Marcus

R,

Feldman D, Kelsey J (eds). Osteoporosis. Vol 2, 2nd ed,


Academic Press, San Diego, California 2001:3-18
Orwoll ES Towards on Expanded Understanding of the Role of The

in Skeletal Health. J Bone Miner Res


2003;18(6):949-54
Paschalis EP, Boskey AL, Kassem M, Eriksen EF. Effect of
Hormone Replacement Therapy on Bone Quality in Eariy
Postmenopausel Women. J Bone Miner Res 2003:18(6):955-9.
Robey PG, Boskey AL. Extracellular matric and Biomineralization
of Bone. In: Favus MJ, Christakos S (eds). Primer on the
Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism.
5th ed. American Society of Bone and Mineral Research,
Washington 2003:38-45
Riggs B, Khosla S, Melton J. A Unitary model for involutional
osteoporosis: Estrogen defrciency causes both type I and type
II osteoporosis in postmenopausal women and contributes to
bone loss in aging men. J Bone Miner Res 1998;13:763-73.
Recker RR, Barger-Lux MJ Bone Remodeling Findings in Osteoporosis In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J (eds). Osteoporosis. Vol
1,2nd ed, Academic Press, San Diego, California 2001:59-70.
Rubin C, Turner AS, Muller R et al. Quantity and Quality of
Periosteum

Trabecular Bone in the Femur Are Enhanced by Strongly


Anabolic, Noninvasive Mechanical Intervention J Bone Miner
Res 2002;17(2):349-51.
Seeman E Bone Quality. Advances in Osteoporotic Fracture
Management 2OO2;2(l):2-8
Seeman E Pathogenesis of bone fragility in women and men
Lancet 2002;359:1841-50
Tate MLK, Tami AEG Bauer TW, Knothe U. Micropathoanatomy
of Osteoporosis: Indications for a Cellular Basis of Bone
Disease. Advances in Osteoporotic Fracture Management

2002;2(l):9-14
The European Prospective Osteoporosis Study (EPOS) Group. The
Relationship Between Bone Density and Incident Vertebral

Fracture in Men and Women. J Bone Miner

Res

2002;17(12):2214-21
Van Der Linden JC, Homminga J, Verhaar JAN, Weinans H.
Mechanical Consequence of Bone Loss in Cancellous Bone. J
Bone Miner Res 2001;16(3):457-65.
Wolf AD, Dixon ASJ. Osteoporosis: A Clinical guide. lst ed. Martin
Dunitz, London 1998:1-56
Watts NB. Bone Quality: Getting Closer to a Definition. J Bone
Miner Res 2002;1'7(7):1.148-50.

379
INFLAMASI
Soenarto

Istilah inflamasi yang berasal dari kata in/lamation yatg


artinya radang, peradangan. Sedang istilah inflamasi
sendiri asalnya dari bahasa latin yaitu: InJlamation:
InJlammare yang artinya membakar Inflamasi adalah
respons protektif setempat yang ditimbulkan oleh cedera

komponen imunologik, dan ini difokuskan pada kaskade

inflamasi pada target khusus, apakah waktunya


diperpendek atau diperpanjang, dan mengurangi atau
meniadakan intensitasnya.
Inflamasi secara normal adalah proses yang self-

atau kerusakan jaringan, yang berfungsi menghancurkan,

limiting, bila faktor-faktor yang mempengamhi dapat


dilenyapkan, maka inflamasi dapat hilang. Keadaan

mengurangi atau mengurung suatu agen pencedera


maupunjaringan yang cedera itu. Pada bentuk akut ditandai

oleh tanda klasik yaitu: nyeri (dolor), panas (kalor),


kemerahan (rubor), bengkak (tumor), dan hilangnya fungsi

(tungsiolesa).

demikian merupakan rangkaian yang umum tampak pada


peristiwa inflamasi akut. Inflamasi yang umum tampak pada
peristiwa inflamasi akut. Inflamasi kronis tidak dapat
dipungkiri karena faktor yang mula-mula ada tidak dapat

dilenyapkan, karena mereka melengkapi lagi atau

Secara histologis, menyangkut rangkaian kej adian


yang rumit, yaitu mencakup dilatasi arteri, kapiler, dan
venula, dan disertai peningkatan permeabilitas dari aliran
darah, eksudasi cairan, termasuk protein plasma, dan
migrasi leukosit ke dalam fokus peradangan.
Jadi dengan kata lain, inflamasi atau radang merupakan
proses sentral dalam patogenesis dan juga merupakan

mengekalkan diri, atau melalui kegagalan dari mekanisme


diri yang gagal dalam proses inflamasi. Kemudian proses
inflamasi akan berubah bentuk dari mekanisme protektif,

dan pada kebanyakan kasus menjadi kerusakan yang


ireversibel dari jaringan normal.

suatu fungsi pertahanan tubuh terhadap masuknya


organisme maupun gangguan lain. Peristiwa timbulnya
inflamasi kini lebih dapat difahami dengan penemuanpenemuan berbagai macam zat y atg merup akan mediator
dalam peran sertanya mengatur, mengaktifkan sel-sel, baik
dari darah maupun jaringan dan kemudian dapat timbul
gejala dari jaringan yang menderita. Gejala akut yang klasik
seperti tertera di atas. Dikenal adanya inflamasi akut,
subakut dan kronis; dan bila dilihat dari proses timbulnya,
maka ada yang disebabkan karena infeksi dan yang non
infeksi.
Inflamasi, merupakan keadaan perubahan dinamik yang
konstan, yaitu suatu reaksi dari jaringan hidup guna
melawan berbagai macam rangsang. Peristiwa tersebut
bercirikan adanya pancaran ke bawah (kaskade) dari selsel dan fenomena humoral.

RESPONS BAWAAN (ALAMI) DAN PENYESUAIAN


(DTDAPAT)

Terdapat dua bagian fungsi perlahan tubuh, yaitu sistem

imun bawaan (tidak spesifik), dan penyesuaian


(spesifik).Tabel 1.
Masing-masing terdiri dari bermacam-macam sel dan
faktor-faktor yang larut. Sel-sel dari respons bawaan adalah
neutrofil fagositosis, dan makrofag, bersama-sama dengan
basofil, sel-sel zzasf, eosinofil, trombosit, monosit dan selsel pembunuh alamilNatural Killer (NK) cellsl.
Sel-sel yang termasuk dalam fungsi penyesuaian adalah
antibodi, imunoglobulin IgG, IgM, IgA, IgE dan IgD, yang
dihasilkan oleh limfosit B dan sel plasma, dan limfokin-

limfokin yang kebanyakan diproduksi oleh limfosit

Hampir semua kejadian inflamasi, termasuk yang


dipengaruhi rangsang "non-antigenik", mempunyai

T.

Sedangkan faktor yang bawaan yang larut adalah lisosim,


interferon, sitokin, komplemen protein fase akut.

2402

2403

INFI.AMASI

Respons bawaan merupakan garis pertahanan terhadap


invasi ke jaringan oleh mikroorganisme dan berguna dalam

kegagalan mekanisme guna melaksanakan fugas tersebut,

pengenalan oleh antigen spesifik atau kemahiran dalam

digambarkan sebagai berikut;

hingga inflamasi berlanjut. Keadaan tersebut dapat

mengingat. Sedangkan sistem imun penyesuaian


menggunakan ingatan untuk menjelaskan ke tingkat
limfosit T dan B.

Sel-sel

Alami (tak
spesifik)

Didapat
(Penyesuaian Spesifik)

Netrofil
Eosinofil
Basofil

Sel B dan T

Trombosit

APC
Sel - sel dendritik
Sel - sel Langerhans

Makrofag

Faktor-faktor
yang larut

Monosit
Sel Mast
Sel NK
Lisozim sitokin
INF

komplemen
Protein fase akut

ANTIBODI
ANTIBODI
lgG & subklas, lg M

lgA, lgE, lgD


Limfokin

Gambar 2.

INFLAMASI DAN FAGOSITOSIS


Fagositosis dari mikroorganisme merupakan peltahanan
alami tubuh yang utama guna membatasi pertumbuhan

INFLAMASI AKUT DAN KRONIS

dan penyebaran dari bahan-bahan patogen. Sel-sel


pemangsa dengan cepat menyerbu ke tempat infeksi yang

Jika kaskade inflamasi teraktifkan maka sistem bawaan dan


penyesuaian berinteraksi guna mengatur perkembangan

bersamaan dengan permulaan dari inflamasi. Dengan


memangsa mikroorganisme baik yang dilakukan oleh

selanjutnya.

makrofag jaringan dan fagosit-fagosit yang sering

Bila faktor-faktor pemrakarsa telah menyingkirkan


kasus-kasus inflamasi akut, dan jika respons bawaan gagal

menyingkirkan faktor-faktor tersebut, baru respons


penyesuaian diaktifkan. Hal ini akan menghasilkan
pengeluaran dari pencetus inflamasi, dan kaskade

berpindah memungkinkan guna membatasi kemampuan


mikroba untuk menimbulkan penyakit. Famili dari molekulmolekul yang berkaitan, dinamakan " collectins ", " Soluble

defense collagens", atau "pattern-recognition


molecules ", dijumpai dalam darah ("mannose-binding

memprakarsai kaskade tersebut masih ada, atau bila

lectins"), dalam paru ("surfaktan protein A dan D"), dan


demikian pula di lain-lain jaringan dan juga yang terikat

kemampuan memadamkan tidak ada, maka akan terjadi

pada karbohidrat

dihilangkan. Inflamasi kronis terjadi bila faktor-faktor yang

di

permukaan mikroba guna

meningkatkan pembersihan oleh fagosit. Bakteri yang


patogen tampaknya dimangsa terutama oleh neutrofil
polimorfonuklear (PMN), sedangkan eosinofil sering
dijumpai di tempat infeksi oleh protozoa atau parasit
multiselular. Patogen yang mampu bertahan, akan dapat
menghindari pembersihan oleh fagosit yang profesional,
dan mampu membuat di permukaannya suatu molekul

dengan berat molekul yang besar sebagai antigen


polisakarid dipermukaannya. Kebanyakan bakteri yang
patogen dapat membuat kapsul antifagositik.

Selain aktivasi dari fagosit-fagosit lokal di jaringan


yangmerupakankunci tahap awal dari inflamasi danmigrasi

KeGtinocytes

Gambar

1.

dari fagosit-fagosit menuju tempat infeksi, namun kini


banyak perhatian yang diarahkan pada faktor mikroba
yang mengawali inflamasi. Dalam kaitan ini telah pula diteliti
tentang strukfur, mekanisme molekuler dan patogenesis
mikroba. Dari studi yang telah dilakukan menyangkut
interaksi Lipopolisakarid (LPS) dari bakteri gram negatif

2404

dan g ly c o sy Ip h o sp h at i dy I in o s i t o I (GPI) yan g menonj ol


di membran protein CD14 yang terdapat di permukaan
fagosit-fagosit profesional, termasuk makrofag yang
beredar dan yang terikat di jaringan dan PMN.

Bentuk cair CD14 terdapat pula dalam plasma dan


permukaan. Suatu protein plasma, "LPS binding protein"
(LBP), mengirimkan LPS ke ikatan membranCDl4yang
cair. Bentuk c airanCDl4l LPS/ LBP kompleks terikat pada
banyak tipe sel dan dapat berada di dalam sel untuk
mengawali respons selular terhadap mikroba yang
patogen. Telah diketahui bahwa peptidoglikan dan asam

Lipoteichoic dari bakteri gram positif dan produk sel


permukaan dari mikobacteria dan spiroseta dapat
berinteraksi dengan CD14. Tonjolan reseptor GPI tidak
mempunyai daerah sandi di dalam sel, dan "Toll-like
receptors " (TLRs) dan mamalia yang melangsungkan sandi

guna mengaktifkan sel-sel akibat ikatan LPS. TLRs


mengawali aktivitas selular lewat rangkaian molekul
pembawa sandi, yang berperan pada translokasi inti dari

faktor transkripsi NF-kB, suatu tombol induk guna


menghasikan sitokin-sitokin infl amasi yang penting seperti
Tumor necrosis Factor u (TNFcr) dan interleukin (IL) I .
Permulaan dari inflamasi dapat timbul tidak hanya

dengan LPS dan peptidoglikan tapi juga oleh partikel


virus dan lain-lain hasil mikroba seperti polisakarida,
enzim-enzim, dan toksin. Bakteri flagela mengaktifkan
inflamasi dengan mengikatkan pada TLRs. Bakteri juga
menghasilkan proporsi yang tinggi dari molekul DNA
dengan residu GpG yang tak mengalami metilasi, yang
mengaktifkan inflamasi melalui TLR9. TLR3 pengenal
double stranded RNA, suatu bentuk pengenal molekul

yang dihasilkan oleh banyak virus selama siklus


pembelahan. TLR1 dan TLR6 bersekutu dengan TLR2 guna

meningkatkan pengenalan dari protein-protein mikroba


yang mengalami asetilasi dan peptida-peptida.
Molekul mieloid diferensiasi faktor 88 (MyDS8) adalah
protein adaptor yang umum, yang terikat pada daerah
sitoplasma dari semua TLRs yang dikenal dan juga pada

reseptor-reseptor yang merupakan bagian dari IL-1


(IL-l Rc) famili. Sejumlah studi menunjukkan bahwa
"MyD88-mediated transduction" dari sandi dari TLRs dan
IL-1Rc adalah keadaan yang kritis untuk resistensi bawaan
terhadap infeksi.

REUMAIOI.OGI

yang telah siap dibentuk sebelum ada rangsang atau pacu.

Kemudian dapat dikeluarkan dan berfungsi dalam


pertahanan tubuh guna mengatasi inflamasi, dengan zat
atau bahan yang berfungsi sebagai mediator.

Sel-sel pemangsa (fagosit) merupakan pertahanan


dalam lini pertama guna membinasakan zat-zat patogen,
dan yang berfungsi dalam hal ini termasuk makrofag dan
neutrofil.
Sel-sel yang ada dalam tubuh dilengkapi dengan
reseptor-reseptor yang ada di permukaan sel. Di samping
itu dari sel-sel dilengkapipt:Jazatyang dapat dikeluarkan
dengan fungsi untuk pengaktifan atau pemicu terhadap
sel lain agar menjadi aktif. Zat-zat tersebut merupakan
mediator.
Suatu contoh dari mediator sel mast manusia adalah;
Yang telah dibentuk sebelumnya dan mudah dikeluarkan
yaitu: Histamin, faktor kerqotaktik eosinofil, super oksida,
alkil sulfatase A, elastase,b-heksosamidase, b-glukosamidase, b-galaktosid, enzim sebangsa kalikrein.

Yang dibentuk sebelumnya dan berkaitan dengan butirbutir yang ada yaitu: HeparinKondroitin sulfat E, Triptase
(I, B/II, IIII, dan a.), Cymase,Karboksipeptidase, Katepsin Q
Superoksidase dismutase, Katalase
Yang baru terbentuk yaitu:Leukotrienes (LTC4 LID4, LTEJ,
Platelel Activating factor (PAF), Prostaglandin (PGDr)

Sitokin-sitokin yang diturunkan/dihasilkan oleh sel mas t :


Interleukin (IL) - la, -3, -4, -5, -6, -8, -13, -16, GM-CSF
(Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor),
TNF-cr (Tumor Necroting Factor-a), NF-y flnterferon y)
termasuk "liz munomodulating" bersama IL- 1 0, IL- I 3

Kemokin-kemokin yang diturunkan/dihasilkan oleh sel


Masl: RANTES (Regulated upon Activation Normal kell
Expressed and T-cell Secreted), MCP-1 (MonocyteChemo attractant Pro t ein), MIP -b(Macrophage Inhib itory
P r o t e in), MIP

a, lL - 1 6

Faktor penumbuh yang diturunkan oleh

sel

zasl: VEGF,

FGF,NGF,FGF-p, SCF

KEGIATAN PRODUK DARISEL MAST


FUNGSI BERBAGAI SEL

Seperti yang telah diungkap dalam proses inflamasi


berbagai fungsi mediator pilihan yang memacu kegiatan
yaitu: Histamin, Heparin, Triptase, Kimase, Prostaglandin,

Fungsi dan ke giatan Makrofag, sel m as t, neutrofi l, limfosit


dat.Antigen-Precenting cells dalam proses inflamasi yaitu
menangkap, menghalau, memangsa, membersihkan dan
usaha menyingkirkan dari tempat di mana antigen tersebut

macam-macam Leukotrien (LTC,, LTD,, LTE,, Platelet


Activating Factor (PAF), Ennimr".rnu.uil kalifiein, dan

ada dalam jaringan tubuh. Usaha tersebut dapat

Histamin, kegiatannya menampilkan tiga respons dari

dilaksanakan karena sel-sel yang berfungsi melawan antigen atau patogen telah memlllkizat-zatyang ada dalam sel

Lewis yaitu: Vasodilatasi, kontraksi sel-sel endotel, dan

berbagai sitokin. Berbagai fungsi akan dibahas.

meni ngkatkan permeab ilitas.

2405

INFI.AMAISI

Aksi yang lain meliputi Refleks akson (H,), Pruritus (Hr),

aktivasi kondrosit (Hr), Regulasi dari mikrosirkulasi


sinovial, induksi dari P-selektin pada sel-sel endotel,
dan pengeluaran Interleukin- I 1

Heparin, Zat

iil

(IL - I 1)

mempunyai efek: antikoagulasi;

antikomplemen (C1q: Co, C2, C, aktivasi, C3b

&

convertase); memacu angiogenesis; meningkatkan aktivitas

elastase; memodulasi hormon paratiroid kalsitonin guna


mempengaruhi osteoporosis; memacu sintesis kolagenase;
menghambat kolagenase yang diaktifkan; potensiasi ikatan
fibronektin pada kolagen; proliferasi fibroblas, dan

potensiasi dai Fibroblast Growth Factor (FGF)

Triptase. Zatiri merupakan pecahan dari substrat tripsin,


dan berperan dalam inaktivasi fibrinogen dan kininogen
dengan berat molekul tinggi, aktivasi dari urinary-tipe
plasminogen activator, aktivasi dai "Latent Synovial

Collagenasse" lewat konversi dari prostromelisin,


degradasi dari Vasoactive Intestinal Peptide (VIP),
bronkokonstriksi, memacu kemotaksis dari fibroblas,
proliferasi sintesis kolagen, menginduksi proliferasi sel
epitel, memacu pengeluaran IL-S, peningkatan ICAM-I,
meningkatkan kemajuan migrasi dari sel endotel, dan
pembentukan saluran vaskular.

Kimase, Zat ini bekerja memecah substrat kemotripsin,


pengubahan dari angiotensin I ke II, memecah substansi
membran basalis (Lasminin, kolagen tipe II, fibronektin, dan

elastin), pemecahan dari pertemuan dermal-epidermal,


mengadakan degradasi dari neuropeptide VIP dan substansiP, memperbanyak pengaruh histamin dalam pengembangan

pengeluaran histamin. "Nuclear factor of Activated


T-cells" (\IFAT:1), dan keluarga protein tersebut dalam
mengatur peningkatan " transcriptional cytokine " dalam
menanggapi terhadap "IgE cross-Linking" atau SCF.

Stimulasi sel Mast pada organ explant atau in vivo,


mengakibatkan aktivasi sel endotelmikrovaskular, yang
mengalami refleksi dengan adanya peningkatan E-selektin
dan ICAM-1. Peningkatan aktivasi sel endotel dapat
ditekan dengan cara menambahkan sebelumnya antibodi
yang menetralisir terhadap TNF-ct.

Seperti tertera di atas, sel mast juga mensintesis,


menyimpan dan mengeluarkan VEGF dan pFGF, hal
ini menambah pandangan bagaimana sel ini m
empunyai kontribusi dalam "Remodelling" jaritgan ikat.
Di samping itu mempunyai implikasi pada penyakitpenyakit yang sering berhubungan dengan neovaskularisasi. Sel mast, mampu menampilkan MHC II
antigen pada permukaan selnya dan juga molekul
tambahan seperti ICAM-1. Molekul permukaan ini

memungkinkan interaksi yang produktif attata


Limfosit dengan

sel mast.
Jadi dengan menghasilkan macam-macam sitokin, akan
mempunyai fungsi bermacam-macam terhadap -respons

biologis yang berkaitan dengan pertumbuhan, perbaikan


dan inflamasi, serta mempunyai dampak pada macammacam penyakit dari manusia.

Berbagai penggerak sel mast dapat dikelompokkan


dalam dua bagian yaitu: respons imun alami/bawaan, dan
respons imun didapat/penyesuaian.
Respons imun alami terdiri dari:

jentera, mengubah endotelin-1 yang besar menjadi "

vasoactive endothelin- 1 ", membebaskan aktivasi "Latet


TGF-p" dari progelatinase b, meningkatkan sekresi dari
kelenj ar mukosa, memecah " m embr ane- as s o ciat ed S C F "

Jalur yang tergantungpada IgE yaitu: alergen-alergen


multivalen, IgE Complexes, IgE Rheumatoid Factor,
Anti Fcu R, antibodies,IgE-dependent HRF.
Jalur yang bebas dari IgE yaitu:

Prostaglandin Prostaglandin @GDr). Zat zat ini berfungsi


sebagai : bronkonkonstriktor, kemoatraktan, penghambat
agregasi trombosit, vasodilatasi, pontensiator dari LTC,

MCP-3, Regulated upon T-cell Activation


Normal T-cell Expressed and Secreted
(RANTES), Macrophage Inhibitory Protein

pada vasa darah.


Berbagai zat ini
Berbagai Leukotrien (LITC .,ffi
n).
^,ffi
"Slow-Reacting
Substance of anaphyberfungsi sebagai:

laxis", pemacu kontraksi otot polos, vasodilator,


pengaktifan sel endotel
PAF (Plalelet Activating Factor), Zal ini berfungsi untuk
mengaktifkan: neutrofi l, trombosit, kontraksi otot polos,
permiabilitas vaskular, kemotaksis untuk neutrofil dan
eosinofi l, guna mengin dttksi immune compl ex-mediated
vasculitis.

Enzim sebangsa kalikrein, merupakan keturunan


bradikinin

Sitokin mempunyai efek imunologik dan efek pada


jaringan ikat.
Pada keadaan tertentu sekresi sitokin tergantung pada

Macam-macam kemokin seperti Monocyte


Chemoatractant Protein (MCP), MCP-I, MCP-2,

(N{IP-Icr,MIP-1B)
Endotelin-l
Complement-derived peptides" Cra, Coa, Cra
Macam-macamProtease: "tripsin", "kemotripsin"
Stem cell Factor (SCF)

Kinin
Paratormon

Produk-produk degradasi kolagen


Eosinophil-derived major basic protein
Substansi P

Respons imun penyesuaian/didapat, terdiri dai zat-zat y ar,g


dibentuk guna melawan:

Produk bakteri seperti lipopolisakarida, Fimbriae,

Hemolisinis, Toksin.
Parasit-parasit seperti Schistosoma mansoni

2406

.
.

Virus-virus seperti influenza-A


TNF-cx,IL-12

Lebih lanjut tentang keluarga sitokin dan keluarga


reseptor sitokin dapat disimak pada tabel.

SITOKIN.SITOKIN DAN RESEPTOR.RESEPTOR


SITOKIN
IL-1cx, p, memiliki reseptor tipe 1 IL-IR dan tipe 2 IL-IR.
Sitokin IL- 1 a,b dihasilkan oleh: monosit/makrofag, sel-sel
B, fibroblas, sebagian besar sel-sel epitel termasuk epitel
timus dan sel-sel endotil. Target sel yang dipengaruhi ialah

semua sel. Dan aktivitas biologiknya meningkatkan


pengaturan penampilan molekul adhesi.
IL-2, memiliki reseptor IL-2Ro,,B, dan yyang umum.

Sitokin ini dihasilkan oleh sel-sel T. Target dari zat ini


adalah sel-sel T, sel-sel B, dan sel-sel NK, monosit/
makrofag. Dan aktivitas biologiknya ialah aktivasi sel T
dan proliferasi, pertumbuhan sel B, proliferasi sel

NK ilan
aktivasi, peningkatan aktivitas monosit/makrofag.
IL-3, memiliki reseptor IL-3R, dan B yang umum.
Dihasilkan oleh sel-sel ! sel-sel NK, dan sel-sel zasl.
S asaran targetnya ialah : mono sit/makrofag, s el-sel m a s t,
eosinofil, sel-sel pendahulu sumsum tulang. Dan aktivitas

biologiknya yaitu memacu sel-sel pendahulu


hematopoietik.

IL-4, memiliki reseptor IL-4 R o, dan F yut g umum.


Sitokin ini dihasikan oleh: sel-sel T, sel-sel rnasl dan basohl.
Sasaran target selnya adalah: sel-sel I sel-sel B, sel-sel
NK, monosit/makrofag, neutrofi l, eosinofi 1, sel-sel endotel
dan fibroblas. Sitokin ini berfungsi memacu " Tr2 helper
T-cell dffirentation " dan proliferasi, memacu sel B klas
Ig yang berubah ke IgG I dan IgE; bekerja anti-inflamasi
terhadap sel-sel T dan monosit.
IL-5, memiliki reseptor IL-5Ru, dan B yang umum.
Dihasilkan oleh sel-sel ! sel-sel masl dan eosinofil. Target
selnya adalah eosinofil, basofil, dan murin sel-sel B. Sitokin
ini mengatur migrasi eosinofil dan mengaktifkan.
IL-6, memiliki reseptor IL-6R, gp 130. Dihasilkan oleh:

monosit/makrofag, sel-sel B, fibroblas kebanyakan


epitelium termasuk epitel timus, dan sel-sel endotel. Tar! sel-sel B, sel-sel epitel, sel-sel
hati, monosit/makrofag. Aktivitasnya ialah menginduksi
untuk pertumbuhan dan diferensiasi sel T dan sel B,
get selnya adalah: sel-sel

pertumbuhan sel myeloma, dan perhrmbuhan serta aktivasi


osteoklas.
IL-7, memiliki reseptor IL-7 cx, dan yyang umum. Sitokin
ini dihasilkan dari sumsum tulang, sel-sel epitel timus.
Sasaran target selnya adalah:sel-sel ! sel-sel B, sel-sel
sumsum tulang. Aktivitasnya untuk diferensiasi sel-sel
pendahulu B, T danNK serta mengaktifkan sel-sel T danNK.
IL-S, reseptomya ialah CXCR 1, CXCR2. Sebagai sumber
penghasil adalah monosit/makrofag, sel-sel T, neutrofil,
fibroblas, sel-sel endotel dan sel-sel epitel. Sebagaitarget

REI.JMAIOI.OGI

selnya adalah: neutrofil, sel-sel


sel endotel dan basofil.

monosit/makrofag, sel-

Aktivitas biologiknya yaitu menyebabkan migrasi


neutrofil, monosit, dan sel ! menyebabkan neutrofil
melekat pada sel-sel endotel dan mengeluarkan histamin
dari basofil; memacu angiogenesis; menekan proliferasi
dari sel-sel pendahulu hati.
IL-10, memiliki reseptor IL-10R. Sebagai penghasil
adalah: monosit/makrofag, sel-sel T dan B, keratinosit dan
sel-sel mast.Target sel sasarannya adalah: monosit/
makrofag, sel-sel T dan B, sel-sel NK dat sel-sel mast.
Aktivitas biologiknya ialah: menghambat produksi sitokin
proinflamasi dari makrofag; mengurangi pemakaian sitokin
klas II antigen, dan mengurangi peningkatan B7-1 dan
B7-2, menghambat diferensiasi "Tr1 helper T-cells";
menghambat fungsi sel NK; memacu proliferasi dan fungsi
selmast dan aktivasi sel B dan diferensiasi.
IL-l 1, dengan reseptor IL- 1 1R, gp 1 30. Berasal dari sel-

sel stroma sumsum tulang. Target selnya adalah


megakariosit, sel-sel B dan sel-sel hati. Aktivitas
biologiknya ialah mempengaruhi pembentukan koloni,
megakariosit dan pendewasaan; meningkatkan respons
antibodi, memacu produksi protein fase akut.
IL-12, terdapat dua sub unit yaitu dengan berat 35-k
Da dan 40-k Da. Reseptornya ialah IL- 12R. Dihasilkan dari

makrofag; sel-sel dendrit dan neutrofil yang diaktifkan.


Sebagai target selnya adalah sel-sel T dan NK. Sedang
aktivitas biologiknya mempengamhi pembentukan Tr1

helper T-cell darr pembentukan "lyphokine-activated


killer cell";meningkatkan aktivitas CD, + 911.
IL-13, reseptomya adalah IL-13/IL-4R. Dihasilkan oleh
sel-sel T (THr). Sasaran targetnya ialah: monosit/makrofag,

sel-sel B, sel-sel endotel dan keratinosit. Aktivitas


biologiknya ialah: meningkatkan regulasi VCAM-1 dan
ekspresi kemokin C-C pada sel-sel endotel; meningkatkan
pengaturan aktivasi dan diferensiasi sel B; menghambat
produksi sitokin proinflamasi dari makrofag.
IL- I 7, reseptomya ialah IL- I 7R. Dihasilkan oleh CD, +
sel-sel T. Target selnya adalah: fibroblas, endotel dan epitel.
Aktivitas biologiknya ialah meningkatkan sekresi sitokin
yang memperkembangkan respons Trl yang predominan.
IL- 1 8, dengan reseptor IL 1 8 (IL- 1R- Related Protein).
Dihasilkan oleh keratinosit dan makrofag. Sebagai target
selnya adalah sel-sel ! B, dan NK. Aktivitas biologiknya

adalah meningkatkan pengaturan produksi IFN-g,

meningkatkan sitotoksisitas sel NK.


IFN-y, dengan reseptor tipe-l interferon. Dihasilkan
oleh semua sel. Sebagai sel targetnya adalah semua sel.

Dan aktivitas biologiknya yaitu: aktivitas antivirus;


memacu sel

makrofag dan aktivitas pengaturan ekspresi

MHC klas I; digunakan untuk terapi terhadap virus

dan

kondisi autoimun.

IFN-P, dengan reseptor tipe-l interferon. Dihasilkan


oleh semua sel. Sel targetnya adalah semua sel. Aktivitas
biologiknya sama dengan IFN-a.

2407

INFI.AMAISI

IFN-y, dengan reseptor tipe II. Dihasilkan oleh sel-sel

T dan NK. Sel targetnya adalah semua sel. Aktivitas


biologiknya adalah: mengatur aktivasi marofag dan sel NK;
memacu sekresi imunoglobulin oleh sel-sel B;menginduksi
antigen " hi s t o c o mp at ib il ity " klas II; mengatur diferensiasi

"Trl

Keluarga
Reseptor

Anggota

Gambaran Umum

IL-1 R

rL-rR1

, tL-rR ll, lLlRAcP, lL-18Ro, lL-

ekstraselu lar

18R8, Tt/STr,

cell".

eosinofil, sel-sel NK, sel-sel B, sel-sel

Keratinosit,

Toll-Like R

TLRl -10

Daerah kaya
leucine extrasel

TNFR

TNFR1, TNFR II, FAS


cD 27, CD30, LTBR,

Daerah kaya
sistein
ekstraselular

fibroblas, sel-sel epitel timus. Sel targetnya ialah: semua


sel kecuali sel darah merah. Aktivitas biologiknya ialah:

NGFR,
RANK,BAFFR,
BCMA, TAC 1, TRAIL
R

Hematopoietin R

Anggota Keluarga

Anggota

TNF

TNF-q, LT-o, LT-B, CD4oL, FasL,


BAFF, TRAIL,RANKL, NGF,
CD27-L, CD3OL, OX-401,4.1 BBI,
APRIL

lL-

lRrp2

TNF-o, dengan reseptomya TNF-RI, TNF-RIL Sumber


penghasilnya ialah: monosit/makrofag, sel-sel nasf, basofil,

ll

Daerah seperti lg

C{erminal W-S-XW-S motifs

tL-gR, lL-13R, lL-15R,

lL-1o, lL-1B, lL-lRa,


sampai lL-1F10

lL-l8, lL-lF5

tL-6

IL-6, LIF, OSM, IL-11, CNTF, CT1, CLC

lkatan sitokin sitokin


adalah ikatan y yang
seflng

tL-2,tL-4, t1-7, lL-9, lL-15, lL-21

tL-10

tL-10, tL-'19, lL-20, lL-22, lL-24,

tL-12

tL-12, tL-23, lL-27

lL-17
Sitokin sitokin
Hematopoietik

lL-17A, sampai lL-17F , lL-25


SCF, IL-3, TPO, EPO, GM-CSF,
G-CSF, M-CSF

tL-26, tL-28,

l,2,3

tL-2R, tL-3R, lL-4R,


tL-sR, tL-6R, lL-7R,
G-CSFR, GM-CSFR,
EPOR, TPOR

IFNR

IFR-o/p R, IFN-Y

Chemokine R

cxcRl-4,

R,
tL-1 0R,tL-1 9R, lL-20R,

"Clustered four
Cysteine"

tL-22R,lL-24R

ccRl-8

CR, C3XCR

"Seven
transmembrane
spannrng
domains"

TGF-P R

TGF-B R1 , TGF-g RII,


BMPR, Activin R

Serinethreonine

Growth Factor R

EGFR,PDGFR,

Tyrosine kinase

kinase

FGFR, M-CSFR (Cfms), SCFR (C-kit)

ll-29

lnterferon (lFN)

IFN-o SUBFAMILY, IFN-P, IFN-Y

B AFF, B c e I I - Ac t iv a t in g fac t or; B CMA, B c el I Matur at i o n Ant igen;BMP, Bone Morphologic Protein;EGF, Epidermal Growth
Factor; FGF, Fibroblast Growth Factor; G-CSF, Granulocyte
Colony Stimulating Factor; GM-CSF, Granulocyte- Macrophage

CXC Kemokines

CXCLI sampai CXCL16

C o I o ny

CC Kemokines

CCLl sampai CCL 28

C Kemokines

XCL1, XCL2

Accessoty Protein; IL-lRrp2, IL-1R Related Protein; M-CSF,


Monocyle Colony Stimulating Faclor;NGF, Ner-ve Growth Factor;

Stimulating F act or ; IL, Interl eukin; IL- 7RacP, Int erleukin-

RANK, Receptor Acti-

CX3C Kemokines

CXC3CLI

PDGF, Plalelet Derive Growth Factor;

TGF-B Superfamily

TGF-8, BMP family, aciivin,


inhibin, MlS, noctal, leftys

Faktor-faktor pen u mbuh

PDGF. EGF, PGF, IGF, VEGF

\ator of Nuclear Factor K B; SCF, Stem Cell Faclor; TACI,


Transmembrane Activalor and Calcium modulator and

APRIL, A Proliferation-Inducing Ligand; BAFF, B -cell Activaling


F actor; BMP, B one Morpho genitic Protein; CLC, Cardiotrophin-

Like Cytokine; CNTF, Ciliary Neutrophic Factor; CT,


Cardiotrophin; EGF, Epidermal Growth F actor; EN A, Epithelial Neutrophil Activating peptide; EPO, Erythropoietin; FGF,
Fibroblast Growth Factor; G-CSR Granulocyte Colony Stimulating Factor; GM-CSF, Granulocyte-Macrophage ColonyStimul ating F act or;IFN, Interferon; lGF, Insu lin-Like Growth
factor; IL, Interleukin; IL-1Ra, Interleukin-1 Receptor
Antagonist; L, Ligand; LlF, Leukemia Inhitory Factor; UT,
Lymphotoxin; M-CSF, Monocyte Colony Stimulating Factori
MlS, Mttllerian Inhibiting Substance;NGF, Nertte Growth Factor;
OSM, Oncostaliz-M; PDGF, Platelet Derive Growth Factor;
RANK, Receptor Activator of Nuclear Factor kB; SCF, Stem
Cell Factor; TGF, Transforming Growth Factor; TNF, Tumor
Necrosis Factor; TPO, Trombopoietin; TRAIL, TNF-Related
Inducing Ligand; YEGF, Vascular Endothelial Growth Factor

Cyclophilin Ligand Interaclor; TGF, Transforming Growth Factor;

TLF., Toll-Like Receplor; TNF, Tumor Necrosis Factor; TPO,


Trombopo ietin; TRAIL, TNF - Rel ated I nducing Ligand

demam, anoreksia, syok, sindrom kebocoran kapiler,


meningkatkan sitotoksisitas leukosit, meningkatkan fungsi

sel NK, sintesis protein fase akut, induksi sitokin


proinflamasi.
G-CSF, dengan reseptomya G-CSFR, dan gp 130. Selsel penghasilny a adalah:

monosit/makrofag, fibroblas, sel-

sel endotel, sel-sel epitel timus, sel-sel stroma. Sel targetnya

adalah: sel-sel mieloid dan sel-sel endotel. Sedangkan

aktivitas biologiknya ialah mengatur mielopoiesis;


meningkatkan survival dan fungsi neutrofil; digunakan di
klinik guna mengatasi neutropeni setelah kemoterapi
dengan obat sitotoksik.
GM-CSF, dengan reseptomya GM-CSFR; dan 0 yurg
umum. Dihasilkan oleh: sel-sel T, monosit/makrofag,

2408

REI,JMATOI.TOGI

fibroblas dan sel-sel endotel. Tentang aktivitas biologisnya

yaitu: mengatur mielopoiesis; meningkatkan aktivitas


bakterisidal dan tumorisidal dari makrofag; grediator dari
maturasi dan fungsi sel dendrit.

M-CSF, dengan reseptor M-CSFR (C-fims


protoonkogen). Dihasilkan oleh: fibroblas, sel-sel endotel,

monosit/makrofag, sel-sel T, sel-sel B, sel-sel epitel


termasuk epitel timus. Sel targetnya adalah monosit/
makrofag. Aktivitas biologiknya mengatur produksi dan
fungsi mono sit/makrofag.
Fraktalkin, dengan reseptornya CX3 CRI. Dihasilkan
oleh sel-sel endotel yang diaktifkan. Sel targetnya adalah:

Gambar 3.

sel-sel NK, sel-sel T, monosit/makrofag. Aktivitas


biologiknya adalah: "Cell surface chemokine/mucin
hybrid molecule" yang berfungsi sebagai kemoatraktan,
aktivator leukosit, dan cell adhesion molecule.
Dari hasil penelitian dilaporkan bahwa mediatormediator bioaktif pada sel mast hewan coba (tikus) yang

lnteraksi

Molekul
adhesi
Endotil

Molekul adhesi
Lekosit

Menggelinding

E-selectin
P-se/ectln

ESL.1 "
PSGL-1

HA

co44

Tak diketahui
VCAM.1

VLA-4

diaktifkan akan menghasilkan:

1. Mediator-mediator lipid yaitu : Leukotrien 84,


Leukotrien C4, Plateled-Activating Factor, dan
prostaglandin D2

2.

Mediator-mediator yang dibentuk sebelumnya dari


sekresi granula yaitu: histamin, proteoglikans, Triptase
dan Kimase, Karbopeptidase A.

3.

Melekat menyatu

Emigrasi

tcAM-1
ICAM.2
VCAM-1

VLA-4

HA

cD44

ICAM-1

LFA-1, Mac-1

Sitokin sitokin yaitu : IL-3, lL-4, IL- 5, lL-6, GM-CSF,


IL-l 3, IL- l, INF-B, TNF-cr

ICAM-2
VCAM-1

Dari ketiga kelompok mediator tersebut akan

JAM

menimbulkan respons pada Leukosit, fibroblas, substrat


dan mikrovaskular.
Dari respons leukosit, dapat mengadakan perlekatan,
kemotaksis, produksi Ig E, proliferasi sel mast, aktivitas
Eosinofil.
Dari respons Fibroblas, dapat mengadakan proliferasi,
vakuolisasi, produksi Globopentaosylceramide, produksi

Neutrofil dan proses

PECAIV-1

C3a

8i."h,"---r-+

kolagen.

Dari respons substrat dapat mengadakan aktivasi

L-se/ectrn

LFA-1, MaC-1
LFA-1

LFA.1

VLA-4
PECAM-1, Lain-lain?
Pengikat (Ligand)
multipel

ah)
]l\

ma)

Dolor
I
(Nyerl)
r)

C).HOoH
a

!"u

Calor
(Hansat)

matriks metaloprotease, aktivasi dari kaskade koagulasi.


Sedang dari respons mikrovaskular, dapat timbul

IH-o( ri;enu,br
+

/^l

e/
\(\

Memangsa --1
Memanssa
baktn ale!
ala!

permeabilitas venuler terganggu, perlekatan leukosit,

I
I

konstriksi dan dilatasi.

Berikut ini akan disajikan bagaimata rangsang

I
I

inflamasi memicu kegiatan leukosit, serta tabel interaksi


molekul adhesi dari leukosit/sel endotel. Dan berikutnya
adalah gambar neutrofil dan proses inflamasi.

I
I

J
sered Sl&
Seksl
stohr

trr,rnr-o

I
lrrr,rnr

IL.8,TNF]&.
I

mak6fag
Limfo6it

KOMPONEN UTAMA DARI SISTEM IMUN BAWAAN


DALAM MEMICU IMUNITAS ADAPTIF
Gambar 4.
Sel-sel sistem imun bawaan dengan peran utamanya dalam
memicu imunitas adaptif tergantung pada tipe sel-sel yang

berperan. Berikut ini akan dipaparkan macam-macam sel


yang terlibat.

Sel-sel makrofag, peran utamany a dalamimunitas bawaan


ialah; mengadakan fagositose dan membunuh bakteri, di
samping itu menghasilkan peptide anti mikrobial; mengikat

2409

INFI.AMASI

lipopolisakarida (LPS); dan menghasilkan sitokin sitokin


inflamator.

Peran dalam imunitas adaptif yaitu menghasilkan


(IL)I tumor necrosis factor (TNF)u guna
meningkatkan molekul-molekul adhesi limfosit dan kemokin

interleukin

untuk menalik " antigen-spesific" limfosit-limfosit;


menghasilkan IL-12 guna menarik Trl helper T-cell
Responses; meningkatkan pengaturan ikut memacu
bersama molekul-molekul MHC guna memfasilitasi limfosit

T dan B guna mengenali dan aktivasi ; sel-sel makrofag

dan dendrit, setelah adarya isyarat dari LPS, dan


meningkatkan pengaturan pacuan bersama molekulmolekul BT-1 (CD80) danB7-2 (CD86) yang diperlukan

guna menggiatkan dari sel-sel T antigen-specific


antipathogen, dar. selanjutnya juga protein-protein
Toll-like pada sel-sel B dan sel-sel dendrit yang setelah
terikat LPS menyebabkan CD80 dan CD86 pada
sel-sel tersebut menyampaikan kepada sel T antigen
presenting.
Sel-sel dendritikplasmasitoid @Cs) dari garis keturunan

Limfoid, peran utamanya ialah: menghasilkan sejumlah


besar interferon (INF)a yang mempunyai aktivitas anti
fumor dan anti virus, dan didapatkan dalamzona sel T dari
organ-organ Limfoid; Sel-sel tersebut beredar dalam darah.

IFN-a merupakan aktivator yang poten pada makrofag dan


DSs yang dewasa guna memangsa patogen-patogen yang
masuk dan menyampaikan antigen-antigen patogen kepada
sel T dan sel B.

Terdapat dua tipe sel-sel dendritik mieloid, yaitu: yang


diturunkan dari sel intersisial dan Langerhans.
DCs intersisial adalah penghasil kuatlL-2 dan IL-10 dan
terletak dizone-zote sel T dari organ-organ Limfoid; dan
sel-sel tersebut ada dalam darah, dan ada dalam sela-sela
dari paru, jantung, dan ginjal; DCs Langerhans adalah
penghasil kuatdarilL-l2; dan letaknya di zone-zone sel T
dari Limfonodi, epitel kulit, dan medula timus; dan beredar

molekul CDI dan kemudian membinasakan sel-sel /zost yang


terinfeksi dengan bakteria intraselular tersebut. Peran utama
dalam imunitas adaptif, sel-sel NK-T menghasikan IL-4 guna
merekrut "TH, helper T-cell responses" , dar' memproduksi

IgGl danIgE.
Neutrofil, peran utamanya dalam imunitas bawaan ialah
memangsa dan membunuh bakteri, dan memproduksi
peptida-peptida antimikrobial. Sedang peran utama dalam

imunitas adaptif ialah menghasilkan "Nitric Oxide

Synthase" dan "Nitric Oxide" yatg menghambat


apoptosis dan Limfosit-limfosit dan dapat memperpanjang
respons imunitas adaptif.

Eosinofil, peran utamanya dalam imunitas bawaan ialah


membunuh parasit-parasit yang masuk. Sedang peran
utamanya dalam imunitas adaptif ialah menghasilkan IL-5
yang merekrut "Ig- sp ecifi c antib o dy respons e s" .
Sel-sel mast dan basofil, peran utamanya dalam imunitas
bawaan ialah mengeluarkan TNF-cr, IL-6, IFN-y dalam
merespons pada macam-macam dari "bacterial PAMPs"
(Pathogen-Associated Moleculer Patterns).
Dalam kaitannya dengan peran utama sebagai imunitas

adaptif sel-sel tersebut menghasilkan IL-4 yang merekrut


"TH, helper cell Responses" dan merekrut IgGl dan
" IgE-spesific antibody Responses ".
Sel-sel epitelial, peran utamanya dalam imunitas bawaan
ialah memproduksi peptida-peptida anti-mikrobial; dan
jaringan epitel spesifik menghasilkan mediator dari imunitas
bawaan lokal, misalnya sel-sel epitel paru memproduksi
protein-protein surfaktan (protein-protein dalam keluarga

collectin) yang mengikat dan memperkembangkan/


meningkatkan pembersihan dari mikroba yang masuk dalam
paru.

Dalam aktivitas peran utama dalam imunitas adaptif,


menghasilkan TGF-p yang memicu "IgA-sp esific antibody
responses".

dalam darah. Peranutama dalam imunitas adaptif dari DCs


interstiel adalah APC yang poten untuk sel-sel T dan yang

pertama-tama mampu mengaktifkan sel

guna

menghasilkan antibodi; sedangkan DCs langerhans adalah


APC yang poten untuk "T cell priming".

Sel-sel pembunuh alamil nataral

PRODUK YANG DISEKRESI DARI EOSINOFIL

killer (NK)cells.

cationic, neurotoxin yang berasal dari eosinofil,


p-Glucuronidase, asam fosfatase dan arilsul-

Tugasnya membunuh sel-sel asing dan penjamu ( host)yang

memiliki kadar rendah dari "MHC + self petides".


Menampilkan reseptor-reseptor yang menghambat fungsi

NK dengan adarya penampilan yang banyak dari


"self-MHC". Dalam peran utamanya sebagai imunitas
adaptif, sel ini menghasilkan TNF-u dan IFN-y yang

Protein-protein dari granule terdiri atas "major basic

protein" eosinofil peroxidase, protein eosinofil

fatase B.

Sitokin-sitokin, yaitu IL -1, IL-3, IL-4, lL-5, IL-6, IL-8,


[-10, [-16, GM-CSF, RANTES, TNF-o,, TGF-cr,
TGF-p, danMIP.
Mediator-mediator Lipid, yaitu leukotrien B. (JumlahnYa

merekrut THrhelper T cells responses.

sedikit), leukotrien Co, leukotrien Cr,

Sel-sel NK-T, peran utamanya dalam imunitas bawaan

HETE, 5-okso-15-hidroksi 6,8,1 1,13-ETE (eicosatetraenoic acifl,Prostaglandin E, dan prostaglandin E,

merupakan limfosit-limfosit baik dari kedua sel T dan petanda


permukaan NK yang dapat mengenali antigen Lipid yang
ada dalam sel bakteri, misalny a M.Tuberculosrs oleh molekul-

6-keto-prostaglandin F,, Troboksane


activating .factor).

hidroksi 6,8,1 5-di

2,

PAF (platelet-

2410

RELIYTA-IOLOGI

Enzim-enzim: elastase, protein kristal Charcot-Leyden,


kolagenase, 92-kd radikal.

Reactive oxygen intermediates : superoxide radical


anion, HrO, dar, Hydroxy Radicals,

EOSI NOFI L KEMOATRAKTAN

Ini terdiri

:
.
.

atas:

Kemokin-kemokin yaitu Eotaksin, Eotaksin 2, Eotaksin


3, MCP2, MCP3, MCP4, RANTES, MIPIa, IL-8.
Sitokin-sitokinyaitu: IL-76,1L-12
Primersyaitu: IL-3,IL-5,GM-CSF
Mediator-mediatorhormonal yaitu: PAI, Cra, C,a, LTB.,
RD4, DTHETES dan Histamrn.

Molekul-molekul adhesi adalah protein permukaan sel


berfungsi ganda yang bertindak sebagai penengah interaksi
baik antara sel dengan sel dan sel dengan matriks.
Di samping itu peranannya dalam pemeliharaan dari
struktur jaringan dan keutuhan proteih tersebut ikut serta
dalam proses kegiatan selular seperti motilitas, memberi
isyarat dan pengakrifan.

PROSTAGLANDIN PADA INFLAMASI KELUARGA

LTD4 dan LTE4

Gambar 5.

PROSTAGLANDIN, LEUKOTRIEN DAN KOMPONEN


YANG BERHUBUNGAN
Eikosanoid-2

0 - c arb o n
atau 5 double bound'.

es s

ent i al

fate acid y an gberisi

3,4

8,1 1,1 4- E ico s atri eno ic e ac id (dihomo - g- lino I en ic acifl


5,8,1I ,|4-Eicosatetraenoic acid (- asam arakidonat)

5,8,1

1,1

4,17 - E ic

os ap enta eno

ic ac

inhibtagr{al

Hy

id

Braln
Mast Cells

Asal asam arakidonat dari derivat makanan yang


mengandung linolic acid (9,|2-oktadecadienoic acirl
atau dari konstituen makanan yang mengandung

5,8,1 7,7 4,17 - E i c o s ap e n t ae n o ic ac i d y arrg terdap at banyak


dalam minyak ikan.

Arakidonat di esterihkasia fosfolipid dari membran sel


atau lain kompleks lipids. Kadar arakidonat dalam sel
sangat rendah, dari biosintesis dari eikosanoid terutama
tergantung adanya arakidonat terhadap enzim-enzim
eichosanoid-synthese, ini sebagai hasil dari pengeluaran
dari simpanan sel-sel dari lipid oleh acylhydiolases,yang
kebanyakan adalah fosfolipid Ar. Peningkatan biosintesis
dari eikosanoid diatur dengan cermat dan tampaknya
merupakan respons terhadap pengaruh yang sangat luas
dari rangsangan fisik, kimiawi dan hormonal.

= MACAM.MACAM POSTAGLANDIN

PGA, PGB, PGB adalah keton yang tak jenuh yang


dihasilkan dari bpntuk non enzimatik PGE selama prosedur

on

rvorovss

I
'^f,Z",

Hyporelgesia

""

Diu16sis

Gambar 6.
COX lsoforms

/
cox-1{
(coNSTrTUvE)

--\"

ARACHIDONIC ACID

hssllng
Cox-2+ 'Would
R6soluilon of
o

lnflamatlon

rltn"
I

tt

Stomach

[h.,IJf
Gambar

i-

I ,u,
DiseEse Taroets

iiil}

COX-2,lnhibitor

24tt

INFIAMASI

dan respons selular terhadap jej as/trauma. Trombosit juga

Konsep Baru
EICOSANOID

merupakan sel-sel efektor inflamasi. Baik PAF (Platelet

Activating Factor) dan fragmen-fragmen kolagen


menyebabkan kemotaksis trombosit ke daerah aktivasi
endotelium atau daerah jejas/trauma dan hasil-hasil yang
dikeluarkan setelah aktivasi, merekrut lain-lain sel dan
mempunyai andil untuk meningkatkan reaksi inflamasi.

Trombosit akan menghsilkan zat yang bersifat


kemoatraktan yaitu PAF dan kolagen. Di samping itu
zat-zat yang berfungsi mengaktifkan seperti PAF, MBR
fibrinogen, trombin, CRP, Substansi P, IhgG, FceR II,
komponen-komponen komPlemen.

(Eicosatetraenoic acid)
lnflamation

Resolution

P 450:
Epoxygenases
(Epoxyeicosatetraenoic acid)

Gambar

trombospodin dan tromboglobulin. Sitokin-sitokin yang

dihasilkan yaitu: PDGF, FGF, TGF-p dan RANTES'


Lain-lain mediator yang ada ialah: PGE, LTC4, T,A2,
12.HETE, PAF, Faktor-faktor koagulasi, fibrinogen'
fibronektin dan adenosin (periksa Tabel dan Gambar)

Gejala Utama

Mediator Lipid

Nyeri dan
hiperalgesia

PGE,, LTB4, PAF

Kemerahan
(vasodilatasi)

PGEZ, PGLZ, LTB+,

Panas (lokan
dan sistemik)

PGE2, PGI1, LTA4, PAF

Edema

PGE2, LTB4, LTC4, LTD4,

ATL
LT
LX
PAF
PG

lnhibitor
Endogen

Dalam keadaan normal perlekatan trombosit ke protein


matriks ekstraselular memerlukan faktor Von Willebrant
(v WF) yang terikatpada glikoprotein trombosit Ib/lX dan

menyampaikan sebagai jembatan molekuler antara


trombosit dan kolagen subendotelial. Trombosit dapat
pula diaktifl<an melalui reseptor-reseptornya untuk IgQ IgE,

PAF, C-reactive protein dan substansi P dan melalui

komponen-komponen yang diaktifkan. Dengan

L'A2, PAF

LTE4, PAF

Mediator-mediator dalam granula trombosit


menghasilkan ADP, serotonin' PF-4, V.WF, PLA2,

Lipoksin
ATL

: Aspirin-Triggered-LiPoxi
: Leukotrien
: Lipoksin
'. Platelet Activating Factor,
: Prostaglandin

diaktifkannya trombosit, akan mengeluarkan isi granuler


yang memperkembangkan pembekuan dan lebih lanjut
terj adi pengumpulan trombosit.

Meningkatkan
Radang

Pengaturan aliran
darah dan pefusi
organ

ekstraksi; tampaknya zat tersebut ada secara biologik' Seri

PGE dan D adalah hidroksiketones, sedangkan Fa


prostaglandin adalah 1,3-diols. Zat-zat ini adalah produk

Vasodilatasi (PGE2,
pGl2, pgd2, PGll)

dari prostaglandin G (PGG) dan H (PGH) , cyclic endoperkomponen sekeluarga adalah hasil dari

iklin (PGI, ) memiliki struktur cincin


incin siklopentan, cincin kedua dibentuk
oleh jembatan oksigen antara karbon 6 dan 9. Tromboksan
(TX, ) terdiri atas 6 anggota cincin oksan di samping cincin
siklopentan dari prostaglandin. Baik PGIr- dan TX, adalah

hasil dari metabolisme PGG dan PGH.

TROMBOStT (PLATEIET) DAN MEDIATOR'


MEDIATOR INFLAMASI
Trombosit diturunkan dari megakariosit dalam sumsum
tulang dan berfungsi untuk hemostatis, penyembuhan luka,

.
.
.
.

Meningkatkan
permeabilitas vaskular
(interaksi dengan Ca5,
LTB4, dan Histamin)
Potensiasi nyeri
(interaksi Bradikinin)

Mengaktifkanlimfosit
dan produksi dari
limfokin PGI
Agregasi trombosit
Pengeluaran PAF
dan PGl2
Desuppressor T
suppressor cells dan
meningkatkan RF
Resopsi dari tulang

Meredam Proses
Radang
PGE1, PGE2
menghambat
produksi dari
macrophage
migration inibiting
factor (MlF) oleh sel sel T
PGE2 menghambat
proliferasi limfosit T
Menekan proliferasi sel
sinovial
Menekan pembentukan
plasminogen
Menghambat produksi
dari radikal oksigen dan
pengeluaran enzim oleh
neutrofll

2412

Berbagai macam
mediator yang
diturunkan dari lipid
itas kemotaktik,
proliferatif trombogenik, dan proteolitik. pacuan yang
mengaktifkan trombosit guna mengadakan perlekatan dan
degranulasi juga merupakan pemicu pengeluaranAA dari
membran melalui PLA, yang memprakarsai sintesis dari

TXA2, lewat COX-1 dan produk dari Lipoxygenase


12-HETE yang kemudian dimetaboliser menjadi lipoksin.

Produk-produk dan granula-granula trombosit juga


memprakarsai reaksi inflamasi lokal. Granula-granula padat
berisi ADP, suatu agonis yang mengaktifkan ikatan hbrinogen dari trombosit pada sisi dari b, integrin glikoprotein II

bl IIIa, dan serotonin, suafu vasokonstriktor yang poten


yang mengaktifkan neutrofil dan sel-sel endotelial.

Alfa granul berisi PF4 dan b-troboglobulin, yang


mengaktilkan leukosit-leukosit mononuklir dan pMN dan
juga tempat dihasilkan PDGF dan TGF-p, yang keduanya
memacu proliferasi sel-sel otot polos dan fibroblas dan

sangat penting dalam perbaikan jaringan dan


angiogenesis. Di samping itu granul trombosit
menghasilkan trombospodin yang memprakarsai neutrofi l,
faktor koagulasi F V, VII, vWT, fibrinogen dan fibronektin.

RESPONS PENYESUAIAN (ADAPTIF)

Limfosit bertanggung jawab untuk respons imun


penyesuaian (adaptifl. Limfosit pendahulu beredar dalam
darah. Limfosit ini akan berkembang menjadi sel B dan sel
T. Sel B yang awal melanjutkan perhrmbuhannya dalam
sumsum tulang. Sedang sel T yang awal berpindah ke timus.
Pendahulu kedua tipe sel tersebut mengalami penyusunan
ulang dari gen untuk membenfuk reseptor-reseptor anti-

gen. Reseptor-reseptor sel B dan sel T, keduanya


heterodimer, yang terdiri dari dua ikatan yang berbeda,
yaiturantai ikatan disulfid, di mana sifat ikatannya dapat
dikenal dari rangkaian protein sebagai hasil dari kombinasi
yang tampak pada tingkat genetik. Bagian dari reseptor
antigen yang akan meningkatpadaantigen diturunkan dari
dua atau tiga fragmen gen yaitu segmen yang berubahubah, yang aneka ragam dan pengikat.
Sel B dan T memiliki reseptor antigen yang spesifik.
Pengenalan molekul untuk antigen pada sel-sel B adalah
m em b r an e a s s o c i al e d- im mu n o gl o b u I in, se d,angkan
reseptor antigen pada sel-sel T adalah molekul yang
berbeda, yang bukan imunoglobulin. Bila diaktifkan oleh
adanya antigen, maka sel-sel B berkembang menjadi
antibodi yang menghasilkan sel-sel plasma, dan sel-sel
yang memelihara ingatan pada antigen.
Sel-sel T juga berkembang menjadi sel-sel effector dan
pengingat. Awal dari reaksi ini disebut respons primer.
Berikutnya terdapat periode laten kurang lebih tujuh hari
sebelum perkembangan lebih lanjut.
Sel T mempunyai beberapa sub-set. Ada beberapa
sub-set sel T yang penting yang berpengaruh pada sel-

REUMAII'I.OGI

sel T dan B terhadap antigen dan termasuk mengaktifkan

makrofag. Ini adalah sel-sel Z helper (penolong) yang

memproses antigen T4 pada permukaannya dan


membentuk T4H dan sel-sel T suppressor gutamemiliki
antigen T8 dan membentuk TSs. terdapat pula klas sel-sel
T sitotoksik yang juga T8 positif. Dan kebanyakan respons

antibodi pada attigen-antigen adalah sel T yang


dependen, dan fungsi utama sel-sel T helper untuk
menyediakan faktor yang diperlukan oleh sel B menjadi
dewasa dan mensintesis antibodi.
Sel-sel penolong juga diperlukan guna mempengaruhi
sel-sel T sitotoksik guna mengikat dan membunuh sel-sel
yang terinfeksi dengan virus dan menyerang sel-sel
tumor. Di samping itu sel-sel penolong mengaktifkan selsel supresor T dan sebaliknya menekan atau mengurangi
regulasi oleh sel-sel tersebut. Sel-sel T yang merespons
terhadap adanya antigen, akan mensekresi zat-zat yang
menyampaikan pesan yang ada dalam sel dan ini disebut
Limfokin yang berbeda dengan antibodi-antibodi yang
dihasilkan oleh sel-sel B yang telah diaktifkan.
Limfokin-limfokin yang penting termasuk interleukin
2 (IL-2), Gamma Interferon (IFN y), dan Macrophage
Inhibitor Factor (MIF). MIF merangsang makrofag untuk
melaksanakan fagositosis aktif dan sekaligus menghambat
migrasi dari sel-sel tersebut dari daerah di mana sel-sel Th
tertumpuk.

SELSEL

T SUPPRESSOR DAN PENOLONG

(HEtpEE

IL-2yangdisekresi oleh sel-sel Th adalah faktorpenumbuh


yang memacu proliferasi dari sel-sel T sehingga mereka
memproduksi clone-clone sel-sel antigen spesifik yang
akan menjadi sel-sel sitoksik, penolong (helper), ata:u
suppressor. Sel-sel T suppressor mengurangi pengaturan
respons dari lain-lain sel-sel T dan B.
Ada pula anggapan bahwa prostaglandin-prostaglandin diturunkan sebagai bagian dari proses inflamasi dari
fosfolipid-fosfolipid membran sel yang dapat mengurangi
regulasi sel-sel T suppressor. Selanjutnya priksa tentang
keluarga prostaglandin dan bagan tentang asam
arakidonat. Sel-sel B, mempunyai petanda permukaan pada
awal stadium akan menjadi dewasa. Langkah awal adalah

pengaturan kembali gen-gen dari imunoglobulin rantai


berat. Proses ini meliputi p ecahan"germline chromosome,,

dan penggabungan dari Yn, D, dan J* yang kemudian


menjadi bentuk VDJH. Terakhir, terminal deoksitransferase

(TdT) banyak terdapat dalam sel yang mengalami


pengafuran ulang, dan menambah bahan dasar ekstra pada
fragmen-fragmen sebelum diadakan rekombinasi. Hasilnya

akan terbentuk banyak macam gen imunoglobulin dari


macam-macam sel pelopor dari B.

Kemudian sel-sel yang berhasil membentuk protein


ikatan-berat yang ditampilkan di permukaan sel, akan juga
membentuk kompleks rantai-ringan. Kompleks ikatan berat

2413

INF1AMASI

yang lengkap pada sel B yang belum dewasa bersamaan


dengan pasangan protein transmembran yang disebut 196

Dengan adanya rangsangan awal, sel T menertma


bantuan dalam menetapkan tipe sel efektor apa dari sel
tersebut yang timbul. Pada tiap kasus, sel T menadi aktif

adalah molekul pembawa signal yang


diperlukan guna seleksi yang positif dari sel-sel B guna
dapat melewati titik-titik pemeriksaan.
Setelah diferensiasi sel B berlangsung, dan sel-sel
yang bertahan hidup dalam proses seleksi akan keluar
dari sumsum tulang sebagai sel yang terbentuk baru,

yang juga dikenal sebagai Pg39 atau CD40L. Ini adalah


lawan reseptor untuk CD40, suatu keluarga dari reseptor
TNFa superfamily, yar.g ada pada sel-sel B. Ikatan dari
CD40 memungkinkan isyarat sehingga sel B dilindungi dari
program kematian. Molekul baru CD80 dihasilkan dari ikatan

dan ikatan ringan pada sel-sel B dan molekul

dan IgA.

imunoglobulin

Ini

dan menampilkan molekul permukaan yang baru, CD154

kemudian sel B yang dewasa melakukan perjalanan ke

CDl54 pada CD40. CD80 merupakan lawan reseptor untuk

limpa, dan masuk ke daerah PALS (Perlarteriolar


lymphoid Sheath), di mana sel-sel B. Antigen yatg ada

CD28 pada sel T.

diangkut masuk dalam PALS, di mana telah ada kerja sama


antara sel T dan sel B.
Sel B yang ada di daerah perbatasan kemudian masuk
ke dalam pulpa merah lalu mengadakan diferensiasi menj adi
plasmablas, yang dengan cepat mempunyai respons awal
terhadap zatyatgpatogen. Disini terjadi kerja sama yang

unik antara sel-sel T, B dan folikular dendritik. Sel B


menyajikan pada sel T lewat MHC klas II yang ada pada
sel B.Sel-sel B yang diaktifkan dapat menampilkan CD80
atau CD86 (B7.1 atau B7.2). Sel B yang demikian kini dapat
menyampaikan dua isyarat kepada sel T yaitu satu ikatan

Ikatan CD40 pada sel B mempengaruhi peningkatan


lain molekul pada sel B yaitu ikatan CD95 (CD154, Fas
Ligand). Secara normal ikatan CD95 Ligand mempengaruhi
kematian sel. Namun sel-sel B yang telah menerima isyarat
Gambar

PUTELET/TROMBOSIT
Platelet surfa@ PhosrcliPids :
/lmpotunl rol6 in @agulation

Mitokondria
GP lib llla

Membrane plasma

Glycogen-GP lb:Platelet
glycoprotein Ib
Fungsi adhesi & agrB{

dari reseptor antigen sel T ke MHC klas Il-peptid kompleks


pada sel B, dan yang lain dengan mengikat CD28 pada sel

T oleh CD80 dan CD86 pada sel B. Aktivasi dua isyarat


demikian itu bermanfaat untuk meningkatkan kadr dari
sekresi IL-2 dan proliferasi dari sel T.

Setelah cukup stimulasi, sel - sel B membelah diri jadi


sel-sel plasma dan menghasilkan imunoglobulin yaitu IgG

dengan subklas

1,2,3,4; IgA

dengan dua subklas; IgM,

IgD, serta IgE. Pengatur molekul dari fungsi limfosit,


dilakukan oleh reseptor-reseptor permukaan sel dan
adanya interaksi antar sel.

Lysosomes

Dense granules :
I\.lg,Serotonin

ADP,ATRCa,

Alph

E thromboglobulin

. PDGF
-TGF- beh
-Chemotachc fadol
- Fibrinogen

-Albumin
- Thrombospdin,fibronectin

-ADP

- VEGF (vascular endotelin growth F)


- Serotonin

Gambar 9.

Respons lnflamasi

Faktor yang Diturunkan dari


Trombosit

. Thromboxane A2 (Cyclooxgenase . Vasokonstriksi' agregasi trombosit


de
leucocyte leukotriene Br
. 12
xyeicosatetraenoid . Vasokonstriksi, st
nase
nise dependent) synthesis, inhibisi
ac
monosit procoagulant
. 12
cosatetraenoic (emotaxis, stimul
acid (lypoxygenasedePendent)
. Ctycoiiotein adhesif :
' Adhesi sel
Thrombospodin
. Faktor-fakior penumbuh : PDGF, . Kemotaxis, fibrinogenesis, chondrogenesis,
angrogenesls
VEGF,TGF-P (cr-granules)
. Aggregasi trombosit, kemotaxis
. Platelelspesific protein : P.
.

Thrombo-modulin, PFq (ugranules)


Cationic protein : chemotactic
factor, permeability factor
granules)
Acid hydrolases

(o,-

(lysosomes) '

Kemotaxis, permeabilitas vaskuler, release


histamin
Memangsa Jaringan

acid hydrolases

2414

REI,JMIIiIOI.OGI

dari reseptor seperti lewat CD40 akan dilindungi, bila tidak


ia akan mati. Pada stadium akhir dalam aktivasi, ikatan

dengan CD28 akan mengirim pesan ke sel T guna


menampilkan CDl52 (CTLA-4). Pada permukaan sel B
dijumpai CD19 dan CD2l. Di samping itu terdapat pula
CD32 (Fc. Reseptor).

Sejumlah Ekosanoid suatu vasoaktif dan merupakan

hasil dari imunomodulator dari metabolisme asam


arakidonat yarrg termasuk pula turunan asal dari
siklooksigenase juga prostaglandin dan tromboksan A!,
yang merupakan vasokonstriktor yang poten dan
mempunyai andil pada hipertensi pulmonal dan nekrosis
rubuler akut pada syok.

RESPONS INFLAMASI PADA SYOK


Aktivasi dari jaringan sistem mediator inflamasi yang
sangat luas berperan dengan nyata dalam perkembangan
syok dan mempunyai saham dalam menghasilkan jejas dan
gangguan dari organ-organ.

Mediator-mediator humoral yang multipel diaktifkan


selama syok dan kerusakan jaringan. Kaskade komplemen,
diaktifkan melalui kedua jalur klasik dan alternatif,

menghasilkan anafilaktoksin C3a dan C5a. Fiksasi


komplemen secara langsung pada jaringan yang rusak
dapat berkembang guna menyerang secara rumit C5-C9,
selanjutnya mengakibatkan kerusakan sel. pengaktifan
kaskade koagulasi menyebabkan trombosis mikrovaskular,
dengan akibat selanjutnya teqadi lisis utama pada peristiwa
yang berulang dari iskemik dan reperfusi.

Komponen-komponen dari sistem koagulasi, seperti


trombin, merupakan mediator proinflamasi yang poten.
Yang mengakibatkan peningkatan dari molekul-molekul
adhesi pada sel-sel endotel dan mengaktifkan neutrofil,
utamanya pada kerusakan pada mikrovaskular. Koagulasi

yang mengaktifkan kaskade kalikrein-kininogen, yang


mempunyai andil pada kejadian hipotensi.

RINGKASAN

Inflantasi adalah respons protektif setempat yang


ditimbulkan oleh cedera atau kerusakan jaringan, yang
berfungsi menghancurkan, mengurangi atau mengurung
suatu agen pencedera maupun jaringan yang cedera ifu.
Pada bentuk akut ditandai adanya tanda klasik yaitu:
dolor, kalor, rubor, tumor dan fungsiolesa.
Dikenal adanya inflamasi akut, subakut dan kronis.
Inflamsi merupakan keadaan dinamik yang konstan yaitu
suatu reaksi dari jaringan hidup guna melawan berbagai
rangsangan. Dalam melawan inflamasi, dan tubuh memiliki
respons alami danpenyesuaian. Yang alami (tidak spesifik)

terdiri dari sel-sel: neutrofil, eosinofil, basofil, trombosit,


makrofog, monosit, sel mast dan sel NK, serta faktor-faktor
yang larut yang terdiri dari lisozim, sitokin, interferon,
komplemen, dan protein fase akut.
Sedang yang penyesuaian yang bersifat spesifik terdiri
dari sel B, sel T, antigen presenting cel/ (APC), sel-sel

dendrit dan sel Langerhans, serta faktor-faktor yang larut


seperti antibodi, imunoglobulin G (IgG) dengan subklasnya
Ig M, IgA, Ig E, Ig D dan limfokin.
Selain itu sel-sel yang ada memiliki pula reseptor di
permukaan sel. Dengan demikian memudahkan cara kerja
sel-se1 tersebut.

Mediator inflamasi terdiri dari: komplemen, vasoaktif


amin, nitric ox ide, histamin, serotonin, adenosin, sistem
pembekuan, bentuk Oryang diaktifkan, metabolisme asam
arakidonat, prostaglandin, tromboksan A,, dan leukotrien.

REFERENSI
Yang berkaitan
dengan pernapasan
meningkat

Austen KF Allergic, anaphylaxis, and systemic mastocytosis In:


Harrison's principles of internal medicine Mc Graw Hill. 16s
Ed. Vol. II 2005: 1947-56
Bullard CD.Ce11 adhesion molecules in the rheumatic diseases In
p.477 -8

Crow MK Structure and function of macrophages and other antigen-presenting cells In Arthritis and allud conditions Koopmen,
Moreland. A Textbook of rheumatology. Lippincott Williams

& Wilkins

15ft Ed Vo1. 11,2005: 305-26.

Carter RH Weaver CT.Structure and function of lymphocytes


POGF I Platelel Deive Oruwth
PF4 : Platel* Fador 1
LTBy' I Platelel Faclor 4

FMtor

Gambar 10. Partisipasi trombosit pada awal kejadian radang

in.p.3

7-5 0.

Gruber B.L Kaplan AP.Mast cells, eosinophilis,and rheumatic


diseases.in: ibid 375-409.
Gabay C.Cytokines and cytokine receptors In. ibid: 423.Weaver CT

2415

INFI.AMASI

Haynes BF, Fauci AS.Introduction


1

to the immune sistem In.p.

907-3 0

Maier RV Approach to the patient with shock inflammatory


responses.

In Harrison's principles of internal medicine. Mc

Graw-Hill l6h. Vol II 2005: 1601-2.


Morrow JD, Roberts II

LJ.

Lipid derived autacoids. eicosanoids and

piatelet-activating factor .In: Goodman & Gilman's. the


pharmacological basis of theurapeutics 10 th. edition;
2001.p.669-731
Philips MR Cronstein B.N.Structure and function of neutrophils.

in. p. 351-73
Pier GB.Molucular mechanisms of microbial pathogenesis. In:
Harrison's principles of internal medicine l6'h Edition. Mc
GrawHill;2005.p.700-6
Saleh MN Lobuglio AF.Platelets In: Rheumatic diseasesin

p. 4II-22.

380
APOPTOSIS
Linda Kurniaty Wijaya

Sejak pertengahan abad ke sembilan belas, banyak


penelitian yang menunjukkan kematian sel memegang
peranan proses fisiologis dari organisme multiselular,

sangat penting karena apabila terjadi defek apoptosis (baik

spontan ataupun karena mutasi) maka akan berdampak


pada sistem imun. Ditemukannya mutasi gen-gen yang
berkaitan dengan apoptosis pada hewan coba dengan
penyakit autoimun menjadi suatu hal yang menarik untuk

terutama selama embriogenesis dan metamorfosis. pada


tahrn 1972, Keri dkk mempublikasikan sebuah artikel
mengenai proses fisiologis dari kematian sel atau dikenal
dengan istilah apoptosis. Apoptosis berasal dari bahasa
Yunani yang berarti turun jatuh dianalogikan seperti daun
yang jatuh dari pohon atau daun bunga yang jatuh dari

dapat menerangkan kemungkinan peran kerusakan


apoptosis pada penyakit autoimun pada manusia.

Organisme multiselular hidup memerlukan


keseimbangat antara proses proliferasi sel dan kematian

bunga.

sel. Secara umum sel-sel mengalami kematian melalui salah

Apoptosis merupakan suatu mekanisme kematian sel


secara fisiologis. Apoptosis bertanggung jawab untuk
mengontrol jumlah sel dalam suatu jaringan dan
menyingkirkan sel-sel yang mengancam kehidupan suatu
organisme. Berbeda dengan nekrosis, yang merupakan
kematian sel akibat iskemia atau pengaruh bahan toksik,
apoptosis diawali oleh interaksi antara ligan dan reseptor
yang teregulasi dengan tepat dan dirangkai dengan proses
fagositosis dengan tujuan mengeliminasi sel yang rusak
atau sel normal yang tidak diperlukan lagi. Apoptosis telah

satu dari d:oa cara yang telah diketahui tergantung dari


konteks dan penyebab kematiannya. Macam-macam pola
kematian sel tersebut meliputi : nekrosis dan apoptosis.
Sel yang mati secara nekrosis biasanya akan membuat

respons inflamasi, dimana apoptosis akan cepat


dibersihkan tanpa menimbulkan respons inflamasi.
Peristiwa apoptosis dipicu oleh adanya kerusakan DNA

yang gagal diperbaiki, efek hormon glukokortikoid,


hipertermia, infeksi, penurunan secara mendadak beberapa

faktor pertumbuhan (withdrawal), dan mekanisme


remodeling pada proses tumbuh kembang yang bersifat

dikenal sebagai kematian sel yang terjadi pada pertengahan


kehidupan jaringan. Meskipun ada bentuk lain dari dari
kematian sel seperti nekrosis, apoptosis menjaga homeostasis pada differensiasi dan proliferasi vertebra. Oleh

karena

itu apoptosis juga disebut sebagai "program

kematian sel".
Sel yang mengalami apoptosis akan segera mengkerut,

Gambaran

Nekrosis

Apoptosis

Rangsangan

Toksin, hipoksia,
gangguan masif
Sel membengkak,
organel, tandatanda kematian

Kondisi fisiologis dan


patologis
Kondensasi kromatin,
bendabenda apoptotis,
kematian sel

Janngan
Fragmen tidak
beraturan
Lisis

Potongan fragmen '185


pasang basa
Utuh, menggelembung,

Makrofag imigran

perubahan molekular
Sel sekitar

Keradangan

Tidak ada keradangan

Histologi

membran sitoplasmanya menggelembung, kromatinnya

kerusakan

mengalami kondensasi dan terjadi fragmentasi DNA


kromosomal menjadi oligomer-oligomer yang terdiri dari
80 pasangan basa yang

padagel analysis tampak sebagai


"ladder" dari DNA. Selanjutnya sel tersebut terpecah
1

Pola kerusakan
DNA
Membran
plasma
Fagositosis
dari sel
Reaksi jaringan

pecah menjadi benda-benda Apoptotis yang segera


difagositosis oleh sel-sel disekitamya atau oleh makrofag.
Proses apoptosis berlaku pada hampir semua jenis sel,
termasuk juga pada pada sistem imun. Fungsi apoptosis

416

2417

AFOI,TOSIIs

kematian sel atau melalui stress selluler yang di triger oleh


onkogen, iradiasi atau obatan. Signal dikeluarkan melalui

reseptor kematian yang

mengaktifas

Death

Inducing Signaling Complex (DISC) yang memediasikan


aktifisi initiator caspase-S. Aktivasi caspase-8 memulai
kaskade caspase melalui proses efektor caspase-3,-6,

dan-7 yang kemudian memotong protein substrat.


Pemotongan dari substrat caspase ini memulai karakteristik

Gambar 1. Proses kematian sel secara apoptosis dan nekrosis.

fisiologis. Sinyal-sinyal yang berasal dari lingkungan


sekitar sel (interselular) dan sinyal-sinyal internal secara
normal menjaga agar mekanisme apoptosis tidak bekerja.
Pada keadaan dimana sel sel telah kehilangan kontak
dengan sekitarnya atau adanya gangguan interrral yang
tidak dapat diatasi, maka sel terpicu untuk apoptosis.
Reseptor kematian (death receptor), yakni reseptor
permukaan sel yang dapat meneruskan sinyal awal apoptosis
melalui ikatan dengan ligannyayang spesifft (death ligand),
mempunyai peran penting dalam apoptosis aktif. Reseptor

mofologi dan gambaran biokimia apoptosis. Pada beberapa


sistem sel, kaskade caspase ini cukup untuk suatu kejadian
apoptosis(signaling tipe 1), di mana pada beberapa kasus
signal yang dapatang dari DISC harus diperkuat dengan
aktifasi proteolitik BH-3-onlyprotein Bid melalui caspase8 yang selanjutnya terjadi induksi kejadian apoptosis di
mitokondria (signaling tipe 2). Signaling apoptosis
mitokondria termasuk pelepasan sitokrom c dari ruang
intermenbran mitokondria ke sitosol dimana berkontribusi
pembentukan apoptosome yang mengandung sitokrom c,
Apaf-1 dan dAIP. Apoptosome akan mengaktifasi caspase

9 yang merupakan inisiator

caspase lainnya yang

selanjutnya akan memper antar ai kaskade caspase melalui

aktivasi caspase-3. Faktor proapoptotoc mitokondria


lainnya adalah Smac yang bekerja sebagai penghambat
IAPs dari bloking aktivitas caspase. IAPs adalah keluarga
protein dengan aktivitas sebagai antiapoptosis dengan
menghambat caspase secara langsung. Ekspresi IAP dapat

tersebut dapat mengaktifasi caspase dalam beberapa detik

ditingkatkan dalam responsnya terhadap signal

melalui ikatan dengan ligannya, menyebabkan apoptosis


sel dalam waktu beberapa jam kemudian.

pertahanan seperti yang datatg dati receptor growth


factor seperti aktivasi dari transcription factor NF-AB,
yang berarti menekan signal apoptosis. Yang penting juga
adalah antiapoptosis keluarga Bcl-2 seperti Bcl-2 dan
Bcl-XL yang bekerja meniadakan aksi BH-3 only ptotein
seperti Bid juga proApoptotis Bax dan Bak dan selanjutnya
dapat menghambat kejadian proapoptosis mitokondria.
Signal apoptosis yang datang dari dalam sel biasanya
berasal dari nukleus, sebagai akibat dari kerusakan DNA
yang diinduksi irradiasi, obatan atau stress lainnya.
Kerusakan DNA pada kebanyakan kasus diakibatkan oleh
aktifasi dari faktor transkripso p53 yang mempromosikan
ekspressi dari anggota proapoptosis Bcl-2 dan supresi

Yang tergolong dalam reseptor kematian adalah adalah


CD 95 (uga disebut Fas atau APO I) dan TNFRI disebut
juga p55 atau CD 120a). Yang lainnya adalah avian CARI,

death receptor 3 (DR3), DR4 dan DR5. Ligan yang


mengaktifkan reseptor tersebut adalah ligan CD95 (CD95L)
yang berikatan dengan CD95, TNF dan limfotoksin alfa
yang berikatan dengan TNFRI, liganApo3 (Apo3L) yang

berikatan dengan DR3 dan ligan Apo2 (Apo2L) yang


berikatan dengan DR4 dan DR5. Ligan untuk CARI belum

diketahui.
Bc1-2 dan protein-protein sitoplasma lain (yang masih

dalam kelompok bcl-2) merupakan regulator utama


anti-apoptosis. Sampai saat ini terdapat paling sedikit l5
proteinkelompokbcl-2 yang telah diketahui pada mamalia.

Sebagian besar protein-protein tersebut berfungsi


meningkatkan harapan hidup sel (pro-kehidupan atau
anti-apoptosis) dengan menghambat protein adaptor
(protein seperti CED-4) untukmengaktivasi caspase. Yang
termasuk dalam kelompok anti-apoptosis antaralainbcl-2,
bcl-xl, bcl-w, mcl-1. Sebagian yang lain justru berfungsi
mencetuskan apoptosis (pro-apoptosis) melalui mekanisme

yang tidak tergantung caspase (caspase-indipendent


ath).Yang termasuk kelompok pro-apoptosis antara lain
bax, bak,bok,bik,blk.
Apoptosis dapat diinduksi melalui beberapa signal dari
dalam dan luar sel, seperti ligasi disebut dengan reseptor
de

Itr
w*tsird*q

*Mr@il{@s

{rl@s s

Gambar 2. Skema yang mempresentasikan jalur signal apoptosis

2418

RET.JMANOI.OGI

antiapoptosis Bcl-2 dan Bcl-XL. Organela lain selain

mitokondria dan nukleus seperti ER dan lisosom juga


terlibat pada jalur signal apoptosis, dan juga agaknya
terdapat ratusan protein laimya mempunyai peranan dalam

Lapisan intima sinovium normal terdiri dari I sampai 3


lapisan tanpa membran dasar dan mengandung terutama

makrofag dan sel Fibroblast like sinoviosll (FLS).


Gambaran mikroskopik sinovium reumatoid ditandai

network faktor pro-dan antiapoptosis.

dengan hiperplasia lapisan sinovium dan di bawah lapisan


tersebut terkandung akumulasi sel ! sel plasma, makrofag
dan sel lainnya. Makrofag terutama terdapat pada lapisan

FUNGSIAPOPTOSIS DALAM SISTEM IMUN

intima yang diperkirakan berasal dari monosit sumsum


tulang yang berdifferensiasi setelah migrasi ke lapisan

Apoptosis diketahui sangat berperan dalam sistem imun


yaitu : pertama, apoptosis merupakan suatu mekanisme
yang bertanggung jawab untuk menyingkirkan atau

jaringan sebagai respons dari faktorkemotaktik. FLS yang


terdapat khusus pada sinovium berasal dari fibroblast. FLS
yang dikultur seperti juga FLS in situ, mengekspresikan

memusnahkan sel-sel timosit maupun sel

beberapa onkogen termasuk c-myc onkogen yang


merupakan karakteristik sel yang dapat tumbuh secara
abnormal.Protoonkogen adalah protein penyandi yang
terlibat pada pertumbuhan dan differensiasi sel. Famili
C-myc penyandi DNA- mengikat nuklear phosphoprotein,
berfungsi pada faktor transkripsi dan merupakan sinyal
yang penting untuk memulai proliferasi sel. Induksi

B yang

mengekspresikan reseptor yang tidak berfungsi sempuma.


Termasuk di antaranya adalah sel timosit yang tidakmampu
mengatur kemb ali (r e a rr a n g e) res eptor sel T- ny a atat gagal
untuk melalui seleksi positif dan negatif, sel B yang tidak
mampu mengatur kembali gen-gen imunoglobulin secara
normal. Jadi apoptosis mempunyai peran penting didalam
mengatur jumlah cadangan sel T dan B. Pada individu muda
hanya sekitar 2o/o dari sel induk T dan sel jnduk B yang

c-myc yaitu pada transisi dari fase G0 ke Gl siklus sel. Pada

AR, 30% jaringan sinovial fibroblast positif protein Myc.

berkembang secara normal, lainnya sebesar 98%


dimusnahkan melalui mekanisme apoptosis selama masa
perkembangannya.
Kedua, apoptosis berperan dalam memusnahkan sel-sel
imun setelah mereka teraktivasi dan berproliferasi dalam
respons imun normal melalui proses yang disebut dengan
kematian sel yang diinduksi aktivasi (activation-induced cell
death I AICD). Proses secara efisien menyingkirkan sel-sel
keradangan yang memproduksi sitokin proinflamasi dan
nampaknya sangat diperlukan dalam pengaturan respons
imun. Jadi adanyakecacatan padaAICD, walaupun kecil,
dapat berkontribusi untuk timbulnya penyakit autoimun.

Ketiga, apoptosis juga berperan penting dalam


memusnahkan sel-sel imun yang cacat atau yang sudah

tidak diperlukan lagi. Delesi sel-sel T tersebut penting


untuk menghindari penumpukan dari sel yang tidak
berguna.Kerusakan dari proses apoptosis dalam hal ini
akan menghasilkan penumpukan sel T dan sel B yang
sudah tidak diperlukan lagi sehingga dapat berkontribusi

untuk terjadinya penyakit autoimun dengan usia onset


yang lebih tua dan terbentuknya autoantibody yang
berlebihan.

APOPTOSIS PADA ARTRITIS REUMATOID

Artritis reumatoid adalah penyakit inflamasi kronis pada


jaringan sinovium sendi, yang berhubungan dengan
morbiditas jangka panjang dan morlalitas dini, walaupun
patogenesisnya sudah banyak diketahui. Mekanisme imun
memegang peranan penting dalam patogenesis AR
Bila dibandingkan potongan jaringan sinovial pasien
osteoartritis (OA) dengan RA, maka pada sinovium RA akan
didapat jumlah fibroblast yang lebih banyak daripada OA.

DISKREPANSI ANTARA FRAGMENTASI DNA DAN


APOPTOSIS PADA SINOVIUM REUMATOID
Pada apoptosis, terjadi fragmentasi DNA nukleus menjadi
200 pasang nukleosom, yang pada elektroforesis agarose
gel tampak sebagai DNA anaktatgga. Fragmen DNA juga
bisa dideteksi in situ detgantekhnikujung DNAyang dilabel

sehingga terlihat DNA yang bergelantungan atalu tumpul.


Fragmentasi DNA menjadi unit-unit nukleosom disebabkan
oleh er:zim c a sp a s e a c t iv a t e d D n a s e (C AD).Enzim ini tidak

aktif apabila berikatan dengan ICAD (inhibitor of CAD atau


DNA fragmentation factor 45). Selama apoptosis ICAD
dipecah oleh caspase 3 sehingga CAD terlepas dan DNA
inti mengalami pemecahan yang cepat.

Pada penelitian yang menggunakan tekhnik ini,


didapatkan gambaran karakteristik anak tangga DNA pada

kultur FLS dan dalam jaringan sinovium AR dan rantai


DNA yang terbelah terutama terdeteksi pada lapisan
intima. Hal ini diduga bahwa apotosis terjadi pada jaringan
sinovium yang inflamasi. Didapatkan pula kerusakan selsel dilapisan intima pada jaringan sinovium yang inflamasi,
tetapi bukan pada tempat agregasi limfosit yang terutama
terdiri dari CD4-CD45RO* sel T dan sel B karena sel ini

mengekspresikan gene bcl-2 yang resisten apoptosis.


Penelitian kedua dilakukan pada jaringan sinovium

reumatoid dengan menggunakan tekhnik electron


microscopic analysis and DNA nick-end labelling
(TLINEL). Tekhnik ini lebih spesifik untuk apoptosis
dibandingkan dengan metode yang digunakan pada
penelitian sebelumnya. Dari penelitian ini didapatkan
adanya ketidaksesuaiat antara fragmentasi DNA dan
apoptosis. Ujung DNA yang dilabel memperlihatkan sel

2419

AFOPTOSIS

positif terutama dilapisan bawah sinovium tetapi hanya


sedikit sel positif yang ditemukan dilapisan atas jaringan
sinovium dan pemeriksaan mikroskop elektron hanya
menemukan sedikit sel apoptosis pada jaringan sinovial
reumatoid. Hal ini diperkuat dengan penelitian lain yang

antigen self tetap bertahan hidup dan persisten. Walaupun


belum banyak dilaporkan adanya mutasi pada gen Fas atau
FasL, tetapi ditemukan peningkatan molekul Fas yang larut
(sFas).Diduga molekul tersebut mampu mengikat ligan Fas

mendapatkan jumlah sel apoptosis p ada jaringan sinovium

merupakan akibat lepasnya Fas dari permukaan membran.


Pada orang normal, didapatkan kadar sFas dalam serum
atau cairan sinovial kurang lebih 0,510 nglml. Pada pasien
AR didapatkan peningkatan dua sampai lima kali.
Beberapa mediator apoptosis lain juga terlibat pada
AR. Granzyme dan perforin terdapat pada jaringan sinovial
AR, terutama granzime B. Granzyme B dapat menginduksi

reumatoid sangat sedikit meskipun didapatkan fragmen

DNA

sel pada lapisan tersebut. Fibroblast yang mengalami

apoptosis pada jaringan sinovium reumatoid hanya 3o/o


dari jumlah fibroblast lapisan bawah dan FLS lapisan
intima tidak menunjukkan adanya apoptosis sama sekali.
Diskrepansi antara fragmentasi DNA dan apoptosis ini
dimungkinkan oleh
. Fragmentasi DNA terjadi sebagai akibat produksi
nitric oxide (NO) lokal dan oksigen radikal.
. Rendahnyajumlah sel apoptosis padajaringan sinovial
reumatoid disebabkan karena cepatnya sel apoptosis
disingkirkan oleh makrofag.
Ketidaksesuaian ini memberi kesan adanya gangguan
dalam proses apoptosis di AR.

MEKANISME APOPTOSIS PADA SINOVIUM


REUMATOID

sehingga dapat menghambat apoptosis.Molekul sFas

apoptosis dengan cara memicu kaskade intraselluler


apoptosis yang diinduksi oleh Fas. TNFo, adalah sitokin
proinflamasi yang banyak terdapat dalam jaringan sinovial

Pro-apoptotis
Faktor transkripsi

c-myc
c-fos

Agen-agen genotoksik

Nitric oxide
Oxygen radicals

lnteraksi reseptor-ligand
Efek molekul
Anti-apoptotis
Gene suppresor

TNFo
Granzyme B

bcl2
Ras

Apoptosis dapat dicetuskan oleh beberapa mekanisme,


khususnya melalui interaksi attara molekul Fas dan
ligannya (FasL), juga oleh pelepasan granzime B dan
perforin ata:.i_ tumor necrosis factor a (TNFo)

lnhibitors interaksi reseptor-ligand Soluble Fas


* mutasi p53 menyebabkan terganggunya apoptosis

reumatoid. Peran TNFcr pada apoptosis sulit untuk


dijelaskan karena efek sitotoksiknya dapat diimbangi oleh

aktifasi Nuklear factor-,B (NFCB), yang menekan


KETERLIBATAN FAS DAN LIGAN FAS PADA

apoptosis. NFCB adalah faktor transkripsi yang menginduksi

ARTRITIS REUMATOID

rantai imunoglobulin 6, sitokin seperti interleukin (IL)l,


LL2,IL6,IL8, TNF-cr dan interferone, dan sel adhesi protein.

Dari penelitian tikus percobaan didapatkan keterlibatan

TNFcr tidak selalu menyebabkan apoptosis, dia


menginduksi aktifasi NF6B, dan NF6B menginhibisi

Fas- mediated apoptosis pada simptom yang menyerupai


penyakit autoimun. Fas adalah merupakan suatu protein
pada permukaan sel yang mempunyai peran utama dalam
mencetuskan apoptosis pada sel limfoid. Kerusakan pada
Fas-mediated apoptosis selama perkembangan limfosit
merupakan penyebab utama penyakit autoimun termasuk

arhitis.
Fas diekspresikan oleh FLS dan limfosit pada sinovium
reumatoid, dan terdapat defisiensi relatif fungsional FasL

di sendi RA. Rendahnya ekspresi FasL belum jelas tetapi


kemungkinan FasL di metabolisme oleh metalloproteinase,

yang banyak terdapat di jaringan sinovial reumatoid.


Pen'ingkatan kadar soluble Fas pada cairan sinovial
reumatoid dapat memblok interaksi Fas-FasL sehingga
mengganggu apoptosis. Kelainan pada Fas dan FasL
mengakibatkan ketidakmampuan untuk mengeliminasi

CD4t melalui Activated-induced cell death / AICD


sehingga terjadi kegagalan apoptosis. Kegagalan
apoptosis ini menyebabkan sel T helper yang mengenali

apoptosis. Beberapa sitokin lainnya dapat memodiflrkasi


kerentanan target sel terhadap apoptosis. Beberapa keluarga
sitokin menggunakan interleukin-2 reseptor (L-2R)g,seperti
IL-2,IL-4,IL-7,IL-l3,IL- 1 5 dapat menghambat apoptosis
dengan cara meningkatkan regulasi gene yang mengkode
protein yang meregulasi anti apoptotis, namun hanya IL- I 5
sel
yang bersifat inhibitor apoptosis yang kuat untuk sel

B, "natural killer sel", dan neufrofil. Ekspresi IL-l 5 meningkat


secara signifikan pada sinovium reumatoid dibandingkan
padajaringan sinovial pasien dengan osteoartritis atau artitis

reaktiflainnya.

MUTASI TUMOR SUPRESOR GENE P53 DI FLS


REUMATOID

Apoptosis pada penyakit arthritis, diregulasi oleh


beberapa proto-onkogenes dan gene onkosuppresor

2420

RET.JMANOI.OGI

seperti bcl-2 dan ras, yang bersifat menghambat apoptosis,

sedangkan dan c-myc, c-fos, dan p53 mempermudah


apoptosis.
Gen yang meregulasi apoptosis, pada AR, adalah
tumor supresor gene p53. Protein p53 adalah fosfoprotein

inti (nuclear phosphoprotein) yang penting untuk

integritas DNA dan kendali pembelahan sel. protein ini


terikat pada rantai DNA yang spesifik dan meregulasi
ekspresi berbagai gen pengatur perhrmbuhan. Kehilangan
atau tidak aktifnya p53 diketahui memegang peran pada

perkembangan penyakit neoplasma. Gen p53 bukan


merupakan suatu onkogen, p53 berada di bawah kontrol
transkripsi onkogen c-myc. Bila terjadi kerusakan DNA
sel, maka p53 akan menahan pertumbuhan sel sampai

DNA

mengalami perbaikan, tetapi bila kerusakan DNA sel sangat


berat maka p53 dapat menginduksi apoptosis.

Dengan tekhnik pemeriksaan western blot dan


immunopresipitasi gen p53 lebih banyak didapatkan di
jaringan sinovial AR dibandingkan pada arlhritis lainnya.
Over ekspresi gen p53 juga didapatkan pada kultur FLS
j aringan sinovium AR terutama dilapisan intimanya.
Over ekspresi gen p53 ini berhubungan dengan mutasi
dan fungsi protein abnormal, namun seberapa jauh hal ini
berperan dalam transformasi fenotipe dan mengganggu
apoptosis FLS yang dapat menerangkan mengapa terjadi
ketidakmampuan untuk menghilangkan sel sinovial yang
rusak sedang dalam penelitian. Mutasi p53 dapat dilihat
pada cDNA dengan menggunakan teknik P.NAmismatch
detection assay. Pada pasien AR mutasi p53 mismatch
dapat terlihat dikultur FLS, tetapi tidak terdapat pada kulit
atau darah perifer. Sedang pada pasien osteoarlritis p53
mismatches tidak terlihat pada jaringan sinovial maupun
kulit. Mutasi p53 bukan merupakan penyebab primerAR,
tetapi terjadi sebagai akibat proses inflamasi yang
lama.Sampai saat

ini belum

ada penelitian yang

menerangkan apakah mutasi p53 juga ditemukan pada fase


awal penyakit. Lebih dari 80% mutasi yang diidentifikasi
pada sinovium dan kultur FLS adalah mutasi guanine/ad-

enosine (GiA) dan thymidine/cytosine (T/C), yang

REGULASI APOPTOSIS PADA FLS


FLS mengekspresikan Fas fi.rngsional yang mempunyai
kemampuan untuk menginduksi apoptosis, ini merupakan
contoh apoptosis yang diinduksi melalui mekanisme p53
independent. Ligasi Fas dan FasL menginduksi apoptosis
melalui mekanisme pengaktifan JNK (c-Jun NHr-terminal

protein kinase) untuk membentuk faktor transkripsi


Activated Protein -l (AP-l).
Apoptosis di FLS reumatoid juga diatur oleh
bermacam-macam sitokin. TNFa, yang mencegah
apoptosis di makrofag, ternyata dapat menginduksi
apoptosis di FLS. Transforming growthfactorBl (TGFB1)
menurunkan ekspresi Fas, meningkatkan ekspresi bcl-2 dan
menghambat apoptosis FLS reumatoid.

INHIBISI APOPTOSIS SEL

T PADA JARINGAN

SINOVIAL REUMATOID
Selain efek anti Apoptotis dan sitokin-sitokin yang spesifik
dan gen-gen anti apoptotis, beberapa mekanisme lain juga

berperan dalam penurunan program kematian sel T pada


jaringan sinovial reumatoid. Populasi sel T pada sinovium
reumatoid dapat dibedakan berdasarkan sensitifitas mereka
unfuk menginduksi apoptosis yang melalui Fas yaitu sel
T yang sensitive Fas dan sel T yang resisten Fas.

Selain Fas dan TNF-R, anggota superfamili TNF-R


lainnyajuga berperan pada proses apoptosis di sinovium
reumatoid. seperti CD27, yang diekspresikan oleh sel T
dan sel B, yang bila berinteraksi dengan ligannya, yaitu

CD70 dapat menginduksi apoptosis. Peningkatan


CD27*selT pada sendi reumatoid, mungkin berperan dalam
gangguan apoptosis di jaringan sinovial reumatoid.

Agaknya beberapa faktor yang terlibat dalam


gangguan apoptosis sel T juga berperan dalam
menghambat apoptosis sel B dan sel plasma, termasuk
sitokin-sitokin yang menggunakan IL-2R dan beberapa
anggota TNF-R superfamily.

merupakan karakteristik dari deaminasi oksidatif NO atau

radikal bebas. Hal ini menyokong pendapat bahwa


genotoksik oleh lingkungan lokal pada inflamasi kronis
jaringan sinovial dapat menyebabkan mutasi gene p53

APOPTOSIS PADA SLE

pada pasien AR.


Peranan p53 pada sinoviosit sudah diteliti melalui
transducing FLS dengan gene human papilloma virus E6

Salah satu mekanisme penyakit pada SLE adalah


terdapatnya gangguan apoptosis yatg dapat

sehingga mengekspresi p53 yang wild-type. Dengan


adanya E6, FLS akan tumbuh cepat, timbul gangguan
apoptosis, dan E6 FLS akan lebih invasifkedalam ekstrak
kartilago.Dari penelitian ini disimpulkan bahwa fungsi p53

yang abnormal merupakan salah satu penyebab


terjadinya progresi pannus dan kerusakan sendi pada
pasien AR.

Waktu paruh wild- tipe p53 sangat pendek, dan


biasanya tidak terdeteksi pada jaringan norrnal.

menyebabkan limphosit pathogenik akan berumur tebih


panjang. Hipotesis ini didukung oleh penelitian pada model
murine lupus, yaitu terdapatnya kecacatan pada fas yang
akan memediasi apoptosis pada tikus MRL/lpr sehingga

mengakibatkan proliferasi limfoid dan perkembangan


penyakit seperti lupus yang berat dengan imunog
lomerulonefritis. Gld/gld tikus, yang ditandai dengan mutasi
dari gene FasL mengakibatkan molekul FasL tidak berfungsi,
juga membuat proliferasi limfoid, hipergammaglobulinemia
dan deposit imunoglobulin pada ginjal.

2421

AFOPTOSIS

Tetapi ada beberapa problem pada penelitian ini.


Pertama, proliferasi limfoid yang masif yang diakibatkan
oleh kecacatan apoptosis yang terlihat pada MRL/lpr dan
Gld/gld tikus tidak karakteristik untuk SLE pada manusia,
y ang ter:rry atajustru didapati limphopenia. Kedua, ekspresi
kedua Fas dan FasL normal pada pasien SLE. Terakhir

abnormal kalsifikasi pada artikular kartilago dan tulang


subkondral. Apakah kalsifikasi ini berhubungan langsung
dengan remodelling dari calsifikasi cartilago yang terdapat
pada OA masih belum dipastikan.

apoptosis pada limfosit peripheral pasien SLE

REFERENSI

menunj ukkan peningkatan dibandingkan dengan kontrol.


Peningkatan jumlah apoptosis pada SLE secara teori

Andreoli TE. The Apoptotis syndrome. Am J med 1999;107:488.

akan dapat meningkatkan kebocoran antigen intrasellular


yang akan dapat menjadi trigger respons autoimun atau
berpartisipasi untuk formasi kompleks imun. Pada keadaan
normal sel Apoptotis akan dimakan oleh makrofagh pada
fase awal dari kematian sel Apoptotis tanpa menyebabkan
inflamasi atau respons imun. Tetapi pada studi terbaru

Aggarval BB Tumor necrosis factors receptor associated signaling


molecules and their role in activation of apoptosis, JNK and
NF-OB Ann Rheum Dis 2000;59 (suppl I) : i6-i16.
Collantes E, Blazques MV, Mazorra V, Macho A, Aranda E, Munoz
E. Nuklear factor -6E} activity in T cells from patients with

menunjukkan bahwa pembersihan sel Apoptotis oleh

Elkon KB. Apoptosis. In Wallace DJ, Hahn BH. Dubois'Lupus Erythematosus. Lippincott Williams&Wilkins. 6'h ed. 2002; 145-56.
Gewies A. Aporeview introduction to Apoptosis 2003. Available

makrofagh terganggu. Ini tidak hanya terdapat pada monosit


dan makrofagh yang terdapat pada darah perifer akan tetapi
juga terdapat pada germinal centres lymph nodes
Alasan kenapa teqadi gangguan pembersihan pada sel
Apoptotis pada SLE memang masih belum jelas. Hal tersebut
dapat saja terjadi karena defek kuantitatifataupun kualitatif
dari protein komplemen seperti C2, C4 atau C 1 q. Reseptor
Clq pada permukaan memiliki mekanisme yang penting
untuk pembersihan sel Apoptotis. Pasien atau tikus dengan
defisiensi Clq homozigot akan berkembang autoantibodi

ketidakmampuanuntuk
membersihkan sel Apoptotis secara efektif, yang akhirnya
akan meningkatkan paparan antigen pada sistem imun. Tikus
yang dihilangkan Clq memperlihatkan glomerulonefritis
dengan deposit imun kompleks dan sel Apoptotis pada
dan lupus like syndrome akibat dari

glomerulus.

Anti Clq antibodi bisa ditemukan

pada jumlah yang

banyak pada pasien SLE terutama mereka yang dengan


penyakit ginjal. Hal ini dapat berakibat dehsiensi fungsional
dari protein receptor. Sepertinya anti-C lq antibodi terutama
terdapat abnormal pada kebanyakan pasien SLE, mereka

juga berperan pada mekanisme dari persisten dan


kekambuhan penyakit.
Meskipun ekspresi bc12 meningkat pada sebagian T
sel lupus, hampir keseluruhan apoptosis limfosit meningkat
pada SLE. Bersama dengan gangguan pembersihan sel
Apoptotis yang terlihat pada pasien SLE, hal ini dapat

menjadi predisposisi untuk berkembangnya antibodi


terhadap nucleosom yang mengandung material seperti
histone dan dsDNA.

APOPTOSIS PADAOA
Apoptosis juga ditemukan pada osteofit cartilago pada
OA. Ditemukan peningkatan jumlah kondrosit yang
apoptotis. Apoptotis kondrosit yang dilihatkan melalui
teknik imunohistokimia berhubungan dengan perubahan
degeneratif pada kartilago dan didapati gambaran

rheumatic diseases : A preliminary reporl. Ann Rheum Dis 1998;

57 :738-41.

from http ://www.celldeath. delencyclo/aporev/apointro


Ghufron B, Handono K, Kalim H. Apoptosis dan Autoimunitas.
Dalam: Kalim H, Handono K, Arsana P.M. Basic Immuno
Rheumatology. Malang 2001 : 133-65.
Green DR. Apoptosis and the immune system.Dalam : Samters
immunologic diseases. Lippincott Wiliams&Wilkirc. 200I, 127 36.

Grodzicky T, Elkon KB. Apoptosis in Reumatoid Disease Am


Med. 2000; 108: 73-82

Handono K. Apoptosis danAutoimunitas. Dalam : Setiyohadi B, Kasjmir


Y Naskah Lengkap Temu Ilmiah Reumatologi 2001 : 1-5.

Hough AJ. Pathology of osteoarthritis, In Koopman WJ, Moreland


LW. Arthritis and Allied Condition 15s ed ;2005 :2169-9'7
Kawakami A, Eguchi K, Matsuoka N, Tsuboi M, Kawabe ! Aoyagi
T, et al. Inhibition of fas antigen-mediated apoptosis of rheumatoid synovial cells in vitro by transforming growth factor
61. Arthritis Rheum. 1996; 39 ; 1267-76
M. Sugiyama, T Tsukazaki, A Yonekura, S Matsuzaki, S Yamashita
dan K Iwasaki. Localisation of apoptosis related proteins in the
synovium of patients with rheumatoid arthritis.
[cited2001December7]. Available from http: www.ard.bmj
j ournals.com/c gilcontent/abstract/
Michael W, Alisa EK. Cell cycle implication in the pathogenesis of
rheumatoid arthritis, I cited2002apri15 ] . Available from http:/
/www. nums.nourthwestern. edu/-i gp/fasindex/perlmanH.html
Mok CC, Lau CS. Pathogenesis of Systemic lupus erythematosus.
Journal of Clinical Pathology, 2003;56:481-90
Mountz JD, Zhou T, Apoptosis and Autoimmunity. In Koopman

WJ, Moreland LW. Arthritis and Allied Condition. Lippincott

Williams&Wilkins 15'h ed. 2005; 573-92.


Nishioka K, Hasunuma T, Kato T, Sumida T, Kobata T. Apoptosis in
Rheumatoid Artritis. Arthritis Rheum, 1998: 4l : 1'9
Paul P.Tak, Gary S, Firestein. Apoptosis in Rheumatoid Arthritis. In

: J.D. Winkler. Apoptosis and inflammation, Germany ;


Birkhauser, 1999: 149-62.
Paul PT, Klapwijk MS, Sophie FM, Deliana A, Marieke O and Gary
SF. Primary research. Apoptosis and p53 expressions in rat
adjuvant arthritis. Arhritis Res 2000, 2 :229'35
Paul PT, Barry B. The pathogenesis and prevention ofjoint damage

in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum, 2000; 43,2619-33.

381
PERAN PROTEASE, DERIVAT ASAM
AIUIKIDONAT DAN OKSIDA NITRIT PADA
PATOGENESIS PENYAKIT REUMATIK
B.P. Putra Suryana

Inflamasi dan degradasi kartilago adalah peristiwa utama


dalam patogenesis sebagian besar penyakit reumatik.
Penelitian yang intens menunjukkan kompleksitas proses
tersebut pada berbagai penyakit reumatik, melibatkan
berbagai macam sitokin, etzim, dan berbagai senyawa
lainnya, yang saling mempengaruhi. Metabolisme asam

Protease dan Degradasi Kartilago


Protease berperan pada degradasi kartilago dan
pemecahan molekul matriks. Pada artritis degeneratif dan
inflamasi, degradasi proteoglikan dan kolagen pada
kartilago artikuler disebabkan oleh adanya neulral serine

protease darr metalloproteinase yang berlebih

arakidonat dan berbagai enzimnya mempunyai peran utama


pada proses inflamasi. Ketidakseimbangan protease dan

inhibitornya dapat mengakibatkan degradasi matriks


kartilago secara berlebihan. Oksida nitrit (ON) juga
mempunyai pengaruh yang luas pada proses inflamasi dan
kerusakan jaringan. Tulisan ini membahas protease dan

inhibitornya, derivat asam arakidonat dan ON pada


penyakit reumatik.

(Poole,1995). Serine protease mengaktifkan matrix


metal loprot einas e, juga menghancurkan fibronektin dan
molekul matriks lainnya. Neutrofil, sel radang utama pada
inflamasi sendi dan efusi sendi, merupakan sumberutama
s e r i n e p r o t e as e (B an et,7 97 8 ; McDonald,l 9 80). Cy s t e in e

proteinase cathepsin K disintesis oleh osteoklast dan


berperan pada resorpsi tulang, ekspresinya juga meningkat
oleh kondrosit pasien OA. Tapi tidak terdapat bukti bahwa

cathepsin

K berperan pada patologi

OA(387)

(Konttinen,2002). Hanya MMP yahg terbukti berperan


langsung pada pemecahan molekul pada matriks

PROTEASE

ekstraselular kartilago (3 8 8,3 89)(Lark,1997).

Pada artritis reumatoid (AR), kerusakan permukaan


artikuler adalah akibat dari kombinasi efek radikal bebas

Degradasi molekul matriks merupakan b agiat dari proses


remodelling dalam pertumbuhan, perkembangan dan
turnover matriks pada orang dewasa. Proses tersebut tidak
selalu menunjukkan keadaan patologis. Proses tersebut

polimorfonuklear. Radikal bebas yang dilepaskan oleh

diatur secara seksama oleh berbagai sitokin, faktor


pertumbuhan dan hormon yang mengatur sintesis

sel-sel tersebut dapat mengaktifkan kolagenase laten (486)


(Burkhardt,l 986). Kerusakan kolagen tipe II pada matriks

protease (proteinase) dan inhibitornya. Proteolisis yang


berlebihan dapat terj adi sebagai akibat ketidakseimbangan

di zona yang dalam dekat tulang subkondral juga terjadi


seperti daerah dekat pannus. Proses tersebut terjadi
berkaitan dengan ekspresi sitokin proinflamasi (IL-1,
TNF-o) oleh sel-sel sekitarnya (487) (Lethwaite,l995).

dan proteinase yang dilepaskan oleh leukosit

antara proteinase dan inhibitornya. Keadaan tersebut


dapat diregulasi secara fisiologis seperti pada growth
plate, atau dapat menjadi patologis seperti pada artritis
@oo1e,2005). Protease dikelompokkan menjadi 4 kelas yaitu

Kerusakan kartilago yang terjadi

metallo proteinase, serine proteinase, cysleine


proteinase, dan aspartate proteinas

di sekitar

sel

Qtericellular pattern) pada daerah dekat pannus maupun


dekat tulang menunjukkan degradasi oleh MMP yang
dihasilkan oleh kondrosit aktifdan sel-sel sinovial. Sitokin

(Poole,2005) (Tabel 1).

2422

PERAN PROTEASE, DERIVAT ASTAM ARAKIDONAT DAN OKSiIDA NITRIT PADA PATOGENESIS PEIYYAKIT REUMATIK

Kelas proteinase

Aktivator

Substrat kartilago
Kolagen tipe I, ll, lll, X, lX, aggrecan

Stromelysin-1 (MMP-3)

Stromelysin-1, plasmin, kallikrein,


cathepsin B
MMP-'14, MMP-2, plasmin
Diduga sama dengan collagenase-1
Furn, urokinase, plasmin
Plasmin, elastase MMP-14
Urokinase type plasmrnogen
activator, MMP-2, MMP-'14,
stromelysin-1
Plasmin, cathepsin B

Stromelysin-2 (MMP-1 0)
Stromelysin-3 (MMP-1 1 )

Diduga sama dengan stromelysin-l


Furln, plasmin

Matrilysin (MMP-7)

Diduga sama dengan stromelysin-1

Aggrecan

Macrophage metalloe/astase (MMP-12)


Aggrecanase-1
(ADAMTS-4)
Aggrecanase-2
(ADAMTS-11)

Tidak diketahui

Elastin

Tidak diketahui

Aggrecan

Tidak diketahui

Aggrecan

Plasmin (dari
plasminogen)
Tissue plasminogen
activator (dari pro TPA)
Urokinase-type
plasminogen activator
(dari pro UPA)
E/astase

Plasminogen activator (UPA, f PA),


plasmin, cathepsin B, kallikrein
Cathepsin B, kallikrein

Prometalloproteinase

Cathepsin G

Tidak ada

Kallikrein

Faktor Xll

2423

Metallo proteinase
Collagenase-1 (MMP-1)
Collagenase-3 (MMP-1 3)
Collagenase-2 (MMP-8)
Membrane type 1 MMP
Gelatinase A (MMP-2)
Gelatinase B (MMP-9)

Kolagen tipe ll
Kolagen tipe ll
Aggrecan
Denaturated type ll, Aggrecan
Proteolisis

Aggrecan, fibronectin, kolagen tipe lX dan


Xl, prokolagen, link protein, decorin,
elastin
Diduga sama dengan stromelysin-1
Proteolrsis

Serine proteinase
Plasminogen

Cathepsin B

Tidak ada

Kolagen tipe ll, lX, X,Xl, aggrecan,


fibronectin
f lMP, aggrecan, elastin,

kolagen tipe ll
P rocol I ag e n a se, p

rostromelysi n (?1,

progelatinase (?)

Cysteine proteinase
Cathepsin
Cathepsin

B
L

K
Catheosin D
Cathepsin

lidak ada
fidak ada
Tidak ada

Aspartate proteinase
Tidak

ada

Procollagen, kolagen tipe ll (te/opepilde)


Link protein, e/asfln, kolagen tipe ll
(te I o pe pti d e), agg reca n
Kolagen lipe ll (intrahelical), aggrecan
Aoorecan, denaturated tvpe ll collagen

ADAI\,4TS, a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motlfs ; MMP, matrix metalloproteinase
inhibitor of metalloproteinases; TPA, frssue p/asminogen activator i UPA, urinary plasminogen activator.

mengaktifkan kondrosit untuk menghancurkan matriks


(390,391,126). Sebagian besar kolagen tipe II pada seluruh
kartilago mengalami kerusakan padaAR, seperti juga pada
OA. Perbedaan kerusakan kartilago pada kedua penyakit
tersebut adalah pada terbentuknya sitokin prodegradatif
yang masifpadaAR oleh sel sinovial, makrofag dan tulang

i Tll\ilP, tissue

pasien OA terjadi defisiensi TIMP dibandingkan dengan


collagenas e sehingga terjadi proteolisis yang berlebihan
(424,425,426). Inhibitor serine proteinase adalah protease

nexin-1, plasminogen activator inhibitor-1, dan


&,-proteinas e inhib itor (425) (Yamada, 1 987). Cys tatin
adalah inhibitor cysteine proteinase luga ditemukan pada

subkondral, sehingga kartilago pada AR diserang dari


semua sisi (126) (Dodge,l989).

jaringan kartilago (428) (Barrett,l987). TGF-p1 dan


IL-6 merangsang sintesis TIMP-1 pada kondrosit
(429,430,431) (Gunther 1994). TIMP-3 terdapat pada

lnhibisi Protease
Inhibitor metalloproteinase yang disebvt tissue

matriks ekstraselular, lebih efektif meregulasi proteolisis

inhibitor of metalloproteinase (TIMP) ada 4 macam yaitu


TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 dan TIMP-4. Pada kartilago

faktor pertumbuhan, hormon, dan senyawa farmakologis

yang disebabkan oleh metalloproteinase. Sitokin,

dapat mempengaruhi keseimbangan proteinase

2424

REI.JMAIOI.OGI

dan inhibitornya, dapat menyebabkan degradasi


atau sintesis kartilago (Poole,2005).

(membrane-bound enzym).Aktivitas COX- I terutama pada


retikulum endoplasma, sedangkan aktivitas COX-2 pada

nukleus (van der Donk,2002). Hal tersebut menunjukkan


adarya perbedaan ekspresi gen dan perbedaan sumber
D

ERIVAT ASAM ARAKI DONAT

Asam arakidonat adalah asam lemak yang tersimpan pada


membran sel (lipid bilayers) dan berasal dari diit atau
disintesis oleh tubuh dari asam lemak esensial, asam linoneat

(linoleic

acifl

asam arakidonat yang dipakai, berarti kedua enzim tersebut


bekerja independen pada sistem biosintesis PG. Hipotesis
tersebut menjelaskan COX-1 membentuk PG secara

konstitutif yang disekresikan sebagai mediator


ekstraselular, sedangkan COX-2 hanya aktifpada keadaan

(Dennis,2000). Eikosanoid (eico s ano id)

tertentu untuk menghasilkan PG dalam nukleus yang

adalah hasil oksigenasi bioaktifdari asam arakidonat dan


paling banyak diteliti dari semua klas mediator lipid, yang
semuanya tergolong dalam derivat asam arakidonat.

mempengaruhi pembelahan, perhrmbuhan dan diferensiasi

Eikosanoid dan platelet-activating factor (PAF) adalah


mediator utama pada inflamasi akut yang menyebabkan

antiinflamasi klasik dengan berbagai efek samping),

tanda kardinal dari inflamasi akut yaitu nyeri, kemerahan,


pembengkakan, panas dan gangguan fungsi pada daerah
yang terkena (Serhan,2002). Penelitian yang intens terhadap
eikosanoid telah memberikan penemuan baru mengenai (a)

isoenzim baru COX-I, COX-2 dan COX-3, (b) senyawa


bioaktifbaru, dan (c) identifikasi reseptor (Serhan,2005).

sel (Serhan,1996).

Ekspresi COX-2 dihambat oleh kortikosteroid (obat

COX-I tidak sensitif terhadap obat tersebut.


COX-2 diinduksi oleh lipopolisakarida pada makrofag.
COX-2 diekspresikan oleh sel endotel sebagai respons
terhadap aliran fisiologis dan gaya shear. Sebagian besar
produk COX dari sel endotel dihasilkan oleh COX-2 sel
sedangkan

endotel. Kemampuan COX-2 membentuk sejumlah besar


PGI, menimbulkan efek trombogenik dengan pemakaian
inhibitor COX-2. COX-3 diduga berperan dalam resolusi

inflamasi (efek antiinflamasi) (Wi1loughby,2000)

Sintesis Eikosanoid
Sebagian besar mediator lipid tidak tersimpan dalam sel,
tapi disintesis dari prekursor dalam sel yang dipicu oleh

(29,35,36).

berbagai stimulus. Biosintesis eikosanoid dipicu oleh

stimulus yang meningkatkan kadar kalsium (Ca2*)


intraselular dan terjadi melalui mekanisme transduksi
signal yang diperantarai oleh reseptor spesifik seperti
hormon dan autakoid (autacoifr. Atau melalui disrupsi
keutuhan membran sel akibat dari trauma hsik, kimiawi

PAF
PAF

aeri I .
i I

n,o.oase

FAF tr-"li
?nsrerase

[\,4emb.ane

phospholipids
rostanes

maupun imun, peristiwa yang dapat mengaktifkan


fosfolipase (Dennis,2 000).

Eikosanoid terbentuk oleh aktivitas tiga klas enzim


intraselular: cyclooxygenase (COX), lipooxygenase (LO)
dan P45 0 epoxy genas e (Gambar).
Peran enzim yang terakhir pada patogenesis inflamasi

masih dalam penelitian, tulisan berikut difokuskan pada

Epo

Gambar 1. Biosintesis eikosanoid dan platelet-activating factor


(PAF) (dikutip dari Serhan,2005)

biosintesis dan efek eikosanoid yang terbentuk oleh COX

danLO.
Asam arakidonat mengalami esterifikasi oleh fosfolipid

yaitu fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin,

dan
fosfatidilinositol. Pelepasan atau deasilasi asam arakidonat

yang mengalami esterifikasi oleh fosfolipase spesifik


betperan sebagai penghenti (limiting s/ep) biosintesis
eikosanoid. Asam arakidonat unesterifiedyang dilepaskan
dari membran fosfolipid diubah menjadi produk aktif oleh
COX-I atau COX-2 atau LO. Asam arakidonat diubah
menjadi PG oleh COX, sedangkan LI dan LX dibentuk
oleh aktivitas enzim LO (De Caterina,l993).

Eikosanoid dan lnflamasi


PG bekerja lokal (autakoid), mempunyai half-life pendek

dan dimetabolisme dengan cepat dalam sirkulasi atau


secara lokal menjadi bahan tidak aktif. PGE, adalah
vasodilator yang poten, sebaliknya PGF,, menyebabkan
vasokonstriksi. PGD, menghambat agregasi platelet dan

menyebabkan kontraksi otot polos, sedangkan


prostasiklin dan tromboksan mempunyai efek sebaliknya.
PGE, menyebabkan menyebabkan demam dan memperkuat

efek autakoid lainnya seperti histamin dan serotonin, tapi

tidak menyebabkan nyeri atau perubahan permeabilitas


vaskular dan pembengkakan. Prostasiklin, seperti PGE,

Cyclooxygenase (COX)
COX adalah enzim yang mengandung

gttg:us

heme dan

merupakan enzim yang berikatan pada membran sel

menyebabkan vasodilatasi dan hiperalgesia (Murata, 1 997).


PGE, menghambat fungsi limfosit T, limfosit B dan aktivitas
se7 natural killer. Produk COX-2 juga berperan dalam

PERAN PROTEASE, DERIVAT ASAM ARAKIDONAT DAI\ OKSIDA NITRIT PADA PATOGENESIS PENYAKIT

REUMATIK 2425

resolusi dan antiinflamasi endogen/penyembuhan luka

dengan masa kerja singkat yang berperan dalam

(Bandeira-Melo,2000).

neurotransmisi, dilatasi vaskular dan aktivitas antitumor


maupun antimikroba (Clancy, 1998). Pentingnya peran ON
ditandai dengan pemberian hadiah Nobel kepada peneliti
yang pefiama kali menjelaskan efek biologis ON tersebut.
Peran ON pada berbagai penyakit tidak dapat
diklasifikasikan secara sederhana menjadi baik atau buruk
mengingat efeknya yang sangat luas pada berbagai
kondisi klinis. Pada sebagian besar kondisi inflamasi,

Leukotrin (leukotriene) diisolasi dari lekosit dan


mengandung struktur conjugated triene. Leukotrin
dibentuk dari asam arakidonat oleh enzim 5-LO. Campuran
dari peptido-containing leukotrienes ([C*, LTD. dan

LTE.) dikenal sebagai slow-reacting substances of


anaphylaxis (SRS-A), yang dibentuk oleh sel mast setelah

terjadi paparan antigenik dan transduksi signal yang


diperantarai reseptor IgE. LTB. adalah aktivator poten
netrofil, sedangkan LTC., LTD* dan LIE. memrnjukkan efek
biologis yang berbeda seperti menimbulkan kontraksi otot
polos pada berbagai macam jaringan. Senyawa tersebut
juga merupakan konstriktor poten terhadap otot polos
bronkus. Onset kerjanya cepat dan berlangsung beberapa
jam. Efek sistemiknya dapat menimbulkan hipotensi akibat
penurunan kontraktilitas miokard, aliran darah koroner dan

termasuk penyakit autoimun dan infeksi, terjadi


overproduksi ON, walaupun tidak spesifik untuk penyakit
tertentu. ON tampaknya menyebabkan kerusakan jaringan

pada beberapa penyakit, sebaliknya ON membatasi


respons inflamasi pada penyakit lain. Oleh karena ifu peran

ON harus ditelaah sendiri-sendiri berdasar patogenesis


penyakit tersebut (Oates and Gilkeson,2005).

kebocoran plasma ke ruang ekstravaskular karena


peningkatan permeabilitas vaskular. Eosinofil dan basofil

adalah sumber utama mediator inflamasi tersebut


(Holgate,1997).

Leukotrin sebagai aktivator netrofil yang poten


mempengaruhi respons fungsional netrofil (seperti
pembentukan radikal bebas dan pelepasan enzim lisosom),
dan sebagai signal awal untuk terjadinya migrasi netrofil
ke tempat inflamasi (kemotaksis netrofil) (Pillinger, 1995).

Lekotrin adalah regulator penting imunitas selular dan


humoral (Serhan,2005).

Lipoxin adalah 6ikosanoid terakhir yang dapat


diidentifikasi, yang juga diduga menunjukkan efek penting
pada sel-sel inflamasi sebagai mediator khusus untuk
resolusi inflamasi.

LXA.

menghambat kemotaksis dan adesi

netrofil. LXA. melemahkan efek LTC. dan LTDopada otot


polos bronkus dan mikrosirkulasi ginjal, menunjukkan
bahwa senyawa tersebut berperan sebagai antagonis
leukohin endogen (Brink,2003).

Tanda kardinal

Mediator

inflamasi

lipid

lnhibitor

PGE2, LTB4, PAF


PGE2, PGI2,
LTB4, p6q, p4p
PGE2, PGI2,
LXA"4, PAF
PGE2, LTB4,

Lipoxin, AfL

LTC4, LTD4,LTE4,

PAF

AfL,aspirinlriggered lipoxin
P AF,pl ate

LT,leukotriene

LX,tipoxin

lnduksi apoptosis sel, pelepasan autoantigen dalam apoptotic


b/ebs
lnduksr nekrosis sel
lnduksi vasodilatasi dan kebocoran vaskular
Membentuk peroxynitrite mengubah fungsi protein (melalui
proses nitrasi)
lnduksi cycl ooxyg e n a se-2
lnduksi thromboxane synthase
nhi bisi prostacycl i n e synth ase
lphibisi cafalase
Berperan pada stres oksidatif
I

Aktivitas anti-inflamasi
lnduksi apoptosis sel inflamasi dan sel yang menghasilkan
kolagen
lnhibisi apoptosis sel spesifik
lnhibisi agregasi platelet dan adesi lekosit
lnhibisi ekspresi molekul adesi

ProduksiOksida Nitrit
Oksida nitrit (ON) terbentuk dari hasil oksidasi asam amino
arginine oleh enzim nitric oride synthase (NOS) Terdapat
3 isoform dari enzim nitric oxide synthase (NOS) yaitu
neuronal (nNOS atauNOS,), inducible (iNOS atauNOS,)

endogen

Nyeri dan hiperalgesia


Kemerahan
(vasodilatasi)
Panas (lokal dan
demam sistemik)
Edema
(pembengkakan)

Aktivitas pro-inflamasi

et activ ati ng facto r ; P G,prosta glandi n.

dan endothelial (eNOS atau NOS,). eNOS diekspresikan


pada keadaan normal (secara konstitutif) oleh endotel
vaskular, yang diafur oleh gaya shear stress, endotelin,
neuropeptida dan sitokin tertentu. ON yang dihasilkan oleh
eNOS berperan sangat penting dalam mengontrol tonus
vaskular dan pengaturan tekanan darah, serta berfungsi
sebagai agen anti-trombosis dan sitoprotektif. ON yang
dihasilkan oleh nNOS pada sistem saraf berperan sebagai
neurotransmitter, dan juga berperan pada transmisi nyeri

OKSIDA NITRIT

pada inflamasi dan hiperalgesia, serta menginduksi


timbulnya demam sebagai respons terhadap
lipopolisakarida (LPS). Pengaruh ON neuronal pada

Oksida nitrit (ON) adalah messenger interselular terlarut

endotel, sel otot polos, fibroblast, makrofag dan banyak

inflamasi masih belum diketahui. iNOS diekspresikan pada

2426

REIJMANOI-OGI

Arginine +

OZ

---\o

Synthase

Superoxrde (SO)

oz-- +C\
A
/\
---t
/

No2 (Nihite)

No3

(Nitrite)

Peroxynitrite
matriks

.t

N2

Fibrosis

nitros
spe

DNA

Jrosine

Pelepasan Apoptotic

nukleosom
Nitrosation Oxidation

(thiols)

Nitrasi

(tipids,

Nitration
(tyrosine)

lipoproteins)

L" z'
'L
Produksi

autoantibodi
Gambar 2. Biokimiawi produksi oksida nitrit (ON) (dikutip dari
Oates and Gilkeson,2005)

sel lainnya, yang dirangsang terutama oleh mediator


inflamasi dan sitokin (Ignarro LJ,1.990, Clancy, 1998).
Berbagai bahan yang merangsang produksi ON antara lain
LP S, i nt e r I eu k in - 1 B (IL- 1 B), i n t e rfer o n - y (IFN-y), IFN- cr
dan tumor necrosis factor-cr (TNF-cx,). iNOS yang telah

aktif akan memproduksi ON dalam waktu yang lama


(Clancy,1998).

Sejumlah mediator inflamasi yang banyak terbentuk


pada keadaan inflamasi mampu merangsang produksi ON.

IFN-y adalah stimulus produksi ON yang poten, terutama

bila bersama dengan faktor inflamasi

lainnya

(Mozaffarian, 1995). Lupus nefritis pada hewan coba


menunjukkan overproduksi IFN-y pada glomerulusnya.
Aktivitas penyakitnya menumn setelah mendapat terapi
antibodi monoklonal anti-IFN-y(Ozmen, I 995). TNF-u juga
merupakan stimulus produksi ON yang poten. TNF-o, yang
banyak terdapat secara lokal pada sinovium sendi pasien
artritis reumatoid menyebabkan overproduksi ON pada
sendi yang terkena (Feldmann, 1998). Pada manusia, baik
IFN-y, TNF-u, IL- 1 p maupun IL- 12, masing-masing maupun

secara bersama-sama merangsang produksi ON oleh


makrofagnormal.
Namun pada penyakit tertentu, masih belum diketahui
peran sitokin ataupun stimulus lainnya terhadap produksi
ON oleh makrofag (Morris,1996). IFN-cr diduga mediator
yang paling potensial dalam produksi ON melalui iNOS
pada manusia (Oates and Gilkeson,2005).

Efek Selular Oksida Nitrit


Metabolisme ON sangat bervariasi tergantung pada
lingkungan di mana ON tersebut dilepaskan. ON dapat
bersifat sebagai ligan terhadap hemoprotein. ON sendiri
mempunyai efek langsung terhadap fungsi sel melalui
berbagai mekanisme (Oates and Gi1keson,2005). ON dapat

berikatan dengan dengan heme pada cyclic guanylate


cyclase yang dapat mengaktifkan enzim tersebut sehingga

terjadi peningkatan kadar cyclic guanosine mono-

Transformasi

sel

Disfungsi

blebs

sintesis
inflamasi

Perubahan

mediator

Peningkatan

stres oksidatif

Gambar3. Mekanisme kerusakan jaringan oleh oksida nitrit pada


autoimunitas (dikutip dari Oates and Gilkeson,2005)

phosphate, menyebabkan relaksasi otot pada endotel


vaskular (Messmer,1995). Dalam lingkungan cairan ON
bereaksi dengan oksigen membentuk nitrogen dioksida,
suatu oksidan yang poten yang dapat bereaksi dengan
aniot phenol maupun thiol. S-nitrosothiols salah satu
produknya, mempunyai efek biologis yang penting dalam
memperpanjang half-life dari ON. Zat tersebut mampu
membawa ONjauh dari tempatterbentuknya melalui proses
difusi. Produk ON dan oksigen yang paling dominan dalam
sistem biologis adalah NO.- dan S-nitrosothiois. ON dan
superoxide (SO) dalam jumlah yang sama akan membentuk
peroxynitrite (ONOO ), suatu oxidizer dan mediator
patogenik yang penting. Peroxynitrite dapat bereaksi
dengan sejumlah molekul biologis seperti protein, asam
nukleat dan lipid. Peroxynitrite mengalami metabolisme
lebih lanjut membentuk nitrat dan radikal hidroksil, yang
sangat reaktif dan toksik terhadap sel (Miranda,2000).
ON juga berperan pada apoptosis. ON dapat

meningkatkan apoptosis pada beberapa sel, juga


menghambat apoptosis pada sel lainnya, tergantung pada
jenis sel dan faktor lokal. ON dapat menginduksi apoptosis
melalui berbagai mekanisme meliputi aktivasi p53, dan
pelepasan sitokrom c dari mitokondria yang selanjutnya
mengaktifkan c as p as e (Ramachandar an,2002). S el yang
sensitif terhadap apoptosis akibat ON adalah fibroblast,
makrofag, sel ls/e/ pankreas, sel otot polos, kondrosit dan
osteoblast (Messmer,1995). ON juga dapat menghambat
apoptosis melalui berbagai mekanisme seperli nitrosilasi
terhadap caspase teftentu, sehingga terjadi inhibisi tahap

akhir dari kaskade apoptosis Leist,1997). ON juga


mempengamhi apoptosis melalui Fas (Nitsch, 1 997).

Oksida Nitrit pada Penyakit Reumatik


Peran ON pada berbagai penyakit reumatik telah banyak
diteliti, setelah ekspresi iNOS dan produksi ON dapat
dideteksi pada penyakit dengan inflamasi dan penyakit
autoimun pada manusia. Peningkatan ekspresi iNOS pada

PERAN PROTEASE, DERWAT ASAM ARAKIDONAT DAN OKSTIDA NITRIT PADA PATOGENESIS PEIYYAKIT REUMITTIK

2427

sinovium dan kadar ON dalam cairan sendi terjadi pada


pasien artritis reumatoid (AR). Salah satu mekanisme efek
toksik ON pada AR adalah melalui apoptosis kondrosit
bersama dengan adarya spesies oksigen reaktif (Del
Carlo,2002). Ekspresi iNOS juga menginduksi apoptosis
osteoblast menyebabkan osteoporosis (Armour,2001).
Dapat disimpulkan bahwa terjadi overproduksi ON pada
AR, yang berkorelasi dengan aktivitas penyakitnya, dan
kadarnya menurun bila terapi berhasil (Oates and

Peran ON pada vaskulitis masih belum jelas, tapi


beberapa peneliti menunjukkan peningkatan produksi ON
pada penyakit arteritis temporal (Weyand,1996),penyakit
Kawasaki (Adewuya,2003), dan Wagener granulomatosis

Gilkeson,2005).
Produksi ON juga meningkat pada penyakit lupus, yang

Metabolisme asam arakidonat, terbentuknya oksida nitrit


(ON) dan gangguan keseimbangan protease dan
inhibitornya menunjukkan mekanisme kerja dan efek yang
saling mempengaruhi dalam patogenesis inflamasi dan
kerusakan jaringan. Berbagai macam stimulus dapat
memicu metabolisme asam arakidonat menghasilkan
produk yang menyebabkan peristiwa inflamasi dan
mempengaruhi berbagai fungsi sel-sel inflamasi seperti
kemotaksis dan adesi. Pada keadaan inflamasi terbentuk
berbagai macam mediator yang dapat menjadi stimulus

ditandai oleh peningkatan kadar ON yang dikeluarkan


melalui pernafasan. Sebagian besar ON tersebut dihasilkan
secara lokal di paru-paru, sehingga kadar ON tersebut tidak

menunjukkan produksi ON sistemik. Terdapat korelasi


antara skor SLE Disease Activity Index (SLEDAI) dengan
aktivitas anti-DNA dan kadar ON serum (Rolla,l997).
Expresi iNOS dapat dibuktikan pada jaringan ginjal pasien
lupus. Ekspresi tersebut hanya terjadi pada pasien dengan
glomerulonefritis proliferatif fokal (klas III) dan
glomerulonefritis proliferatif difus (klas IV), tapi tidakpada
semua pasien. Hal tersebut mungkin dipengaruhi oleh saat
biopsi, terapi, derajat aktivitas penyakit dan kronisitas
penyakit (Wang,1997). Peningkatan ekspresi iNOS pada
lupus eritematosus sistemik mungkin disebabkan oleh
peningkatan produksi lokal sitokin oleh sel T penolong
subset 1 (Tr1) dan mediator inflamasi lainnya pada jaingan
tempat terjadinya deposisi kompleks imun dan aktivasi
komplemen terjadi (Wong,2002).
Pasien skleroderma dengan penyakit paru interstitial

mempunyai kadar ON paling tinggi yang dikeluarkan


melalui pemafasan, menunjukkan bahwa penyakit paru
inflamasi dan aktivitas iNOS pada alveoli atau interstitium

adalah sumber ON. Tapi, pasien dengan hipertensi


pulmonal tanpa penyakit paru interstitial, mempunyai kadar

yang lebih rendah. Hal tersebut menunjukkan bahwa


disfungsi endotel lokal menyebabkan penurunan
produksi ON dari vaskular pulmonal (Kharitonov,1997).
Overproduksi jaringan kolagen pada skleroderma juga
akibat peran ON sebagai mediator yang potensial. Pada
kulit yang terkena, ekspresi iNOS meningkat pada sel
mononuklear, sel endotel dan fibroblast (Yamamoto, I 99 8).
Peran ON pada osteoartritis (OA) ditunjukkan dengan

adanya bukti bahwa ON diproduksi oleh kondrosit.


Produksi ON oleh kondrosit tergantung stimulasi oleh
faktor imun, seperti LPS, IL-1p, TNF-o, IL-17 dan IL-l8
(Olee,1999), Beban mekanik juga menginduksi produksi
ON pada kultur kondrosit dan meniskus (Fink,2001).
ON hanya berperan pada kerusakan kondrosit hanya

bila terdapat spesies oksigen reaktif. ON juga


menghambat produksi matriks akibat dari peningkatan

produksi metalloproteinase. ON secara langsung


meningkatkan degradasi matriks protein dan menginduksi
apoptosis kondrosit, yang menjadi gambaran utama OA
(Del Carlo,2002).

(Heeringa,2001).

RINGKASAN

unhrk sintesis ON. ON tersebut menjadi mediator patogenik


karena mempunyai efek biologis langsung dan juga dapat

mempengaruhi apoptosis. Pada osteoartritis, ON


meningkatkan degradasi matriks kartilago dan menginduksi

apoptosis kondrosit. Sitokin proinflamasi juga


menyebabkan ketidakseimbangan antara protease dan
inhibitomya, sehingga terjadi proteolisis matriks kartilago.
Matrix metalloproteinase adalah protease utama yang
menyebabkan degradasi kartilago pada artritis reumatoid
dan osteoartritis.

REFERENST (OKSIDA NITRIT)


Armour KJ, Armour KE, van't Hof RJ, et al. Activation of the
inducible nitric oxide synthase pathway contribute to
inflammation-induced osteoporosis by supressing bone
formation and causing osteoblast apoptosis. Arthritis Rheum
2001;44:27 90-2796.
Adewuya O, Irie Y, Bian K, et al. Mechanism of vasculitis and
aneurysms in Kawasaki disease : role of nitric oxide. Nitric
Oxide 2003;8:15-25.
Clancy RM, Amin AR, Abramson SB. The role of nitric oxide in
inflammation and immunity. Arlhritis Rheum 1998;41:Il4l1

151.

Del Carlo M Jr, Loeser RF. Nitric oxide-mediated chondrocyte cell


death requires the generation of additional reactive oxygen s
pecies.

Feldmann

Arthritis Rheum 2002:46:393-403.

M, Charles

P, Taylor P, et al. Biological insights from


Semin

clinical trials with anti-TNF therapy. Springer


Immunop ath

199 I ;20 :21

-228.

Fink C, Fermor B, Weinberg JB, et al. The effect of dynamic


mechanical compression on nitric oxide production in the
meniscus. Osteoarthritis Cartilage 2001;9:48I-487.
Heeringa B Brjl M, de Jager-Krikken A, et al. Renal expression of
endothelial and inducible nitric oxide synthase, and formation
of peroxynitrite-modified proteins and reactive oxygen species
in Wagener's granulomatosis. J Pathol 2001;193:224-232.

2428

REUMAIOI.OGI

Ignarro LJ. Biosynthesis and metabolism of endothelium-derived


nitric oxide. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1990;30:535-560.
Kharitonov SA, Cailes JB, Black CM, et a1. Decreased nitric oxide in

the exhaled air of patients with systemic sclerosis with


pulmonary hypertension. Thorax 1997 ;52:1051-1055.
Leist M, Volbracht C, Kuhnte S, et al Caspase-mediated apoptosis in
neuronal excitotoxicity triggered by nitric oxide. Mol Med
1997 ;3:7 50-1 64

Mozaffarian N, Berman JW, Casadevall A. Immune complexes


increase nitric oxide production by interferon-gammastimulated murine macrophage-like J774.16 cells J Leukoc Biol
1995;57 :657 -662.
Morris LF, Lemak NA, Amett FC Jq et al. Systemic lupus erythearatosus diagnosed during interferon alpha therapy South Med J
996;89:8 I 0-8 1 4.
Messmer UK, Lapetina EG, Brune B.
1

Nitric oxide-induced apoptosis


in RAW 264.7 mauophages is antagonized by protein kinase
C- and protein kinase A-activating compound. Mol pharmacol
1995;47

:7 57 -7 65

Miranda KM, Espey MG, Jourd'heuil D, et al The chemical biology


of nitric oxide. In : Ignnaro LJ,ed. Nitric oxide biology and
pathobiology. New York : Academic,20O0:41-55.
Nitsch DD, Ghilardi N, Muhl H, et a1 Apoptosis and expression of
inducible nitric oxide synthase are mutually exclusive in renal
mesangial cells. Am J Pathol 1997;150:889-900.
Oates JC, Gilkeson GS. Nitric oxide and related compounds.
In : Koopman WJ, Moreland LW (eds). Arthritis and allied

conditions.

A textbook of rheumatology,l5,h ed, vol

Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2005 : 541-555.


Ozmen L, Roman D, Fountoulakis M, et ai. Experimental therapy
of systemic lupus erythematosus: the treatment of NZB/W mice
with mouse soluble interferon gamma receptor inhibits the
onset of glomerulonephritis. Eur J Immunol 1995;25:6-12.
Olee T, Hashimoto S, Quach J, et al IL-18 is produced by articular

chondrocytes and induces proinflammatory and catabolic


responses. J Immunol 1999;162:1096-1 100.
Ramachandaran A, Levonen AL, Brookes PS, et al. Mitochondria,
nitric oxide, and cardiovascular dysfunction Free Radic Biol

Med 2002;33 :1465

-147 4.

Rolla G, Brussino L, Bertero MT, et al. Increased nitric oxide in


exhaled air in patients with systemic lupus erythematosus.
J Rheumatol 1997 ;24:1066-101 1.
Wang JS, Tseng HH, Shih DF, et al. Expression of inducible nitric
oxide synthase and apoptosis in human lupus nephritis.
Nephron 1997 ;7 7 :404-41 l.
Wong CK, Ho C! Li EK, et al. Elevated production of interleukin18 in associated with renal disease in patients with systemic
lupus erythematosus. C/lzr Exp Immuno I 2002;130:3 45 -3 5 1.
Weyand CM, Wagner AD, Bjornsson J, et al. Correlation of the
topographical arrangement and the functional pattern of
tissue-infiltrating macrophage in giant cell afieritis. J Clin

Dennis EA. Phospholipase ,42 in eicosanoid generation. Am J Respir


Crit Care Med 2000;161 (suppl):32-35.
De Caterina R, Endres S, Kristensen SD, et al.,eds. n-3 Fatty acrds

and vascular disease. London Springer-Verlag, 1993


:

Murata T, Ushikubi F, Matsuoka T, et al. Altered pain perception


and inflammatory response in mice lacking prostacyclin
receptor Nature 1997 ;388:678-682.
Holgate S, Dahlen S-E,eds. SRS-A to leukotrienes: the dawning of a
new treatment. Oxford, UK:Blackwell Science, 1997.
Pillinger MH, Abramson SB. The neutrophil in rheumatoid
arthritis. Rheumatic Dis Clin North Am 1995;21:.691-774.
Serhan CN. Endogenous chemical mediators in anti-inflammation
and pro-resolution.Curr Med Chem 2002;1:177 -192.

In : Koopman WJ,
Moreland LW (eds) Arlhritis and allied conditions. A textbook

Serhan CN. Eicosanoids and related compounds.

of rheumatology,l5'h ed, vol 1 Philadelphia


Williams & Wilkins, 2005 :517-539.

: Lippincott

van der Donk WA, Tsai A-L, Kulmacz RJ The cyclooxygenase


reaction mechanism. Biochemistry 2002;41:.1545't-15458.
Serhan CN. Signalling the fat controller. Nature 1996;384:23-24.
Willoughby DA, Moore AR, Colville-Nash PR. COX-I, COX-2, and
COX-3 and the future treatment of chronic inflammatorv
disease. Lanc

et

2000 ;3 5 5 :646 -648.

REFERENST (PROTEASE)

A The possible role of neutrophil proteinases in damage to


articular caftilage Agents Actions 1978 ; 8:11-18.
Burkhardt H, Schwingel M, Menninger H, et al. Oxygen radicals as
effector of cartilage destruction: direct degradative effect on
matrix components and indirect action via activation of latent
collagense from polymorphonuclear leukocytes. Arthritis Rheum
Barrett

1986;29:379-387 .
Barrett AJ. The cystatins: a new class of peptidase inhibitors. ZPS
1987 ;12:193 -19 6 .

Dodge GR, Poole

AR Immunohistochemical detection and


of type II collagen degradation in

immunochemical analysis

human normal, rheumatoid and osteoarthritic articular


cartilage and in explants of bovine articular cartilage cultured
with interleukin l. J Clin Invest 1989;83:647-661.

! Stephens RW, et al. Proteinases and their


inhibitors in normal and osteoarthritic articular cartt\age. Biomed
Res 1987;8:289-300.
Konttinen YT, Mordelin I, Li T-F, et al, Acidic endoproteinase
cathepsin K in the degeneration of the superficial articular
hyaline cartilage in osteoarthritis. Artlritis Meum 2002;46:953-960.
Lark MW, Bayne EK, Flanagan J, et al. Aggrecan degradation in
human cartilage: evidence for both matrix metalloproteinase
and aggrecanase activity in normal osteoarthritic and rheumaYamada H, Nakagawa

J Rheumatol 1998;25:314-3t7.
Bandeira-Melo C, Serra MF, Diaz BL, et al. Cyclooxygena
se-2-derived prostaglandin E, and lipoxin Ao accelerate
resolution of allergic edema Angiostrongylus costaricensisinfected rat: relationship with concurrent eosinophilia.
J Immuno I 2000;1 64 :l 029 - 103 6.
Brink C, Dahlen S-8, Drazen J, et al. International Union of

toid joints. J Clin Invest 1997;100:93-106.


Lethwaite J, Blake S, Hardingham ! et al. Role of TNF-cr in the
induction of antigen induced arthritis in the rabbit and the
anti-arthritic effect of species specific TNF-6 neutralizing
monoclonal antibodies. Ann Rheum Dis 1995'54 366-374.
McDonald JA, and Kelley DG Degradation of fibronectin by human
leukocyte elastase. J. Biol. Chem 1980 ; 255: 8848 8858
Gunther M, Haubeck H-D, Van de Leur E, et al. Transforming grou4h
factor o,1 regulates tissue inhibitor of metalloproteinases-1
expression in differentiated human articular chondrocytes.

Pharmacology XXXVII. Nomenclature for leucotriene and


lypoxin receptors. Pharmacol Rev 2003;55:195-227.

Poole AR. Cartilage in health and disease. In : Koopman WJ, Moreland

Inves t 199 6;98 : 1 642-1 649.


Yamamoto I Katayama I, Nishioka K. Nitric oxide production and
inducible nitric oxide synthase production in systemic sclerosis.

Arthritis Rheum

199 4;37

:395-405.

PERANPROTEASE,DERIVATASAMARAKIDONATDANOKITIDANITRITPADAPATOGENESISPENYAKITREUMATIK

LW (eds). Arthritis and allied conditions. A textbook of


rheumatoiogy,l5'h ed, vol.1. Philadelphia : Lippincott Williams
& Wilkins, 2005 :223-269.
Poole AR, Alini M, and Hollander AP. Cellular bioiogy of cartilage
degradation. In : Henderson B, Pettifer R, and Edwards J, eds.
Mechanisms and Models in Rheumatoid Arthritis. Academic
Press

Ltd., London, 1995 : 163-204.

! Stephens RW, et al. Proteinases and their


inhibitors in normal and osteoarthritic articular cartilage. Biomed
Res 1987;8:289-300.

Yamada H, Nakagawa

2429

382
IMUNOGENETIKA PENYAKIT REUMATIK
Joewono Soeroso

PENDAHULUAN
Imunogenetika adalah suatu konsep pendekatan genetik

untuk mengetahui hubungar. arfiara gen respons imun

dengan suatu kondisi atau penyakit. Tujuan dari


imunogenetika adalah untuk membuka wawasan bagi
pencegahan primer, terapi, maupun pencegahan sekunder.

Dengan mengetahui gen yang berasosiasi dengan suatu


penyakit, bisa diperkirakan jenis antigen yang mencetus
penyakit, dan bisa dilakukan modulasi, modifikasi, atau
koreksi pada gen tersebut. Berbagai gen yang berperan
pada penyakit yang terkait respons imun antara lain; 1)
gen human leucocyte antigen (HLA) 2) gen cell receptor
(TCR T) 3) gen sitokin 4) gen reseptor sitokin dan 5) gen
imunoglobulin, dan 6) gen HSP (heat shock protein)
Komponen genetik yang banyak dihubungkan dengan
penyakit reumatik adalah gen respons imun yang terletak
pada m aj or his t o c o mp at i b il ity c omp I ex (MHC). Pada MHC
terletak gen penyandi berbagai molekul respons imun yang
paling berperan pada penyakit yatg terkait dengan gen
respons imun. Makalah ini difokuskan pada HLA, yang
mana mekanisme molekulernya sudah difahami.
Faktor risiko genetik dari penyakit reumatik otoimun
dapat berupa; 1) variasi/keragamat susunan nukleotida
pada gen yang disebut sebagai polimorfisme dan 2) defek
genetik akibat mutasi, defek pada proses translasi dan
modifikasi pasca translasi. Kedua keadaan tersebut bisa
menimbulkan gangguan pada sistem sinyal selular yang
akhirnya bisa menimbulkan suatu penyakit.

kromosom no 6, lengan pendek, pita no 2 I sampai 3. Lebih


dari 200 gen disandi pada MHC, 40 di antaranya adalah
gen human HLA. Pada MHC terdapat 3 regio penyandi
yaitu, MHC kelas II yang menyandi HLA kelas II (HLA-D
[P,N,M,O,Q,R]), gen transp ort er as s o ci at ed with anti gen

processing (TAP), yang berperan pada pemrosesan


antigen oleh HLA kelas I, dan gen latent membrane
protein (LMP), Urutan berikut adalah MHC kelas III yang
menyandi berbagai protein yang berperan pada respons
imun dan inflamasi, seperti TNF u dan p, heat shock
protein (HSP), komplemen (C2 danC4), dan sebagainya.
Urutan terakhir adalah MHC kelas I yang menyandi HLA
kelas I (HLA-B, HLA-C, HLA-A).

DP DN DM
OO DQ
OR
r-I-'r-r-'r-I-r---JrAPBpddd
p LUptrAp 0 tso tsts o

Gambar 1. Organisasi gen MHC manusia pada lengan pendek


kromosom 6

HI-A

HLA merupakan molekul yang berperan pada presentasi


antigen. HLA kelas I berfungsi untuk mempresentasi antigen oleh sel T CD8+. HlA-kelas II pada presentasi antigen olehAPC kepada sel T CD4+, untuk selanjutnya terjadi

aktivasi sistem kekebalan adaptif, kearah sistem imun


selular atau imun humoral, Pada HLA kelas I terdapat 2
ranah pengikatan peptida (o I dan cL 2), 2 ranah mirip
imunoglobulin (Brm dan o,3), I ranah transmembran dan I

MHG
Region MHC pada manusia merupakan kelompok gen yang
berperan respons imun. Gen-gen pada MHC tersusun atas

ranah sitoplasmik HLA kelas II terdiri dari 2 rantai


polipeptida yaitu rantai a dengan berat molekul 33 kD
(kilo Dalton) dan rantai p (28 kD).

DNA yang terletak pada kromosom 6p21.31 (pada

2430

2431

IMUNOGENETII(A PENYAKIT REUMAIIK

LINKAGE DISQUILIBRIUM
Linkage disequilibrium (LD) adalah keberadaan bersama

Ranah
peptida

suatu alel HLA dengan alel HLA lain seperti, HLA-DR, DP

dan DQ atau dengan gen lain (mis; C4). Gen HLA


diturunkan kepada filialnya tanpa mengikuti hukum

Ranah
mirip imonuglobin

Mendel, sehingga frekuensinya pada

Ranah
transmembran
Ranah

Gambar 2 Gambaran skematik molekul HLA kelas I dan HLA


Kelas ll. Pada HLA kelas lterdapal 2ranah pengikatan peptida
(a 1 dan a 2),2 ranah mirip imunoglobulin (prm dan o3), 1 ranah
transmembran dan 1 ranah sitoplasmik. Pada HLA kelas llterdapat
2 ranah pengikatan peptida (o1 dan pl), 2 ranah mirip imunoglobulin
(a2 dan p2),2 ranah transmembran dan 2 ranah sitoplasmik

filial

sulit

diperhitungkan. LD antara suatu HLA dengan HLA yang


lain atau gen lain dapat menunjukkan peningkatan risiko
suatu penyakit

PENENTUAN TIPE HLA


Tipe HLA dapat ditentukan melalui 2 cara'.

POLIMORFISME HLA

Polimorfisme adalah variasi sekuens nukleotida dari


orang ke orang pada suatu lokus gen. HLA mempakan
molekulpalingpolimorfik di antara semuamolekul di dalam
tubuh manusia. Keadaan ini disebabkan merupakan molekul

HlApaling

sering terpapar dengan dunia luar, dalam hal ini

Pada Gen Penyandi Molekul HLA:


Di sini ditentukan susunan nukleotida gen HLA tersebut'
Metode yang sering dilakukan adalah polymerase chain
reaction (PCR), baik dengan hibridisasi maupun deteksi
sekuens nukleotida (sekuensing). Cara penulisan HLA

adalah HlA-lokus gen-asterix (*)-digit, misalnya


HLA-DRBI*01. (Tabel

l)

adalah antigen eksogen (alloantigen). Karena paparatpaparan dari antigen yang berbeda-beda, celah pengikatan

peptida, strukturnya mengalami adaptasi dan evolusi


sehingga susunan asam aminonya sangatbervariasi. Variasi

susunan asam amino pada HVR tersebut dapat


mempengaruhi respons imun dan berkaitan penyakit
otoimun.. Gen yang paling polimorhk adalah gen HLA-DR
yang terdiri lebih dari 330 subtipe. Bentuk polimorfisme
arfiaru lain polimorhsme biasa, polimorfisme nukelotida
tunggal atau single nucleotide polymorphism (SNP), dan
polimorfisme mikrosatelit yaitu pengulangan tandem tiga

Pada Molekul-Protein HLA


Molekul HLA adalah produk (ekspresi) dari gen HLA.
Penentuan tipe HLA ini biasanya dilakukan dengan metode
serologis (reaksi antigen-antibodi), oleh sebab itu disebut

juga dengan spesifisitas serologis (serological


specificities). Cara penulisan hanya lokusnya (Tabel

l).

Nama

Menunjukkan

atau empat atau lima nukleotida yang sama pada suatu gen.

HLA

Struktur nukleotida pada HVR sering mirip dengan antigen


eksogen, dan ini sering disebut sebagar shared epitope (SE).

HLA-DRB1

Regio HLA dan prefiks untuk gen


penyandi HLA
Lokus gen HLA tertentu, misal:

DRBl
HLA-DRB1 -1 3

Kelompok alel penyandi molekul


DR1 3

HLA-DRB1-1 301
HLA-DRB1-1 301

HLA-DRB1.1 3 yang spesifik


N

Alel nol HLA-DRB1-13 (tidak


menyandi molekul HLA)

HLA-DRB1

-1

3012

HLA-DRB'1.1301102

HLA.DRBl-130,I 1O2N

Alel HLA-DRB1*'13 yang


dibedakan karena mutasi
Alel d HLA-DRB1*13 dengan
mutasi diluar region penyandian
Alel nol HLA-DRB1-'l 3dengan
mutasi di luar region penyandian

NOMENKLATURGEN HLA

Gambar3. Kristalografi sinar X dari HLA-DRB1.(dari atas) Lokasi


asam amino residu 70

74 yang polimorfik pada celah pengikatan

peptida pada HVR dari rantai p HLA-DRBl.yang sering


dihubungkan dengan AR

Di bawah ini adalah contoh cara pemberian nama gen HLA


kelas II berdasarkan nomenklatur HLA tahun 2000
(Bodmer). Nomenklatur tersebut dibuat atas dasar susunan
nukleotida (AIGC) dari suatu gen. Untuk gen HlAkelas I,

juga berlaku cara yang sama.

2432

REI,.IMITTOI.OGI

HUBUNGAN POLIMORFISME HLA DENGAN


BERBAGAI PENYAKIT REUMATIK
Hubungan Polimorfisme HLA. dengan berbagai penyakit

reaktif dan dan psoriatik artritis. Hubungan HL A-B*2705


dengan AS terdapat pada ras Kaukasian, HLA-B*2706
pada orang Asia Tenggara, dan HLA-B*2709 pada orang
Sardinia.

reumatik otoimun dilaporkan pertamakali oleh Stastny


(1978) yang menemukan asosiasi antara molekul MHC kelas
II, yaitu HLA-DR4 dengan artriris reumaroid (AR). Setelah
temuan ini banyak para peneliti lain yang melaporkan
hubungan antara HLA-Kelas II tipe lain dengan dengan
penyakit reumatik yang lain seperti SLE, dermatomiositis,
Juvenile ldiopathic Arthritis (JIA), skleroderma, sindrom
Sjogren dan sebagainya. HLA-Kelas I seperti HLA-821
juga dihubungkan dengan berbagai penyakit, seperti
ankylosing spondilitis, artntis reaktif sindrom Reiter (Tabel
2 dan 3).

HUBUNGAN HLA KELAS II DENGAN PENYAKIT


REUMATIKOTOIMUN

HLA-DPB1x020l, HLA-DRBI*08 dan HLA-DRBI*05


mempunyai hubungan yang erat dengan JIA (dahulu
disebut Juyenile chronic Arthritis) tipe pausiartikuler.

Sedangkan DRBl*0401 dan

HLA- DRBl*0404

behubungan denga JIA dengan rheumatoid faclor (RF)


positif, poliarthritis dengan RR > 1 00.

Pada AR gen HLA-DRB1*04, HLA-DRB1*01


HLA-DRBl*10, HLA-DRB1xl4, HLA-DQBl*03,

HLA-DQB 1 *04, dan kombinasi haplotipe HLA-DRB I *

O4-HLA-DQB1*03 dilaporkan di berbagai rregara

Molekul HLA
(tes
Gen HLA (PCR)

serologis) =
serological
specificities

B-2701, B*2702,
B-2703, B-2704,

B27

Penyakit

psoriatic afthritis
*RR

= risiko relatif

Molekul HLA
(tes
Gen HLA (PCR)

DPBl -020

serologis) =
serological
specifies

Penyakit

DRB'1.1501f 1503,

DRl5

DRB1"O8

DR8

sLE, (RR=3)

DRB'1-040'1,
DRB 1.0403

DR4

dematomiositis (RR=4)
RA (RR=7), JIA
poliarticular dengan

DRBl.0301

DR3

DRB'1"0312

DR3

DRB1.0404
DRBl.01 02

DR1

2,41(SignifikarVS)], sedangkan

*0 I
1

HLA-DRB
HLA-DRB I * I 0, HLA-DRB 1 * I 4, ditemukan
tidak berhubungan dengan keberadaan AR Di Indonesia,

HLA-DQBI *04 juga berhubungan dengan keberadaanAR


IOR:2,70(S]. HLA-DRB I *04 juga berhubungan dengan
peningkatan kecacatan dan peningkatan kadar RF
(rheumatoid factor). LD antara alel HLA-DRB-HLA-DQB
juga berhubungan dengan peningkatan kepekaan
keberadaan dari berbagai penyakit reumatik. LD biasanya
ditulis dengan istilah kombinasi haplotipe. Pada AR
kombinasi haplotipe HLA-DRB1*04-HLA-DQB1*03
IOR : 4,16(5)], dan kombinasi haplotipe HLA-DRBI*
04-HLA-DQB

*03[OR:4,01] mempunyai hubr:ngan dengan

AR.
JIA pausiartikular
SLE (.RR=3), Sindroma
Sjogren (RR=6),
Juvenile dermatomiositis
(RR=a), JIA
pausiartikular (RR=5)
SLE (RR=3)
SLE (RR=3)

kelas II yang berhubungan denga AR adalah


HLA-DRBl*04 [OR

Ankylosing spondilitis
(RR=90"), reactive
arthritis, Sindrom Reiter,
chronic inflammatory
bowel disease or

8.2708,8*2709,
B-2710

mempunyai hubungan erat denganAR. Di Indonesia HLA

RF+(RR=5)
RA (RR=3)

HLA-DRB1*0312, HLA-DRB1X150I, HLA-*1503,


HLA-DRB1*08 juga mempunyai berhubungan erat dengan
keberadan SLE, mungkin keadaan inijuga berhubungan
dengan LD dari HLA-DR3 dan HLA-DR2 denga alel nol
gen C4AAlel nol gen C4Amenimbulkan defek struktural
pada molekul C4 sehingga molekul C4 tidak berfungsi
secara nornal. Gen lain yang berhubungan dengan SLE
antara lain gen FcyRIIa, FcyRIIIa, MBL, dan IL-1Ra.

MEKANISME MOLEKULAR HUBUNGAN HLA


DENGAN PENYAKIT REUMATIK OTOIMUN

HUBUNGAN HLA KELAS

I DENGAN

PENYAKIT

REUMATIKOTOIMUN
HLA-B27 berhubungan erat dengan anlqtlosing spondilitis
(AS), 95% pasienAS membawa HLA-B-27 (RRmencapai >
90), chronic in/lammatory bowel disease (IBD), artritis

HLA Kelas

Hubungan antara HLA kelas I dengan penyakit reumatik


dapat jelaskan melalui konsep shared epitope/SE antara
bakteri intraselular atau produknya dengan HLA-B27 ,yang
mana HLA-B27 sebagai otoantigen dikenali oleh sistem

2433

MUNOGET{ETIKA PETiIYAKIT REUMAflK

ini dapat
menimbulkan reaksi pengikatan oleh sistem kekebalan
seiular. PadaAS misalnya, dapat terjadi aktivasi sel T CD8+
oleh HLA-B27 padaAPC yang belperan sebagi otoantigen,
yang mana sel T CD8+ akan mengekspresi perforin dan
kekebalan sebagai eksoantigen. Keadaan

HLA-DRB1*SE+ sendiri juga dapat memicu aktivasi dan

proliferasi sel T CD4+ otoreaktif terhadap SE untuk


mengawali penyakitAR+

HlAkelas II seperti HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP, juga


mempunyai asosiasi yang kuat dengan SLE, demikian juga

granzyfie untuk menghancurkan berbagai sel yang


mengekspresi HLA-B27. Konsep SE ini hampir
identik dengan yang terjadi pada HLA kelas II (lihat uraian

kombinasi haplotipe HLA-DQAl *0103-DQB 1 *0201,

di bawah ini)

Keberadaan LD tidak berarti bahwa lokus HLA-DR secara


tersendiri yang meningkatkan kepekaan timbulnya SLE,

Asosiasi
HLA-DRB.10401

72

o
o

001

K
R
R
R
R

1419
0402
0439

E
R

0403

0404
0102
1

R
R
R
R
R
R

R
R

73
A
A
A

A
A
A
A

A
A
E

kombinasi haplotipe DPB I *0301-DPB 1* 1401, defisiensi

C2,

dala

polimorfisme T-cell receptor b-chain 137,381.

tetapi mungkin akibat LD dengan gen lain seperti


polimorfisme ger. tumor necrosis factor (TNF)p, yang
terletak pada MHC kelas III atau mungkin gen C 1, C4, C2,
FcyRIIa, FcyRIIIa, MBL, dan IL-1Ra

Risiko
Risiko
Risiko
Risiko
Risiko
Risiko

Sleksi sel T di keleniar Timus


- sel T dipapar peptida HLA DRB'1-SE+
- Linkage disequilibriumdengan HLA-DOB1

Protektif
Tidak ada

Sel T spesifik SE
otoreaktif rendah
tetap hidup

Catatan: Q = glutamin, K = lisin, R = arginin, A = alanin, D = asam


aspartat, E = asam glutamat

Sel T spesilikasi SE
otoreaktif tinggi
apoptosis

HLA Kelas ll
Salah satu teori yang dapat diterima untuk menghubungan
polimorfisme HlAkelas II denganAR adalah teori mimikri
molekuler. Kesamaan susunan nukleotida pada HVR
dengan antigen eksogen sering disebut dgn konsep SE.
Sekuens asam amino nomor 10-71-12-13-74 (QKRAA,

QRRAA, RRRAA) pada celah pengikatan peptida


HLA-DR temyata mempunyai stmktur yang sama dengan
protein asing seperli E. Coli dnaJ,.EBV-gpll0 dsb. Dimulai
sejak kehidupan janin, di mana terjadi seleksi sel T di
kelenjar timus. Sel epitel kelenjar timus mengajari sel T
yang dipapar dengan ribuan otoantigen termasuk peptida
HLA kelas ll, agar kelak sel T dapat toleran terhadap
otoantigen tersebut. Kelompok sel T CD4+ yang otoreaktif
kuat terhadap SE akan mengalami apoptosis (seleksi
negatifl, sedangkan kelompok sel T CD4+ yang otoreaktif
rendah terhadap SE tetap hidup dan bersirkulasi (seleksi

positifl.
Sebelum timbul penyakit secara klinis, sel T CD4+
otoreaktif rendah mengalami paparan berulang oleh anti-

gen eksogen mirip SE misalnya E. Coli dnal yang


diekspresi kontinyu oleh E Coli di dalam usus manusia
atau oleh SE yang dipresentasi HLA kelas II atau oleh
HLA-DRBI* yang membawa SE (HLA-DRBI*SE+;.
Paparan berulang tersebut merubah sel T CD4+ menjadi
lebih otoreaktif terhadap SE. Sel T CD4+ otoreaktif
kemudian bermigrasi dari darah perifer ke jaringan sinovia
Di dalam jaringan sinovia, antigen artrotrofik, seperti

EBV-gpll0 (Epstein Barr Virus-glycoprotein 110), antigen eksogen lain atau peptida diri yang membawa SE atau

L4igran

sel

Pl\,4N

Gambar 4. Model peran HLA-DRB1. dan HLA-DQB1- pada


patogenesis AR, berdasarkan kosep mimikri molekular

REFERENSI

Anthony Nolan Bone Marrow Trust. 2001

(http:l I

anth onlrnolan. com).

AA, Studelt G, Truedsson L. Analysis of HLA


DR, HLA DQ, C4A, FciRIIa, FcdRIIIa, MBL, and IL-lRa
allelic variants in Caucasian systemic lupus erythematosus
patients suggests an effect of the combined FciRIIa R/R and
IL-1.Ra 212 genotypes on disease susceptibility Arthritis Res

Andreas J, Bengtsson

Ther. 2004; 6(6): R557-R562.


Albani S, Carson DA,. A multistep molecular mimicry hypothesis
for the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Immunology
Today 1996; 17 (10):466-470.
Auger I, Roudier J,. A Function for the QKRAA amino acid motif
mediating binding of dnal to dnaK implications for the association of rheumatoid arthritis with HLA DR4. J Clin Invest 1997;
99(8):1818-1822.
Bolstad AI, Roland R. Genetic aspects of Sj<igren's s1m&ome Jonsson
Arthritis Res 2002; 4:353-359
:

2434

REI,JMITTOX.OGI

Creamer P, Loughlin J. Genetic Factors

in Rheumatic Diseases In:


Meumatology. Editors; Klippel JH, Dieppe pA. St Louis Mosby
Company 1999 (CD-ROM).

Marsh SGE, Bodmer JQ Albert ED, Bodmer WF, Bontrop RE, Dupont

Dinarello CA, Moldawer LL,20OO. Proinflammatory and anti


Inflammatory cytokines in rheumatoid artrhritis. Thousand

Svejgaard A, Terasaki PI, 2001. Nomenclature for factors of


the HLA system, 2000. Tissue Antigen 57:236-283.
Reveille JD Genetic studies in the rheumatic diseases: present status
and implications for the future. J Rheumatol Suppl. 2005
Jan;l2:10-31.
Salamon H, Klitz W, Easteal S, Gao X,. Erlich HA, Femandez-Vifra..
Trachtenberg EA, McWeeney SK, Nelson MP, Thomson G,
1999. Evolution of HLA Class II Molecules : Allelic and Amino
Acid Site Variability Accross Populations Genetics 152:393-

Oaks : Amgen Inc, pp. 3-21.


Gregersen PK, 1997. Genetic analysis of rheumatic diseases. In
(Kelley WN, Ruddy S, Harris ED, Sledge CB eds.). Textbook of

Rheumatology 5,h ed. Philadelphia. WB Saunders Coy, pp.


209-227.
Hall FC, Bowness, 1996. HLA and disesase: From molecular
function to disease association. In : (Browning M, McMichael A
eds.). HLA and MHC: genes, molecule and functions Oxford
Bios Scientific Publications, pp. 353-376.
Howard MC, Spack EG, Choudury K, Greten TF, Schneck Jp, 1999.
:

MHC-based diagnostics and theurapeutics-clinical application


for disesease-linked genes. Trends Immunology 20(4): 161'164.
IMGT(IMunoGeneTics)-HLA, 2003. Database sequence data. http:/
/www.ebi.ac.uk/imgt/hla.
Judajana FM. Kuliah immunologi molekuler. Kursus persiapan
Disertasi. Graha Masyarakat Ilmiah. FK Universitas Airlanga,
Surabaya 2005

Klein J, Sato A, 2000 The HLA system : First of two parts. N Engl
J Med 343(10):702-709.
La Cava A, Lee Nelson J, Ollier WER, McGregor A, Keystone CE,
Carter JC, Scaffuli JS, Berry CC, Carson DA, Albani S, 1997.
Genetic bias in immune responses to a cassette shared by
different microorganisms in patients with rheumatoid arthritis.
J Clin Invest 100(3):658-663.

B, Ehrlich HA, Hansen JA, Mach B, Mayr WR, Parham

p,

Pertersdorf EW, Sasazuki T, Th Schreuder GM, Strominger JL,

400.
Soeroso J. Hubungan HLA-DRB dan HLA-DQB1 dengan reumatoid
artritis. (Disertasi). Program Pasca Sarjana Universitas Airlangga

2004

A, Hoza J, Nemcova D, Pospisilova D, Bartunkova J,


Vencovsky J.Immunological investigation in children with
juvenile chronic arthritis. Med Sci Monit. 2001 Jan-Feb;7(l):99-

Sediva

04.

A, Karpasitou K, Georgiou D, Stylianou G,


Kokkofitou A, Michalis C, Constantina C, Gregoriadou C,
Kyriakides G.HLA-B27 in the Greek Cypriot population:
distribution of subtypes in patients with ankylosing spondylitis

Varnavidou-Nicolaidou

and other HLA-82'7-related diseases. The possible protective

role of B*2707. Hum Immuno\ 2004 Dec;65(12):1451-1454.

383
INTERAKSI NEUROIMUNOENDOKRINOLOGI
PADA PROSES INFLAMASI
Kusworini Handono, Handono Kalim, Meddy Setiawan

keradangan. Pemutusan komunikasi tersebut pada tahap


yang mana saja dan melalui mekanisme apa saja akan dapat

PENDAHULUAN

Banyak penelitian pada hewan coba dan manusia


memberikan bukti

tentang adanya komunikasi antara

sistem imun dan susunan saraf pusat (SSP), dan


pentingnya peran komunikasi tersebut pada terjadinya
kerentanan terhadap penyakit keradangan maupun pada
gejala-gejala keradangan itu sendiri. Sistem imun dan SSP
merupakan bagian tubuh yang selalu menjadi benteng
menghadapi gangguan lingkungan yang mengancam
kelangsungan hidupnya. Kedua sistem tersebut dirancang

untuk mengenal adanya gangguan lingkungan dan


memberikan respons terhadap gangguan tersebut untuk
mengembalikan homeostasis. Masing-masing sistem

mengenal gangguan asing yang berbeda : kimiawi,


antigenik atau infeksi oleh sistem imun dan psikologis atau
fisik oleh SSP, tetapi mereka menggunakan banyak sistem
tranduksi yang samaunfuk mencefuskan respons terhadap
gangguan yang ada.
Sistem tranduksi tersebut mungkin hormonal atau
mungkin juga neuronal. Dengan demikian sitokin-sitokin
sistem imun tak hanya mempengaruhi sel-sel imun yang
lain,tapi juga bekerja sebagai hormon untuk merangsang
SSP yang mengontrol respons stres. Sebaliknya, hormonhormon respons stres tak hanya mempengaruhi kelenjarkelenjar neuro endokrin,tapi juga menekan atau merubah
respons imun dan keradangan. Sistem imun juga dapat
memberikan sinyal pada SSP melalui jalur neuronal, seperti
saraf vagus, dan SSP dapat memberikan sinyal pada sistem
imun melalui jalur sarafperifer atau simpatik.
Berbagai tahap komunikasi antara sistem imun dan SSP
tersebut merupakan mekanisme hsiologik penting untuk

mengatur intensitas respons imun dan keradangan,


mengatur kerentanan dan ketahanan terhadap penyakit

meningkatkan kerentanan atau menambah beratnya


penyakit keradangan. Sebaliknya, pemulihan komunikasi
tersebut akan mengurangi keradangan' Dengan demikian,

beratnya keradangan sebagai respons terhadap


rangsangan asing tak hanya tergantung pada sifat-sifat
rangsangan itu sendiri tapijuga tergantung pada intensitas
respons neuronal dan neuro endokrin yang timbul.
Pengetahuan tentang hal ini dapat memberikan dasar
rasional mengenai mekanisme bagaimana "stress" dapat

mempengamhi timbulnya maupun beratnya penyakit


keradangan dan autoimun, oleh karena hormon respons
stres yang dicetuskan oleh stres mempunyai efek yang
nyatapada respons imun atau keradangan.
Dalam makalah ini akan dibicarakan beberapa aspek
tentang interaksi neuroendokrin dengan sistem imun: 1)'
Respons hsiologis sistem endokrin dan sistem sarafdalam
menghadapi stres. 2). Respons/ aktivasi sistem endokrin
dan sistem saraf pada keradangan. 3). Pengaruh sistem
neuro-endokrin yang secara simultan memberi sumbangan
pada patogenesa dan gambaran klinis keradangan dan 4)'
Pendekatan alternatif yang didasarkan pada aspek

neuro-endokin untuk terapi keradangan.

Gen respons imun


Respons neuro

Gambar 1. Beratnya penyakit keradangan merupakan hasil akhir


keseimbangan antara aktivitas respons imun dan respons neuro
endokrin dalam menghadapi gangguan dari lingkungan luar'

2436

REI,JMIIiIOI.OGI

RESPONS STRES NEURO ENDOKRIN

neuroendokrin juga merupakan unsur fisiologis yang


penting dari respons stres.

Hipotalamus yang merupakan organ sentral resppon stress

neuro endokrin,akan memberikan respons terhadap


berbagai rangsangan dengan mensintesa dan mensekresi

neuropeptida corticothropin-releasing hormon (CRH).


CRH akan merangsang hipofise anterior mensekresi

adrenocorticotropin (ACTH), yang selanjutnya akan


merangsang kelenjar adrenal untuk mensekresi
kortikosteroid. Sekresi CRH oleh hipotalamus dikontrol
ketat oleh beberapa sistem neurotransmiter yang akan
merangsang sekresi tersebut (sistem noradrenergik,
serotonergik,dan dopaminergik) dan beberapa sistem lain
yang akan menghambat (y-aminobutyric acid: GABA,
benzodiasepin maupun glukokortikoid).

RESPONS NEUROENDOKRIN PADAKEMDANGAN


Selama terjadi proses keradangan lokal terdapat sejumlah
mediator yang dilepaskan oeleh sel-sel imun yang dapat
mempengaruhi sel-sel disekitamya (parakrin) maupun selsel ditempat yang jauh melalui aliran darah (endokrin),
sepefii TNF,IL -7,IL-2,IL-6, IL- 1 0, IL-12 dan interferon-t.
Di samping imun mediator ini, sel-sel imun yang teraktivasi
juga beredar diseluruh tubuh. Pada tempat keradangan
lokal, serabut afferen sarafsensoris teraktivasi oleh faktor
kimiawi, mekanis, panas dan rangsangan imun, sehingga
akan terlepas sejumlah neurotransmiter disekitar saraf ter-

.TBehaviorl-

minal. Ketiga mekanisme ini (mediator imun, sel-sel yang


teraktivasi, afferen saraf sensoris) semuanya akan
meneruskan rangsangannya ke SSP dan organ-organ lain
(hati, kelenjar adrenal, kelenjar gonad, dl1).

PERUBAHAN DI TINGKAT SENTRAL PADA


HIPOTALAMUS DAN HIPOFISE
Pada rangsangan mediator prokeradangan yang kuat, SSP
akan bereaksi dengan mengaktifkan aksis hipotalamus-pi-

tuitary-adrenal (HPA) merangsang peningkatan kadar


hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan steroid adrenal
(Gambar 3). Peningkatan aktivitas saraf simpatik akan
menyebabkan peningkatan sekresi neurotransmiter
System

Gambar 2. Skema komunikasi antara sistem imun dan neuro


endokrin

Di samping pengaruh neouroendokrinnya melalui


hipofise, CRH juga bekerja sentral dalam otak sebagai
suatu neuropeptida, untuk mencetuskan sejumlah
perubahan perilaku seperti peningkatan kewaspadaan,
perhatian dan penekanan fungsi-fungsi vegetativ seperti
pencemaan dan reproduksi. Bersama-sama respons seperti

itu dikenal sebagai respons "kabur atau melawan".


Komunikasi sistem CRH hipotalamus dengan dengan jalur
noredrenergikjuga teraktivasi selama respons stres, melalui

hubungan anatomis antara hipotalamus dan pusat

noredrenergik dibatang otak. Sebaliknya, sistem


noredrenergik batang otak mengirim sinyal ke perifer
melalui saraf simpatis. Melalui hubungan seperti itu, unsur

fisiologik respons stres, seperti peningkatan denyut


jantung, tonus otot dan keringat, bersamaan dengan
respons perilaku, membenfuk respons stres seluruhnya.
Penelitian dalam waktu akir-akhir ini menunjukkan bahwa
modulasi respons imunbaik oleh sistem simpatis maupun

disekitar saraf terminal. Tetapi, sitokin prokeradangan yang


sama misahya IL- 1 , TNF atau endotoxin, akan menghambat
sekresi gonadolropin-rel eas ing hormon dari hipotalamus,
luteinizing hormon dari kelenjar pituitari, dan berdampak
pada produksi testosteron pada pria dan estrogen pada

wanita. Secara fisiologis, selama proses keradangan


sistemik sistem reproduksi terhambat dan aksis HPA
teraktivasi.
Pada manusia dan tikus padakeadaan akut (hari ke I
terapi IL-6), IL-6 akan merangsang hipotalamus dan diikuti
sekresi dari ACTH. Keadaan yang sama juga terjadi pada
pemberian sitokin yang lain seperti IL-1 pada tikus, IL-2

pada manusia serta TNF pada manusia dan tikus.


Pemberian sitokin jangka panjang seperi IL-6 akan
menghasilkan respons ACTH yang tumpul pada manusia.
Pada acute adjuvant-induced arthritis terjadi aktivasi yang
kuat padaACTH, dimana pada arhitis kronik akan diikuti
oleh CRH hipotalamik yang rendah tetapi dengan kadar

arginin vasopresin yang meningkat. Keadaan ini


menunjukkan adanya perubahan respons pada tingkat
hipotalamus dan kelenjarpituitari jika sitokin ditingkatkan
secara kronik (misal selama keradangan kronik). Pada
keadaan seperti itu sekresi CRH danACTH relatif rendah
meskipun kadar sitokin meningkat.

INTERAKSII NEUROIMUNOENDOKRINOLOGI

2437

PADA PROSES INFLAMASI

Adaptasi (perubahan respons) pada hipotalamus

dan P450c17 pada sel Leydig. Kondisi ini menyebabkan

tersebut merupakan prinsip yang fisiologis, namun belum

pengurangan hormon seksual dalam kelenjar gonad.


Sebaliknya sitokin prokeradangan yang sama (IL- I , TNF)
dan IL-6 mampu merangsang aktivitas enzim aromatase
kompleks pada jaringan nongonadal, dan menyebabkan
konversi androgen disepanjang jalur estrogen di perifer.
Jadi padajaringan kaya makrofag, didapatkan hubungan
bermakna antara aktivitas aromatase dan produksi IL-6,
yang menghasilkan kadar androgen rendah dan kadar
estrogen tinggi. Hasil rasio yang tinggi antara estrogen :
androgen telah diamati pada cairan sinovial pada pasien
AR pria dan wanita. Selama proses keradangan, terdapat

diketahui berapa konsentrasi sitokin dan waktu yang


diperlukan untuk menginduksi proses adaptasi ini pada
tingkat hipotalamus atau hipofise pada pasien dengan
keradangan menahun. Apabila pada pasien tidak terjadi
peningkatan kadar perangsangan sitokin yang konstan,
maka perubahan adaptasi pada tingkat ini mungkin tidak
terjadi.
Terdapat beberapa carabagaimana sitokin dari sistem
imun di perifer dapat merangsang SSP.Sitokin mungkin
secara aktif dibawa dari darah ke otak melewati barier otakdarah,atau mungkin melewati secara pasif melalui beberapa
titik kebocoran tertentu di barier tersebut. Jalur tersebut

pengurangan produksi hormon seksual pada tingkat


kelenjar gonad diikuti oleh kadar androgen yang rendah

mungkin lebih banyak timbul pada keradangan atau

pada serum dan cairan tubuh. Namun kadar estrogen relatif

penyakit lain dimana barier otak-darah menjadi lebih


permiabel.Akan tetapi sitokin juga dapat menimbulkan

tetap normal karena sitokin prokeradangan merangsang


produksi estrogen dari prekursor di sel-sel perifer (sel-sel
mama, osteoblast, sel-sel lemak, makrofag)
Secara keseluruhan respons SSP/neuro endokrin

efeknya tanpa masuk ke otak.Sitokin dapat diekspresikan


pada endotel pembuluh darah otak dandapat merangsang
dilepaskannya mediator kedua, seperti prostaglandin dan

ditujukan untuk menghambat proses keradangan di perifer.

di perifer

dengan

nitric oxid, di jaringan otak sekitarnya dan merangsang

SSP menghambat keradangan

neuron pada daerah tersebut. Fakta bahwa efek demam


yang ditimbulkan oleh IL-1 dapat dihambat oleh obat anti
inflamasi nonsteroid (OAINS) memberikan bukti tentang
adarya mekanisme seperti itu. Di samping pengaruhnya
langsung pada SSP, sitokin juga dapat mempengaruhi otak

menggunakan dua j alur secara paralel : 1 ) Aksis HPA dengan

melalui jalur saraf, terutama saraf vagus.

Perubahan di Tingkat Perifer : Kelenjar Adrenal


dan Gonad
Beberapa penelitian pada pasien AR menunjukkan sekresi

kortisol yang rendah dan tidak seimbang dalam

hormon anti keradangan utamanya yaitu kortisol ,.dat2).


Sistem saraf simpatik dengan anti keradangan utama
neurotransmiter norepinefrin (melalui p-adrenoseptor),
adenosin (melalui adenosin 2 lA2) reseptor) dan opioid
endogen. Kedua aksis ini mempunyai kemampuan sebagai
anti keradangan yang sangat kuatjika mereka bekerja secara
paralel. Namun pada AR, aksis-aksis ini mengalami
gangguan secara nyata, sehingga menyebabkan hilangnya
kemampuan anti keradangar.yatrg di perantarai oleh SSP
pada keradangan artikular lokal.

hubungannya dengan kadar sitokin prokeradangan dan


keradangan sistemik. Pada penyakit keradangan kronik lain
terdapat penumnan relatif kadar kortisol, misalnya pada :
Crohn's disease, Sjorgen's syndrome, SLE dan penyakitpenyakit yang lain. Data tersebut menunjukkan adanya
ketidak seimbangan antara sekresi kortisol yang rendah
dengan keradangan kronik yang berkelanjutan seperti pada
artritis reumatoid Reseptor glukokortikoid didapatkan normal atau meningkat pada monosit pasien AR, yang
sebelumnya tidak mendapat terapi glukokortikoid. Hal ini
mendukung konsep gangguan sekresi kortisol pada
beberapa penyakit keradangan menahun seperti artritis
reumatoid.
Pada pasien AR didapatkan juga penurunan kadar se-

rum androgen adrenal yang bermakna . Keadaan yang


sama (dengan penurunan androgen adrenal), terutama
DHEAS juga terjadi pada penyakit keradangan kronik lain,
seperti Crohn's disease, Ulcerative colitis, SLE, Systemic
Sclerosis dan Polymyalgia rheumatica.

Sitokin prokeradangan (IL-1, TNF) merupakan


penghambat yang penting pada berbagai fase produksi
hormon seksual, seperti halnya aktivitas enzim P450 ssc

Gambar 3. Jalur umpan balik anti-keradangan pada proses


keradangan sistemik (model : artritis rematoid)

2438

RELJMA-^IIOLOGI

Perubahan di Tingkat Perifer : Saraf Simpatis dan


Sensoris.

Dari salah satu studi menunjukkan konsentrasi yang


rendah dari p-adrenoseptor pada limfosit sinovial pasien

Beberapa penelitian membuktikan pengaruh sistem saraf


simpatis pada binatang model dengan artritis menahun.
Dari hasil penelitian menunjukkan bahwa u-2 adrenergik
dan reseptor A1 terlibat pada sensitisasi serabut afferen

intraselular (penurunan jumlah reseptor l) sehingga


menimbulkan keadaan prokeradangan dari sel tersebut.
Pada studi yang lain tidak mengkonfirmasikan jumlah yang

Sebaliknya pada penelitian lain menunjukkan bahwa artritis

penurunan ekspresi dan aktivitas G protein receptor coupled kinase dalam monosit pasien AR. pengurangan

saraf sensoris, yarrg menyebabkan pelepasan


prokeradangan substansi P ke dalam lumen sendi.
eksperimental dapat dikurangi dengan pemberian
b- adrenergik agonis. Sistem saraf simpatis memainkan dua

peran pentlng tergantung dari ikatan atfiara


neurotransmiter simpatik d errgal o,2 atau p- adrenoseptor
dan A1 atau A2 adenosin reseptor secara berurutan
(Gambar 4). Perbedaan efek dari neurotransmiter simpatik

(norepineprin, epineprin, adenosin) konsisten dengan


konsep bahwa stimulasi b-adrenoseptor atau A2 reseptor

meningkatkan cAMP intraselular, dan menghambat


produksi sitokin prokeradangan seperti TNF, interferon y,
lL-2, darr IL-12. Efek yang berlawanan terjadi jika a-2
adrenoseptor atau Al reseptor di rangsang (Tabel l).

Hormon

atau

Neurotransmiter
Kortisol

Modulasi fungsi imun alami dan adaptif

Menghambat kerusakan

oksidatif,
kollagenase,
presentasi antigen, COX-2, lL-'1, lL-2, lL-6,
ll-l2, INF y, TNF, NF-rB dsb
Menghambat produksi radikal oksigen, lL,I,
IL-6, TNF
Menghambat lL-6, aktivitas NK sel
Menstimulasi produksi immunoglobulin
(konsentrasi fisiologis), menghambat I L-'1,
lL-6, TNF (konsentrasi farmakologis)
Menghambat radikal oksigen,
phagositosis, ekspresi HLA klas I and ll,
lL-2,lL-12,lNF y, TNF (tetapi
meningkatkan jalur Th2)
Menghambat cAMP intraseluler
(meningkatkan of TNF)
Menghambat radikal oksigen,
phagositosis, aktivitas NK sel, ekspresi
HLA klas ll, lL-2, INF y,lL-12, TNF (tetapi
meningkatkan jalur Th 2)
Menghambat cAMP intraseluler
Menghambat radikal oksigen,
phagositosis, aktivitas NK sel, lL-8, tL-12,
INF 1, TNF (tetapi meningkatkan jalur Th2)
Menstimulasi radikal oksigen,
phagositosis, kemotaksis monosit,
aktivitas NK sel, lL-1, lL-2,1L-4,11-8, lL-10,
lL-'12, TNF, produksi immunoglobulin,
prostaglandin E2

phagositosis, produksi

DHEA
Testosteron
Estrogen

CAMP

Norepinephrin (a2)
Norepinephrin (p)

Adenosin (Al )
Adenosin (A2)

Substansi P

Konsentrasi lokal neurotransmiter simpatik sangat penting

AR, dan menyebabkan penurunan kadar cAMp

rendah dari p--adrenoseptor, tetapi mendapatkan

aktivitas kinase akan menghasilkan stabilisasi jalur


signaling b-adrenoseptor (Gambar 4), jaltx kemokin dan
substansi P. Hal ini ditunjukkan melalui peningkatan
produksi cAMP dan penghambatan sekresi TNF oleh
rangsangan p-2 adrenergik pada monosit pasien AR.
Pengobatan yang menggunakan bahan penginduksi

cAMP pada pasien AR memberi efek

yang

menguntungkan, pengobatan dilakukan dengan injeksi


B- adrenergik agonis atau sintesis analog cAMP kedalam
sendi. Dosis rendah methotrexate (MTX) memberikan efek

anti-keradangan, melalui induksi akumulasi adenosin


ekstraselular yang berikatan dengan reseptor A2 dan
peningkatan oAMP intraselular. Studi terakhir dengan
kelompok yang sama menunjukkan bahwa obat anti
reumatik yang lain seperti sulfasalazin atau salisilat
menimbulkan efek anti keradangan melalui peningkatan
konsentrasi adenosine ekstraselular.
Kemungkinan lain efek lokal sistem simpatis melalui
pelepasan opioid endogen yang terlokalisir pada ujung

terminal saraf simpatik. Beberapa studi saat ini


menunjukkan bahwa injeksi intra artikular terutama
menggunakan p-opioid-agonis morfin spesifik dapat

mengurangi keradangan pada AR yang kronik.


Neurotransmiter simpatis norepineprin (melalui p),
adenosin (melaluiA2) atau opioid endogen (melalui p) akan
dapat menimbulkan efek anti-keradangan, hanya jika
serabut saraf simpatik ada pada jaringan sinovial. Studi

terakhir yang panjang pada pasien AR yang lama


(rata-rata sakit 10 tahun) menunjukkan pengurangan
serabut saraf simpatis yang sangat bermakna
dibandingkan pasien OA, keadaan ini tergantung dari
derajat keradangan pasien AR Hal ini dimungkinkan karena
pengurangan serabut sarafsimpatis pada penyakit kronik

akan menyebabkan uncoupling keradangan lokal dari


input anti-keradangan oleh SSP

Substansi P sebagai neurotransmiter utama


prokeradangan, telah diakui sacara luas. (Tabel l)
Pemberian lokal antagonis substansi P secara bermakna
mengurangi beratnya keradangan pada binatang model.
Lebih lanjut pada keadaan normal substansi p
mensensitisasi serabut saraf afferen artikuler dan pada
tikus yang mengalami keradangan pada sendi lututnya,

untuk imunomodulasi, sehingga kehilangan secara


lengkap dari serabut saraf simpatik pada eksperimen
simpatektomi akan mengurangi keradangan karena jalur

tekanan mekanik, nyeri dan peningkatan terus menerus

o-2 adrenergik di hilangkan.

P memberikan rangsangan sensasi nyeri yang terus

sehingga menyebabkan peningkatan sensitivitas terhadap


dari pelepasan substansi P ke dalam lumen sendi. Substansi

INTERAKSiI NEUROIMUNOENDOKRINOLOGI

2439

PADA PROSES INFLAMASI

menems di perifer. Kapsaisin sebagai obat analgesik, yang


primer merusak terminal afferen saraf sensoris, saat ini telah
dipergunakan sebagai obat topikal analgesik pada artritis
reumatoid.
Ada tidaknya afferen serabut saraf sensoris pada
jaringan sinovial yang terkeradangan sampai saat ini masih
menjadi pertanyaan. Seperli pada penemuan serabut saraf
simpatik, kadar substansi P berkurang padajaringan sinovial
AR. Pada suatu studi perbandingan menunjukkan bahwa
kadar substansi P yang agak tinggi di dapatkan pada pasien

AR dibandingkan dengan pasien OA. Perbandingan


langsung substansi P dan serabut simpatik menunjukkan
jumlah yang lebih besar dari - l0:1, untuk afferen sensoris

primer dibandingkan dengan efferen simpatis, jumlah afferen


sensoris yang besar ini tergantung dari keradangan lokal.
Kesimpulannya adalah bahwa jumlah yang berlebihan ini
mungkin menyebabkan keadaan prokeradangan yang tidak
baik, kondisi ini mendukung proses penyakit AR.

di sel-sel perifer seperti makrofag. Androgen seperti halnya


testosteron, mempunyai kemampuan anti keradangan.
DHEA dan DHEAS, merupakan kumpulan hormon yang
bertanggung jawab pada kondisi anti-keradangan di perifer,
pada saat kelenjar gonad mengalami involusi selama proses

penuaan. DHEA mempunyai reseptor intraselular yang


berpengaruh langsung pada efek anti-keradangan pada
manusia dan hewan.
Secara umum, androgen pada konsentrasi fisiologis
cenderung unfuk menekan respons imun. Pada konsentrasi
fisiologis (10 8 M) dan farmakologis (konsentrasi yang
lebih tinggi dari fisiologis) (10j M) testosteron mampu
menghambat sekresi IL-l B oleh monosit pada pasien AR'

Pada konsentrasi fisiologis testosteron menghambat


sintesa IL- I pada kultur primer makofag sinovial manusia,
Pada studi lain dihidrotestosteron mampu menekan
ekspresi dan aktivitas human IL-6 gen promotor pada

fibroblast manusia. Hal

ini

mendukung konsep anti

keradangarVefek imunosupresif androgen.


Secara umum pada konsentrasi fisiologis, estrogen
meningkatkan respons imun dan terutama berperan

,[@D
T
\\

Sensory
nerve fbers

;m\

(uo," )inephrine

Substance P

\Ad znostne //

l\

l
P*

'11#\

-l

:'r-\ A;rlr
#"F
\.-.trarton gAtt-r,
f
--Y

\I t--;;f___l
tl

inflammatoryl l

,inflammatoryl

antiI inftammatorY

Gambar 4. Keterlibatan dari serabut saraf simpatik dan sensoris


pada keradangan .jaringan sinovial artritis reumatoid

PERAN NEURO ENDOKRIN PADA MODULASI


RESPONS IMUN
Selama lebih dari 50 tahun telah dipelajari secara intensif

efek multipel anti keradangan kortisol. Hormon ini


mempunyai aktivitas yang multipel sebagai anti

sebagai stimulator imunitas humoral. (Gambar 5). Dari hasil

penelitian dilaporkan bahwa 17 p estradiol mampu


meningkatkan produksi IgG dan IgM oleh PBMC pada
pria dan wanita, tanpa merubah viabilitas atau proliferasi
sel.Studi lebih lanjut mengkonfirmasikan bahwa 17 pestradiol mempunyai kemampuan untuk meningkatkan
produksi poliklonal IgG yang meliputi anti double stranded

DNA IgG pada PBMC pasien SLE oleh peningkatan


aktivitas sel B melalui IL-10. Efek estrogen bimodal pada
produksi sitokin (IL-1, IL-6, TNF), pada konsentrasi
farmakologis yang tinggi (10 6 M) terjadi penurunan
sintesa, dan peningkatan produksi sitokin terjadi pada
konsentrasi fisiologis (<10 8M). Ditunjukkan juga bahwa
estrogen mempunyai kemampuan untuk meningkatkan
sekresi matriks metaloproteinase oleh sinoviosit ' Kadar
estrogen serum pasien dengan AR tidak mengalami
perubahan yang berbeda dengan kadar androgen.
Hormon steroid dapat dikonversi di sepanjang jalur
aktivasi hormon di perifer. Dari hasil penelitian ditunjukkan
bahwa konversi DHEA terjadi di dalam makrofag dan

anti keradangan IL-10. Beberapa studi menunjukkan


efektivitas dari terapi glukokortikoid pada binatang

tergantung dari status diferensiasi serta adanya endotoksin.


Pada wanita post menopause dan pria tua, ketersediaan
DHEA adrenal sangat penting untuk memelihara kadar
hormon seksual secara bermakna di perifer' Sampai saat ini
belum diketahui secara pasti makrofag atau sel imun perifer
lain yang mampu mensintesis hormon steroid dalamjumlah
cukup dengan menggunakan kolesterol.

dengan artritis dan pada pasien AR. Disimpulkan bahwa


pada konsentrasi fisiologis yang tinggi, kortisol (tO-ul0r) akan berfungsi sebagai anti keradangan

PENGARUH SISTEM SIMPATIS PADA RESPONS

keradangan, meliputi: penghambatan sitokin, fagositosis,


kerusakan oksidatif, dan menginduksi siklooksigenase 2

(Tabel 1). Selain itu, kortisol secara langsung mengaktifkan


respons imun Th-2 in vivo, melalui peningkatan sitokin

Dua hormon adrenal yang disekresikan karena


pengaruh stimulasi ACTH adalah dehydroepiadrosterone
(DHEA) dan s ulfated derivative DHEAS.DHEA merupakan
hormon aktif, yang dapat dikonversi dari reaksi androgen

IMUN

Hormon epineprin adrenal, neurotransmiter gimpatis


norepineprin dan adenosin (setelah konversi dari ATP)

2440

REUMIIiTOI.OGI

mempunyai peran ganda dalam imunomodulasi, karena


ikatan merekapada G protein-coupled receptor subtypes
yang berbeda. Epinefrin lebih cenderung berikatan dengan
B-adrenoceptor (reseptor l, pada konsentrasi fisiologis
tinggi a-adrenoseptor juga menunjukkan sebagai reseptor
2), dan norepineprin lebih senang berikatan dengan
a-adrenoceptor (reseptor 2, pada konsentrasi fisiologis
tinggi p-adrenoceptor juga menunjukkan sebagai reseptor
l). Adenosin lebih suka berikatan dengan reseptor A1
(reseptor 2). Pada konsentrasi fisiologis tinggi juga
berikatan dengan reseptor ,{2 (reseptor l). Ikatan padrenoseptor atau reseptor,A.2 meningkatkan kadar cAMp

intraselular, dan ikatan or-adrenoceptor atau reseptor


menurunkan kadar oAMP intraselular (Gambar 6).

Al

Synovial fluid, Cartilage, Bone

TNF
lL-10
lL-6

lsc

IL.4
lt-2
lFNy

kadarnya, hal ini berhubungan dengan aktivitas antikeradangan yang maksimum hanya terjadi pada konsentrasi

fisiologis l0

"-

l0 5 M.
Sampai saat ini substansi P (Neurotransmiter afferen
sensoris) dipandang merupakan neurotransmiter
prokeradangan (Tabel 1). Sebagai contoh, substansi p
mampu menstimulasi IL-l,IL-2, TNF dan Nuklear Factor
rB dari beberapa tipe sel. Hal ini menunjukkan bahwa
substansi P merupakan agen prokeradangan yang poten.
Peran agen prokeradangan ini pada artritis akut telah
dibuktikan.

Aktivasi aksis HPA dan aksis adrenergik secara


bersamaan telah dibuktikan mempun yai efek modulasi
respons imun yang lebih kuat dari pada efek masingmasing aksis tersebut secara terpisah.Misalnya, pada
pengobatan asma secara lokal atau sistemik,p-adrenergik
agonis dan glukokortikoid mempunyai efek sinergistik
dalam mengeliminasi obstruksi bronkus. Aktivasi yang
simultan aksis HPA melalui peningkatan korlisol dan aksis
adrenergik melalui peningkatan norepineprin, mempunyai
efek tambahan dalam meningkatkan cAMP intraselular
(Gambar 6), seperti yang ditunjukkan pada beberapa sel.

Kortisol akan membantu meningkatkan produksi


norepineprin dan epineprin dari saraf simpatis terminal dan

medulla adrenal, melalui sintesa enzim. Sehingga


peningkatan kadar kortisol dan norepineprin secara
bersamaan dengan konsentrasi lokal l0a - l0-5 M

Gambar 5. Efek langsung dan tidak langsung dari androgen (A)


dan estrogen (E)pada produksi sitokin/imunoglobulin oleh sinovial/
sel-sel imun pada jaringan sinovial pasien Rheumatoid Arthritis.
Tanda (+) : perangsangan dan tanda (-) : penghambatan.

mempunyai efek anti-keradangan yang lebih besar dari


pada substansi tersebut berada dalam keadaan tunggal.
Kenyataan ini menunjukkan bahwa kedua sistem antikeradangan yaitu aksis HPA dan aksis adrenergik harus
diaktivasi secara simultan untuk mendapatkan efek antikeradangan yang maksimal. Komunikasi aksis HPA dan

aksis adrenergik terlihat terganggu pada penyakit


keradangan kronik.

t'::1,:.:r

PERJALANAN PENYAKIT ARTRITIS REU MATOID:


SEBUAH MODEL UNTUK INTERAKSI NEURO.
ENDOKRIN.IMUN

Gambar 6. Jalur anti-keradangan yang sinergistik antara kortisol


dan neurotransmiter- neurotransmiter simpatik,
Secara umum peningkatan tonus simpatik akibat dari

aktivitas saraf simpatis akan menghasilkan peningkatan


kadar epineprin, norepineprin, dan adenosin (sesudah
konversi dari ATP) pada sirkulasi sistemik dan disekitar
saraf terminal. Keadaan ini menyebabkan peningkatan
cAMP intraselular pada beberapa sel target. Peningkatan
oAMP oleh mekanisme ini mampu merangsang beberapa
efek anti-keradangan pada mekanisme imun. Konsentrasi
lokal molekul efektor simpatik penting untuk diperkirakan

Pada fase awal atau aktivasi dari penyakit, jalur imun


alamiah dan adaptif diaktifkan untuk mengeliminasi faktor
pencetus yang mungkin untukAR, pada lingkungan mikro

sinovial. Pada fase ini, adalya respons imun

prokeradangan yang kuat untuk mengeliminasi faktor


pencetus lokal, akan menyebabkan aktivasi organ-organ
jauh seperti SSP, kelenjar pituitari, kelenjar adrenal dan
hati .Pada fase awal respons prokeradangan, terjadi umpan
balik anti-keradangan untuk mengontrol proses
keradangan di sendi-sendi yang jauh. Namun, setelah
beberapa minggu, proses keradangan tidak dapat dikontrol
lagi secara adekuat karena aksis HPAdan aksis HPG akan
menghasilkan hormon steroid anti-keradangan dalam

jumlah yang kurang dan sangat tidak sesuai untuk

INTERAKSI NEUROIMUNOENDOKRINOLOGI

mengatasi keradangan tersebut. Pada kenyataanya serum


korlisol dan kadar androgen gonad/adrenal rendah pada
keradangan menahun, tetapi kadar serum estrogen tetap
normal. Secara simultan dalam periode 14 hari dari fase
akut penyakit, jumlah serabut saraf simpatis dan serabut
saraf sensoris menurun. Regenerasi serabut saraf terjadi
inkomplit dan terbatas hanya pada serabut saraf sensoris
saja setelah fase akut keradangan. Hasilnya substansi P
dari serabut saraf hampir mencapai kadar normal selama
perjalanan panjang dari penyakit, tetapi didapatkan kadar
yang sangat rendah dari serabut saraf simpatis.
Selanjutnya, kedua hormon steroid dan neurotransmiter

anti-keradangan dari sistem saraf simpatis (antikeradangan hanya terdapat pada konsentrasi tinggi) di
sekresi dalam jumlah rendah yang sangat tidak memadai
(Gambar 7). Kondisi ini menyebabkan ketidak seimbangan
yang berkelanjutan pada lingkungan mikro sinovial dan
menyebabkan perburukan penyakit, walaupun pada situasi
tanpa adanya trigger awal yang persisten. Pada skenario

patogenesa

2441

PADA PROSES INFLAMASI

AR ini, mekanisme patogenik yang telah

diketahui pada lingkungan mikro sinovial lokal (mekanisme


imun lokal) juga dipertimbangkan bersama-sama dengan
konsep yang mengalami beberapa perubahan dari dua jalur
umpan balik utama sistem anti-keradangan yaitu aksis HPA
dan aksis HPG (Gambar 7)

Terapi

Target
Substitusi kelenjar
adrenal

Substitusi kelenjargonad
Substitusi sistem saraf
simpatis lokal fialur antikeradangan)

Kortisol dan analognya

roepia nd rostero n
Testosterone (pasien pria);
d e h id

progesteron (estrogen)
Adenosin lokal (meningkat
dengan metotrexat, sulfasalazin,
salisilat); opioid lokal (popioidergic seperti morpin);
p-agonis adrenergik lokal;
mekanisme peningkatan cAMP
lokal

Blokade substansi P

Antagonis Neurokinin recePtor;


kaspaisin lokal

Pada suatu studi besar double blind dengan kontrol


plasebo terhadap pasien dengan SLE aktif ringan,
menunjukkan bahwa DHEA menghasilakan efek hemat

glukokortikoid. Pada waktu yang lebih singkat (4 bulan)


studi terbuka terhadap pasien AR, tidak ditemukan efek
DHEA pada aktivitas penyakit, namun studi ini tidak
difokuskan pada densitas mineral tulang dan paramater
jangka panjang lainnya. Efek klinis yang positif, misalnya
terpeliharanya densitas mineral tulang dan perlindungan
dari atherosklerosis diharapkan timbul setelah I tahun dan
bukan dalam waktu 4 bulan.
DHEA di perifer di ubah oleh sel target (misal makrofag)

menjadi sejumlah testosteron dan estrogen yang


mencukupi, sehingga DHEA dapat dipakai sebagai

tambahan terapi pengganti testosteron

atau

estrogen pada pria atau wanita dewasa yang menderita

AR. Terapi penganti hormon dengan DHEA dapat


diperlimbangkan untuk dipakai sebagai terapi pada pasien
AR, jika kadar hormon tersebut menurun secara signifikan.
Hal ini bermanfaat pada pasien yang secara simultan
menerima terapi kortikosteroid dan berisiko tinggi untuk
Gambar 7. Ringkasan skenario patogenesis penyakit kronik pada
reumatoid artritis

PILIHAN PENGOBATAN BERDASARKAN


PERSPEKTIF INTERAKSI NEUROENDOKRIN . IMUN
Pendekatan terapeutik yang baru harus dipertimbangkan
seiring dengan adanya perubahan jalur umpan balik antikeradangan pada AR (Tabel 2). Berkenaan dengan adanya
interaksi imun-endokrin, substitusi kortisol pada pasien
AR merupakan prinsip terpenting karena adanya sekresi

yang rendah dari hormon ini sehubungan dengan


keradangan. Saat ini penggantian kortisol dosis rendah
(f. 7,5 mg Prednison/hari) telah ditetapkan dalam
pengobatan AR. Lebih jauh lagi pemberian androgen
adrenal seperti DHEA sepertinya menghasilkan efek yang

menguntungkan pada penyakit keradangan kronik.

osteoporosis. Studi jangka panjang diperlukan untuk


mengevaluasi efek yang mungkin timbul dari terapi
pengganti hormon pada pasien tanpa osteoporosis.
Kadar serum estrogen yang normal pada pasien AR
dan fungsi estrogen sebagai pemacu respons imun seperti
diuraikan sebelumnya, menunjukkan kerterkaitan yang
lemah dalam pengujian terapi pengganti hormon estrogen
pada pasien AR. Ketertarikan akan pengaruh estrogen ini
terlihat pada penggunaan kontrasepsi oral yang memiliki
efek protektif terhadap perkembangan RA. Hasil dari
beberapa studi terkontrol dengan kontrasepsi oral ternyata
memberikan hasil yang saling bertentangan. Studi terbaru
menunjukkan hanya pada pemakaian awal dari kontrasepsi
oral, pada saat fase inisiasi dari AR yang memiliki efek
proteksi dari keradangan poliarthritis. Sampai saat ini,
belum ada kesepakatan yang dicapai sehubungan dengan

penggunaan kontrasepsi oral dan kaitannya dengan


prevensi danperkembangan RA. Namun jika ada efek, hal

2442

REI.JMIIITIOIOGI

itu merupakan efek yang kecil karena kontrasepsi oral


hanya merupakan modulator yang lemah pada AR.
Mungkin penggunaan modulator reseptor selektif

estrogen (SERM

Selective Estrogen Receptor

Modulators) dapat diperhitungkan. Kandidat SERM dapat


menginduksi pembentukan tulang tanpa menginduksi efek
prokeradangan sel imun.
Mempertimbangkan aktivitas imunosupresif yang

dihasilkan androgen, hormon pria dan derivatnya,


tampaknya memberikan pendekatan terapeutik yang
paling menjanjikan. Studi terbaru mendukun gadanyaefek

positifdari terapi pengganti androgen adjuvan pada pasien

kortikosteroid saja (pengukuran hasil akhir : skor sendi,


paramater keradangan sistemik, kerusakan sendi secara
radiologis, densitas mineral tulang),4) Terapi lokal dengan
kombinasi kortikosteroid plus morfin dosis rendah
dibandingkan dengan kortikosteroid saja (pengukuran
hasil akhir : pembengkakan sendi, skor nyeri, durasi efek).
Hal-hal yang diungkapkan di atas merupakan 4 contoh

kemungkinan percobaan klinik yang menunjukkan


pandangan yang sesuai dengan patogenitas penyakit. Hal
tersebut menunjukkan adanya pilihan pengobatan yang
menawarkan strategi tambahan terhadap pengobatan AR

AR pria. Obat anti reumatik Cyclosporin A dapat

berdasarkan pendekatan yang difokuskan pada faktor


imun-neuroendokrin.

menghasilkan efek anti-keradangan dengan memacu kadar


testosteron lokal dan metabolitnya di target sel sinovial.
Terapi penggantian sistem saraf simpatis lokal harus
ditujukan pada mekanisme yang merangsang kadar cAMp
intasel pada sel imun target (Tabel 1). Peningkatan lokal

KESIMPULAN

dari adenosin atau noerepineprin dapat menjadi tujuan


terapi. Adenosin ekstrasel yang meningkat akan
menghasilkan efek anti-keradangan melalui reseptor -A2
sebagai akibat dari terapi dengan MTX dosis rendah dan

dengan sulfasalazin atau salisilat.

MTX dosis rendah

merupakan salah satu prinsip lain dalam terapi AR, yang


dapat mendukung pendapat bahwa kehilangan serabut
saraf simpatis menyebabkan rendahnya kadar adenosin,

ini menunjukkan sebagai suatu faktor penting dalam


patogenik penyakit. Penggantian lokal dari agonis
m-opiodergik dan agonis b-adrenergik akan menjadi prinsip

yang sangat penting. Substansi-P merupakan

neurotransmiter prokeradangan yang penting, sehingga


inhibisinya dengan neurokrin 1 antagonis atau
kapsaisin lokal dapat dipertimbangkan dalam terapi lokal
AR.
Berdasarkan pilihan terapi ini, perlu dikaji beberapa
percobaan farmakologi klinis untuk dilakukan pada pasien
dengan AR. Ini di mungkinkan untuk dijadikan percobaan

di

masa mendatang, yang memerlukan penelitian

multisenter dengan cara kontrol-plasebo dan double blind,


sebagai berikut : l) Terapi kombinasi sistemik setidaknya
I tahun dengan MTX dosis rendah, kortikosteroid dosis
rendah plus DHEA dibandingkan dengan MTX dan
kortikosteroid saja (pengukuran hasil akhir : skor sendi,
paramater keradangan sistemik, kerusakan sendi secara
radiologis, densitas mineral tulang), 2) Terupi sistemik

kombinasi pada pasien pria setidaknya 1 tahun dengan


MTX dosis rendah, kortikosteroid dosis rendah plus
testosteron dibandingkan dengan MTX dan kortikosteroid
saja (pengukuran hasil akhir : skor sendi, paramater
keradangan sistemik, kerusakan sendi secara radiologis,
densitas mineral tulang), 3) Terapi kombinasi sistemik

setidaknya

I tahun dengan MTX dosis rendah,

korikosteroid dosis rendah plus obat anti depresan (misal

amitriptilin dosis rendah atau antagonis substansi-P yang

baru, MK-869) dibandingkan dengan MTX dan

Dari uraian yang telah disajikan di atas, pernyataan berikut

ini menjadi jelas : 1). Sekresi yang rendah dan tidak


memadai dari kortisol sehubungan dengan keradangan

merupakan gambaran yang

tipikal dari penyakit

keradanagan menahun 2). Sekresi androgen adrenal


berkurang secara signifikan, yang menjadi problem pada
wanita postmenopause dan pria usia lanjut karena
kekurangan hormon seks. 3). Kadar serum testosteron

berkurang secara nyata pada penyakit keradangan


menahun. 4). Serabut saraf simpatikberkurang secara nyata

di jaringan sinovial pada pasien dengan arlritis menahun

sedangkan serabut saraf sensorik prokeradangan


(substansi-P) masih ada. 5). Substansi-P bekerja untuk
terus menerus merasakan rangsang nyeri di perifer, dan
input nosiseptif dari sendi yang meradang menunjukkan
amplifikasi yang besar pada medula spinalis. Hal ini
menyebabkan nyeri yang terus menerus dengan stabilisasi
input afferen sensori dan pelepasan yang kontinyu dari
substansi-P prokeradangan di lumen sendi.
Dari fakta inijelas bahwaperubahan sistem umpan balik
anti-keradangan memberikan sumbangan yang penting
pada patogenesis artritis menahun. Terapi yang di tujukan

pada perubahan ini, harus menghasilkan sebuah


mekanisme untuk menggantikan kelenjar adrenal
(glukokortikoid), kelenjar gonadal (androgen), dan serabut
saraf simpatik (peningkatan adenosin oleh MTX dosis
rendah, sulfasalazin dan salisilat) unfuk mengintegrasikan
efek imunosupresinya di tempat tokal dari proses
keradangan sendi tersebut. Walaupun proses lokal dari
sistem imun adaptif penting pada patogenesis fase akut
artritis, mekanisme ini menjadi kurang penting pada fase
kronik dari penyakit ini dimana tidak ditemukan faktor
pencetus yang spesifik. Adanya defek dari sistem umpan
balik anti-keradangan merupakan faktor penting pada
perburukan artritis menahun. Pendekatan terapi kombinasi
dengan dasar imun-neuroendokrin merupakan kepentingan

yang mendasar dalam terapi artritis menahun yang


berorientasi secara patogenik.

INTERAKSI NEUROIMUNOENDOKRINOLOGI

Kanda N, Tamaki K. Estrogen enhances immunoglobulin

REFERENSI

production by human PBMCs. J Allergy Clin Immunol

Baerwald CG, Laufenberg M, Specht T. Von Wichert P, Burmester GR,

Krause. A Impaired sympathetic influence on the immune


response in patients with rheumatoid arthritis due tolymphocyte
subset- spesific modulation of beta 2-adrenergic receptor BrJ
Rheumatol 1997 ;36:1262-9.
Blab S, Engel J-M, Burmester G-R. The immunologic homunculus in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999 ;42 :2499 - 506.

Carson

DA Rheumatoid arthritis:

pathogenesis and future

therapies. Annual Scientific Meeting of the American College


of Rheumatology; 1999 Nov 13-17;Boston.
Castagnetta L, Cutolo M, Granata OM, Di Faico M, Bellavia V,
Cam.rba G. Endogrine end-points in rheumatoid arthritis. Ann N
Y Acad Sci 1999:876: 180-91; discussion 191-2.

Chikanza 1C, Petrou P, Kingsley G, Chrousos G, Panayi GS.

Defective hypothalamic response to immune

and

inflammatory stimuli in patients with rheumatoid arthritis


Arthritis Rheum 1992;35:1281 - 8.
Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and
imune-mediated inflammation N Engi J Med 1995:332:1351 - 62
Cutolo M, Accardo S, Villaggio B, Barone A, Sulli A, Balleari E, et a1
Androgen metabolism and inhibition of interleukin-1 sythesis

in primary cultured human synovial macrophages. Mediators


Inflamm 1995;4:138.
Cutolo M, Accardo S, Villaggio B, Clerico P, Indiveri F, Camrba G, et
al. Evidence for the presence of androgen receptors in the

synovial tissue of rheumatiod arthntis patients and healthy


controls. Arthritis Rheum 1992 ; 35 :1007-15.
Cutolo M, Sulli A, Seriolo B, Accardo S, Masi AI, Estrogens, the
immune response and autoimmunity. Clin exp Rheumatol 1995;
13:217 -26.
Cutolo M, Wilder R. Dilferent roles for androgens and estrogens in
the susceptibility to autoimmune rheumatic diseases Rheum
Dis Clin North Am 2000 ;26:825 - 39.
Ebringer A, Wilson C, Tiwana H. Is rheumatoid arthritis a form of
reactivearthritis ? J Rheumatol 2000 ;27 : 559 - 63.
Ehrhart-Bomstein M, Hinson JP, Bomstein SR, Scherbaum WA,

Vinson GP. Intraadrenal interactions in the regulation of


adrenocortical steroidogenesis. EndocrRev 1998;19:101 -43.
Eijsbouts A, van den HF, Laan R, de Waal MM, Hermus A, Sweep C,

et al. Similar response of adrenocorticotrophic hormone,


cortisol and prolaction to surgery in rheumatoid arthritis and
osteoarthritis (letter). Br J Rheumatol 1998;37:1138-9.
Firestein GS, Nguyen K, Aupperle KR, Yeo M, Boyle DL, Zvaifler
NJ. Apoptosis in rheumatoid arthritis: p53 overexpresion in
rheumatoid arthritis synowium. Am J Pathol 1996:149:2143

51.

Hales DB, Interleukin-1 inhibits leydig cell steroidogenesis


primarily by decreasing 17 alpha-hydroxylase / C 17-20 lyase
cytochrome p450 expression. Endrocrinologi 1992;131:2165-'72.
Harbuz MS, Jessop DS. Is there a defect in cortisol production in
rheumatoid arthritis ? Rheumatology (Oxflord) 1999:38:298

302

Hu SK, Mitcho YL, Rath NC. Effect ofestradiol on interleukin 1


synthesis by macrophages. Int J Immunopharmacol 1988;
10:247

2443

PADA PROSES INFLAMASI

52.

Imai S, Takunaga Y, Konttinen Y! Maeda ! Hukuda S, Santavirta


S Ultrastructure of the synovial sensory peptidergic fibers is
distinctively altered in different phases of adjuvant induced
arthritis in rats : ultramorphological study
Janossy G, Panayi G, Duke 0, Bofill M, Poulter LW, Goldstein G.
Rheumatoid arthritis : a disease of T-lymphocte/macrophage
immunoregulation. Lancet 1981 ;2: 839-42.

1999;1O3:282

8.

Khalkali-Ellis Z, Seftor EA, Nieva DRC, Handa RJ, Price RH Jr,


Kirschmann DA, et al. Estrogen and progesterone regulation of
human fibroblast-like synoviocyte function in vitro:
implications in rheumatoid arthdtis. J Rheumatol 2000;27:1622-31
Konttinen YT, Kemppinen P, Segerberg M, Hukkanen M, Rees R,
Santavirta S, et al Peripheral and spinal neural mechanism in
arthritis, with particular reference to treatment ol inflammation and pain. Arthritis Rheum 1994 :37 : 965 - 82.
Laemont KD, Schaefer CJ, Juneau PL, Schrier DJ. Effects of the
phosphodiesterase inhibitor ro'lipram on streptococcal cell

wall-induced arthritis in rats. Int J Immunopharmacol


1999

21:7ll-25.

Lechner 0, Wiegers GJ, Oliveira-Dos-Santos AJ, Dietrich H, Recheis


H, Waterman M, et a1 Glucocorticoid production in the murine

thymus Eur J Immunol 2000;30:337 - 46.


Levine JD, dark R, Devor M, Helms C, Moskowitz MA, Basbaum
A1 Intraneuronal substance P contributes to the severity of
experimental arthritis. Science 1984;226:547 -9.
Li ZG, Danis VA, Brooks PM. Effect ofgonadal steroids on the
production of IL-1 and 1L-6 by blood mononuclear cells in
vitro. Clin Exp Rheumatol 1993;! 1:157-62
MacDiarmid F, Wang D, Duncan Ll, Purohit A, Ghilchick MW,
Reed MJ. Stimulation of aromatase activity in breast fibroblasts
by tumor necrisis factor a1pha. Mo1 cell Endocrinol Metab 1994;
106:17 -21

Mapp PI, Kidd BL, Gibson SJ, Terry JM, Revell PA, Ibrahim NB, et
al. Substance P, calcitonin gene-related peptide- and C flanking
peptide of neuropeptide Y-immunoreactive fibres are present
in notmal synovium but depleted in patients with rheumatoid
arthritis. Neuroscience \990:.31 :143-53.
Masi AI, Bijisma JW, Chikanza 1C, Pitzalis C, Cutolo M Neuroendocrine, immunologic, and microvascular system interactions
in rheumatoid arthritis : physiopathogenetic and theraupeutic
perspectives. Semin Arthritis Rheum 1999 ; 29:65-81
MatucciCerinic MM, Konttinen Y, Generini S, Cutolo M. Neuropeptides and steroid hormones in arthritis. Curr Opin Rheumatol
1998 ;17 : 64 - 102.
Miller LE, Justen H-P, Scholmerich J, Straub RH. The loss of
sympathetic nerve fibers in the synovial membrane of patient
with rheumatoid arthritis is accompanied by increased norepineprine release from synovial cel1s. FASEB I 2000,14:2097-

2t07.
Muller-Ladner U, Kriegsmann J, Franklin BN Matsumoto S, Geiler
! Gay RE, et al. SyTrovial fibroblasts of patients with rheumatiod
arthritis attach to and invade normal human cartilage when
engrafted into SClD mice Am J Pathol 1996:149:1607-1533 Naitoh Y, Fukata J, Tominaga ! Nakai Y, Tamai S, Mori K, et
a1. Interleukin-6 stimulates the secretion of adrenocorticotropic hormone in conscious, freely-moving rats Biochem Biophys
Res Commun 1988; 155:1459

63

Niijima A, Hori T, Aou S, Oomura Y. The effects of interleukin-1


beta on the activity of adrenal, splenic and renal sympathetic
nerves in the rat. J Auton Nerv Syst1991;36:183-92.
Sanden S, Tripmacher R, Weltrich R, Rohde W, Hiepe F, Burmester
OR, et al Glucocorticoid dase dependent downregulation of
glucocorticoid receptors in patient with reumatic diseases. J

Rheumatol 2000;27 :1265-7 0.


Schmidt M, Kreutz M, Loffler G, Scholmerich J. Straub RH.
Conversion of dehydroepiandrosterone to downstream steroid

2444

hormones in macrophages. J Endocrinol 2000:164:16l - 9.


Seriolo B, Cutolo M, Gamero A, Accardo S. Relationships between

serum 17 beta-oestradiol and anticardiolipin antibody


concentrations in female patients with rheumatoid arthritis.
Rheumatology (Oxford) 1999;38:1159 - 61.
Spector TD, Perry LA, Tubb G Silman AJ, Huskisson EC. Low free
testosterone levels in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
1988;47:65 - 8.
Strenberg EM, Komarow HD. Neuroendocrine immune interactions.
Principles and relevance to systemic lupus erythematosus. In
Wallace DJ., Hahn BH (eds). Dubois lupus erlhematosus 6,h ed.
Lipincott William, Wilkins. Philadelphia. 2002, 3t9-338.

REUM'INOI.OGT

! Mizugaki Y, Matsubara L, Imai S, Koike T, Takada K.


Lytic Epstein-Barr virus infection in the synovial tissue of

Takeda

patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Meum 2000;43 :


t218 - 25.
Trang LE, Lovgren 0, Roch-Norlund AE. Horn RS, Waalas 0, Cyclic
nucleotides in joint fluit in rheumatoid arthritis and in reiter's
syndrome. Scand J Rheumatol 1979;8:91-6.
Van der Poll T, Barber AE, Coyle SM, Lowry SF. Hypercortisolemia
increases plasma interleukin-10 concentrations during human
endotoxemia - a clinical research center study. J. Clin Endocrinol

Metab 1996;81:3604 - 6.

384
ANAMNESIS DAN PEMERIKSAAN FISIS
PENYAKIT MU SKULOSKELETAL
Harry Isbagio, Bambang Setiyohadi

TERMINOLOGI

RIWAYATPENYAKIT

Sebelum melangkah lebih lanjut sebaiknya terlebih dahulu


dikenal berbagai terminologi yang sering digunakan dalam

bidang penyakit reumatik. Hal ini diperlukan untuk


kesamaan pengertian agar kita tidak rancu dalam

Riwayat penyakit sangat penting dalam langkah awal


diagnosis semua penyakit, termasuk pula penyakit
reumatik. Sebagaimana biasanya diperlukan riwayat
penyakit yang deskriptifdan kronologis; ditanyakan pula

menggunakannya.
Berbagai istilah yang perlu diketahui adalah

faktor yang memperberat penyakit dan hasil pengobatan


untuk mengurangi keluhan Pasien.

.
.
.

Artralgia: merupakan keluhan subyektif berupa rasa


nyeri di sekitar sendi, pada pemeriksaan fisis tidak
didapatkan kelainan.
Artritis: kelainan sendi obyektif, berupa inflamasi sendi
disertai tanda in{lamasi yang komplit (tumor, rubor, kalor,
dolor, gangguan fungsi)

Monoarfitis: arbitis yang hanya mengenai satu sendi saja.


Oligo artritis/pausi-artikular: artritis yang m eny etang 2
sampai 4 sendi atau kelompok sendi kecil. Dalam hal ini
sendi interfalang distal : DIP, sendi interfalang proksimal
PIP, sendi metakarpofalangeal: MCP, sendi karpalis,

Umur
Penyakit reumatik dapat menyerang semua umur, tetapl
frekuensi setiap penyakit terdapat pada kelompok umur
tertentu. Misalnya osteoartritis lebih sering ditemukan
pada pasien usia lanjut dibandingkan dengan usia muda.
Sebaliknya lupus eritematosus sistemik lebih sering di
temukan pada wanita usia muda dibandingkan dengan
kelompokusia lainnya.

sendi metatarsofalangeal : MTP dan sendi tarsalis


merupakan kelompok sendi yang kecil yang di hitung
sebagai satu sendi walaupun yang terserang beberapa
sendi. Contoh bila yang diserang sendi PIP II, PIP [I,
PIP IY dan PIP V baik secara serentak atau berurutan

.
.
.
.
.
.

maka di hitung hanya sebagai satu sendi yang terserang.

Poliartritis: artritis yang menyerang lebih dari 4 sendi


kelompok sendi kecil.
Sinovotis: inflamasi sinovia sendi yang klinis nyata
Tenosinovitis: inflamasi sarung tendon
Tendinitis: inflamasi tendon
Bursitis : inflamasi bursa
Entesopati; inflamasi atau kelainan entesis (tempat
melekatnya ligamen, tendon, atau kapsul sendi ke
atau

periosteum tulang).

Jenis Kelamin

Pada penyakit reumatik perbandingan jenis kelamin


berbeda pada beberapa kelompok penyakit. Pada tabel2
dapat dilihat perbedaan tersebut.

Nyeri Sendi
Nyeri sendi merupakan keluhan utama pasien reumatik.
Pasien sebaiknya diminta menjelaskan lokasi nyeri serta

punctum maximumnya, karena mungkin sekali nyeri


tersebut menjalar ke tempat jauh merupakan keluhan
karakteristik yang disebabkan oleh penekanan radiks saraf.
Pentingnya untuk membedakan nyeri yang disebabkan

perubahan mekanis dengan nyeri yang disebabkan


inflamasi. Nyeri yang timbul setelah aktivitas dan hilang
setelah istirahat serta tidak timbul pada pagi hari merupakan

2446

REUMA*IOLOGI

tanda nyeri mekanis. Sebaliknya nyeri inflamasi akan


bertambah beratpadapagihari saat bangun tidur dan disertai

kaku sendi atau nyeri yang hebat pada awal gerak dan
berkurang setelah melakukan aktivitas. pada artritis
reumatoid, nyeri yang paling berat biasanya pada pagi hari,
membaikpada sianghari dan sedikit lebihberatpada malam
hari. Sebaliknya pada osteoartritis nyeri paling berat pada
malam hari, pagi hari terasa lebih ringan dan membaikpada
siang hari. Pada artritis gout nyeri yang terjadi biasanya
berupa serangan yang hebat pada waktu bangun pagi hari,

sedangkan pada malam hari sebelumnya pasien tidak


merasakan ap a-apa,rasalyeri ini biasanya self limiting dal
sangat responsif dengan pengobatan. Nyeri malam hari
terutama bila dirasakan seperti suatu regangan merupakan
nyeri akibat peninggian tekanan intra-artikular akibat suatu
nekrosis avaskular atau kolaps tulang akibat artritis yang
berat. Nyeri yang menetap sepanjang hari (siang dan malam)
pada tulang merupakan tanda proses keganasan.

biasanya akibat desakan cairan yang berada di sekitar


jaringan yang mengalami inflamasi (kapsut sendi, sinovia,
atau bursa). Kaku sendi makin nyata pada pagi hari atau

setelah istirahat. Setelah digerak-gerakkan, cairan akan


menyebar dari jaringan yang mengalami inflamasi dan
pasien merasa terlepas dari ikatan (wears ffi. Lama dan
beratnya kaku sendi pada pagi hari atau setelah istirahat
biasanya sejajar dengan beratnya inflamasi sendi (kaku
sendi pada artritis reumatoid lebih lama dari osteoartritis;
kaku sendi pada artritis reumatoid berat lebih lama daripada
artritis reumatoid ringan).

Bengkak Sendi dan Deformitas


Pasien yang sering mengalami bengkak sendi, ada
perubahan wama, perubahan benfuk atau perubahan posisi
struktur ekshemitas. Biasanya yang dimaksud pasien dengan
deformitas ialahposisi yang salah, dislokasi atau sublukasi.

Disabilitas dan Handicap


Usia

Muda pertengahan lanjut


(2-2s th)
(30-s0 th)
(65+161
Penyakit Still
Spondilitis ankilosis
Penyakit Reiter
Demam reumatik
Artritis pada kolitis ulseratif
Artritis septik
Gonokok
Stafilokok dan infeksi lain
Artritis gout
Lupus eritematosus sistemik
Artritis reumatoid
Polimiositis
Skleroderma
SLE akibat obat
Penyakit paget
Osteoartritis
Polimialgia reumatika
Penyakit deposit kalsium
pirofosfat
Osteopenia
Mestastasis karsinoma atau
mieloma multipel
- : hampir tak pernah terjadi;
+ :jarang; ++ : sering terjadi;

++
++
++

+
+
+

++

++
+

+l-

+++
++
+
+
+

+++
++
+
++
++
++
+++
++
+++
++
+++

+++
+++

+
+
+

kesukaran bila pekerjaan yang bersangkutan dapat


dilakukan sambil duduk saja). Sebaliknya disabilitas ringan

++
++
++
++
++
++

Disabilitas terjadi apabila suatujaringan, organ atau sistem


tidak dapat berfungsi secara adekuat. Handicap terjadi bila
disabilitas mengganggu aktivitas sehan-hari, aktivitas sosial
atau mengganggu peke4'aan/jabatan pasien. Disabilitas yang
nyata belum tentu menyebabkan handicap (seoratg yang
amputasi kakinya di atas lutut mungkin tidak akan mengalami

+/- : sangatjarang;
+++ : sering terjadi

justru dapat mengakibatkan handicap.

Gejala Sistemik
Penyakit sendi inflamatoir baik yang disertai maupun tidak
disertai keterlibatan multisistem lainnya akan mengakibatkan
peningkatan reaktan fase akut seperti peninggian LED atau
CRP. Selain itu akan disertai gejala sistemik seperti panas,

penurunan barat badan, kelelahan, lesu dan mudah


terangsang. Kadang-kadang pasien mengeluh hal yang tidak
spesifik, seperti merasa tidak enak badan. Pada orang usia
lanjut sering disertai gejala kekacauan mental.

Gangguan Tidur dan Depresi


Artritis reumatoid
Lupus eritematosus sistemik
Spondilitis ankilosis
Penyakit Reiter
Artritis psoriatik
Artropati intestinal
Artropati reaktif
Artritis gout
Osteoartritis koksae
Osteoartritis lutut dan tangan

Pria < wanita ('l : 3)


Pria < wanita
Pria > wanita
Pria > wanita
Pria < wanita
Pria = wanita
Pria = wanita
Pria > wanita
Pria = wanita
Pria < wanita

Kaku Sendi
Kaku sendi merupakan rasa seperti diikat, pasien merasa
sukar untuk menggerakan sendi (worn offl. Keadaan ini

Faktor yang berperan dalam gangguan pola tidur antara


lain: nyeri kronik, terbentuknya fase reaktan, obat anti
inflamasi nonsteroid (indometasin). Pada artropati berat
terutama pada koksae dan lutut akan berakibat gangguan
aktivitas seksual yang akhimya akan menimbulkan problem
perkawinan dan sosial. Perlu diperhatikan pula adanya gejala
depresi terselubung seperti retardasi psikomotor, konstipasi,
mudah menangis dsb.

PEMERIKSAAN JASMANI
Pemeriksaan jasmani khusus pada sistem muskuloskeletal

meliputi:

2447

ANAMNESIS DAI\ PEMERIKSAAN FISIS PENYAKIT MUSKULOSKELETAL

.
.
.

tatih dengan jangkauan yang pendek-pendek. Tubuh

Inspeksi pada saat diam / istirahat


Inspeksi pada saat gerak
Palpasi

bagian atas fleksi ke depan dan selama gerak berjalan,


lengan tidak diayun.

Scissor gait,yaittgayaberjalan dengankeduatungkai

bersikap genu velgum sehingga lutut yang satu berada


di depan lutut yang lain secara bergantian.

Gaya Berjalan
Gaya berjalan yang normal terdiri dari 4 fase, yaitu heel
strike phase, loading/stance phase, toe off phase dan
swing phas e. P ada heel strike phas e, lengan dialun diikuti
gerakan tungkai yang berlawanalyatg terdiri dari fleksi
sendi koksae dan ekstensi sendi lutut. Pada loading/
stance phase, pelvis bergerak secara simetris dan teratur

melakukan rotasi ke depan bersamaan dengan akhir


gerakan tungkai pada heel strike phase.Pada toe olfphase,
sendi koksae ekstensi dan tumit mulai terangkat dari lantai.
Pada swingphase sendi lutut fleksi diikuti dorsofleksi sendi

talokruralis.
Gayabe{alan
. Heel strike phase
. Loading/stance phase
. Toe offphase

Swing phase.

swing phase

yang nyeri atau deformitas sementara pada tungkai


yang sehat akan lebih lama diletakkan di lantai; biasanya
akan diikuti oleh gerakan lengan yang asimetri.
GayaberjalanTrendelenburg, disebabkanolehabduksi

koksae yang tidak efektif sehingga panggul

'
.
.

,
.

kontralateral akanjahrh pada swing phase.


Waddle gait, yaitlu gayaberjalan Trendelenburg
bilateral sehingga pasien akan berjalan dengan pantat
bergoyang.
GayaberjalanhisterikaVpsikogenik,

GaYa Berialan
phaser, 2. Loading/stance phaser, 3. Toe-off phase; 4. Swtng phas

Gambar 1. Gaya berjalan


1. heel strike phase; 2. loading/stance phase;3. toe off phase;4.

Gaya berjalan yang abnormal :


Gaya berjalan antalgik, yaitu gaya berjalan pada pasien
artritis di mana pasien akan segera mengangkat tungkai

. Heel stike

tidakmemilikipola

tertentu.

Gaya berjalan paraparetik spastik, kedua tungkai


melakukan gerakan fleksi dan ekstensi secara kaku dan
jari-jari kaki mencengkeram kuat sebagai usaha agar
tidak jatuh.

Gaya berjalan paraparetik flaksid (high stepping


gait:steppage gait), yaifi gaya berjalan seprti ayam
jantan, tungkai diangkat vertikal terlalu tinggi karena
terdapat foot drop akibat kelemahan otot tibialis
anterior.
Gaya berjalan hemiparetik, tungkai yang parese akan
digerakkan ke samping dulu baru diayun ke depan
karena kolcsae dan lutut tidak dapat difleksikan.

Gayaberjalan ataktik/serebelar (broad base gait),ked\a


tungkai dilangkahkan secara bergoyang goyang ke

depan dan ditapakkan secara ceroboh di atas lantai


secara berjauhan satu sama lain.
Gaya berj alan parkinson (stopping, fes tinant gait), geruk
berj alan dilakukan perlahan, setengah diseret, tertatih-

Sikap/postur Badan
Perlu diperhatikan bagaimana cara pasien mengatur posisi
bagian badan yang sakit. Sendi yang meradang biasanya
mempunyai tekanan intra-artikular yang tinggi, oleh karena
ifupasien akan berusaha menguranginya dengan mengafur
posisi sendi tersebut seenak mungkin, biasanya dalam
posisi setengah fleksi. Pada sendi lutut sering diganjal
dengan bantal. Pada sendi bahu (glenuhomeral) dengan
cara lengan diaduksi dan endorotasi, mirip dengan waktu
menggendong tangan dengan kain pada fraktur lengan.
Sebaliknya bila dilakukan abduksi dan eksorotasi maka

pasien akan merasa sangat kesakitan karena terjadi


peningkatan tekanan intraartikular. Ditemukamya postur
badan yang membengkok ke depan disertai pergerakan
vertebra yang terbatas merupakan gambaran khas
spondilitis ankilosa.

Deformitas
Walaupun deformitas sudah tampak jelas pada keadaan
diam, tetapi akan lebih nyatapada keadaan gerak. Perlu
dibedakan apakah deformitas tersebut dapat dikoreksi
(misalnya disebabkan gangguan jaringan lunak) atautidak
dapat dikoreksi (misalnya restriksi kapsul sendi atau
kerusakan sendi). Berbagai deformitas di lutut dapat terjadi
antara lain genu vanrs, genu valgus, genu rekurvatum,
subluksasi tibia posterior dan deformitas fleksi. Demikian
pula deformitas fleksi di siku. Pada jaringan langanantaru

lairt boutonniere finger, swan neck firtger, ulnar


deviation, subluksasi sendi metakarpal dan pergelangan
tangan. Pada ibu j ari tangan ditemukan un s t ab I e - Z- s hap e d

2448

REI,IMIIiION.OGI

thumbs. Pada kaki ditemukan telapak kaki bagian depan


melebar dan miring ke samping disertai subluksasi ibu jari
kaki ke atas. Pada pergelangan kaki terjadi valgue ankle.

merupakan tanda artropati atau penyakit kapsular. Nyeri


raba periartikular agak jauh dari batas daerah sendi

Perubahan Kulit

Pergerakan

Kelainan kulit sering menyertai penyakit reumatik atau


penyakit kulit sering pula disertai penyakit reumatik.

Pada pemeriksaan perlu

Kelainan kulit yang sering ditemukan antara lain psoriasis


dan eritema nodosum. Kemerahan disertai deskuamasi pada

kulit di sekitar sendi menunjukkan adanya inflamasi

merupakan tanda bursitis atau entesopati.

dinilai luas gerak sendi pada

keadaan pasifdan aktifdan dibandingkan kiri dan kanan


Sinovitis akan menyebabkan berkurangnya luas gerak
sendi pada semua arah. Tenosinovitis atau lesi periartikular

penadikular, yang sering pula merupakan tanda artritis septik

hanya menyebabkan berkurangnya gerak sendi pada satu


arah saja. Artropati akan memberikan gangguan yang sama

atau adritis kristal.

dengan sinovitis. Bila gerakan pasif lebih luas


dibandingkan dengan gerakan aktifmaka kemungkinan ada

Kbnaikan Suhu Sekitar Sendi


Pada perabaan dengan menggunakan punggung tangan
akan dirasakan adanya kenaikan suhu disekitar sendi yang
mengalami inflamsi.

Bengkak Sendi
Bengkak sendi dapat disebabkan oleh cairan, jaringan
lunak atau tulang. Cairan sendi yang terbentuk biasanya
akan menumpuk di sekitar daerah kapsul sendi yang
resistensinya paling lemah dan mengakibatkan bentuk
yang khas pada tempat tersebut, misalnya :
. Pada efusi lutut maka cairan akan mengisi cekungan

medial dan kantung suprapatelar mengakibatkan

.
.
.

pembengkakan di atas dan sekitar patelayangberbentuk


seperti ladam kuda.
Pada sendi interfalang pembengkakan terjadi pada sisi

posterolateral di antara tendon ekstensor dan ligamen


kolateral bagian lateral.

Efusi sendi glenohumeral akan mengisi cekungan


segitiga di antara klavikula dan otot deltoid di atas otot
pektoralis.

Pada efusi sendi pergelangan kaki akan terjadi

gangguan pula pada otot atau tendon. Nyeri gerak


merupakan tanda diagnostik yang bermakna, nyeri ringan

hingga sedang yang meningkat tajam bila dilakukan


gerakan semaksimal mungkin sampai terasa tahanan
disebut sebagai stress pain. Bila didapatkan stress pain
pada semua arah gerak, maka maka keadaan tersebut
merupakan tanda khas untuk gangguan yang berasal dari
luar sendi (tenosinovitis). Nyeri yang dirasakan sama

kualitasnya pada semua arah gerak sendi, lebih


menunjukkan gangguan mekanik dari nyeri inflamasi.
Resisted active movement merupakan suatu cara
pemeriksaan untuk menemukan adatya gangguan
periartikular. Pemeriksaan ters ebut dilakukan den gan car a
pasien melawan gerakan yang dilakukan oleh tangan
pemeriksa, akibatnya terjadi kontraksi otot tanpa disertai
gerakan sendi. Bila timbul rasa nyeri maka hal tersebut
barasal dari otot, tendon, atau insersi tendon, misalnya
pada

'

timbulnya rasa nyeri pangkal paha merupakan tanda


tendinitis aduktor.

. Tahanan pada aduksi glenohumeral

pembengkakan pada sisi anterior.


Bulge sign ditemukan pada keadaan efusi sendi dengan

jumlah cairan yang sedikit dalam ronggayarrg terbatas.


Misalnya pada efusi sendi lutut bila ditakukan pijatan pada
cekungan medial maka cairan akan berpindah sendiri ke
sisi medial. Baloon sr'gn ditemukanpada keadaan efusi
dengan jumlah cairan yang banyak. Bita dilakukan tekanan
pada satu titik akan menyebabkan penggelembungan di
tempat lain. Keadaan ini sangat spesifik pada efusi sendi.
Pembengkakan kapsul sendi merupakan tanda spesifik
sinovitis. Pada pembengkakan tergambar batas kapsul
sendi, yang makin nyata pada pergerakan dan terabapada
pergerakan pasif.

Tahanan pada aduksi sendi koksae yang mengakibatkan

yang

mengakibatkan timbulnya rasa nyeri pada lengan atas


merupakan tanda gangguan otot suprasinatus dan lesi
pada tendon.
Tahanan pada ekstensi siku yang menyebabkan nyeri
pada epikondilus lateralis merupakan tanda tennis
elbow.

Sama halnya dengan di atas, pada passive stress test,


bila pasien mengikuti gerakan tangan pemeriksa akan timbul
rasa nyeri sebagai akibat regangan ligamen atau tendon,
misalnya uji Finkelstein pada tenosinovitis De Quervain
Qtassive stress otot abduktor polisis longus dan ekstensor
polisis brevis menimbulkan rasa nyeri).

Krepitus
Krepitus merupakan bunyi berderak yang dapat diraba

Nyeri Raba

sepanjang gerakan struktur yang terserang. Krepitus halus

Menentukan lokasi nyeri rabayatg tepat merupakan hal

merupakan krepitus yang dapat

yang penting untuk menentukan penyebab keluhan pasien.

menggunakan stetoskop dan tidak dihantarkan ke tulang


di sekitamya. Keadaan ini ditemukan padaradangsarung

Nyeri raba kapsular/artikular terbatas pada daerah sendi

di dengar

dengan

2449

ANAMNESIS DAN PEIVIERIKSAAN FISIS PET.TYAKIT

tendon, bursa atau sinovia. Pada krepitus kasar, suaranya


dapat terdengar dari jauh tanpa bantuan stetoskop dan
dapat diraba sepanjang tulang. Keadaan ini disebabkan
kerusakan rawan sendi atau fulang.

Bunyi Lainnya
Ligamentous snaps mervpakan suara tersendiri yang
keras tanpa rasa nyeri. Keadaan ini merupakan hal yang
biasa terdengar di sekitar femur bagian atas sebagai click-

ing hips. Cracking merupakan bunyi yang diakibatkan


tarikan pada sendi, biasanya pada sendi jari tangan,
keadaan ini disebabkan terbentuknya gelembung gas
intraartikular. Cracking tidak dapat diulang selama
beberapa menit sebelum gas tersebut habis diserap.
Cloncking merupakan suara yang ditimbulkan oleh
permukaan yang tidak teratur (iregular), suara ini
ditemukan misalnya pada gesekan antara skapula dengan

igu.

Atrofi dan Penurunan Kekuatan Otot


otot merupakan tanda yang sering ditemukan. Pada

Atrofi
sinovitis segera terjadi hambatan refleks spinal lokal
terhadap otot yang bekerja untuk sendi tersebut. Pada

artropati berat dapat terjadi atrofi periartikular yang luas.


Sedangkan pada jepitan saraf, gangguan tendon atau dtot
terjadi atrofi lokal. Perlu dinilai kekuatan otot, karena ini
lebih penting dari besar otot.

Perubahan Kuku
Perubahan kuku sering ditemukan pada penyakit reumatik,
antara lain:

Jari tabtth (clubbing finger) berhubungan dengan


osteoartropati hipertrofik pulmoner dan alveolitis

'

fibrotik.
Thimble

Serpihan berdarah (splinter haemorhages) pada

pitting onycholysis (lisis kuku berbentuk

lubang) dan distrofi kuku berhubungan dengan artropati


psoriatik dan penyakit Reiter konik.

vaskulitis pembuluh darah kecil.

Lesi Membran Mukosa


Keadaan ini sering tanpa gejala (pada penyakit Reiter atau
artropati reaktif) atau dengan gejala (lupus eritematosus
sistemik, vaskulitis, sindrom Behcet). Perlu diperhatikan
adanya ulkus pada oral, genital dan mukosa hidung,
telangiektasia.

Gangguan Mata
Gangguan mata meliputi

Episkleritis dan skleritis pada artritis reumatoid,

.
.
.

vaskulitis dan polikondritis.


Iritis pada spondilitis ankilosis dan penyakit Reiter
laonik.
Irdosklitis pada artritis juvenil kronikjenis pausiartikular'
Konjungtivitis pada penyakit Reuter akut dan sindrom
sika.

Ketidakstabilan/Goyah
Sendi yang tidak stabil/goyah dapat terjadi karena proses
trauma atau radang pada ligamen atau kapsul sendi. Pada

artropati dapat terjadi sendi goyah sebagai akibat


kerusakan rawan sendi atau inflamasi kapsul atau ruptur
ligamerV perlu dibandingkan sendi yang goyah dengan
sendi sisi lainnya.

Gangguan Fungsi
Fungsi sendi dinilai dengan observasi pada penggunaan
normal; seperti bangkit dari kursi dan berjalan dapat
digunakan untuk menilai sendi koksae, lutut dan kaki'
Kekuatan genggam dan ketepatan menjepit benda halus
untuk manilai tangan. Sedangkan aktivitasnya hidup
sehari-hari (activities of daily living -- ADL) seperti
menggosok gigi, buang air besar, memasak dan
sebagainya lebih tepat ditanyakan dengan kuesioner
daripada diperiksa langsung.

Nodul
Nodul sering ditemukan pada berbagai artropati, umumnya
ditemukan pada permukaan ekstensor (punggung tangan,
siku, tumit belakang, sakrum). Nodul sering ditemukan

pada artritis gout (tofi) dan artritis reumatoid (nodul


reumatoid).

EVALUASI SENDI SATU PERSATU

Sendi Temporomandibular (temporomandibular


ioinf = TMJ)
TMJ terletak di anterior liang telinga, dibentuk oleh
kondilus mandibula dan fossa temporalis. Sendi ini dapat
jari di anterior liang telinga
di p

dan

embuka dan menutuP mulut


dan menggerakan mandibula ke lateral kiri dan kanan
bergantian. Gerak vertikal TMJ dapat diukur dengan
mengukur jarak gigi seri atas dan bawah pada pada waktu
pasien membuka mulut secara maksimal, normal sekitar
:-6 .*. Berbagai artritis dapat mengenai TMJ, seperti

artritis kronik juvenilis yang dapat menyebabkan


pertumbuhan tulangmandibula terhenti dan
mengakibatkan mikrognatia. Pada arhitis yang berat, dapat
dipalpasi dan diauskultasi bunyi krepitus atau clicking'

Sendi Sternoklavikular, Manubriosternal dan


Sternokostal
Sendi sternoklavikular dibentuk oleh ujung medial
klavikula dan kedua sisi batas atas stemum. Di keduanya
terdapat sendi sternokostal

I.

Sendi manubriosternal

2450

REIJMIITOI.OGI

terletak setinggi sendi sternokostal II. Sendi sternokostal


III sampai dengan VII terletak sepanjang kedua sisi ster-

num di distal sendi sternokostal II. dari ketiga sendi


tersebut, hanya sendi sternoklavikular yang bersifat
diartrosis, sedangkan sendi yang lain merupakan
amfiartrosis atau sinkondrosis. Sendi sternoklavikular,
berada tepat di bawah kulit, sehingga sinovitis pada sendi
ini akan mudah dilihat dan dipalpasi. Sendi ini juga sering
terserang spondilitis ankilosa, artritis reumatoid dan
osteoartritis. Pada sendi sternokostal, sering didapatkan
ata:u rawan iga, keadaan ini
disebut osteokondritis.

nyeri pada sendi tersebut

Sendi Akrom ioklavikular (acro

ioclavi

cu

lar

joi nt

melakukan rotasi eksternal sendi bahu dan pemeriksa


menahannya. Tes positifbila pasien kesakitan, sedangkan
resisted active internal rotation pasien melakukan rotasi
internal sendi bahu dan pemeriksa menahannya. Tes positif
bila pasien kesakitan. Selain kelainan di atas, juga harus
dicari kemungkinan robekan rotator cuffyang dapat diperiksa
dengan drop-arm sign, yaitupasien tidak mampu menahan
abduksi pasif90' sendi bahu.

Sendi Siku
Sendi siku dibentuk oleh 3 sendi, yaifi sendi humeroulnar
yang merupakan sendi engsel serta sendi radiohumeral
dan radioulnar proksimal yang memungkinkan rotasi

lengan bawah. Untuk memeriksa sendi siku, jempol

=ACJ)

pemeriksa diletakkan di antara epikondilus lateral dan

ACJ dibentuk oleh ujung lateral klavikula dan tepi medial


prosesus akromion skapula. Pada orang tua sering
didapatkan penebalan tulang pada sendi ini. Nyeri lokal
pada bahu bersamaan dengan aduksi lengan melewati
depan dinding dada, menunjukkan adanyakelainan pada

lateral sulkus paraolekranon, sedangkan lata:u 2 jailainnya


pada medial olekranon. Siku harus dalam keadaan santai,

AC.I.

Sendi Bahu

digerakkan fleksi, ekstensi dan rotasi secara pasif, dicari


keterbatasan gerak dan krepitus. Bursitis olekranon, akan

tampak dan teraba di atas olekranon, biasanya timbul


setelah trauma atau akibat artritis. Pada siku pasien gout
juga dapat timbul tofus. Nyeri pada epikondilus lateral
dan medial menandakan adanya epikondilitis lateral

Sendi bahu merupakan sendi peluru yang dibentuk oleh


kaput humeri dan fossa glenoid skapula. Nyeri pada bagian

Dengan

lateral sendi ini mungkin berasal dari bursa subdeltoid,


sedangkan nyeri sepanjang kaput longus bisep biasanya
berasal dari tendinitis bisipitalis. Efusi, bila terlihat, akan
menggembung ke anterior. Palpasi sendi bahu dan strkturstruktur di sekitamya harus di ikuti dengan pemeriksaan
lingkup gerak sendi. Pertama kali, pemeriksa harus
memeriks a kemungkinan c edera dan ro t a t o r cuff . T endon

rotasi t

skapula

t(
,.

130

lJ

L
m

BAHU
Fleksi - ekstensi

fiaro6ro:olo

yang membent\k rotator cuff terdiri dari ligamen

supraspinatus, infraspinatus. Teres minor dan


subskapularis. Untuk mencari adanya lesi pada tendontendon bahu, dilakukat resisted active movemenls sendi
bahu, yaitu tes Speed dan tes Yergasson untuk mencari

lesi pada tendon bisep, resisted active abduction unhtk


mencari lesi pada tendon supraspinafus, resisted active
external rotation untuk mencari lesi pada tendon
infraspinatus dan teres minor dan resisted active intemal

',,,)

it

l,(

rotation untuk mencari tesi pada tendon suskapularis.

Tes ,Speeddilakukan pada

posisi siku ekstensi, kemudian


pasien melakukan fleksi sendi bahu sementara pemeriksa
menahannya. Tes ini positif bila pasien merasa nyeri pada
bahunya. Pada tes Yergasson, siku pasien difleksikan 90",
kemudian pasien melakukan supinasi, sementara pemeriksa
berusaha menahan agar supinasi tidak terjadi. Tes positif
bila pasien kesakitan. P ada resisted active abduction pasien
melakukan abduksi sendi bahu dan pemeriksa menahannya.
Tes positif bila pasien kesakitan. Bila pasien nyeri pada
lateral sendi bahu tetapi resisted actived abduction pasien
tidak menimbulkan nyeri, maka nyeri berasal dari bursa
subakromnion . P ada r es isted activ e extetual rotation pasien

BAHU
Rotasi internal - eksternal

ro

t
_-.o,o
50
oo(70)
eo]80so80
9o'9090j;;

eoel1m11o--'''ur.

SIKU
fleksi-ekstensi

10 m9060

70
60

130
&40

50

RADIO-ULNAR

,ooo pronasl-supinasi oo,o


SO
60
to

LR

Gambar 2. Gerak sendi siku

50
60
7o

.o.o

.+

SO

60

/to

245t

ANAMNESIS DAN PEMERIKSAAN FISIS PENYAKIT MUSKULOSKELETAL

(tennis elbow) dan epikondilitis medial @olfer elbow).


Dalam keadaan normal, sendi siku dapat difleksikan
150o - 160" dan ekstensi 0o. Gangguan ekstensi penuh
menunjukkan tanda awal sinovitis. Hiperekstensi lebih dari
o
5
menunjukkan hipermobilitas.

Pergelangan Tangan
Pergelangan tangan merupakan sendi yang kompleks.
Tulang-tulang karpal, terdiri dari 8 tulang pendek skafoid,
lunatum, trikuetrum, pisiform, trapezium, tr apezoid,
kapitatum dan hamatum. Kedelapan tulang tersebut, di
proksimal bersendi dengan radius dan ulna, sedangkan di
distal bersendi dengan tulang-tulang metakarpal. Tendon
otot-otot fleksor longus tangan melewati bagian folar
pergelangan tangan di dalam samng tendon di bawah
fleksor retinakulum (ligamen transversum karpal). Fleksor
retinakulum dan dasar tulang-tulang karpal membentuk
terowongan karpal. Nerl'us medianus melalui terowongan

akan mencetuskan parestesi (Phallen b wrist Jlexion sign).

Pada tenosinovitis otot abduktor polisis longus dan

ekstensor polisis brevis (de quervain's stenosing


tenosynovitis), deviasi ulnar secara pasif dengan posisi
jari-jari dalam keadaan fleksi akan menimbulkan nyeri pada
daerah radial pergelangan tangan (tes Finkelstein).
Berbagai deformitas yang dapat terjadi antara lain
adalah squaring pada tangan, akibat osteofitosis pada
sendi karpometakarpal.
Sendi MCP, PIP dan DIP merupakan sendi engsel. Pada
waktu j ari-jari fleksi, dasar proksimal falang akan bergeser
ke depan kaput metakarpal. Kulit pada permukaan palmar

tangan cukup tebal yang menutupi lemak dan tulang


metakarpal di bawahnya sehingga palpasi pada permukaan

palmar tangan lebih sukar di bandingkan permukaan

adalah jari ketiga, disusul jari keempat dan kelima. Jari


pertama dan kedua jarang terkena. Pada sisi dorsal
pergelangan tangan, sering timbul pembesaran kistik yang

dorsal tangan.
Artritis reumatoid merupakan kelainan yang sering
terjadi pada pergelangan tangan dan tangan yang di tandai
oleh pembengkakan pada sendi interfalang proksimal
menyebabkan jari berbentuk fusiformis; deviasi ulnar;
deformitas swan neck yang merupakan fleksi kontrakfur
sendi MCP, hiperekstensi sendi PIP dan fleksi sendi DIP;
dan deformitas boutonniere yang merupakan kontrakfur
fleksi sendi PIP dan hiperekstensi sendi. Selain itu dapat
juga di temukan deformitas Z jari I yang merupakan
kombinasi fleksi sendi metakarpofalangeal I dan

disebut ganglion. Sinovitis pada pergelangan tangan, lebih


mudah terlihat dari sisi dorsal, karena banyak tendon pada
sisi polar yang tumpang tindih. Dalam keadaan normal,

didapatkan adanya nodus Herberden pada sendi


interfalang distal dan nodus Bouchard pada sendi

ini superfisial

terhadap tendon fleksor. Aponeurosis

palmar juga menyebar keluar ke daerah palma manus dari

fleksor retinakulum. Pada kontraktur Dupuytren,


aponeurosis palmarmenebal dan kontarktur sehingga jarijari terfleksi pada sendi metakarpal. Yang sering terkena

hiperekstensi interfalang I. Pada osteoarlritis tangan sering

pergelangan tangan dapat difleksikan 80o-90o, ekstensi 70o,


deviasi ulnar 50o dan deviasi radial 30o.
Jepitan nenus medianus pada terowongan karpal, akan

interfalang proksimal.
Kelainan lain adalah jari teleskopik akibat resorpsi
falang pada artritis psoriatik sehingga menimbulkan lipatan

menyebabkan carpal tunnel syndrome, yang dapat


diketahui dengan melakukan perkusi nervus medianus
pada retinakulum fleksor yang akan menyebabkan

lorgnette).

parestesia pada daerah yang dipersarafi nervus medianus,


yaitu jempol, telunjuk dan jari tengah (tanda tinel). Palmar

fleksi sendi pergelangan tangan selama 30-60 detikjuga

kulit yang konsentrik (opera-glass hand

atau la main en

Selain kelainan sendi, kelainan pada kulit dan kukujuga

harus diperhatikan, misalnya fenomen Reynaud,


sklerodaktili pada sklerosis sistemik, onikolisis dan
hiperkeratosis subungual yang khas untuk arhitis psoriatik

dan

jari

tabuh (clubbing finger) yang khas untuk

osteoartritis hipertrofi k.

Sendi Koksae
Sendi koksae dibentuk oleh kaput femoris dan asetabulum.

20to

PERGELANGAN
devEsi rad

TANGAN

o-unlar

30

20 10

10 20

40
50

260

50

i2
L

Gambar 3. Gerak pergelangan tangan

Sendi metakarpopalangeal, interfalang proksimal dan distal


(Metacarpophalangeal, proximal and distal interphalangeal
iornts = MCP, PlP, DIP)

Lingkup geraknya cukup luas, tapi tidak seluas sendi bahu.


Stabilitas sendi dijaga oleh kapsul sendi yang kuat dan
dikelilingi oleh berbagai ligamen seperti lig iliofemoral
Bertini, lig pubofemoral dan lig iskiokapsular. Sendi koksae
juga dikelilingi oleh otot-otot yang kuat. Otot fleksor yang
utama adalah otot iliopsoas yang dibantu oleh otot sartorius dan rektus femoris. Aduksi koksae, dilakukan oleh
otot-otot aduktor longus, brevis dan magnus dan dibantu
oleh otot grasilis dan pektineus. Otot gluteus maksimus
merupakan otot abduktor utama, sedangkan gluteus

maksimus dan harmstring muscle merupakan otot

2452

REI.JM/fi)I.OGI

-^ 30

SIAS ke maleolus medialis dengan perbedaan yang dapat

90

di toleransi adalah 1 cm atau kurang. Bila pelvis miring


atau terdapat kontraktur abduksi atau aduksi, maka
pengukuran dilakukan dari maleolus medial ke titik tubuh

50
40
30

l0

20

20

t0

10

yang tetap, misalnya xifisternum dan hasilnya disebut

10

10

apparent leg-length discrepancy. Lokasi nyeri pada sendi


koksae sangat penting untuk menilai sumber nyeri. Nyeri

2a

uo'o 'o

no

co

-rot-o'00
KoKSAE
direkuk)

'oo,,o,ro

90 8o ,o

Fleksi - (lutut

oo
50

40
30

30

20

2A

10

10

0'

10

eo so

KOKSAE
-^
'" so adukasi-adukasi

oo

7o

ao

so

50
30
20

-'

10
0

-10

),
/_..,'
/.'
,o C/
40to

a a*,

20

lo o

lo

/ \..\
-,/ \\

RorASt
] ,n xo<snr
4o
oou
uo

20

30

,r,

,nr'o 'o 'o ' "

t'

'

*)
-oo

uo

l'rr.

Gambar 4. Gerak sendi koksae

ekstensor koksae.
Pemeriksaan koksae dimulai dengan mengamati pasien

dalam keadaan berdiri di muka pemeriksa. Bila panggul


terlihat miring, maka mungkin terdapat skoliosis, an at omi c
leglength discrepancy atau kelainan koksae. Kontraktur
koksae akan ditandai oleh deformitas abduksi dan aduksi.
Pada kontraktur aduksi, pelvis akan miring ke atas pada
sisi yang sehat, dan kedua tungkai ekstensi. Pasien dengan
kelainan sendi koksae, akan memiliki2 gayaberjalan yang
abnormal yaitu gaya berjalan antalgik akibat nyeri pada

koksae danlatau, gaya berjalan Trendelenburg pada


kelemahan otot abduktor. Untuk menilai kelemahan otot

abduktor gluteus medius, dapat dilakukan tes


Trendelenburg, yaitu dengan menyuruh pasien berdiri pada
sisi tungkai yang sakit; pada keadaan normal, otot abduktor
akan menjaga agar pelvis tetap mendatar, bila pelvis pada
sisi yang sehat jatuh, maka dikatakan tes positif dan
terdapat kelemahan otot gluteus medius.
Pada posisi terlentang, kontraktur fleksi koksae dapat
dilihat dari adanya lordosis lumbal dan pelvis yang miring

sehingga tungkai tetap lurus pada meja pemeriksaan.


Untuk menilai adanya kontraktur fleksi, dapat dilakukan
tes Thomas, yaitu dengan memfleksikan tungkai yang sehat

sehingga lordosis lumbal hilang, akibatnya tungkai yang


sakit akan ikut fleksi. Pada posisi terlentang, juga dapat
diukur leg-length discrepancy, yaitu pada posisi kedua
tungkai ekstensi. True leg-length discrepancy diukur dari

pada daerah lateral, biasanya diakibatkan oleh bursitis


trokanterik. Nyeri pada daerah anterior atau inguinal
biasanya berasal dari bursitis iliopsoas, atau kelainan lain
seperti hernia, aneurisma femoral atau abses psoas.
Sedangkan nyeri di daerah posterior biasanya berasal dari
sendi sakroiliaka, vertebra lumbal atau bursa iskial. Nyeri
akibat kelainan sendi koksae biasanya terasa di daerah
anterior atau inguinal.
Untuk menilai secara cepat gerak sendi koksae, dapat
dilakukan tes Patrick, yaitu dengan meletakkan tumit pada
bagian medial lutut kontralateral, kemudian menekan lutut
ke lateral menuju permukaan meja. Bila kedua lutut dalam
keadaan fleksi 90' dan dilakukan prosedur yang sama, maka
disebut tes Fabere.

Sendi Lutut
Sendi lutut merupakan gabungan dari 3 sendi, yait:u
patelofemoral, tibiofemoral medial dan tibiofemoral lateral.
Pada sendi tibiofemoral, terdapat meniskus lateral dan
medial. Sendi lutut diperkuat oleh kapsul sendi yang kuat,

ligamen kolateral lateral dan medial yang menjaga


kestabilan lutut agar tidak bergerak ke lateral dan medial;
dan ligamen krusiatum anterior dan posterior yang menjaga
agar tidak terjadi hiperfleksi dan hiperekstensi sendi lutut.
Fleksi lutut, akan diikuti rotasi internal tibia, sedangkan
ekstensi lutut akan diikuti rotasi eksternal femur. Patela
mempunyai fungsi untuk memperbesar momen gaya pada

waktu lutut ekstensi sehingga kerja otot quadriseps


femoris tidak terlalu berat. Pada inspeksi lutut, harus
diperhatikan kemungkinan adanya genu varus, genu
valgus dan genu rekurvatum. Pembengkakan di atas patela,
biasanya berasal dari bursitis prepatelar, sedangkan
sinovitis lutut biasanya lebih difus. Pembengkakan
posterior di fossa poplitea, biasanya berasal dari kista
baker. Nyeri pada sisi medial tibia di bawah sendi lutut,
biasanya berasal dari bursitis anserin. Nyeri pada bagian
bawah patela pada usia muda biasanya berasal dari sindrom

Sinding-Larsen-Johansson, sedangkan pada usia yang


lebih tua biasanya berasal dari tendinitis patelar Qumper b
knee). Nyeri pada tuberositas tibia pada anak muda,
biasanya disebabkan oleh epifisiolisis (Os good-Schlatter b
disease)
Pada waktu palpasi lutut, dapat teraba krepitus pada

waktu lutut difleksikan atau diekstensikan. Hal ini


menunjukkan kerusakan rawan sendi, misalnya pada
osteoartritis. Selain itu, pada waktu palpasi juga dapat
diperiksa adanya efusi sendi. Stabilitas ligamen kolateral

2453

ANAMNESIS DAIY PEMERIKSAAN FISIS PENYAKIT

dapat diperiksa dengan memfleksikan lutut 100'; kondilus

tendon itu di tekan atau penekanan pada insersinya di

femoral dipegang dengan tangan pemeriksa yang satu


sementara tangan yang lain menggerakan tungkai bawah
ke depan dan kebelakang. Untuk menilai stabilitas ligamen

kalkaneus. Gerak plantar-fleksi dilakukan oleh otot


gastroknemius dan soleus, dorso-fleksi oleh otot tibialis
anterior, sedangkan inversi oleh otot tibialis posterior dan

krusiatum, lutut di fleksikan 90", kemudian tungkai

eversi oleh otot peroneus longus dan brevis.

s itifl ,berarti
ligamen krusiatum. Kerusakan meniskus dapat diperiksa

sudah ada kelemahan

ber gerak (draw er s ign po

zo

dengan melakukan tes Mc-Murray, yaitlu tungkai


diekstensikan secara penuh, kemudian tangan pemeriksa
yang satu menggenggam lutut pasien dengan posisi
jempol pada I sisi dan jari-jari yang lain pada sisi yang
satu lagi, kemudian tangan pemeriksa yang satu lagi
memegang pergelangan kaki pasien. Pada posisi tungkai
bawah rotasi eksterna 15o, bunyi snap yang teraba atau
terdengar pada waktu tungkai bawah pasien di gerakkan
dari posisi ekstensi ke fleksi 90o menunjukkan adanya
robekan meniskus medial. Bunyi yang sama yang terdengar
pada waktu tungkai bawah dirotasi internal 30' dan
digerakkan dari fleksi ke ekstensi, menunjukkan robekan
pada meniskus lateral.

CD

1! o ro ,o
-30

GKt

PERGELANGAN
Fleksi plantatr dorcal

40
-50

ao

zo 10 9 10

zo

50

Gambar 6. Gerak pergelangan kaki

Kaki
Yang dimaksud dengan kaki adalah mid foot yang terdiri
dari 5 tulang-tulang tarsal selain talus dan kalkaneus dan
fore foot yang terdiri dari tulang-tulang metatarsal dan
jari-jari kaki. Kaki mempunyai struktur melengkung ke
dorsal yang memungkinkan penyebaran berat badan ke
kalkaneus di posterior dan ke-2 tulang sesamoid pada
tulang metatarsal I dan kaput metatarsal II-V di anterior'
Fungsi lengkung kaki adalah untuk menjaga fleksibilitas
kaki pada waktu berjalan dan berlari. Lengkung ini dapat
betambah akibat kelainan neurologik dan dis ebtrt pes cavus

atau berkurang dan disebut pes planus. Deformitas lain


pada kaki adalah hallux valgus, hammertoe deformity'
mallet toe dar cock-up toe. Hallittx valgus adalah deviasi
medial metatarsal sehingga kaki menjadi lebar dan kadangA GonuVarus;B GnuValgus;C

,,

ono

kadang timbul bunion. Hammertoe deformity adalah

Gsnu

to'o

hiperekstensi sendi metatarsofalangeal (MTP) diikuti fleksi


LUTUT
Fleks )

ao

t30
30

),)

Gambar 5. Deformitas sendi lutut dan Gerak sendi lutut

sendi PIP. Deformitas fleksi sendi DIP manghasilkan


mallet toe, sedangkan fleksi sendi PIP dan DIP yang diikuti
ekstensi dan subluksasi plantar sendi MTP disebut
cock-up toe deformity,
Nyeri pada tumit, sering disebabkan oleh plantar, spur,
sedangkan peradangan pada MTP I, sering disebabkan
oleh artritis gout.

Pergelangan Kaki
Pergelangan kaki terdiri dari 2 sendi, yaitu sendi tibiotalar
(true ankle joint) yang merupakan sendi engsel dengan
pergerakan dorsofleksi dan plantar-fl eksi, sedangkan sendi
subtalar memungkinkan gerak inversi dan eversi dari kaki.
Maleoli tibia dan fibula memanjang ke bawah, menutupi
talus dari medial dan lateral dan memberikan kestabilan
sendi pergelangan kaki. Kapsul sendi pergelangan kaki
sangat kuat pada bagian posterior dan memungkinkan
untuk pergerakan dorso dan plantar-fleksi.
Pada bagian belakang sendi ini terdapat tendon achiles

yang merupakan tendon otot gastroknemius dan soleus


yang memanjang ke bawah dan berinsersi pada permukaan

posterior os kalkaneus. Radang pada tendon ini,


menyebabkan rasa nyeri bila banyak berjalan atau bila

KAKI

nvrsiversi
40
3o

20

I i\

10010

\'30
20

,\40

I
10

10

30

20

GambarT. kaki

Vertebra
Vertebra harus diperiksa dalam posisi duduk atau berbaring

telungkup, tetapi untuk menilai kesegarisan vertebra,


pemeriksaan harus dilakukan dalam posisi berdiri.
Kemiringan pelvis dan bahu mancurigakan ke arah kelainan
kurvatura vertebra atau I e g- I en gl h d i s crep ancy. Otot-otot

2454

REIJMAIOI.OGI

paraspinal harus selalu di palpasi untuk mencari adanya


nyeri dan spasmus.
Gerakvertebra servikal, meliputi antefleksi 45o, ekstensi
50o-60o, laterofleksi 45o dan rotasi 60o-80.. Separuh dari
fleksi dan ekstensi total servikal terjadi pada ketinggian
oksiput C1, sedangkan sisanya terbagi rata pada C2-C1 .
Selain itu, separuh dari rotasi servikal terjadi pada sendi
atlantoaksial (odontoid) sedangkan sisanya terbagi rata
pada C2-C6. Pada laterofleksi, semua vertebra servikal
mempunyai andil yang sama besar. Pemeriksaan khusus

jarak titik-titik tersebut berturut-turut dari bawah ke atas


adalah 50%, 40% dan 30%o. Caru lain adalah dengan

yang harus dilakukan vertebra servikalis adalah


foraminal compression test, tes Valsava dan tes Adson.
Tiga tes yang pertama digunakan untuk menilai adatya
jepitan saraf. Pada foraminal compression test, leher
dirotasi dan dilaterofleksi ke sisi yang sakit, kemudian
kepala ditekan kebawah, bila ada jepitan saraf akan

kemudian tungkai bawah difleksikan perlahan-lahan

menimbulkan nyeri yang menjalar ke lengan atau sekitar


skapula. Bila kepala distraksi ke atas (distraction test),
nyeri akan berkurang. Pada shoulder depression test, I
tar,gat pemeriksa diletakkan pada bahu dan tangan
pemeriksa yang lain diletakkan pada kepala kemudian bahu
di tekan ke bawah sedangkan kepala dilaterofleksi ke arah

yang berlawanan, jepitan pada saraf servikal akan

mengukurjarakCl -Thl2 dan T12-S I dalam keadaan berdiri


tegak, kemudian pasien disuruh antefleksi maksimal, maka
jarak C7-Tl2 akan memanj ang 2-3 cm, sedangkan jarak
T 12 -

I akan memanjang 7-8cm.

Untuk menilai iritasi radiks, dapat dilakukan

tes
Lasegue danFemoral nerve stretch /esl. Tes Lasegue (SLR
: sraight legralslng) merupakan tes yang sering dilakukan.
Pasien disuruh berbaring telentang dalam keadaan santai,

sampai 70" dengan lutut dalam keadaan ekstensi, catat


sudut yang dicapai pada waktu pasien merasakan nyeri.
Kemudian pasien disuruh memfleksikan lehemya sampai

dagunya menyentuh dinding dada, atau secara pasif


kakinya didorsofleksikan, nyeri yang timbul menandakan
regangan dura, misalnya pada HNP sentral; bila nyeri tidak
timbul, maka nyeri SLR diakibatkan oleh kelainan otot
harmstring, atau nyeri dari daerah lumbal atau sakroiliakal.
Bila pada waktu SLR dilakukan, timbul nyeri pada tungkai
kontra lateral (cross over sign atau well leg raises lest),
menandakan adanya kompresi intratekal oleh lesi yang
besar. Bila kedua tungkai difleksikan bersama (SLR

menyebabkan nyeri radikular atau parestesia. Tes Valsava


digunakan untuk menilai adanya tumor intra tekal atau
hemia nukleus pulposus. Pasien disuruh ekspirasi dalam
keadaan glotis tertutup, adatya kelainan di atas akan

menyebabkan nyeri yang menjalar ke dermatom yang


sesuai. Tes Adson, digunakan untuk menilai adanya jepitan
pada arleri subklavia. Pemeriksa melakukan palpasi pada
denyut arteri radialis, kemudian pasien melakukan inspirasi
maksimal sambil melakukan rotasi maksimal kepala ke sisi
yang diperiksa, jepitan arteri subklavia akan menyebabkan
denyut arteri radialis melemah atau menghilang.
Pada pemeriksaan vertebra lumbal, pasien sebaiknya
disuruh melepaskan pakaiannya, sehingga dapat dinilai
berbagai deformitas seperti lordosis lumbal, kifosis torak
dan skoliosis. Gaya berjalan dan gerakan pinggul juga
harus diperhatikan. Lingkup gerak tulang-tulang spinal,
dapat dinilai dengan melakukan tes Schober, yaitu dengan

menyuruh pasien melakukan antefleksi maksimal,


kemudian ditentukan 4 titik mulai dari prominentia spinosus
sakralis superior ke arah atas denganjarak antara satu titik

dengan

titik lainnya masing-masing l0 cm. Kemudian

pasien disuruh berdiri tegak dan jarak titik-titik tersebut


diukur lagi, dalam keadaan normal akan te{adi pemendekan

\l
45'\
Ekslensi -

Feksi

Gambar 8. Gerak servikal

Fleksi Lateral

Gambar 8. Schober test, Laseque test, Femoral Nerue Strech

Iesf

ANAMNESIS DAN PEMERIKSAAN FISIS PEI,TYAKIT MUSKUI.OSKELETAL

bilateral), nyeri yang timbul sebelum sudut mencapai 70"


mungkin berasal dari sendi sakroiliaka, sedangkan bila
nyeri timbul pada sudut 70o mungkin berasal dari daerah
lumbal.

Pada femoral nerve stretch test, pasiet disuruh


berbaring pada sisi yang tidak sakit dengan koksae dan
lutut sedikit fleksi, pinggang dan punggung lurus dan
kepala difleksikan. Kemudian secara perlahan, fleksi lutut
ditambah dan koksae diekstensikan. Bila timbul nyeri pada
tungkai bagian anterior, menandakan adanya iritasi pada

L2,L3danL4.
endi sakroiliaka juga harus diperiksa dengan seksama,
karena pada spondiloarhopati seronegatif, sering disertai
sakroilitis. Pemeriksaan khusus untuk sendi ini adalah tes
distraksi dan tes lutut ke bahu. Pada tes distraksi, kedua
sisi pelvis ditekan ke bawah pada pasien dalam keadaan
berbaring terlentang atau pada satu sisi, tes positif bila
timbul nyeri. Pada tes lutut ke bahu, pasien dalam posisi
berbaring terlentang, koksae difleksikan dan di aduksi,
kemudian lutut difleksikan ke arah bahu kontralateral. Tes
ini hanya bermakna bila lumbal dan koksae dalam keadaan
normal.
S

2455

REFERENSI

M, Doherty J Clinical examination rheumatology.


London :Wo1fe Publishing;l992.
Gattler RA, Scumacher HR. A practical handbook of joint fluid
Doherty

analysis. 2"d ed Philadelphia: Lea & Febiger; 1991


Michet CJ, Hunder GC Evaluation of the joint. In: Kelly WN, Haris
JED Ruddy S et al eds. Textbook of Rheumatology. 4th ed.
Philadelphia :WB Saunders; 1993.p.351-67.
Shmerling RH, Liang MH. Laboratory evaluation of rheumatic
disease. In: Scumacher HR, Klippel JH, Koopman WJ,eds. Primer
on the rheumatic diseases. 10'h ed. Arthritis Foundation.
1993 .p.64:6

385
ARTROSENTESIS DAN
ANALISIS CAIRAN SENDI
Sumariyono

PENDAHULUAN

SINOVIA

Artrosentesis (aspirasi cairan sendi) dan Analisis cairan


sendi merupakan pemeriksaan yang sangat penting di
bidang reumatologi, baik untuk diagnosis maupun
tatalaksana penyakit reumatik. Analisis cairan sendi bisa
di analogikan seperti pemeriksaan urinalisis untuk menilai
kelainan traktus urinarius. Pemeriksaan ini terdiri dari

Sinovia (cairan sendi) adalah lapisan cairan tipis yang


mengisi ruang sendi normal, cairan sendi ini memberikan
nutrisi esensial dan membersihkan sisa metabolisme dari
kondrosit di dalam rawan sendi. Selain itu sinovia juga
berfungsi sebagi pelumas dan sebagai perekat. Sebagai

pemeriksaan makros, mikroskopis, dan beberapa


pemeriksaan khusus, dimana dari pemeriksaan ini cairan

beban mekanik, sedang sebagai perekat, sinovia

pelumas sinovia melumasi permukaan sendi yang mendapat

yaifu non inflamasi, inflamasi, purulen dan hemoragik.

meningkatkan stabilitas dan menjaga agar permukaan sendi


tetap pada posisi normalnya (pada relnya) pada saat sendi
digerakkan. Viskositas yang tinggi dari cairan sendi terjadi

Walaupun dari masing-masing kategori tersebut terdapat


beberapa penyakit yang menyebabkanya, tetapi paling

fibroblas-like B cells di dalam sinovium.

sendi abnormal dapat dikelompokkan menjadi 4 kategori,

tidak pemeriksaan ini dapat mempersempit diagnosis

karena adanya asam hyaluronat yang disekresi oleh

banding. Berdasarkan hasil analisis sejumlah penelitian,


Shmerling menyimpulkan bahwa ada dua alasan terpenting
dari analisis cairan sendi adalah untuk identifikasi infeksi
sendi dan diagnosis artropati kristal. Pada umumnyacairan

FrsroLoGI slNovrA (cArRAN sENDr)


Cairan sendi normal adalah ultra filtrat atau dialisat dari
plasma. Dengan demikian kadar ion-ion dan molekulmolekul kecil ekivalen dengan kadamya didalam plasma,
sedang protein kadarnya lebih rendah. Molekul-molekul
yang berpindah dari plasma ke cairan sendi pertama
harus melewati endotel mikrovaskular, kemudian harus
melalui matriks di sekeliling sel sinovia. Barier yang
paling kritikal adalah endotel. Protein plasma yang
melewati barier ini bergerak melalui difusi dengan tingkat

sendi diperoleh dari lutut, walaupun dapat juga dari


sendi-sendi lainnya seperti bahu, siku, dan pergelangan
kaki.

SINOVIUM
Sinovium adalahjaringan yang menutupi semua pennukaan

sendi, kecuali weight bearing surface sendi diartrodial


manusia normal. Jaringan ini terdiri dari l-3 lapis sel dan
menutupi suatu matriks, dimana matriks tersebut bisa
berupa jaringan lemak, jaringan fibrosa, areolar atau

kecepatan yang berbanding terbalik dengan ukuran


molekulnya.
Sebaliknya kembalinya cairan dari cairan sendi ke
plasma tidak size selective . Setelah molekul protein
melewati endotel dan masuk ke interstitiel, protein ini akan
dibersihkan kembali ke plasma melalui saluran limfe.
Konsentrasi protein-protein tertentu di dalam cairan

periosteal, tergantung dari lokasinya di dalam sendi.


Sinovium normal memiliki vaskularisasi yang baik dan
menghasilkan sinovia atau cairan sendi.

2456

2457

ARTROSENTESIS DAN ANALISA CAIRAN SENDI

sinovia mencerminkan keseimbangan dari dua proses


tersebut. Hal inilah yang menjelaskan kenapa rasio
konsentrasi cairan sendi dengan plasma (CS/P) dari
protein besar lebih rendah dari protein yang lebih kecil
seperti albumin. Rasio albumin adalah 0.2-0.3 pada sendi
lutut normal, sedang rasio fibrinogen jauh lebih kecil karena
ukuranyajauh lebih besar. Relatiftidak adanya fibrinogen
pada cairan sendi ini menjelaskan kenapa cairan sendi
normal tidak membeku. Pada efusi patologis, permeabilitas

endotel meningkat dan kadar proteinya meningkat


mendekati kadarnya di plasma, sehingga kadar fibrinogen
juga meningkat yang menyebabkan aspirat cairan sendi
menjadi beku.

Bahan dan Alat

.
.

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

Spuit sesuai dengan keperluan


Jarum spuit : no 25 untuk sendi kecil, no 21 unhrk sendi
lain, no 15 -8 untuk efusi purulen (pus)
Desinfektan iodine

Alkohol
Kasa steril
Anestesi lokal (bila diperlukan)
Sarung tangan
Pulpen
Plester

Tabung gelas
Tabung steril untuk kultur
Lain-lain sesuai kebutuhan : media kultur, kortikosteroid

ARTROSENTESIS

lndikasi

Prosedur Tindakan (umum)

Diagnostik

.
.
.

Selama pengobatan artritis septik, artrosentesis


dilakukan secara serial untuk menghitung jumlah

Artrosentesis saja
- Evakuasi kristal untuk mengurangi inflamasi pada
pseudogout akut dan crytal induced arthritis yang
lain.

Mengontrol inflamasi steril pada sendi, bila obat

anti infl amasi non steroid telah gagal,kemungkinan


akan gagal atau merupakan kontraindikasi.
Mempersingkat periode nyeri pada artritis gout.
Menghilangkan nyeri inflamasi dengan cepat
Membantu terapi fisik pada kontraktur sendi.

saraf.

Harus dilakukan teknik yang steril untuk menghindari

cairan sendi pasien.

. Untuk mengurangi

Evakuasi serial pada artritis septik untuk

mengurangi destruksi sendi.


Pemberiankortikosteroidintraartikular

Harus dikuasai anatomi regional sendi yang


akan diaspirasi untukmenghindari kerusakan
struktur-struktur vital seperti pembuluh darah dan

terjadinya artritis septik. Untuk desinfekti dipakai


iodine dan alkohol. Dokter harus memakai sarung
tangan untuk menghindari kontak dengan darah dan

Terapeutik

Lakukan pemeriksaan fisik sendi dan bila perlu


periksa foto sendi yang akan diaspirasi

Membantu diagnosis artritis


Memberikan konfirmasi diagnosis klinis

leukosit, pengecatan gram dan kultur cairan sendi.

Sebelum melakukan aspirasi cairan sendi

rasa nyeri dapat digunakan

semprotan etilklorida. Bila diperlukan dapat digunakan


prokain untuk anastesi lokal.

Selama dilakukan prosedur aspirasi harus diingatkan


kepada pasien untuk selalu rileks dan tidak banyak
menggerakkan sendi.

PROSEDUR TTNDAKAN (KHUSUS)

Sendi Lutut
Kontraindikasi
Diagnostik

.
.
.
.

secara langsung pada tengah-tengah tonjolan


suprapatela lebih mudah dan lebih enak untuk

Infeksi jaringan lunak yang menutupi sendi

pasien.Tonjolan suprapatela ini dapat diperjelas dengan

Bakteriemi
Secara anatomis tidak bisa dilakukan

menekan ke lateral dari bagian medial. Dengan

Pasientidakkooperatif

Terapeutik

.
.
.
.

Pada efusi sendi lutut yang besar, tusukan dari lateral

Kontraindikasidiagnostik
Instabilitas sendi
Nekrosis avaskular
Artritis septik

menggunakan ujung pulpen dilakukan pemberian tanda


pada daerah target yaitu lebih kurang pada tepi atas
patella (cephalad border of patella).Tada ini akan masih

terlihat dalam waktu yang cukup untuk melakukan


desinfeksi, anastesi dan artrosentesi. Pada efusi sendi
yang sedikit lebih baik dilakukan tusukan dari medial di
bawah titik tengah patella.

2458

REI,.,MIIilI)I.OGI

Ujung sefalik patelik

purulen atau 5) hemoragik. Diagnosis spesifik jarang bisa


dibuat hanya berdasar pemeriksaan makroskopis saja.
Gambaran analisis cairan sendi normal dan patologis dapat

dilaihat pada Tabel 2 dan 3.

Jenis pemeriksaan

Gambar 1. Tusukan sendi lutut dari lateral pada


efusi sendi yang banyak.

Nilai normal

Rata rata

3-7

7.38

PH

Jumlah leukosit/mm3

13

0
0
0
0

PMN
Limfosit
Monosit
Sel sinovia

43

180

-25
-78
-71

ANALISIS CAIRAN SENDI

24
48

Protein total g/dl

-12
1.2-30

Albumin (%)

56

-63

60

Globulin (%)

37 -44

40

4
1.8

03

Hyaluronat g/dl

Gambar 2. Tusukan sendi lutut dari medial

OJ

Noninflamasi lnflamasi
(grup l)
(grup ll)
Biasanya>4 Biasanya>4

Purulen
(Grup lll)

Volume (ml, lutut)


Warna

Xantokrom

Xantokrom

Kejernihan

Transparan

Opak

Viskositas

Tinggi

Translusen
atau opak
Rendah

Sangat

Biasanya > 4
Putih

atau putih

renda h

musin
Bekuan spontan

Jenis-jenis Pemeriksaan Cairan Sendi

Bekuan

Jenis-jenis pemeriksaan yang dilakukan pada analisis


cairan sendi dapat dilihat pada Tabel 1.

Jumlah leukosiUmm3
Polimorfonuklear

(%)

Sedang Sedang
baik sampai buruk
Sering
Sering
< 3000
3 000 -50 000

Buruk

sampai

< 25 %

>700/o

Sering

50 000300 000

>90%

Rutin
. Pemeriksaan makroskopis: warna, kejernihan, viskositas,

potensi terbentuknya bekuan, volume

Pemeriksaan mikroskopis: jumlah leukosit, hitung jenis


leukosit, pemeriksaan sediaan basah dengan mikroskop
polarisasi dan fase kontras

Cairan sinovia sedikit sekali kandungan protein

Khusus

Mikrobiologi: pengecatan

khusus (silver, PAS,

Ziehl
Nielsen), kultur bakteri, jamur, virus atau M tuberkulosis,
analisis antigen atau asam nukleat mikroba (PCR)
Serologi: kadar komplemen hemolitik (CHr), kadar
Komponen komplemen (C. dan Ca), autoantibodi (RF, ANA,
Anti CCP)
Kimiawi: glukosa, protein total, pH, pO2, asam organik
(asam laktat
asam suksinat), LDH (lactate
dehydrogenase)

dan

Keterangan

BEKUAN

ANA: antinuclear antibody; CCP : cyclic citrutlinated peptide;


PAS : periodrc acid Schiff, RF : rheumatoid factor

pembekuan seperti fibrinogen, protrombin, faktord faktor


VII dan tromboplastin jaringan. Sehingga cairan sinovia
normal tidak akan membeku. Tetapi pada kondisi inflamasi
"membran dialisat " sendi menjadi rusak sehingga protein
dengan berat molekul yang lebih besar seperti protein-

protein pembekuan akan menerobos masuk ke cairan


sinovia, sehingga cairan sinovia pada penyakit sendi
inflamasi bisa membeku dan kecepatan terbentuknya
bekuan berkorelasi dengan derajad inflamasi sinovia.

VOLUME
PEM ERIKSAAN MAKROSKOPIS
Sendi normal umumnya hanya mengandung sedikit cairan

Pemeriksaan makroskopis cairan sendi merupakan

sendi., bahkan pada sendi besar seperti lutut hanya

pemeriksaan bedside. Tujuan pemeriksaan ini adalah untuk

mengandung 3 -4 ml cairan sinovia. Pada kondisi sinovitis,


yang mengakibatkan rusaknya "membran dialisat" sendi,
sejumlah besar cairan bisa berakumulasi pada ruang sendi.

menentukan cairan sendi tersebut termasuk dalam


kelompok : 1) normal, 2) non inflamasi, 3) inflamasi, 4)

2459

ARTROSENTESIS DAN ANALISA CAIRAN SENDI

Meskipun volume cairan sendi tidak dapat membedakan


kelainan sendi inflamasi dan noninflamasi, tetapi volume
aspirat pada aspirasi serial bermanfaat untuk menilai hasil
pengobatan karena penurunan volume aspirat biasanya
sesuai dengan perbaikan klinis.

VISKOSITAS
Cairan sendi normal sangat kental, karena tingginya
konsentrasi polimer hyaluronat . Asam hyaluronat
merupakan komponen non protein utama cairan sinovia
dan berperan penting pada lubrikasijaringan sinovia. Pada
penyakit sendi inflamasi asam hyaluronat rusak atau

selanjutnya akan mengalami kerusakan yang akan


memberikan wama kekuningan (xantochrome) pada cairan
sendi inflamasi. Leukosit akan membuat wama cairan sendi
menjadi putih, sehingga semakin tinggi jumlah leukosit
cairan sendi akan berwarna putih atau krem seperti pada
artritis septik. Selain dipengaruhi olehjumlah eritrosit dan
leukosit, warna cairan sendi juga dipengaruhi oleh jenis
kuman dan kristal yutgada dalam cairan sendi. Staphylococcus aureus akan memberikan pigrnen keemasan,
serratia marcescens akan memberikan warna kemerahan
dan kristal monosodiumurat akan memberikan wamaputih

seperlr susu.

mengalami depolimerisasi, yang menunrnkan viskositas


cairan sendi. Viskositas merupakan penilaian tidak langsung

dari konsentrasi asam hyaluronat pada cairan sinivia.


Penilaian viskositas cairan sendi dilakukan dengan
pemeriksaan "string test", yaitu melihat cairan sendi pada
saat dialirkan dari spuit ke tabung gelas. Pada cairan sendi

normal akan dapat membentuk juluran (string out)


7 cm - 10 cm atau lebih. Pemeriksaan lain adalah dengan
menggunakan viscometer. Pemeriksaan bekuan musin juga
merupakan pemeriksan untuk menilai konsentrasi polimer
asam hyaluronat. Pemeriksaan bekuan musin dilakukan
dengan cara menambahkan 1 bagian cairan sendi ke dalam
4 bagian asam asetat 2%o. Pada cairan sendi normal atau
kelompok I akan membentuk bekuan, sedang pada cairan
sendi kelompok II dan III (inflamasi dan purulen) akan
terbentuk bekuan yang buruk atau kurang baik.

Normal Inflamasi

PurulerVsePtik

Gambar 4. Warna beberapa kelompok cairan sendi

PEMERIKSAAN

IKROSKOPIS

Jumlah dan hitung Jenis Leukosit


Pemeriksaan jumlah dan hitung jenis leukosit sangat
membantu dalam mengelompokkan cairan sendi. Paling
tidak pemeriksaan ini dapat membedakan kelompok
inflamasi dan non inflamasi. Pada caiian sendi kelompok II

seperti artritis reumatoid jumlah leukosit umumnya


3000-50.000 sel / ml, sedang pada kelompok III jumlah
leukosit biasanya di atas 50.000/ml. Pada cairan sendi
normal umurnnya PMN kurang dari 25%o, sedang pada
kelompok inflamasi PMN umumnya lebih dari 10%o
(inflamasi kelompok II PMN > T|oA,kelompok III > 90%).

Kristal
Pemeriksaan kristal sebaiknya dilakukan pada sediaan
Gambar3. Pemeriksaan viskositas (kekentalan)
cairan sendi dengan sfflng fest

WARNADAN KEJERNIHAN
Cairan Sendi normal tidak berwarna seperti air atau putih
telor. Pada sendi inflamasi jumlah leukosit dan eritrosit
pada cairan sinovia meningkat. Eritrosit pada sinovia

basah segera setelah aspirasi cairan sendi. Kristal


monosodium urat dapat diperiksa dengan mikroskop
cahaya biasa, tetapi untuk pemeriksaan yang lebih baik
memerlukan mikroskop polarisasi. Pada mikroskop
polarisasi ini terdapat dua polarizing plate. Pertama
disebut polarizer yang diletakkan antara sumbet cahaya
dan gelas objek (bahan), kedua disebut analyzer yang
diletakkan antara gelas objek (bahan) dan observer dan
diletakkan pada posisi 90 derajad dari polarizer Dengan
posisi demikian tidak ada cahaya yang ke mata observer,

2460

REUMATIOI.OGI

yang dilihat observer hanyalapangan gelap. Setiap bahan


yang membiaskan cahaya (termasukMSU atau CPPD) bila

PEMERIKSAAN MIKROBIOLOGI

diletakkan pada objek gelas di antara kedua polarizing


plate tersebut akan membiaskan cahaya dan tampak

Artritis septik harus selalu dipikirkan terutama pada artritis


inflamasi yang : ter.ladi bersama dengan infeksi ditempat
lain (endokarditis, selulits, pneumonia), sebelumnya
terdapat kerusakan sendi serta pada pasien-pasien

sebagai warna putih pada lapangan gelap. Gambaran pada


lapangan gelap dapat diperkuat dengan menambahkan
kompensator merah yang diletakkan di antara kedua
polarizing plale. Aksis dari kompensator ini diletakkan 45
derajat terhadap analzer matpun polarizer. Kompensator
ini akan menghambat komponen merah dari cahaya sebesar
seperempat panj ang gelombang, yang mengakibatkan
lapangan pandang menjadi berwama merah. Pada kondisi
demikian kristal MSU atau CPPD akan berwama kuning
atau biru tergantung posisi aksis dari kristal terhadap aksis

diabetes dan pasca transplantasi. Pada pengelompokkan


cairan sendi, artritis septik termasuk kelompok III, yang

dari slow vibration dari cahaya pada kompensator. Dengan


cara memutar MSU atau CPPD 90 derajad akan merubah

kristal biru menjadi kuning dan kuning menjadi biru


Kristal MSU berbentuk batang dengan ukuran sekitar
40 um (4 kali leukosit). Kristal ini sangat berpendar
sehingga pada mikroskop polarisasi tampak sangat terang.
Pada mikroskop polarisasi yang ditambahkan kompensator

merah, MSU akan berwama kuning bila arah kristal paralel,


dan berwarna biru bila arah kristal tegak lurus dengan aksis

dari slow vibration dari kompensator. Kristal CPPD


ukuranya hampir sama dengan MSU, tetapi lebih sering
berbentuk rhomboid. CPPD berpendar lemah sehingga bagi
yang belum berpengalaman sulit untuk melihat kristal ini.

Kebalikan dari kristal MSU, pada mikroskop polarisasi


yang ditambahkan kompensator merah, kristal CPPD akan
berwarna biru bila arah kristal paralel, dan akan bet-warna
kuning bila arah kristal tegak lurus dengan aksis dari s/ow
vibration dari kompensator.

EYEPIECE
BireFringent Crystal

on rose background

ANALYZER

COMPENSATOR

SODIUM URATE
CRISTAL

POLARIZER

Gambar 6. Kristal Monosodium urat


a.Kristal MSU pada mikroskop cahaya biasa.

b.Kristal MSU'pada lapangan pandang gelap dengan


menggunakan mikroskop polarisasi tanpa kompensator.

Gambar 5. Prinsip-prinsip mikroskop polarisasi

c.Kristal MSU pada mikroskop polarisasi dengan kompensator

biasanya jumlah leukositnya lebih dari 50.000/mt. Tetapi

merah; disini tampak kristal MSU beruvarna kuning bila aksis kristal
paralel dengan aksis dari slow vibration dari kompensator, dan
benrvarna biru bila aksis kristal MSU tegak lurus dengan aksis
slow vibration dari kompensaror.

kadang-kadang cairan sendi septik dapat memberi


gambaran sebagai kelompok II, sebaliknya cairan sendi

Gambar ini dibuat oleh Divisi Reumatologi, Dept. Ilmu

kelompok III dapat juga terjadi pada artritiis inflamasi non

Penyakit Dalam FKUI4RSCM.

2461

ARTROSENTESIS DAN ANALISA CAIRAN SENDI

infeksi seperti gout dan pseudogout. Pada umumnya


pemeriksaan dengan pengecatan gram dan kultur bakteri

cukup untuk analisis cairan sendi, tetapi beberapa


pengecatan dan biakan pada media khusus sangat
membantu pada kondisi tertentu seperti misalnya untuk

serta identifikasi kristal terutama monosodium urat dan


CPPD dengan menggunakan mikroskop biasa dan lebih
baik lagi bila dilakukan dengan menggunakan mikroskop

polarisasi. Manfaat lain dari pemeriksaan

ini

adalah

dapat mempersempit diagnosis banding artritis.

mycobacterium tuberkulosis dan j amur.


REFERENSI

KESIMPULAN

Artrosentesi dan analisis cairan sendi merupakan


pemeriksaan yang penting dibidang reumatologi baik

untuk tujuan diagnostik maupun terapeutik. Analisis


cairan sendi terdiri dari pemeriksaan makroskopis,
mikroskopis dan beberapa pemeriksaan khusus.
Berdasarkan pemeriksaan analisis cairan sendi, cairan
sendi abnormal dapat dikelompokkan menjadi cairan sendi

non inflamasi, inflamasi, purulen dan hemoragik.


Manfaat utama analisis cairan sendi adalah identifikasi
infeksi dengan pengecatan gram dan biakan cairan sendi,

Fye KH. Arthrocentesis, synovial fluid analysis, and synovial biopsy In: Klippel JH. Primer on the rheumatic diseases. l2'h
edit. 2001 : 138-144.
Gatter RA, Schumacher HR. A practical handbook of joint fluid
analysis. 2"d edit. 1991.
Mikuls TR. Synovial fluid analysis. In : Koopman WJ and Moreland
LW. Arthritis and allied conditions. 15th edit. 2005 : 8l-96.
Setiyohadi, sumaryono Aspirasi cairan sendi / artrosentesis. In
Sumaryono, Alwi I, Sudoyo AW . Prosedur tindakan di bidang
Ilmu Penyakit Dalam. 1999 :227-233.m
Swan A, Amer H, Dieppe P The value of synovial fluid assay in the
diagnosis ofjoint disease : a literature survey. Ann Rheum Dis
2002 :61: 493-498.
:

386
PEMERIKSAAN CRB FAKTOR REUMATOID,
AUTOANTIBODI DAN KOMPLEMEN
Arnadi, NG Suryadhana, Yoga I Kasjmir

Pada sebagian besar penyakit reumatik,proses inflamasi


merupakan gambaran patologik jaringan yangutama. Pada
proses inflamasi akan terjadi peningkatan protein fase akut
akibat kerusakan jaringan.Di samping itu faktor imunologis
juga mendasari sebagian besar penyakit reumatik. Oleh

relatif cepat dengan waktu paruh sekitar l8 jam.


Peningkatan konsentrasi CRP secara persisten

karena

menggunakan immunoassay atau nefelometri laser. Kadar


CRP pada manusia dewasa sehat < 0,2mgldl.

itu, dalam menegakkan diagnosis

dan

penatalaksanaan penyakit reumatik diperlukan pemeriksaan


penunjang laboratori um.

0-REACTIVE PROrEr J (CRP)

menggambarkat adanya proses inflamasi kronik seperti


arthritis rheumatoid, tuberkulosis dan keganasan.

Pengukuran konsentrasi CRP secara akurat

Normal atau

Peningkatan

peningkatan tidak

Sedang

signifikan(<1mg/dl
CRP merupakan salah satuprotein fase akut. CRP terdapat

Kerja berat
Common cold
Kehamilan
Gingivitis
Stroke

dalam konsentrasi rendah (trace) pada manusia. CRP


adalah suatu alfa globulin yang timbul dalam serum setelah
terjadinya proses inflamasi.Awalnya protein ini disangka
mempunyai respons spesifik terhadap C polisakarida dari
pneumokokus, tetapi ternyata protein ini adalah suatu
reaktan fase akut yang timbul akibat proses inflamasi. CRP

(l-l0msidl

Peningkatan
tinggi
( > 10 mg/dl )

lnfark miokard
Keganasan
Pankreatitis
lnfeksi mukosa
bronkitis, sistitis )
Penyakit reumatik

Kejang

lnfeksi bakteri akut


Trauma berat
Vaskulitis sistemik

Angina

terdiri atas berbagai ligan biologik yaitu berupa


fosfokolin,fosfolipid lainnya serta protein histon dan
merupakan konstituen dari membran sel dan inti sel, yang
akan terpapar bila terjadi kerusakan jaringan. CRP
mempunyai kemampuan untuk mengaktivasi jalur klasik
komplemen setelah berintegrasi dan berikatan dengan
berbagai ligan biologik, kemudian memacu perubahan sel
fagosit melalui jalur proinflamasi dan anti inflamasi.Pada
proses tersebut, CRP diduga mempunyai peranan dalam

Hampir selalu

ada

Demam reumatik,
artritis reumatoid,
infeksi bakteri akut,
hepatitis akut

proses inflamasi.

Sering ada

Kadang kadang ada

Tuberkulosis
aktif,tumor ganas
stadium lanjut,
leprosy, sirosis
aktif, luka bakar
luas, peritonitis

Sklerosis multipel,
sindroma Guillain
Barre, cacar air,
pasca bedah,
penggunaan alat
kontrasepsi intrauterin

Pengukuran CRP berguna untuk menegakkan

Adanya stimulus inflamasi akut, konsentrasi CRP akan


meningkat secara cepat dan mencapai puncaknya setelah

diagnosis dan penatalaksanaan penyakit reumatik seperti


halnya pengukuran laju endap darah. Hanya pengukuran
CRP menawarkan suatu kelebihan sebagai pengukuran
yang dapat dilakukan secara langsung dalam menentukan
adarrya protein fase akut yang mencerrninkan besaran

2-3 hari.Secara umum, konsentrasi CRP merefleksikan


luasnya kerusakan jaringan. Bila tidak ada stimulus
inflamasi maka konsentrasi CRP serum akan turun dengan

2462

2463

PEMERIKS/AAN CPR, FAKTOR REUMATOID, AUTOANTIBODI DAN KOMPLEMEN

inflamasi dan perubahan-perubahan fase akut oleh


peralihan yang relatif cepat dari CRP.5 Terutama pada
penyakit-penyakit yang manifestasi kliniknya tidak begitu
mudah di evaluasi secara berkesinambungan misalnya
penyakit crohn, vaskulitis, infeksi bakteri yang sulit di

monitor. Melalui teknik biologi baku berupa seri


pemeriksaan CRP akan lebih mudah diikuti perkembangan
dari hasil suatu pengobatan. Determinasi CRP terutama di
anjurkan dalam situasi sebagai berikut:
1. Penapisan proses radang/nekrotik
2. Diagnosis/monitoring proses radang seperti neonatal,

septikemia, meningitis, pneumonia, pyelonefritis,

3.

4.

komplikasi pasca bedah, kondisi keganasan.


Penilaian gambaran klinik pada kondisi radang seperti
kelompok penyakit reumatik atau selama episode akut
ataupun infeksi intermiten
Diagnosis diferensial kondisi radang seperti SLE, AR
ataupun penyakit artritis lainnya, kolitis ulseratif dan
kistitis akut/pielomielitis

CARA PEMERIKSAAN CRP

s/de plastik hitam. Pertama-tama serum pasien di inaktifkan


pada suhu 56' Celcius. Lalu diencerkan dan masing-masing
diteteskan di atas kaca benda. Kemudian masing-masing
satu tetes suspensi lateks anti-CRP ditempatkan di atasnya,

dicampur dengan menggunakan batang kayu yang telah


disediakan atau digerak-gerakkan menggunakan alat
penggoyang (shaker). Diperhatikan ada tidaknya endapan
yang biasanya akan tampak setelah 2 metit. Perlu kehatihatian atas kemungkinan terjadinya fenomena prozone
yaitu terhadap hasil positifyang sebenamya sangat kuat
tetapi tidak tampak pada serum yang tidak di encerkan
sehingga perlu dibuktikan dengan cara pengenceran.
Dengan teknik ftit ini dapat dikembangkan lebih lanjut ke
arah semi kuantitatif. Di samping itu CRP juga dapat

ditentukan dengan teknik endapan kapiler, difusi


Ouchterloni, imuno difusi radial dan nephelometri.
Yang perlu diperhatikan dengan teknik ini ialah
kemungkinan positif semu oleh adanya faktor reumatoid.
Terutamakalau kadarFRnya>1200 I.U/cc. Karena itu dalam
pemasaran kit selalu disertakan larutan absorbsi yang
terdiri dari larutan antibodi diperoleh dari biri-biri yang
digunakan untuk menyisihkan faktor reumatoid tersebut.

Semula CRP dideteksi melalui reaksi endapan dengan


polisakarid C kuman pneumokokus. Setelah tahut 1947
berhasil dilakukan kristalisasi CRP dan dari sini dapat
dibuatkan antisera yang spesifik sehingga membuka
peluang pemeriksaan protein secara imunokimiawi. Teknik
endapan kapiler merupakan cara imunokimiawi yang
pertama dan digunakan secara luas sampai lebih dari 25
tahun. Cara pemeriksaan semi kuantitatif tidak dapat
mendeteksi konsentrasi yang kurang dari l0 mikrogram/
cc. Pengenalan teknik imunodifusi radial memungkinkan
penghitungan CRP yang lebih tepat sampai ambang
2 mikrogram/cc, sementara teklik radioimunoassay yarrg
amat sensitif telah pula dikembangkan tetapi cara ini
sebenarnya tidak diperlukan untuk tujuan klinik karena
tidakpraktis tetapi lebih di utamakan dalampengembangan
penelitian laboratorium klinik. Bagaimanapun juga, akhirakhir ini dikembangkan c,ara nephelometrik yang
mengandalkan penggunaan peralatan yang menjamin

Bahan Pemeriksaan
Dapat diperoleh dari sekitar 2cc darah pasien yang

ketepatan dan kecepatan pemeriksaan kuantitatif.

ini diukur ialah faktor reumatoid kelas IgM. Istilah

Sementara itu telah banyak dipasarkan pemeriksaan CRP


dengan menggunakan sistem aglutinasi lateks dalam
bentuk kit yang meskipun tidak kuantitatif tetapi mungkin
memiliki nilai terbatas dalam kecepatan sebagai awal

penapisan adanya CRP.

dibiarkan membeku dalam keadaan segar penyimpanan

maksimum 8 hari pada suhu 2 sampai 8 celcius atau


sementara dapat disimpan dalam lemari es suhu di bawah

minus 25o Celcius sampai 3 bulan. Serum bekuan ini


dihindari pencairan yang berulang-ulang. Bahan serum
harus dijaga kejemihannya dengan memusingkan sehingga

benar-benar tidak mengandung partikel-partikel ataupun


fi brin setelah sentrifugasi.

FAKTOR REUMATOID

Faktor Reumatoid (FR) merupakan antibodi sendiri


terhadap determinan antigenik pada fragmen Fc dari
imunoglobulin. Klas imunoglobulin yang muncul dari
antibodi ini ialah IgM, IgAIgG dan IgE. Tetapi yang selama

reumatoidnya diberikan karena faktor ini kebanyakan


diberikan pada penyakit artritis reumatoid. Berbagai teknik

telah dikembangkan, untuk mengukur adanya antibodi

tersebut. Dapat disebutkan seperti

uji

aglutinasi,

presipitasi, pengikatan komplemen, imunofluoresensi dan

radioimun.

CARAAGLUT!NASI LATEKS
Prinsip kerja pemeriksaan ini menggunakan partikel lateks
polysQrene yang permukaattya dibungkus dengan anti
CRP sehingga dapat direaksikan dengan serum kontrol
positifataupun negatifpada permukaan kaca benda atau

Sejarah Faktor Reumatoid


Faktor Reumatoid pefiamakali di introduksi oleh patolog
Norwegia, Eric Waaler, tahun 1937 . Pada waktu itu beliau
melihat bahwa eritrosit biri-biri yang tersensitasi dengan
zat attirrya yang diperoleh dari serum kelinci, dapat

2464

REIJMIIiIOI.OGI

digumpalkan oleh serum pasien lues dan artritis reumatoid


(AR). Hasilnya, suatu aglutinasi yang agak aneh dibanding
hemolisis biasa, kemudian ditelusuri berbagai literatur dan
temyata peneliti lainnya juga menemukan fenomena yang
sama, pada pasien sirosis hati dan bronkitis kronis.
Terputus oleh perang dunia kedua, hasil penemuan

Reaksi positifuji FR yang selama ini ditunjukkan baik


terhadap gamma globulin manusia ataupun kelinci,

terutama termasuk dalam kelas IgM antibodi.

yang kuat dengan aktivitas penyakit. Meskipun,

Kemungkinan klas lainnya juga ditemukan yaitu IgG dan


IgA antibodi dalam bentuk intermediate complex dan
terdapat terutama di dalam cairan sendi.
Titer yang tinggi bukanlah indikasi beratnya penyakit.
Kebanyakan pasien dengan AR hasil pemeriksaan FR nya
bisa positif ataupun negatif dengan titer yang berfluktuasi
dalam hitungan bulan/tahuna Sedangkan pemberian
NSAID tidak selamanya dapat mempengamhi titer FR.
Sebaliknya penicillamine dan preparat emas dapat
menurunkan secara perlahan sampai menjadi seronegatif.
FR yang negatif, dapat digunakan sebagai petunjuk

penerapan klinik yang dilakukan Waaler, masih belum jelas

penyakit-penyakit reumatik lainnya seperti ankilo

dibandingkan dengan Rose tetapi Waaler dengan jelas


menampilkan aspek-aspek imunologiknya sehingga uji
pemeriksaan FR, sampai sekarang dikukuhkan sebagai

spondilitis, sindrom reiter, enteropati berasosiasi artritis,


psoriatik artropati, gout, kondrokalsinosis, piogenik artritis
dan penyakit Still.

Waaler

ini,

seakan-akan telah dilupakan. Akhirnya

fenomena yang sama ditemukan olehRose dkk (1948) yang


pada waktu itu bekerja untuk pasien Rickettsia. Lebih lanjut
mereka melakukan pemeriksaan yang sama terhadap pasien

AR, Spondilitis Ankilosa, demam reumatik dan penyakit


reumatik lainnya. Hasilnya amat menyolok, dibanding
pasien AR sendiri yang sekaligus menunjukkan korelasi

pemeriksaan Waaler-Rose /Rose Waaler.


Istilah Reumatoid Faktor, pertamakali digunakan oleh

Pike dkk, tahun 1949, karena faktor ini kebanyakan


ditemukan pada penyakit AR. Mulai sejak itu, berbagai
upaya modifikasi telah dilakukan, di attaranya Heler dkk
(1

956) menyatakan kelemahan uji Rose-Waaler oleh adanya

faktor imunoglobulin manusia sebagai penghambat


aglutinasi. Atas dasar itu, maka diajukan suatu cara yang
lebih sensitif yang sifatnya non-imunologik, dengan

mengabsorbsikan imunoglobulin manusia pada lanned


eritrosit biri-biri.

Dasar sistem

ini selanjutnya lebih berkembang lagi

dengan menggunakan partikel lateks, partikel bentonit,


partikel bakteri. Uji Rose-Waaler, memang amat spesihk
terhadap AR, terbukti dari sekitar 90% pasien dengan RW
pos, menunjukkan AR. Sebaliknya uji RW hanya positip
pada sekitar 60% pasien AR. Pengamatan lebih lanjut,
menunjukkan bahwa FR itu bukan suatu antibodi tetapi
merupakan suatu kelompokzat anti IgG dengan aviditas
dan afinitas yang berbeda.

Ciri-ciri Faktor Reumatoid


Faktor Reumatoid mencakup semua klas imunoglobulin,
tetapi yang mendapat perhatian khusus hanyalah IgM-FR
dan IgG-FR. Sedangkan FR klas imunoglobulin lainnya,
sifat patologiknya belum banyak diketahui. Misalnya IgE-

FR, kadang-kadang dapat ditemukan pada pasien AR


dengan manifestasi ekstra artikular ataupun penyakit paru.

IgM-FR mudah ditemukan dalam darah dengan daya


aglutinasinya yang kuat. Tidak dapat bergabung mandiri

seperti yang terjadi pada IgG-FR. IgM-FR juga


menr.utjukkan kemampuan mengikat komplemen yang lebih
besar dibanding IgG-FR.

Faktor Reumatoid merupakan suatu reaksi normal


imunitas humoral tubuh terhadap rangsangan antigen
tertentu, yang tersebar secara luas dalam irama kehidupan.

Terjadinya Faktor Reumatoid


Banyak teori yang mencoba mengungkapkan mekanisme

terjadinya FR. Faktor reumatoid itu sendiri sebenarnya


tidak patogenik. Dasar imunopatogenik AR, dimulai
dengan aktivitas imunologik yang berlangsung terusmenerus. Aktivitas ini berperan sentral dalam patogenesis
penyakitAR dan terjadi sebagai respons terhadap selfan-

ligen (endogenous) ataupun non

self-antigen

(exogenous). Pada keadaan pertama, tubuh seakan-akan


sudah tidak mengenal lagi komponen tubuhnya sendiri,
yang kemudian menjadi konsep dasarpenyakit oto-imun.
Kegagalan pengenalan diri ini dapat terjadi sebagai akibat

perubahan komponen tubuh sendiri (altered antigen),


ataupun perubahan respons imunologik tubuh terhadap
komponen tubuh yang normal. Masalahnya kemudian
adalah mengapa perubahan-perubahan itu terjadi. Maka
mulai dipikirkan adanya faktor luar (exogenous) yatg
bertindak sebagai Special Stimulating Antigene yang

justru menjamin kelangsungan aktivitas imunologik


tersebut. Faktor-faktor luar yang akhir-akhir ini paling
banyak di bicarakan, ialah virus yang berperanan sebagai
infective agent.
Dalam hubungan dengan terjadinya FR, dimulai dengan
terjadinya infeksi yang cenderung bersifat kronik dan
berkembang dalam persendian merangsang pembentukan
antibodi. Zat ini lalu bergabung dengan infective agent
tersebut dan menimbulkan perubahan antigenik molekul
IgG-nya. Adanya ikatan kompleks danalteredlgG sebagai
antigen baru inilah yang membangkitkan produksi zat
antibodi baru yang dikenal sebagai zat arfii antlbodi. Zat

inilah yang pada hakekatnya dikenal sebagai Faktor


Reumatoid(FR).

Selanjutnya sarana yang paling adekuat bagi


perkembangan lanjut reaksi ini ialah persendian. Karena
itu tidakjarang teq'adi pada tiap infeksi asalkan melibatkan

PEMERIKSAAN CPR, FAKTOR REUMATOID, AUTOAIYTIBODI DAN KOMPLEMEN

unsur imunologik, selalu membawa dampak kesakitan pada

persendian yang maksudtya agar individu yang


bersangkutan menjalani istirahat sehingga proses
pemulihan dapat berlangsung secara alami. Ternyata
persendian, memiliki kualifikasi yang cocok bagi
berkembang/menetapnya respons imun. Tiadanya

anyaman pembuluh darah dalam tulang rawan


memungkinkan kompleks Ag-Ab menjadi tersembunyi
sehingga terhindar dari jangkauan aparat imun. Kombinasi
antara FR dan IgG membentuk kompleks imun yang
mengaktifkan sistem komplemen dengan manifestasi

timbulnya pemanggilan sel-sel neutrofil ke tempat


terjadinya radang (kemotaksis). Sel-sel ini kemudian akan
memfagosit kompleks imun tadi, dengan melepaskan enzim
lisozim. Namun enzim ini sebaliknya akan berlindak sebagai
mediator kimiawi atas terjadinya radang sinovitis. Juga

Cell-mediated immunity ikut berperanan dengan


melepaskan limfokin yang juga dapat menimbulkan radang

tersebut yang ditujukan untuk melawan oto-antigen yang


persisten. Memang telah dibuktikan bahwa FR diproduksi
didalam sel-sel plasma pada jaringan subsinovial dan
persendian yang meradang. Dengan demikian maka FR
terdapat di dalam darah ataupun di dalam cairan sendi.
Beberapa kemungkinan mekanisme kejadian FR ditunjukan
dalam beberapa postulat sebagai berikut:

1. Agregat IgG/ kompleks imun melahirkan nilai antigen

2.

baru pada bagian Fc dari IgG/ denaturasi.


Daya gabwg yang meningkat dari agregat IgG terhadap

reseptor dengan afinitas rendah dari sel-sel yang


berpotensi membentuk FR.
Anomali struktur IgG nya sendiri

3.
4. Kegagalan fungsi kendali dari sel-T

penekan,
menimbulkan kecenderungan pembentukan auto-

5.
6.

7.
8.

antibodi terhadap IgG oleh sel B.


Interaksi antaraideotip-antiideotip
Reaksi silang antara nilai antigenik Fc. IgG dengan
antigen lain terutama antigen dari bahan inti sel.
Sensitisasi selama kehamilan
Latar belakang genetik yang dikaitkan dengan
HLA-DR4.

Penemuan terakhir menunjukkan bahwa artritis


reumatoid seropositif, berhubungan erat dengan antigen
keselarasan jaringan yaitu HLA-D yang diekspresikan oleh
limfosit B dan makrofag. Lebih dari 50% pasien seropositif
memiliki HLA-D ini. Sel B poliklonal, memang berpotensi

kuat dalam menginduksi produksi FR.

Spesifisitas / Sensitivitas

2465

bereaksi dengan IgG hewan daripada FR non reumatik.


Demikian juga aviditasnya terhadap agregat IgG lebih

tinggi dibanding FR monomerik oleh multivalensi


kompleks IgG. Mengenai IgG-FR poliklonal, tidak banyak
yang diketahui. Petanda antigenik dari bagian Fc IgG bagi

FR klas imunoglobulin lainnya, juga belum jelas.


Kenyataan, FR itu merupakan bagian dari imunoglobulin
biasa dari orang sehat.
Seperti telah dikemukakan dalam banyak kepustakaan
(Suryadhana dkk, I 98 1), FR ini tidak spesifik terhadap AR.
Kenyataan, faktor ini secara umum ditemukan pada pasienpasien keradangan akut dan kronis, bahkan juga pada

individunormal.
Berbagai penyakit kronis lain dengan nama RF yang
menunjukkan adanya faktor ini dapat di klasifikasikan
sebagai berikut :
. Infeksi viral akut: mononukleosis, hepatitis, influenza

dan banyak yang lainnya, sebagai akibat vaksinasi.

Infeksi parasit: tripanosomiasis, kala azar, malaria,

schistosomiasis, filariasis, dsb.


Penyakit radang kronik: TBC, lepra, lues, brucellosis

.
.

periodontitis. Hepatitis, paru, Cryobulinemia .


Polutan: silikosis, asbestosis
Neoplasma: setelah iradiasi ataupun kemoterapi.

endokarditis bakterial subakut, salmonellosis,


"

Adanya faktor ini cenderung ditandai oleh antigemia


persisten yang lebih lanjut dapat dibuktikan melalui
percobaan hiper imunisasi kelinci dengan antigen bakteri.

ini dikaitkan dengan keadaan


hipergammaglobulinemia ataupun kompleks imun yang
beredar dalam darah, maka dapatpula di masukan, penyakit
hati kronik, paru kronik, cryobulinemia.
Dengan kenyataan ini, maka FR itu sendiri sering
merupakan indikator in vivo terhadap penyakit-penyakit
dengan latar belakang kompleks imun dengan
kecenderungan menjadi kronik. Walaupun tak spesihkAR,
tetapi faktor ini dapat menjadi perintis timbulnya penyakit
AR. Sementara hasil positifjuga ditemukan pada penyakit
reumatik lainnya seperti sjogren, SLE, sklerosis sistemik
Banyak kelainan

dan penyakit jaringan ikat campuran (MCTD). Pada


individu normal sehat, prevalensi lateks positif cenderung
meningkat seiring meningkatnya usia.
Arti spesifitas bagi imunolog ialah adanya struktur
imunokimiawi tertentu pada IgG-nya sedangkan bagi
reumatolog, hanya mempersoalkan efisiensi diagno
sisnya. Dalam hubungan ini berbagai upaya modifikasi
telah dicoba seperti yang tiada henti-hentinya dilakukan
Klein dkk

IgM-FRpoliklonal memiliki aneka sfesifisitas. Tidak dapat


disebutkan, suatu kekhasan antigenik tertentu, yang benarbenar memegang peranan penting dalam proses terjadinya

AR. Dengan demikian, spesihtas FR padaAR, cenderung


lebih heterogen daripada penyakit kronik lainnya yang
bukan AR. Karena itu FR pada AR cenderung lebih banyak

Tempat Diproduksinya Faktor Reumatoid


Pada pasien AR, seperti juga pada individu yang sehat
hanya sedikit imunoglobulin ataupun FR yang diproduksi
oleh sel-sel yang berada dalam sirkulasi.
Bagaimana juga, limfosit-limfosit yang terdapat dalam

2466

REUMAIIOI.OGI

aliran darah, dapat dirangsang oleh mitogen sel-sel-B untuk

dimulai rangkaian reaksi imun berkepanjangat, yang

memproduksi imunoglobulin secara in vitro. Tetapi


sejumlah besar sel-sel dari kompartemen lainnya, telah

berakhir dengan kerusakan jaringan. Hampir semua klinisi


reumatologi, telah mengamati tidak jelasnya hubungan

dapat ditunjukkan memproduksi FR. Telah diketahui bahwa

titer IgM-FR yang tinggi dengan jumlah sendi yang

cairan sinovial reumatoid kaya dengan IgG-FR, IgM-FR


dan IgA-FR. Jadi FR pada cairan sendi, kemungkinan besar
diproduksi secara lokal oleh limfosit-limfosit yang terletak
dalam membran sinovial ataupun cairannya sendiri. Agen
yang merintis produksi lokal, sampai saat ini masih belum
diketahui. Agaknya memang berbagai faktor itu datangnya
secara bertahap ataupun simultan yang tanpa disadari

meradang. Tetapi pada negara yang sedang berkembang,


titer yang tinggi, dengan jelas menampilkan gambaran khas

terekam oleh tubuh sedikit demi sedikit dan akhirnya


tinggal memerlukan hadirnya suatu penyulut (trigger)
untuk timbulnya penyakit tersebut.
Mengenai tempat diproduksinya FR pada penyakit

kronik lainnya belum dapat diungkapkan, tetapi


kemungkinan seperti modus produksi imunoglobulin
umunmya.

lmunopatogenesis Faktor Reumatoid


Sebenarnya, FR bersifat non-patogenik. Terbukti pada
tranfusi dengan IgM-FR tidak dapat menginduksi arlritis
bahkan IgM-FR dapat mengurangi serum slckness, lisis
oleh komplemen dan aktivitas sitotoksik selular, tetapi
hadimya FR dapat menj adi pemacu dan pemantapan proses
yang ditunjang oleh hal-hal sebagai berikut:
. Pasien seropositif, menunjukkan penampilan klinik dan
komplikasi yang lebih berat dibanding seronegatif.
Pasien seronegatif, mempunyai prognosa yang lebih
baik.

..

Pengamatan in-vitro menunjukkan bahwa IgM-FR


diproduksi secara spontan oleh limfosit perifer pada
seropositif, sedang seronegatif, tidak.
Pasien dengan titer FR yang tinggi, menunjukkan
prognosis yang buruk dan lebih sering tampil dalam

manifestasi ekstra artikular seperti nodul-nodul


subkutan, fibrosis paru, vaskulitis, perikarditis. Hal ini
dikaitkan dengan ditemukan CIC (Circul ating Immune

.
.

Complex).

IgM-FR poliklonai mampu mangaktifkan kom-plemen,


sehingga tidak diragukan keterlib atatty a, dalam
berbagai kerusakan jaringan.
Meningkatnya kadar IgG-FR, dikaitkan dengan
meningkatnya kekerapan timbulnya nodul subkutan,
LED, jumlah persendianyang terlibat dan menurunnya
kadarkomplemen.

Kemungkinan efek patologiknya ialah kenyataan data

klinik yang rnenunjukkan hubungan FR dengan aktivitas


penyakit terutama manifestasi ekstra-artikularnya. Hal ini
juga berlaku bagi IgG-FR, yang lebih cenderung berkaitan

dengan penyakit sistemik dan vaskulitis dibanding


sinovitis.

Efek biologiktya, yar.g utama ialah kemampuannya


mengikat komplemen melalui kompleks imun. Dari sinilah

AR.

Pada anak-anak, adanya IgM-FR menunjukkan


' poli-artikular tipe dewasa dari JRA. Beberapa studi, justru
IgG-FR yang menunjukkan korelasi lebih baik dibanding
IgM-FR dengan aktivitas penyakit dan manifestasi ekstra
artikular, termasuk nodul-nodul subkutan dari pasien AR
seropositif. Hal ini berarti, bahwa IgG-FR kemungkinan
lebih berperan di banding IgM-FR dalam patogenesis AR.

Inflamasi dan respons imun pada hakekatnya


merupakan suatu penampilan dari mekanisme pertahanan
tubuh yang saling kait mengkait. Berbagai kerusakan
persendian yang terjadi pada AR dimulai dengan suatu

inflamasi yang melepaskan zat-zat prostaglandin dari


tipe-tipe sel makrofag, sel dendrit, sel endothelial dan
beberapa sel limfosit. Hadirnya prostaglandin justru
mempunyai arti penting dalam ikut mempertahankan
keseimbangan imunologik. Hal ini dimungkinkan karena
prostaglandin langsung bekerja terhadap sel-T penekan
yang memiliki reseptor prostaglandin, lalu menghambat
aktivitas sel-T penekan sehingga meningkatkan fungsi
sel-T penolong. Akibatnya sel-T penolong, bekerja tanpa
kendali dengan tidak lagi mengindahkan notma-norma sel
recognition sehingga terbentuklah antibodi yang tidak
dikehendaki (Auto-antibodi). Kenyataan dengan
ditemukannya prostaglandin yang berlebihan pada daerah
sendi inflamasi, praktis menutup kerja sel-T penekan.
Rangkaian proses ini dimungkinkan karena sel-T penolong

zatIL-2 dan IL-3. Interleukin-2, menjamin


aktivitas sel-T/B, sedangkan IL-3 sebagai mediator aktif
dalam proses radang. Dalam situasi seperti ini, maka FR
lah yang pertama dibentuk dari tempat te{adinya inflamasi.
Dari sinilah kemudian dimulai rangkaian proses imunologi
yang berkelanjutan dengan berbagai efek kliniknya.
Artritis reumatoid, merupakan penyakit kompleks imun
ekstravaskular, yang terutama menyerang daerah
persendian. Karena cairan sendi pasien AR tidak seperti
serumnya, sering mangandung agregat IgG dengan kadar
komplemen yang rendah. Jadi faktor ini, justru memegang
peranan utama dalam patogenesis penyakit kompleks imun
ekstravaskul ar yang nantinya menghasilkan sinovitis
reumatoid, tetapi dengan kenyataan ditemukan faktor ini
pada penyakit-penyakit lainnya yang bukan AR, telah
menurunkan arli dan peranan FR tersebut, tetapi dengan
berbagai alasan dan respek terhadap peranan faktor ini,
maka hadirnya FR ini, antara penyakit AR dan penyakit
non-reumatik, masih dapat dibedakan pada Tabel 4.

melepaskan

Jadi spesifitas jaringan dan kronisitas sinovitis


reumatoid, sebagian besar dapat diterangkan dengan
kemampuan unik dari faktor reumatoid. Masih ada contoh

2467

PEMERIKSAAN CPR, FAKTOR REUM'TTOID, AUTOANTIBODI DAI\ KOMPLEMEN

Artritis Reumatoid, Lupus


Eritematosus Sistemik,
Skleroderma, Mixed Connective
Ilssue Drsease, Sindrom
Sjogren's

Penyakit Rematik

lnfeksi Viral

Acq ui re d i m mu

od eficie

cy

syndrome, mononukleosis,
hepatitis, influenza dan setelah
vaksinasi
Trypanosomiasis, kala azar,
malaria, schistomiasis, filariasis
Tuberkulosis, leprosi, sifilis,
brucelosis, infektif endokarditis,
salmonelosis
Pasca radiasi atau kemoterapi,
purpura
hipergammaglobulinemia,
kryoglobulinemia, penyakit hati
kronik, penyakit paru kronik

lnfeksi parasit

lnfeksi bakterialis kronik

Neoplasma
Hyperglobuli nemic state

kemungkinan meningkatkan efek biologik kompleks imun


yang berinteraksi lemah dan menekan efek kompleks imun
yang berinteraksi kuat.
Antibodi ini juga akan mengendapkan agregat IgG, baik

dalam bentuk larutan ataupun dalam bentuk gel. Lebih

sering terjadi, antibodi

ini bergabung dengan

IgG

monomerik membentuk kompleks yang larut, yangdapat


diperlihatkan dalam banyak serum AR melalui cara
ultrasentrifugal.
Perubahan titer FR selama perjalanan penyakit tidak
memberi makna apapun bagi penyakit yang bersangkutan.
Walaupun suatu obat berhasil menurunkan titer FR sampai
pada keadaan menjadi seronegatif tetapi dapat kembali

menjadi seropositif walaupun secara klinik menunjukkan


adanya pemulihan.
Titer FR yang tinggi pada AR mengindikasikan
prognosis buruk dan kecenderungan manifestasi ekstra
artikuler.

Faktor reumatoid IgG Antibodi ini terdapat berlebihan


dalam serum, terutama cairan sendi dari banyak pasien
dengan AR berat. Konsentrasi IgG yang tinggi dalam
serum dan kecenderungan antibodi ini untuk bergabung

Artritis
Reumatoid

Penyakit nonreumatik

Titer
Heterogenitas

Tinggi

Rendah

++

Reaksi nyaterhad ap

lengkap

tidak lengkap

lgM, lgG, lgA


Sinovium dan
tempat
ekstravaskular
lainnya

terutama lgM
tidak jelas, tetapi
bukan pada
daerah sinovial.

Faktor Reumatoid

gammaglobulin
manusia dan hewan
Klas imunoglobulin
Lokasi produksi

sendiri, daripada bergabung dengan agregat IgG, justru akan

menyulitkan pengenalannya.
Pada prinsipnya FR-IgG ini, dapat dikenal dengan prohl

sedimentasirrya yang tersendiri sebagai kompleks


intermediate dalam analisis ultrasentrifugal. Teknik
pengenalan antibodi ini telah dikembangkan secara
khusus oleh Feltkamp dkk dengan imunofluoresensi tidak

langsung. Sebelumnya memang banyak cara telah


diperkenalkan tetapi praktis tidak dapat dilakukan secara

rutin ataupun dengan cara radio-imun yang ternyata


laborious, demikian juga teknik Elisa.

lain dari autoantibodi dengan afinitas rendah dengan ciriciri unik yang membawakan sifat patogeniknya dalam
situasi khusus. Memang secara teoritis, hadirnya faktor
ini, justru menunjukkan salah satu kegagalalsistem imun
tubuh dalam menangani infiltrasi benda asing secara
tuntas.

Antibodi yang mula pertama dilepaskan ternyata tidak


mampu menetralkan benda asing yang masuk. Upaya
tubuh menyelesaikan masalah karena kegagalan
pengenalan diri, justru melahirkan antigen-antigen baru,
akibatnya timbul perkembangan baru, sebagai reaksi
terhadap kenyataan tersebut, dengan membentuk zat antiantibodi yang dikenal dengan sebutan FR.

KEMAKNAAN KLINIK
Faktor r eumatoid IgM. Klas ini

seperti juga antibodi

IgM

laimya, bersifat multivalen yang karenanya memiliki daya


aglutinator yang kuat terhadap partikel-partikel yang
terbungkus oleh antigen yang bersangkutan. Faktor ini

Teknik yang diungkapkan oleh Feltkam ini amat


sederhana yaitu kaca benda yang telah berisi hapusan
suspensi eritrosit l0% golongan darah O, diinkubasi
dengan serum kelinci anti eritrosit, kemudian dengan 1/10
serum pasien ataupun serum kelola. Akhirnya dibubuhi
dengan konyugat serum kelinci anti IgG. Kalau yang
hendak diteksi FR dari klas IgA tentu saja digunakan
konyrgat serum kelinci anti IgA. Adanya IgG-FR dalam
jumlah besar justru membawa implikasi yang lebih serius
dibanding IgM-FR. Para ahli menemukan IgG-FR dalam
600% serum pasien reumatoid vaskulitis dathanya9%opada
pasien AR. Ditemukan hubungan kuat antara menurunya
kadar IgG-FR dan respons pengobatan dari vaskulitis.
Evaluasi kompleks imun (IgG-FR) yang dideteksi
dengan Clq dan FR berkorelasi lemah dengan gambarun
klinik yang didapat, demikian juga IgM dan IgA-FR Titer
IgG-FR yang tinggi, dikaitkan dengan kejadian vaskulitis
nekrotikan.dan justeru membawa implikasi yang lebih
serius dibanding IgM-FR.

Faktor reumatoid IgA. Mengenai antibodi dari klas IgA, di


samping dengan cara tersebut di atas, juga dapat

2468

REI,JMAT.IOI.OGI

ditunjukkan dengan cara imuno-elektroforesis dan


imunoabsorbsi kuantitatif. Di samping terdapat dalam
serum, juga dapat ditemukan dalam saliva.

Kepentingan pemeriksaan antibodi ini masih


dipertanyakan, karena itu belum dapat dilakukan secara
rutin, namun faktor ini belum banyak dipelajari karena
dipertanyakan nilai kliniknya. Koopman dkk menemukan
bahwa polimer IgA-FR dibuat oleh sel-sel plasma sinovial

secara

in vitro dan produksinya relatif tidak sensitif

terhadap efek stimulasi dari zat-zat mitogenik. Kenyataan


ini menunjukkan perbedaan yang jelas antara sistesis
IgA-FR dan IgM-FR. Dalam hal ini dipertanyakan apakah
perbedaan itu mempunyai arti penting secara klinik pada
pasien AR.

Adanya antibodi termasuk otoantibodi sering dipakai


dalam upaya membantu penegakkan diagnosis maupun
evaluasi perkembangan penyakit dan terapi yang diberikan.

Menjadi suatu pertanyaan sejauh mana peran pemeriksaan


otoantibodi atau antibodi secara umum dalam proses
patogenik penyakit reumatik.
Pembentukan otoantibodi cukup kompleks dan belum
ada satu kajian yang mampu menjelaskan secara utuh
mekanisme patofisiologiknya. Demikian pula halnya
dengan masalah otoirnunitas. Pada masalah yang terakhir,
dikatakan terdapat kekacauan dalam sistem toleransi imun
dengan sentralnya pada T-helper dan melahirkan banyak
hipotesis, antara lain modifikasi otoantigen, kemiripan atau
mimikri molekuler antigenik terhadap epitop sel-T, cross

Faktor reumatoid IgE. Faktor ini hanya ditemukan dalam

r e ac t iv e p ep ti d e

jumlah kecil (50-600 ng/cc). Zuraw dkk menemukan


peningkatan kadar faktor ini pada 18 dari 20 pasien AR

idiotipik, aktivasi poliklonal dan sebaginya. Mekanisme


lain juga dapat dilihat dari sudut adanya gangguan

seropositif. Karena kompleks imun IgE dapat melepaskan


histamin dam mediator-mediator lainnya dari sel-sel mastosit
maka kemungkinan bahwa faktor ini mungkin berperanan
dalam memicu terjadinya vaskulitis reumatoid dengan

meningkatkan deposit kompleks IgG dalam dinding


pembuluh darah.

terhadap epitop sel-B, mekani sme byp

as

mekanisme regulasi sel baik dari tingkat thymus sampai ke

peripher. Kekacauan

ini

semakin besar kesempatan

teq'adinya sejalan dengan semakin bertambahnya usia seseorang.

Otoantibodi relatif mudah ditemukan pada seseorang


tanpa disertai penyakit otoimun. Tentunya hal tersebut
harus ditunjang oleh sensitivitas pemeriksaan labaoratorium

yang tinggi. Apabila demikian maka otoantibodi dapat


ditemukan secara universal sebagai mekanisme normal di

TEKNIKANALISIS
Cara yang paling mudah dalam mengukur IgM-FR ialah
teknik aglutinasi yaitu cara non imunologik menggunakan
lateks dan cara imunologik menggunakan sel darah

biri-biri. Baik lateks ataupun sel darah biri-biri ini

dalam badan terhadap produk sel. Dengan kata lain


otoantibodi dapat merupakan hal fisiologik. Dari sudut
pemeriksaan laboratorium, adarya anggapan demikian
menimbulkan dua hal yang dapat menjadi hambatan dalam
terapan imunologik klinik. Dasarnya adalah, pertama,
otoantibodi dapat ditemukan dalam semm orang normal

dimaksudkan sebagai perantaralamboseptor yang

tanpa manifestasi penyakit. Umumnya otoantibodi tersebut

memungkinkan pemunculan ikatan antigen antibodi.


Untuk mendapatkan konsistensi hasil pemeriksaan
maka perlu digunakan gabungan serum positif kuat dan
serum positif lemah yang telah diketahui titernya sebagai
kontrol kualitas intemal. Idealnya ialah merujuk dua kontrol

berada dalam titer rendah dan memiliki afinitas buruk


terhadap antigen yang berkesuaian, serla sebagian besar
tergolong imunoglobulin M. Kedua, deteksi otoantibodi

sera dari WHO sehingga pengukurannya dapat


diseragamkan dalam hitungan unit internasional.

pada umumnya memerlukan data empirik dalam hal ambang

batas nilai positif. Dengan kata lain apabila nilai terukur


berada di atas ambang tersebut baru dikatakan memiliki
kemaknaanklinis.

Umumnya otoantibodi

itu sendiri tidak

segera

menyebabkan penyakit. Oleh karenanya, lebih baik


PEMERIKSAAN AUTOANTIBODI
Proses patogenik setiap penyakit tidak terlepas kaitannya
dengan berbagai proses imunologik, baik yang non spesifik
atau spesifik. Kaitan tersebut tentunya terlihat lebih nyata

pada penyakit-penyakit otoimun termasuk

di dalamnya

kelompok penyakit reumatik otoimun seperti Systemic


Lupus Erythematosus (SLE), Rheumatoid arthritis (RA),
sindrom Sjogren dan sebagainya.

otoantibodi dipandang sebagai petanda (markers) proses


patologik daripada sebagai agen patologik. Kadarnya yang
dapat naik atau turun dapat berkaitan dengan aktivitas
penyakit atau sebagai hasil intervensi terapi. Kompleks

(oto)antigen dan otoantibodilah yang akan memulai

ini hipotesis
yang dianut adalah otoantibodi baru dikatakan
memiliki peran dalam perkembangan suatu penyakit
reumatik otoimun apabila ia berperan dalam proses
rangkaian penyakit otoimun. Hingga saat

Proses patologik yang terjadi berkatan erat dengan


adanya kompleks (oto)antigen (oto)antibodi yang

patologiknya.

keberadaannya dapat menimbulkan berbagai masalah yang


seius. Perkembangan yang pesat terhadap deteksi antibodi
membawa pengaruh terhadap fungsi pemeriksaan antibodi.

dapat

Otoantibodi yang terbentuk terhadap suatu antigen

dimiliki oleh sejumlah penyakit yang berbeda

dan

yang demikian itu dikenal sebagai antibodi yang tidak


spesifik. Salah satunya yatg dapat dikelompokkan pada

2469

PEMERIKSAAI\ CPR, FAKTOR REUMATOID, AUTOANTIBODI DAT{ KOMPLEMEN

otoantibodi ini adalah anti nuclear anlibody (ANA).


Ditemukannya satu jenis antibodi terhadap satu jenis

primer, hepatitis autoimun, skleroderma, Epstein Barr virus,

penyakit reumatik otoimun saja merupakan harapan dari


banyak ahli. Namunhal inimasihjauh dari kenyataankarena

gammopati monoklonal dan kanker.

adarya tumpang tindih berbagai penyakit yang


mendasarinya, serta besarnya kemaknaan klinis suatu

otoantibodi. Sayangnya disinilah letak kebanyakan


keterbatasan pemeriksaan otoantibodi.

Antibodi Antinuklear (ANA)


Antinuklear antibodi merupakan suatu kelompok

penyakit Chagas, schizofrenia, neuropati sensorik,

Anti-Ku
Anti-Ku

adalah suatu antibodi terhadap antigen Ku yang


terdapat pada kromatin l0S. Anti-Ku terdapat pada
s cl ero derma-p o lymy o s itis overl ap syndrome. Anli-Ku }uga

ditemukan pada 20-40o/o serum pasien LES, > 20o/o pada


pasien hipertensi pulmonal primer dan > 50%o serum pasien
penyakit Graves.

autoantibodi yang spesifik terhadap asam nukleat dan


nukleoprotein, ditemukan pada connective tissue disease
seperli SLE, sklerosis sistemik, mixed connective tissue
diasease (MCTD) dan sindrom sjogren's primer. ANA
pertama kali ditemukan oleh Hargraves pada tahun 1948
pada sumsum tulang pasien SLE. Dengan perkembangan
pemeriksaan imunodifu si dapat ditemukan spesifisitas ANA
yang baru seperti Sm, nuclear ribocleoprotein (nRNP), Ro/

SS-A dan LaISS-B.ANA dapat diperiksa dengan


menggunakan metode imunofluoresensi. ANA digunakan
sebagai pemeriksaan penyaring pada connective tissue
disease.Detgan pemeriksaan yang batk, 99o/, pasien SLE
menunjukkan pemeriksaan yang positif, 680% pada pasien
sindrom Sjogrens dan 40%o pada pasien skleroderma.ANA
juga pada l0% populasi normal yang berusia > 70 tahun.

Antibodi terhadap DNA (Anti dsDNA)


Antibodi terhadap DNA dapat digolongkan dalam antibodi
yang reaktif terhadap DNA natif (double stranded
DNA).Anti dsDNA positif dengan kadar yang tinggi
drjumpai pada 73%o SLE dan mempunyai arti diagnostik

dan prognostik. Kadar anti dsDNA yang rendah


ditemukan pada sindrom Sjogrens, artritis reumatoid.

AntisnRNP
Anti snRNP adalah suatu auto antibodi terhadap partikel
small nuclear ribocleoproteln dari RNA. AntiSm dan anti
U I snRNP termasuk golongan anti snRNP. Anti U I snRNP
memiliki hubungan klinis sebagai petanda untuk MCTD
dan drjumpai 30-40% pasien SLE.Anti Sm mempunyai

spesifisitas yang tinggi terhadap SLE (spesifisitas


99o/o),walaupunhanya ditemukatpada 20 -30% pasien SLE.

SS-AJanti Ro
Antibodi ini mempuyai spesifisitas yang berbeda terhadap
partikel ribonucleoprotein yaitu partikel ribonucleoprotein
60 kD dan 52 kD. Antibodi Ro ditemukan pada 40-95%
sindroma Sjogren dengan manifestasi ekstraglandular
(keterlibatan neurologis, vaskulitis, anemia, limfopenia,
trombositope nia) dar' 40oh pasien SLE.

SS-B/anti La
Targen antigen oleh antibodi ini adalah partikel ribonucleoprotein 47 kD yang mempunyai peranan dalam proses

terminasi transkripsi RNA polimerase III. Antibodi ini

Peningkatan kadar artidsDNA menunjukkan peningkatan

dijumpai pada8}o/opasien sindroma Sjogren, 10% pasien

aktivitas penyakit. Pada SLE,anti dsDNA mempunyai


korelasi yang kuat dengan nefritis lupus dan aktivitas

SLE dan 5% pasien skleroderma

penyakit SLE. Pemeriksaan anti dsDNA dilakukan dengan

metoderadioimmunoassay, ELISA dan C.luciliae


immunofluoresens.

Antihiston (N ukleosom)
Antibodi antihiston merupakan suatu antibodi terhadap
komponen protein nukleosom yaitu kompleks DNAprotein (suatu substmkflrr dari inaktif kromatin transkripsi).
Potein histon terdiri dari H1,H2A,II2B,H3 dan H4.Antibodi
ini dapat dideteksi dengan pemeriksaan ELISA, indirect
immuno/luoresence alau imunoblot. Pada 50-70% LES
terdapat antibodi antihiston terutama terhadap protein Hl,
H2B diikuti H2A, H3 serta H4, dan biasanya berhubungan
anti dsDNA. Antibodi inijuga ditemukanpadalupus induksi

obat dan berhubungan dengan anti ssDNA. Antibodi


antihistonjuga ditemukan dengan kadar yang rendah pada
artritis reumatoid, artritis reumatoid juvenile, sirosis bilier

Scl 70 atau Anti Topoisomerase

Topoisomerase I
sitoplasma. Anti topoisomerase 1 terdapat pada 2240o/o pasien
skleroderma dan 25 -'l 5o/o pasien sklerosis sistemik. Secara
umum anti tropoisomerase I merupakan faktor pediktor untuk
keterlibatan kulit yang difus, lama penyakit atau hubungan
dengan kanker, fibrosis paru, timbulnya parut (scar) pada j ari
j ari dan keterlibatan jantung.
merupakan antigen yang terdapat dalam

Antisentromer
Antibodi antisentromer mempunyai target pada proses
mitosis. Antisentromer ditemukan pada 22-36%, pasien
sklerosis sistemik. Antisentromer mempunyai korelasi yang

erat dengan fenomena Raynauds, CREST (Calcinosis,

Raynauds phenomenon, esophageal dysmotility,


s

cl ero dac

tily

dan

t el

engiect as ia)

2470

REI.JMITTOT.OGI

PEMERIKSAAN KOMPLEMEN
Komplemen adalah suatu molekul dari sistem imun yang
tidak spesifik.Komplemen terdapat dalam sirkulasi dalam
keadaan tidak aktif.

Bila terjadi aktivasi oleh antigen,

kompleks imun dan lain lain, akan menghasilkan berbagai


mediator yang aktif untuk menghancurkan antigen tersebut.
Komplemen merupakan salah satu sistem enzim yang
terdiri dari + 20 protein palasma dan bekerja secara berantai
(self amplifyireg) seperti model kaskade pembekuan darah
dan fibrinolisis. Komplemen sudah ada dalam serum

neonatal, sebelum dibentuknya IgM. Dalam mobilitas


elektroforesis, termasuk kelompok alfa dan beta globulin.
Komplemen dihasilkan terutama oleh sel hati dan beredar
dalam darah sebagai bentuk yang tidak aktif (prekursor),
bersifat termolabil. Pengaktifan, berlangsung melalui dua
jalur, yaitujalur klasik (imunologik) danjalur altematif (nonimunologik). Kedua jalur berakhir dengan lisis membran
sel atau komplekAg-Ab. Jalur klasik diprakarsai oleh : Clq,
Clr, CIs, C4 dan C2. Sedangkan jalur alternatifnya
dicetuskan oleh properdin, faktor B, faktor D dan C3.
Terminal penghancur kedua jalur tersebut ialah C5-9.
Aktivasi ini, masih diimbangi oleh beberapa protein

pengatur yaitu inhibitor Cl, inaktivator C3b, protein


pengikat C4, dar, faktor H. sebagai konsekuensi biologik
dari aktivitas membranolisis ini dilepaskan berbagai
subkomponen dari beberapa komponen yaitu:
. Aktivitas kemotaktik oleh C3a, danAnafilatoksin oleh
C3a dan C5a, yang melepaskan histamin dari basofil
ataupun mastosit dan seritinin dari platelet.
. Aktivasi seperti kinin oleh C2 dan C4, yang bekerja

meningkatkan permebilitas vaskular dalam sistem

amplikasi humoral

Memacu fagositosis oleh C3b

Komplemen

clq
C1r

Cls
C1-INH

c4

Penyakit
SLE, glomerulonefritis, poikiloderma
kongenital
SLE, glomerulonefritis, lupus like
syndrome
SLE

SLE,lupus diskoid
SLE,rheumatoid
vasculitis,dermatomyositis, gA
nephropathy, subacute sclerosing
panecephalitis,scleroderma,sjogrens
syndrome,grave disease
SLE, discoid lupus, polymyositis, HenochSchonlein purpura,Hodgkins
d isease,vascul itis, glomerulonefritis, hypog
I

c3
C5

c6

c7
C8
C9

am mag lobu line m ia

Vasculitis, lupus like syndrome,


glomerulonefritis
SLE, infeksi Neisseria
infeksi Neisseria
SLE, rheumatoid arthritis, Raynauds
phenomenon, sclerodactyly, vasculitis,
infeksi Neisseria
SLE ,infeksi Neisseria
infeksi Neisseria

Fagositosis dapat terjadi terhadap kompleks AgAb-C3b, karena pemilikan reseptor C3b pada sel
neutrofil, makrofag, trombosit dan sel B. hal ini
memeperbesar bangunan ikatan kompleks tersebut
sehingga lebih mempermudah pengenalan benda asing
tersebut yang akhirnya mempercepat aksi pembersihan.
Dengan demikian C3b mempunyai efek ganda yaitu di

samping sebagai trigger dalam menggiring proses


penghancuran melalui jalur alternatif, juga sebagai
opsonin dalam memacu proses fagositosis. Konsentrasi
C3 dan C4, ditemukan meningkat dalam cairan saku gusi
dari gingiva yang meradang. Jadi komplemen mampu
menyingkirkan kuman setelah bergabung dengan antibodi.
Pada SLE, kadar CL,C4,C2 dar, C3 biasanya rendah,

tetapi pada lupus kutaneus normal.Penurunan kadar


kompemen berhubungan dengan derajat beratnya SLE
terutama adanya komplikasi ginjal. Observasi serial pada
pasien dengan eksaserbasi, penurunan kadar komplemen
terlihat lebih dahulu dibanding gejala klinis.

REFERENSI
Breedveld F. New Insight in the pathogenesis of RA. J. Rheumatol
25; 1998: 3-7.
Cohen A S. Laboratory diagnostic procedures in the rheumatic
diseases. Grune & Stratton, Inc. Sidney, Tokyo 1985.
Dunne J. V, Carson DA, Spiegelberg H, dkk, IgA Rheumatoid factor
in the sera and saliva of patient, with RA and Sjogren syndrom.
Ann. Rheum Dis. 38; 1979:167.

Edmonds J. Immunological Mechanism and Investigations, in


Rheumatic Disorders Med Int. 1985:896-900
Feltkamp TEW. Immunopathogenese van Rheumatoide arthritis
Het Medischyaar 1981. Utrech : Scheltme & Holkema, 1980:
452-464.
ICein F, Bronsveld W, Norde W, dkk. A modified Latex Fixation Test
of the detection of Rheumatoid factors. J Clin Path 1979; 32: 90
H H Chng. Laboratory test, in rheumatic diseases Singapore med J.
l99l; 32: 272-27 5.
Klippel JH, Crofford LJ, Stone JH, Weyand CM in Primer on
Rheumatic Disease l2'h ed,Atlanta,Arthritis Fondation 2001.
Kalim H, Handono K, Arsana PM ed in Basic Immuno Rheumatology, Malang, Laboratorium Ilmu Penyakit Dalam Fakultas
Kedokteran Universitas Brawijaya, 200
Maddison, P J. the use of the laboratory in diagnostic rheumatology.
Proc 4'h Asean congress of rheumatology Singapore 1993:
1

t7 -122

Monestier.

M, Bellon B, Manheimer dkk, Rheumatoid factor Ann N

Y Acad. Sc 475; 1986: 107.

N.G. Suryadhana. dkk Membandingkan hasil lateks dan

tes

hemaglutinasi dalam diagnosis penyakit reumatoid arthritis.


Kopapdi V, 1981: hal 1675-1691.
Ruddy S, Harris ED, Siedge CB, Budd RC, Sergent JS in Kelleys
Textbook 0f Rheumatology 6'h ed,Philadelphia,WB saunders
Company,2001.

Roitt I. Essential Immunology. Oxford: Blackwell Science. 1997:


399-405
Rose NR. The use of autoantibodies. In. Peter JB, Shoenfeld ! eds:
Autoantibodies. Elsevier Sciences B.V 1996: xxvii-xxix

2471

PEMERIKSAAN CPR, FAKTOR REUMITIIOID, AUTOAI{TIBODI DAN KOMPLEMEN

Suryadhana

N G. Pemeriksaan laboratorium pada penyakit

sendi,

bull Rheumatol ind. 1994; l:7-ll.


Suryadhana N G dan Nasution A R. Mekanisme dan pemeriksaan
imunologi pada penyakit sendi. MKI 1993;43:,24 29.
Suryadhana. dkk Hubungan titer FR dengan keaktifan penyakit.
Kopapdi VI, Jakarta 1984 page 2040-2044
Siegert CE, Daha MR, Tseng CM, Coremans IE, Es LA van, Breedveld
FC. Predictive value of IgG autoantibodies against Clq for
nephritis in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1993;

52:851-6.
Tierney LM, McPhee SJ, Papadakis MA in Current Medical
Diagnosis
Hi11,2004.

&

Treatment 43'h ed, Lange Medical Books/McGraw-

Tighe H dan Carson DA. Rheumatoid factors. Dalam : Kelley's.


Textbook pf rheumatology. WB. Saunders Co. Tokyo. 1997 : p
241-249
Tan E M. Role of autoantibodies: Diagnostic markers, immune
system reporters and

initiator of pathogenesis. Proceeding 9th

APLAR Congress. Beijing: Chinese Rheumatology Association.


2000:10-19.
Yanossy. G, Duke O. Poultier L.W dkk. RA : A Disease of T

Lymfhosyte
1981:839.

/ Macrophage immunoregulation Lancet

2;

378
PEMERIKS

L\N

PENCITRAAN
DALAM BIDANG REUMATOLOGI
ZuljasriAlbar

dirasakan jika kita ingin mengevaluasi jaringan lunak.


Meskipun foto polos merupakan sarana yang berguna
untuk menilai pengaruh massa jaringan lunak terhadap
tulang yang berdekatan atau untuk mendeteksi kalsifikasi
dalam jaringan lunak, teknik ini tidak cocok untuk

PENDAHULUAN
Teknik pencitraan dapat membantu penegakan diagnosis,

memungkinkan penilaian aktivitas/beratnya penyakit,


distribusi penyakit, respons terhadap pengobatan secara
obyektif, menilai komplikasi dan kelainan ekstra-artikuler
serta meningkatkan pemahaman baru tentang proses
penyakit. Beberapa pemeriksaan pencitraan yang penting
dalam bidang reumatologi ialah foto polos, tomografi,
computerize d tomo graphy (CT-s c an), magnetic res onance

mengevaluasi j aringan lunak.

Dosis radiasi yang dihasilkan pada pemeriksaan


struktur perifer seperti tangan dan kaki relatif rendah,
sehingga pemeriksaan serial dapat dilakukan tanpa harus

kuatir terhadap radiasi yang berlebihan. Dilain pihak,

imaging (MRI), ultrasound, radionuclide imaging,

pemeriksaan terhadap struktur sentral seperti vertebra


lumbal dan bagian lain tubuh mengakibatkan radiasi dosis
tinggi terhadap pasien. Kedekatan dengan kelenjar kelamin
dan sumsum tulang meningkatkan potensi timbulnya efek
yang merugikan terhadap pasien. Sedapat mungkin daerah
panggul perempuan hamil atau yang masih dapat hamil

artrografr, pengukuran densitas tulang dan angiografi.

Sangat diperlukan pengetahuan dasar tentang


keuntungan dan keterbatasan pemeriksaan di atas,
sehingga dapat diketahui pemeriksaan mana yang paling

tepat dan paling cost-effective.

Di bawah ini

akan

dibicarakan teknik pencitraan dasar dengan melihat aspek


spatial dan resolusi (yang menentukan strukfur mana yang
dapat dilihat dengan baik), dosis radiasi terhadap pasien,

kemudahan didapat, tingkat keahlian yang diperlukan


untuk menginterpretasikan hasil pemeriksaan dan
pemakaian spesifik dalam menilai keluhan dan gejala
muskuloskeletal.

FOTO POLOS

tidak terkena radiasi. Demikian juga radiasi terhadap anakanak hendaklah diusahakan seminimal mungkin. Jika pada
pasien ini memang diperlukan pemeriksaan radiologik, ahli
fisika radiasi dapat menghihrng dosis radiasi minimum yang
diperlukan untuk pemeriksaan pencitraan. Prinsip dasar
ini berlaku untuk semua jenis pemeriksaan pencitraan.
Pemeriksaan radiologi konvensional mudah didapat
dan menyenangkan. Tambahan lagi, pengetahuan tentang
kelainan radiologi (konvensional) pada bernacam-macam

penyakit reumatik sudah banyak diketahui dan sudah


tersebar luas.

Pemeriksaan foto polos merupakan titik tolak sebagian


besar pemeriksaan pencitraan penyakit-penyakit reumatik
walaupun mungkin setelah itu akan dilakukan pemeriksaan
MRI. Biayanya murah dan resolusi spatial tinggi, sehingga
detil trabekula dan erosi kecil tulang dapat dilihat dengan
baik. Jika diperlukan, resolusi dapat ditingkatkan dengan
teknik pembesaran. Resolusi kontrasnya memang tidak

berhimpitan akan mengaburkan gambaran anatomi.

sebaik CT-scan atau MRI. Keterbatasan ini terutama

Biayanya hampir sama dengar.CT-scan. Resolusi struktur

TOMOGRAFI

Teknik ini sangat berguna untuk pemeriksaan daerah


dengan anatomi yang kompleks, dimana struktur yang

2472

PEMERIKSAAN PENCITRAAN DALAM BIDANG REUMATOI]OGI

2473

tulang sedikit lebih baik, sedangkan visualisasi jaringan


lunak jauh lebih buruk. Dosis radiasi lebih tinggi daripada
CT-scan. Dalam praktek, teknik ini telah digantikan oleh

pemeriksaan radiologi konvensional. Teknik ini


memperoleh informasi struktur berdasarkan densitas

CT-scan.

COMPUTEDTOMOGRAPHY
Meskipun relatif mahal, CT-s c an lebrhmurah daripada MRI.
Resolusi spatial lebih baik daripada MRI, tetapi lebih buruk
daripada foto konvensional. CT-scan dapat memperlihatkan

kelainan jaringan lunak lebih baik daripada foto


konvensional, walaupun tidak sebaik MRL CT tersebar

stmktur jaringan lunak yang tidak dapat diperlihatkan oleh

proton dalam jaringan dan hubungan proton ini dengan


lingkungan terdekatnya. MRI dapat memberi penekanan
pada jaringan atau status metabolik yang berbeda-beda.
Dengan perkataan lain, pencitraarr yarrg berbeda dapat
diperoleh dari tempat anatomi yang sama dengan
mengubah parameter tertentu.

MRI relatif lebih mahal daripada pemeriksaan


pencitraan lain, terutama karena harga peralatan dan waktu

yang diperlukan untuk melakukan pemeriksaan.


Di masa depan, perlu dipertimbangkan pengurangan

luas dan banyak dokter dapat membaca hasil fotonya.


CT-scan merupakan teknik yang sangat baik untuk
mengevaluasi penyakit degeneratif diskus interverlebralis

sekuens pencitraan sehingga dapat menurunkan biaya


pemeriksaan. Juga perlu dikembangkan sekuens pencitraan
yang lebih cepat, yang dapat mengurangi waktu dan biaya

dan kemungkinan herniasi diskus pada orang tua.


Penekanan tulang pada kanalis spinalis dan foramen
intervertebralis lebih mudah dievaluasi daripada MRI.

MRI di samping memungkinkan shrdi dinamika gerakan sendi.


MRI bebas dari bahaya ionisasi akibat radiasi, suatu
keuntungan besar dalam memeriksa bagian sentral tubuh
di mana pemeriksaan radiologi menimbulkan dosis radiasi
yang tinggi. Meskipun demikian, ada juga beberapa

Mielografi CT dan CT-s c an dengan bahan kontras intravena


merupakan teknik tomograh lain yang digunakan untuk
mengevaluasi penyakit diskus intervertebralis dan kelainan

vertebra lain. MRI lebih disukai sebagai pilihan


kedua-setelah foto polos-untuk menyelidiki penyakit
diskus intervertebralis, tetapi CT-scan merupakan altematif

yang baik dan mungkin bermanfaat pada situasi di mana


keterangan lebih lanjut tentang osteofit sangat diperlukan.
CT-scanjuga bermanfaat untuk mengevaluasi struktur di
daerah dengan anatomi yang kompleks di mana struktur
yang saling berhimpitan menl, rlitkan pandangan pada foto
konvensional. Misalnya koalisi talokalkaneus yang tidak
dapat dilihat pada foto konvensional, sakroilitis (terutama

bahayanya.Medan magnet yang kuat dapat menggerakkan


obyek metal seperti logam asing dalam mata, menyebabkan
gangguan alat pacu jantung, memanaskan bahan logam
sehingga menimbulkan luka bakar dan menarik bahan
logam kedalam magnet, Bahan logam yang berdekatan
dengan medan magnet juga dapat mempengaruhi kualitas
pencitraan MRI. Karena itu, operator MRI harus menyaring
pasien dan pengunjung lain dengan teliti. Kadang-kadang
pasien kurang cocok dengan gadolinium, suatu bahan

sternoklavikular yang sangat sulit dilihat dengan foto

kontras yang digunakan padapemeriksaan MRI. Akhimya,


pasien perlu dilengkapi dengan proteksi telinga karena
pengaktifan medan magnet menimbulkan bising.
Struktur jaringan lunak sendi seperti meniskus dan
ligamen krusiatum lutut dapat diperlihatkan dengan jelas.

konvensional, cukup jelas terlihat dengan CT-scan.


Dosis radiasi CT-scan relatif lebih tinggi dibandingkan
dengan satu foto konvensional pada daerah yang sama.
Tetapi dosis radiasi ini sebandingjika diperlukan beberapa
foto konvensional pada satu daerah. Akibatnya, dosis
radiasi lebih rendah daripada tomografi konvensional pada
banyak keadaan.

Jaringan sinovium juga dapat dilihat, terutama dengan


menggunakan bahan kontras paramagnetik intravena
seperti gadolinium. Demikianjugakelainan lain seperti efusi

sendi, kista poplitea, ganglioma, kista meniskus dan


bursitis dapat dilihat dengan jelas dan intergritas tendo
dapat dinilai. MRI makin populer untuk mengevaluasi
ligamen antara tulang-tulang karpal dan fibrokartilago

Berhubung sejumlah penyakit reumatik berkaitan


dengan kelainan paru-paru, cukup beralasan bahwa
pemeriksaan CT-scan dengan resolusi tinggi pada
paru-paru dapat memperlihatkan detil penyakit yang tidak
dapat dilihat dengan CT-scan irisan tebal. Terlihatnya
infiltrat 'ground g/ass'menunjukkan proses aktif yang

trianguler.

yang disebabkan infeksi) dan kolaps kaput femoris akibat


o steonekrosis yang memerhkat i o int r ep l a c e m ent. Sendi

mungkin memberikan respons terhadap pengobatan.

M AG N ETt C

RESOATANCE TMA G,NG (M Rl)

MRI membawa keuntungan besar bagi pencitraan


muskuloskeletal karena kesanggupannya memperlihatkan

Kalsifikasijaringan ikat terlihat tidak sebaik foto biasa


karena pancaran sinyal yang rendah' Mula-mula diduga
bahwa tulang yang juga mempunyai pancaran sinyal yang
rendah akan menimbulkan problem. Tetapi karena sumsum
tulang yang mempunya sinyal tinggi, MRI menjadi sangat
sensitif untuk mendeteksi kelainan tulang. Dalam praktek,
mikrofraktur akibat trauma atau stres sering disebut bone
bruises tidak dikenal sebelum MRI. Sekarang, keberadaan
mikrofraktur ini penting untuk diketahui. Sebagai contoh,
kebanyakan nyeri yang menyertai robekan meniskus akut

mungkin disebabkan oleh mikrofraktur yang ditemukan


bersama-sama. Ketika mikrofraktur menyembuh, nyeri

2474

hilang walaupun robekan meniskus masih ada. Penemuan


ini mempunyai pengaruh penting dalam pengobatan. Ini
juga membantu menerangkan mengapa MRI lutut pada
usia tua sering menunjukkan robekan meniskus yang
asimtomatik. Mikrofrakhr juga mempunyai hubungan erat
dengan cedera ligamen.
Setelah foto polos, MRI merupakan cara yang bagus
untuk mempelajari tulang belakang dan isinya seperli pada
kasus tersangka herniasi diskus interverlebralis terutama
pada pasien muda karena tidak menimbulkan ionisasi.
MRI merupakan sarana terbaik untuk mendiagnosis
osteonekrosis. Osteonekrosis dapat menyerupai penyebab
lain nyeri sendi, terutama sendi panggul. Pada masa awal
penyakit, foto polos tidak menunjukkan kelainan. MRI juga

merupakan cara terbaik untuk mengevaluasi luasnya

neoplasma jaringan lunak dan tulang, dan telah


menggantikanCT-scan dalam hal ini, meskipun foto polos
tetap merupakal cara terbaik untuk mendiagnosis tumor

tulang. CT-scan mungkin juga bermanfaat dalam


mengidentifikasi karakteristik kalsifikasi matriks yang akan
membantu diagnosis jenis tumor.
MRI sensitif terhadap adanya infeksi tulang karena
perubahan sinyal sumsum tulang. Ini merupakan pilihan

yang baik untuk mengevaluasi daerah tertentu yang


diduga terkena osteomielitis, meskipun r adionuclide bone
scan lebih disukai untuk penilaian proses hematogenik
yang multifokal. MRI juga dapat mengidentifikasi abses
jaringan lunak.

Kelainan otot seperti robekan dan memar dapat


diidentifikasi dengan MRI. Aktivitas masing-masing otot

selama gerakan sendi dapat dipelajari dengan


memperhatikan perubahan sinyal yang terjadi selama

REUMATOI.OGI

Indium (1llln-labeled WBCs) berguna untuk


mengevaluasi berbagai macam kelainan muskuloskeletal.
Biaya pemeriksaannya hampir sama dengan CT-scan dan
dosis radiasinya sebanding dengan pemeriksaan CT-scan
abdomen. Sintigrafi cukup sensitif untuk menemukan
banyak proses penyakit, dan seluruh tubuh dapat diperiksa
sekaligus. Tetapi teknik ini tidak spesifik karena sejumlah

proses penyakit dapat menyebabkan akumulasi


radionuklid. Jika terdapat daerah dengan uptake yatg
meningkat, sering diperlukan pemeriksaan tambahan
seperti pemeriksaan radiologik untuk meningkatkan
spesifisitas guna mengidentifikasi jenis kelainan. Pada
situasi klinis di mana kelainan tulang tidakjelas, sken tulang
mungkin berguna untuk menyingkirkan penyakit.
Sendi yang terkena oleh proses inflamasi atau
degeneratif menunjukkan uptake yang meningkat dan
dapat memetakan luas penyakit dalam I kali pemeriksaan.
Secara umum ini tidak selalu berguna, tetapi mungkin
bermanfaat pada keadaan tertentu. Misalnya pada pasien
dengan artritis inflamasi dan kelainan yang luas pada
pemeriksaan radiologik, sintigrafi dapat membantu
menentukan daerah di mana terdapat inflamasi aktif. Sken

tulang merupakan pilihan yang masuk akal untuk


penemuan dini osteonekrosis jika tidak ada MRI. Sken
tulang juga dapat mendeteksi cedera akibat stres seperti
arulsi tendo, fraktur akibat stres, shin splints yatgkadangkadang menyerupai keluhan artritis.

ULTRASONOGRAFI

aktivitas otot. MRI merupakan pemeriksaan terpilih untuk


mengevaluasi osteokondritis disekans jika kita ingin

USG memberikan informasi unik dengan menimbulkan


gambaran berdasarkan lokasi interface akustik dalam
jaringan. Relatif murah, mudah didapat dan bebas dari

mengetahui apakah sebuah fragmen tulang terlepas atau tidak.

bahaya radiasi. Resolusi spatial sama dengan CT-scan dan

Perubahan rawan sendi dapat dilihat dengan MRI.


Tetapi harus diingat bahwa penemuan kelainan minimal
hanya bermanfaat secara klinis jika hal ini mengubah
pengobatan yang diberikan. Pengobatan medikamentosa

MRI, bergantung kepada transducer. Tetapi resolusi

biasanya diteruskan sampai diperlukan penggantian sendi,


yang dapat didiagnosis dengan foto polos biasa.
Pada keadaan tertentu, MRI merupakanpilihan pertama
yarg cost ffictive dalammenilai sendi lutut di mana diduga
terdapat kerusakan intemal, karena arffoskopi terbukti tidak
perlu pada sebagian besar kasus,

SINTIGRAFI
Teknik ini merupakan cara yang mudah untuk melihatpola
keterlibatan sendi dan keadaan aktivitas penyakit. Sintigrafi
setelah pemberian intravena beberapa bahan seperti 99m
teknisiummetilen difosfat (99mTc MDP) unflrk skentulang,
99mTc sulfur koloid untuk sken sumsum tulang, galium
sitrat (67Ga sitrat) dan leukosit yang diberi label dengan

dibatasi oleh dalamnya jaringan yang diperiksa. Resolusi


jauh lebih baik padajaringan superfisial.
Salah satu kekurangan USG ialah ketergantungannya
kepada operator. Seorang peneliti tidak selalu dapat
mengulang hasil pemeriksaan peneliti lain. Karena USG
tidak memiliki gambaran potong lintang yang lengkap

untuk menentukan orientasi, sulit bagi

orang

yang tidak hadir pada waktu pemeriksaan dilakukan


menginterpretasikan hasil pemeriksaan orang lain.
Pada beberapa pusat pemeriksaan telah terbukti bahwa
USG dapat mendeteksi robekan rotator cuffdengan tepat.
Hasilnyajuga baik dalam mengevaluasi penumpukan cairan
seperti efusi sendi, kista poplitea dan ganglioma, sehingga
dapat dipakaiuntukmenuntun aspirasi cairan sendi maupun
ditempat lain. Tendo yang terletak superfisial seperti tendo

Achiles dan patela dapat diperiksa untuk kemungkinan


adannya robekan.
USG sangat baik untuk membedakan tromboflebitis

dengan pseudotromboflebitis. Dengan teknik real-time

2475

PEMERIKSAAN PENCITRAAN DALAM BIDANG REUMITTOI.OGI

dan penekanan, trombosis vena dan kista poplitea dapat

diidentifikasi.
USG tampak menjanjikan untuk evaluasi osteoporosis. Hantaran gelombang melalui tulang memberikan
informasi tentang struktur mikrotrabekula y ar'g berkaitan
dengan kekuatan tulang, tetapi tidak dapat dinilai langsung
dengan teknik radiografi. Informasi ini saling melengkapi
dengan informasi tentang komposisi mineral tulang dalam
mengevaluasi risiko fraktur pada pasien. USG juga telah
dipakai untuk menilai sifat permukaan rawan sendi.

ARTROGRAFI
Pada artrograh diperlukan suntikan bahan kontras kedalam
sendi, diikuti oleh pemeriksaan radiologi. Pada artrografi

konvensional, ruang sendi diisi dengan bahan kontras


yang mengandung yodium dan kadang-kadang udara.
Biaya pemeriksaan lebih mudah daripada CT-scan atart
MRI dan dapat dilakukan jika tersedia fluoroskopi. Tetapi
kemungkinan masuknya bakteri kedalam sendi atau adanya
reaksi terhadap bahan kontras atau anestesi lokal harus
diperlimbangkan, meskipun komplikasi ini sangat jarang.
Salah satu alasan utama melakukan artrografi ialah
untuk memeriksa struktur dalam sendi seperti meniskus
sendi lutut yang tak dapat dilihat dengan pemeriksaan
radiologi konvensional. Sekarang struktur ini sudah dapat

dilihat secara non-invasif dengan MRI. Meskipun


demikian, masih ada hal tertentu yang memerlukan
arlrografi.

Artrografi konvensional menggunakan bahan kontras


yang mengandung yodium, baik sendiri maupun
dikombinasikan dengan udara dapat dengan tepat
mendeteksi robekan total rotator culf. CT-scan dapat
ditambahkan pada arlrogram udara kontras (artrografi CT),
memberikan hasil yang sangat baik untuk mempelajari
labrum glenoidalis yang sebanding dengan atau mungkin
lebih baik daripada MRI.

Artrogram lutut dapat memastikan diagnosis kista


poplitea dan memungkinkan dilakukannya suntikan
steroid pada waktu yang sama. Teknik ini merupakan
pengganti yang tepat untuk mengevaluasi meniskus pada
pasien klaustrofobia atau pasien yang ukuran badannya
menyebabkan pemeriksaan MRI tidak mungkin dilakukan.
Artrografi pergelangan tarrgarr sangat baik untuk
mengevaluasi integritas hbrokartilago trianguler, ligamen

Artrografi dengan kontras digunakan untuk memastikan


lokasijarum intraartikuler setelah aspirasi cairan sendi dari
sendi yang diduga terinfeksi. Artrografi merupakan

satu-satunya cara yang dapat diandalkan untuk


memastikan asal spesimen.

DENSITOMETRITULANG

Densitometri tulang digunakan terutama untuk


mengevaluasi osteoporosis. Dua teknik yang akurat dan
telah dipergunakan secara luas ialah dual-energy x-ray
absorptiomelry (DEXA) dan quantitative compuled
tomography (QCT)
DEXA menggunakan berkas sempit sinar-X yang

mengubah enersi. Sebuah reseptor yang sensitif


mendeteksi fraksi sinar-X yang melintasi tubuh, yang
menghasilkan profil jumlah radiasi yang didefleksikan oleh
tubuh. Karena karakteristik absorpsi tulang dan jaringan
lunak tidak sama pada tingkat enersi sinar x yang berbedabeda, jumlah radiasi yang diabsorpsi oleh tulang dapat
dihitung. Dari hasil ini, jumlah tulang pada jalur sinar x
pada setiap titik sepanjang penyidik dapat diteqtukan.

DEXA relatif murah dan radiasinya rendah. Jadi


merupakan pilihan yang baik untuk pemeriksaan yang
harus diulang-ulang. Setiap bagian tubuh dapat diperiksa.
Telah dibuat nilai standar untuk vertebra lumbal dan bagian
proksimal femur, yang mempakan bagian yang paling
banyak dipelajari.
QCT menyidik beberapa verlebra lumbal bersama-sama

dengan sebuah fantom yang berisi materi yang


b

one

-eq

u iv

al en

t detgan kons entrasi

yang b erbeda-beda.

Dari nilai konsentrasi materi dan pengaruhnya terhadap


pengurangan CT dibuat sebuah kurve standar, dan
kemudian densitas tulang pada setiap lokasi yang disidik
ditentukan dengan merujuk ke kurve standar' Biaya
pemeriksaannya sedang dan dosis radiasi cukup rendah,
meskipun tidak serendah DEXA. Keuntungan teknik ini
ialah dapat mengevaluasi bagian tengah verlebra karena
korteks dan bagian posterior vertebra tidak diukur. Bagian
trabekular lebih cepat terpengaruh dibandingkan dengan
korteks pada waktu terjadi kehilangan massa tulang.

ANGIOGRAFI

sebagian besar klinikus lebih menlukai artrografi daripada

Angiografi berguna dalam mendiagnosis penyakit reumatik


di mana terdapat komponen vaskular. Pada poliarleritis
nodosa, adatyaaneurisma kecil yang multipel pada arteri

MRI.

viseral yang berukuran sedang merupakan gambaran yang

ar.tara os skafoid dan os lunatum serta ligamen


antara os lunafum dan os trikuetrum. Dalam keadaan ini

Artrografi MRI dilakukan dengan mengembangkan


sendi bahu memakai bahan kontras larutan encer

penting. Pada lupus eritematosus sistemik, angiografi


mungkin bermanfaat dalam mendiagnosis keterlibatan

Gadolinium. Teknik ini telah dipelajari dengan mendalam


dan mungkin meningkatkan ketepatan diagnosis robekan
labrum glenoidalis dan rotator cuff.

susunan saraf pusat.

Biaya angiografi lebih tinggi daripada MRI dan


merupakan prosedur invasif. Sebaiknya hanya dilakukan

2476

pada situasi tertentu

REUMA*II)LOGI

di mana cara lain tidak

dapat

memberikan data diagnostik yang diperlukan.

Teknik pencitraan lain yang kadang-kadang dipakai


misalnya:
. Sialografi: untukmemperlihatkanpengaruhsindromsika
terhadap kelenjar ludah dan membedakannya dengan
sumbatan mekanis akibat batu kelenjar ludah.

.
.
.

Tenografi: untuk memperlihatkan ruptur tendo atau


massa akibat hipertrofi sinovium.

Mielografi, radikulografi, ascending lumbar venography dandiskografi : untuk menilai nyeri pinggangatal
penyakit reumatik pada verlebra serfikal.
Termografi; dasamya ialah pancaran panas infra-merah
dari kulit di atas tulang dan sendi. Aktivitas sinovitis
dan respons terhadap pengobatan dapat dilihat dan
diukur.

Teknik ini juga dapat digunakan untuk menyelidiki aliran


darah perifer yang berkurang misalnya pada fenomen

Raynaud dan peningkatan aliran darah pada tulang,


misalnya pada penyakit Paget.

polos bahu memperlihatkan subluksasi kaput humeri


keatas dan menyentuh bagian inferior akromion, klinikus
dapat memastikan tanpa pemeriksaan MRI bahwa rotalor
cufftelah robek dan atrofi. Foto lutut anteroposterior dan
posteroanterior (fleksi) dalam keadaan berdiri baru dapat
memperlihatkan kelainan jika rawan sendi sudah habis,

tetapi tidak dapat memperlihatkan erosi minimal yang


tampakpadaMRl.
Akhirnya, sangat penting bagi klinikus untuk bekerja
sama dengan ahli radiologi untuk memutuskan dengan
tepat apa yang diharapkan dari pemeriksaan pencitraan,

lalu menetapkan pemeriksaan apa yang dipilih untuk


memperoleh informasi tersebut. MRI dapat memberikan
banyak informasi dari beragam struktur, sehingga
pemeriksaan MRI secara mendalam mungkin tepat pada
penyakit sendi yang membingungkan. Pada situasi lain,
pemeriksaan MRI standar atau pemeriksaan pencitraan lain
yang lebih sederhana mungkin dapat memberikan informasi
diagnostik yang spesifik dalam waktu yang lebih singkat
dengan biaya yang lebih murah.

REFERENSI

PEMILIHAN PEMERIKSAAN PENCITRAAN


Hampir semua pemeriksaan pencitraan sebaiknya dimulai
dengan foto polos. Sering pemeriksaan foto polos ini saja
sudah cukup. Jika diperlukan informasi diagnostik lain
yang mungkin akan mengubah tindakan klinis, MRI sering
merupakan pilihan kedua. Dalam banyak kasus, hasil
pemeriksaan MRI harus dikorelasikan dengan foto polos
karena MRI tidak dapat memperlihatkan kalsifikasi atau
erosi ringan pada korteks.
Penelitian MRI akhir-akhir ini menunjukkan bahwa
sering terdapat kelainan anatomi yang tidak berkaitan
dengan keluhan. Karena itu gejala klinis dan kelainan
pencitraan harus dinilai bersama-sama. pemeriksaan
pencitraan sebaiknya tidak dilakukan, kecuali jika mereka
mempunyai potensi untuk menjawab pertanyaan klinis.
Pada kebanyakan kasus, pemeriksaan pencitraan yang
biayanya murah sudah dapat memberikan informasi yang
diperlukan untuk mengambil keputusan klinis. Jika foto

Bellamy N, Buchanan WW.Clinical evaluation in the rheumatic


diseases In:Koopman WJ Editor. Arthritis and atlied conditions
a textbook of rheumatology. 13th ed., Baltimore:Williams and
Wilkins; 1997,Yol. I, Ch.3, p 47-10
Katthagen B-D. Ultrasonography ol the shoulder. New York:Thieme
Med Publ; 1990.
Marcelis S, Daenen B, Ferrara MA. Peripheral musculoskeletal
ultrasound atlas Dondelinger RF editors, New York:Thieme
Med Publ; 1996.
Peterfy CG, Genant

HK : Magnetic

resonance imaging

in arthritis.

In: Koopman WJ,editor. Arthritis and allied conditions

a textbook of rheumatology. l3th ed Baltimore:Williams and


Wilkins; 1997.p.115-49.
Resnic D, Yu JS, Sartoris D.Diagnostic tests and procedures in
rheumatic diseases - imaging In:Kelley WN editors.Textbook
of rheumatology 5,h ed., WB Saunders; 1997.p.626-86.
Scott Jr WW. Imaging techniques. In:Klippel JH, editor. Primer on
the rheumatic diseasesl lth ed. Atlanta:Arthritis
Foundation; 1 997.p. 1 06- 1 5.
Van Holsbeeck M, Introcaso JH. Musculoskeletal Ultrasound. St.
Louis:Mosby-Year Book; I 99 1.

388
PEMERIKSAAN DENSITOMETRI TULANG
Bambang Setiyohadi

Osteoporosis adalah kelainan skeletal sistemik yang


ditandai dengan compromised bone strengtft sehingga
tulang mudah fraktur. Osteoporosis merupakan keadaan
yang sering didapatkan karena setelah menopause,
seorang wanita akan kehilangan hormon estrogen didalam

tubuhnya dan proses resorpsi tulang menjadi tidak


terkendali dan tidak dapat diimbangi oleh proses formasi
tulang. Di Amerika, 44 juta penduduknya mengalami
osteoporosis atau densitas massa tulang yang rendah.
Osteoporosis merupakan keadaanyang serius karena akan
mengakibatkan fraktur dan meningkatkan angka morbiditas

dan mortalitas. Dianosis osteoporosis sangat mudah


dilakukan, yaitu dengan cara mengukur densitas massa
ttlang (Bone Mineral Density, BMD) dan osteoporosis
akan dapat dideteksi lebih dini sebelum fraktur terjadi.
Pengobatan osteoporosis juga tersedia lengkap saat ini
yang dapat menurunkan risiko fraktur sampai 50%.
Densitometri tulang merupakan tehnik yang noninvasif yang dapat mengukur kepadatan tulang. Ada
bermacam-macam tehnik densitometri mulai dari yang
sederhana sampai yang canggih. Saat ini yang banyak

digunakan adalah tehnik Dual X-ray absorpliometry

(DxA)

TEKNIK DENSITOMETRI
Sebelum membicarakan

DXA

secara lebih detail, ada

baiknya dibicarakan dulu berbagai tehnik densitometri


secara garis besar yang meliputi teknik radiografrk, single

energy densotimetry, dual energy densitometry,


quantitative computed tomography dan quantitative
ultrasound.

TeKnik radiografik. Berkembang sebelum densitometer


kuantitatif berkembang seperti saat ini. Tehnik ini
membandingkan gambaran tulang pada frlm radiografik

yang lebih terang dibandingkan dengan sekitamya yang


lebih gelap. Pada tulang yang mengalami demineralasisi,
gambarannya akan lebih gelap mendekati gambaran
jaringan lunak. Walaupun demikian, dibutuhkan kehilangan
massa tulang mk inimal3}oh agar didapatkan gambaran yang
jelas pada pemeriksaan radiologik konvensional. Karena
metode ini tidak sensitif, malia dikembangkan metode

pengukuran secara radiologik yaitu dengal cara


absorpsiometri radiografik (fotodensitometri) dan
radiogrametri. Pada tehnik absorpsiometri radiografik,
keabu-abuan gambaran radiografik dikalibrasi dengan
menggunakan potongan alumunium atau hidroksiapatit
yang berbenhrkbaji yang diletakkan dipermukaan film dan
difoto bersama dengan obyeknya. Sedangkan tehnik
radiogrametri mengukur ketebalan korteks tulang pada film,
biasanya diambil tulang-tulang tar'gar', humerus atau
radius. Yang tersering diambil adalah pada mid-metakarpal II.

Singte Energy Densitometry. Tehnik ini menggunakan


gelombang radiasi yang melalui lengan bawah distal dan
dibandingkan antara radiasi yang dipancarkan oleh alat
(radiasi insiden) dengan radiasi yang keluar setelah melalui

obyek (disebut radiasi tarnsmisi) sehingga didapatkan


penipisan radiasi (atenuasi) karena diserap oleh obyek
tersebut. Makin tinggi mineralisasi tulang, makin besar
atenuasinya. Densitas massa tulang (Bone Mineral
Density, BMD) diukur dengan cara membagi Bone conlent
(sesuai dengan atenuasi) dengan area tulang yang diukur.
Walaupun demikian, cara ini memiliki beberapa kelemahan,
misalnya:
1. Teknik ini membutuhkan isotop radioaktif sebagai
sumber radiasi yang harganya mahal dan dapat
menghasilkan eror pada pengukuran bila sumber
tersebut diganti. Karena itu tehnik ini disebut juga Single
photon absorptiometry (SPA).
2. Teknik ini tidak praktis, karena obyek yang akan diukur
harus direndam dalam air debngan tujuan untuk

2477

2478

menghilangkan absorpsi radiasi pada jaringan lunak


yang akan mengganggu pengukuran densitas tulang.
Oleh sebab itu, tehnik ini hanya dapat mengukur
densitas tulang perifer, seperti lengan bawah distal atau

tumit dan tidak dapat digunakan untuk mengukur


densitas tulang aksial.

Dengan berkembangnya tehnik radiologik, maka


penggunaan isotop sebagai sumber radiasi akhirnya
diganti dengan sinar-X dan tehnik ini disebut Single Xr ay a b s orp t i on e try (SXlt).

Dual Energy Absorptiometry. Menggunakan 2 energi


radiasi sehingga pengaruh jaringan lunak dapat dieliminir.

Semula sumber energi yang digunakan adalah isotop


sehingga tehnik ini disebut Dua photon absorptiometry
(DPA), kemudian sumber energinya diubahmenjadi sinarX dan teknik ini disebut Da al X-ray absorptiometry @XA).
Tehnik DXA inilah yang saat ini banyak digunakan, karena
dapat mengukur densitas tulang di daerah lumbal, femur
proksimal, lengan bawah, dan bahkan total body. Dengan
perkembangan tehnologi, digunakan telnlkfan beam geometry yang dapat meningkatkan wakttJ scanning.

Quantilativ e C o mp ut e d To m o grap hy (QC T), merupakan


satu-satunya tehnik non-invasif yang dapat mengukur
densitas tulang secara 3 dimensi. Hasil dari tehnik eCT
adalah densitas volumetrik (dalam gram/cm3). QCT sangat
baik digunakan unffi mengukur densitas tulang belakang
dan sementara ini belum dapat digunakan untukmengukur
area yang lain. Walaupun demikian, QCT membutuhkan
radiasi yangbesar dibandingkan dengan DXA, karenaDXA
hanya membutuhkan radiasi 1-5 mSv, sedangkan eCT
membutuhkanradiasi sampai 60 mSv.

Quantitative Ultrusound (QUS). Dengan menggunakan


tehnik ultrasonografik, dapat diukur densitas tulang, tetapi
terbatas pada tulang-tulang perifer, misalnya tumit, jari atau
lengan bawah. Walaupun demikian, sampai saat ini tidak
jelas, struktur tulang yang mana yang diukur dengan tehnik
ini, mungkin ukuran trabekula atau ukuran kristal atau
struktur lainnya. Walaupun tehnik ini sangat menjanjikan
karena ukurannya yang kecil, wakts scanning yangrelalif
cepat dan tidak ada radiasi, tetapi presisinya buruk dan
akurasinyajuga diragukan bila dibandingkan dengan tehnik
sinar-X, sehingga sementara ini hanya digunakan untuk
penapisan massal dan belum digunakan untuk patokan terapi.

DXA
DXA merupakan tehnik BMD yang banyak dipakai secara
luas. DiAmerika sendiri saat ini terdapat sekitar 10.000 alat
DXA. Di Indonesia terdapat sekitar 15 alat DXA yang
tersebar di Jakarta, Bandung, Semarang, Surabaya,
Balikpapan dan Makassar. DXA merupakan baku emas
untuk pengukuran BMD yang dapat mengukur tulang-

REUMATOI.OGI

tulang sentral (aksial) yang meliputi tulang belakang dan


femur proksimal; maupun tulang-tulang perifer seperti
lengan bawah, bahkan dapat mengukur BMD seluruh
t;abuh (total body). Data-data epidemiologik osteoporo-

sis dengan menggunakan DXA juga sudah banyak


dipublikasikan dan secara in vitro diketahui berkorelasi
baik dengan kekuatan tulang. Tujuan pengukuran BMD
adalah untuk mendiagnosis osteoporosis, memprediksi
risiko fraktur dan memonitor terapi.
Pada pengukuran

BMD dengan DXA, akan didapatkan

nilai BMD areal (dalam sahran grlcm2),T:score danZ-score.


T-score adalah perbadingan nilai BMD pasien dengan
BMD rata-rata orang muda normal dan dinyatakan dalam

skore deviasi standard (SD); sedang Z-score


membandingkan nilai BMD pasien dengan BMD rata-rata
orang seusia pasien, juga dinyatakan dalam skore deviasi
standard.
Pada pengukuran BMD spinal (tulang belakang), maka
semua L 1 -L4 harus diukur rata-rata BMDnya, kecuali bila

terdapat perubahan struktur atau artefak pada ruas


vertebra yang bersangkutan. Dalam hal ini, gunakan 3 ruas
vertebra bila 4 ruas tidak mungkit, atau2 ruas bila 3 ruas

tidak mungkin, tetapi tidak dapat diukur bila hanya


digunakan 1 ruas vertebra. Selain itu pengukuran spinal
lateraljuga tidak dapat digunakan untuk diagnosis, kecuali
untuk pemantauan, karena memiliki presisi yang lebih buruk
dibandingkan dengan BMD spinal PA, tetapi memiliki
respons yang baik terhadap pengobatan. Pada penyakit
degeneratif (osteoartritis) lumbal atau adaty a fraktur pada
ruas-ruas tulang lumbal, akan menyebabkan BMDnya
lebih tinggi, sehingga dalam hal ini ruas-ruas lumbal yang
mengalami penyakit degeneratif atau mengalami fraktur
tidak dapat ikut dinilai untuk mendiagnosis osteoporosis.
Beberapa artefak lain yang juga dapat mengganggu
penilaian BMD spinal adalah kalsifrkasi aorta, laminektomi,
fusi spinal, kontras gastrointestinal, tablet kalsium, batu
ginjal atau kandung empedu, kalsifikasi pankreas, alat-alat
metal yang diimplan kedalam tubuh, kancing baju, dompet,
perhiasan dan lain sebagainya.
Pada BMD panggul, dapat dipilih apakah akan diukur
sisi kiri atau kanan, karena tidak ada perbedaan BMD yang

bermakna. Dari ROI ini yang dapat digunakan untuk


diagnosis adalah BMD yang terendah darifemoral neck,
total proximal femur atau trokanter. Ward b area tidak boleh
digunakan untuk diagnosis osteoporosis karena akan
didapatkan hasil positif palsu, karena area Ward pada hasil
DXA hanya menunjukan area kecil di leher femur yang
terendah BMDnya dan tidak sesuai dengan area Ward
secara anatomis. Selain itu

BMD pada Ward area memiliki

presisi dan akurasi yang buruk dan tidak termasuk dalam

kriteria WHO. Selain itu pengukuran rata-rata BMD


panggul kiri dan kananjuga tidak perlu dilakukan, karena
tidak ada data yang menggambarkan nilai rata-rata tersebut
lebih baik untuk diagnosis osteoporosis.

2479

PEMERIKS/MN DENSTTOMETRI TUIJ\I\G

Wanita berusia di aias 65 tahun


Wanita pasca menopause berusia < 65 tahun dengan
faktor risiko
Laki-laki berumur 70 tahun atau lebih
Orang dewasa dengan fraktur fragilitas
Orang dewasa dengan risiko fraktur panggul, misalnya
tinggi badan > 5 ft 7 in, berat badan < 127 lb, riwayal
merokok, riwayat maternal dengan fraktur panggul.
Orang dewasa dengan penyakit atau kondisi yang
berhubungan dengan densitas massa tulang yang rendah
atau kehilangan massa tulang, misalnya
hiperparatiroidisme, sindrom malabsorpsi,
hemigastrektomi, hipertiroidisme dsb
Orang dewasa yang minum obat-obatan yang potensial
menyebabkan densitas massa tulang rendah atau
kehilangan massa tulang, misalnya glukokortikoid, anti
konvulsan, heparinisasi kronik dsb
Setiap orang yang dlpertimbangkan memerlukan terapi
farmakologik untuk osteoporosis
Seseorang dalam terapi osteoporosis, untuk memantau
efek pengobatan
Seseorang yang terbukti mengalami kehilangan massa
tulang yang karena satu dan lain hal sehingga tidak
mendapatkan terapi, walaupun sesungguhnya
membutuhkan terapi

BMD pasien
T-score
'1

BMD rata-rata orang dewasa muda

SD BMD rata-rata orangdewasa muda

BMD pasien
Z-score

BMD rata-rata orang seusia pasien

1 SD BMD rata-rata orang seusia pasien

Z-score yang rendah (< -2,0) mencurigakan kearah


kemungkinan osteoporosis sekunder, walaupun tidak ada
data pendukung. Selain itu setiap penderita harus dianggap
menderita osteoporosis sekunder sampai terbukti tidak ada
penyebab osteoporosis sekunder

Bagian-bagian tulang yang diukur (Reglon of /nterest, ROI):


Tulang belakang (11-14)
Panggul
Femoral neck
Total femoral neck
Trokanter
Lengan bawah (33% radius), bila
Tulang belakang dan/atau panggul tak dapat diukur
Hiperparatiroidisme
Sangat obese
Dari ketiga lokasi tersebut, maka nilai T-score yang terendah
yang digunakan untuk diagnosis osteoporosis

1.
2

3.
-

Klasifikasi

T-score

Normal
Osteopenib
Osteoporosis

-1 atau lebih besar


Antara -'1 dan -2,5
-2,5 atau kurang

Osteoporosis

-2,5 atau kurang dan fraktur fragilitas

berat

Risiko

T-score

Tindakan

fraktur
>

+1

Sangat
rendah

0 s/d +1

Rendah

-1 s/d 0

Rendah

-1 sld -2,5

Sedang

<-)

Tinggi

tanpa fraktur

<-)

dengan fraktur

Sangat
tinggi

Tidak ada terapi


Ulang densitometri tulang bila
ada indikasi.
Tidak ada terapi
Ulang densitometri tulang
setelah 5 tahun
Tidak ada terapi
Ulang densitometri tulang setelah
2 tahun
Tindakan pencegahan
osteoporosis
Ulang densitometri tulang setelah
1 tahun
Tindakan pengobatan osteoporosis
Tindakan pencegahan dilanjutkan
Ulang densitometri tulang dalam
1-2 tahun
Tindakan pengobatan osteoporosis
Tindakan pencegahan dilanjutkan
Tindakan bedah atas indikasi
Ulang densitometri tulang dalam
6 bulan -1 tahun

Secara rutin, untuk diagnosis osteoporosis. cukup


dilakukan BMD pada ROI spinal dan femw proksimal.
Walaupun demikian, bila kedua ROI tersebut tidak dapat

dinilai atau pada keadaan sangat obese atau pada pasien


hiperparatiroidisme, dapat dilakukan pengukuran BMD
pada lenganbawah. Berbeda engan lumbal maupun femur
proksimal, BMD lengan bawah merupakan prediktor yang
baik untuk menilai densitas tulang kortikal. Pada ROI ini,
pilihlah ROI 33% radius (kadang-kadang disebut 1/3

radius) pada lengan bawah non-dominan. Kriteria WHO


tidak boleh digunakan untuk menilai BMD perifer, kecuali
pada ROI 33% radius. BMD perifer juga tidak dapat
digunakan untuk memantau hasil terapi, kecuali untuk
menilai risiko fraktur.
ROI lain yang dapat dinilai pada pemeriksaan BMD
adalah total body. BMD total body sangat baik untuk
menilai tulang kortikal, karena 8002 rangka manusia terdiri
dari tulang kortikal. Kadang-kadang BMD total body juga
digunakan untuk menilai komposisi trtbuh, misalnya lean
body mass, persentase lemak tubuh. Dalam hal hal yang
terakhir ini diperlukan piranti lunak yang khusus dan
standardisasi tersendiri yang biasanya sudah disediakan

oleh pabrik yang memproduksi mesin BMD yang


bersangkutan. BMD total body juga menjadi pilihan ROI
untuk menilai densitas tulang anak-anak di bawah umur
20 tahun, selainBMD lumbal.
Nilai T-score -2,5 ataukwang, tidak selalu menunjukkan
osteoporosis, karena pada osteomalasia juga akan

memberikan hasil T-score yang rendah. Selain itu,


diagnosis osteoporosis juga dapat ditegakkan walaupun
T-score lebih besar dari -2,5, misalnya bila didapatkan
fraktur vertebra atraumatik. Pada pengguna glukokortikoid

2480

REI,JMIIiIOI.OGI

jangka panjang (>6 minggu) atau dosis tinggi (dosis


prednison >7,5 mgffiarl), maka terapi dapat dimulai bila

DIAGNOSIS OSTEOPOROSIS PADA WANITA


PREMENOPAUSAL, LAKI.LAKI DAN ANAK.ANAK

nilai T-score - 1 ,5 atau lebih rendah. Selain itu nilai T:score


yang rendah juga tidak berhubungan dengan penyebab

Kriteria klasifikasi diagnosis osteoporosis tidak dapat

osteoporosis, sehingga harus dilakukan evaluasi terhadap

kemungkinan adanya faktor risiko osteoporosis yang


mungkin membutuhkan penatalaksanaan

te

rsendiri.

Set

iap

pasien osteoporosis harus dianggap menderita


osteoporosis sekunder sampai dapat disingkirkan semua

kemungkinan penyebab osteoporosis yang diderita


pasien, apalagi bila didapatkan Z-score -2 atau lebih
rendah.

Mengapa untuk diagnosis osteoporosis digunakan


T:score dan bukan Z-score

Nilai T-score berhubungan dengan kekuatan tulang


dan risiko fraktur. Bila digunakan nilai Z-score untuk
diagnosis osteoporosis maka akan didapatkan banyak
hasil negatifpalsu walaupun terdapat fraktur fragilitas dan

osteoporosis tidak akan makin meningkat dengan

digunakan untuk kelompok wanita premonopausal sehat


(umur 20 tahun sampai usia menopause), laki-laki dan
anak-anak.
Pada wanita pre-menopausal, tidak ada data hubungan
BMD dengan risiko fraktur sebagaimana didapat pada
wanita pasca menopause. Oleh sebab itu, adatya fraktur

pada wanita premenopausal yang disertai BMD yang


rendah sudah cukup untuk mendiagnosis osteoporosis.
Dalam hal ini, nilai Z-score lebih memiliki nilai diagnostik
daripada T-score. Selain itu, osteoporosis pada anita
premenopausal juga dapat didiagnosis bila didapatkan

BMD yang rendah dengan penyebab osteoporosis


sekunder, misalnya pengguna steroid jangka
panjang, pengguna anti konvulsan, hipogonadisme,

Beberapa faktor risiko fraktur yang lain yang juga harus


diperhatikan adalah tinggi badan >5 ft 7 in, berat badan

hiperparatiroidisme dan sebagainya.


Pada laki-laki yang berumur 65 tahun atau lebih atau
laki-laki yang berumur 50-64 tahun dengan faktor risiko
osteoporosis, maka nilai T-score dapat digunakan untuk
mendiagnosis osteoporosis dan osteoporosis didiagnosis
bila didapatkan nilai T-score -2,5 alau lebih rendah. Pada
laki-laki yang berumur 20-50 tahun atau laki-laki yang
berumur 50-64 tahun tetapi tidak memiliki faktor risiko
osteoporosis, maka tidak dapat digunakan T-score unfuk
mendiagnosis osteoporosis. Dalam hal ini, sama halnya

<127 lb, merokok dan riwayat maternal dengan fraktur


panggul. Setiap penurunan BMD 1 SD identik dengan
peningkatan risiko fraktur relatif sebesar 1,9-3,0. Tetapi
hal ini juga ditentukan oleh umur pasien, karena temyata
umur di atas 60 tahun merupakan faktor risiko fraktur
tersendiri yang tidak tergantung pada BMD. Pasien

premenopausal, dimana nila Z-score lebih berkorelasi


dengan risiko fraktur daripada nilai T-score. Walaupun
demikian, nilai-nilai ini masih memerlukan standardisasi
lebih lanjut. Diagnosis osteoporosis pada laki-laki yang
berumur <50 tahun tidak dapat hanya didadasarkan pada

berumur 80 tahun dengan T:score -1,9 akan memiliki risiko


fraktur yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien
berumur 50 tahun dengan T-score yang sama. Data risiko

pada laki-laki pada setiap umur, maka diagnosis osteoporosis dapat ditegakkan secara klinis.

bertambahnya umur.

PREDIKSI RISIKO FRAKTUR


Sampai saat ini masih diperdebatkan, apakah BMD yang
endah merupakan prediktor fraktur fragilitas yang penting.

fraktur pada orang berusia lanjut ternyata hampir sama


pada semua lokasi tulang walaupun lokasi yang diukur
dan mesin yang digunakan berbeda. Oleh sebab itu, hasil
BMD yang rendah pada satu lokasi tulang sudah
menunjukkan pemrrunan BMD pada tulang-tulang yang
lain. Kekecualian hanyalah pada prediksi risiko fraktur
panggul, karena yang nilai prediksinya paling tinggi hanya
BMD padafemoral neck.
Saat

ini diketahui bahwa faktor

kekuatan tulang

memegang perar,yar,g sangat penting sebagai faktor risiko

fraktur akibat osteoporosis. Ada 2 variabel yang harus


diperhitungkan yang menentukan kekuatan tulang,
yaitu kuantitas tulang dan kualitas tulang. Kuantitas
tulang meliputi ukuran tulang dan densitas tulang,
sedangkan kualitas tulang meliputi bone turnover,
arsitektur tulang, akumulasi kerusakan tulang, derajat
mineralisasi dar, kualitas kolagen pada jaringan tulang
tersebut.

dengan diagnosis osteoporosis pada wanita

nilai BMD. Bila didapatkan risiko osteoporosis sekunder

Pada anak-anak, baik laki-laki maupun wanita yang


berumur <20 tahun, nilai T-score tidak dapat digunakan

untuk diagnosis osteoporosis, sebagai gantinya


digunakan nilai Z-score. Selain itu, diagnosis
osteoporosis pada anak-anak tidak boleh hanya didasarkan
pada nilai BMD. Terminologi BMD rendah pada anak-anak

ditetapkan bila nilai Z-score <-2,0. Selain itu ROI yang


dianjurkan pada anak-anak adalah lumbal dan total body.
Penggunaan nilai BMD untuk prediksi fraktur pada anakanak sampai saat ini masih belum ditentukan.

BMD SERIAL
BMD serial dilakukan untuk menentukan bilamana terapi
osteoporosis dapat dimulai pada pasien-pasien dengan
risiko kehilangan massa tulang yang bermakna atau
terdapat indikasi untuk terapi osteoporosis. Selain itu BMD

2481

PEMERIKS/MN DENSTTOMETRI TUI-ANG

serial juga dapat menilai respons terhadap terapi


osteoporosis. Dalam hal ini, pada pasien-pasien yang tidak

memberikan respons yang baik terhadap pengobatan,


dapat dilakukan re-evaluasi terhadap terapi yang diberikan

atau evaluasi terhadap kemungkinan adanya pernyebab


osteoporosis sekunder yang harus diterapi secara terpisah.
Interval BMD serial tergantung pada keadaan klinik pasien.
Pada pasien yang baru mendapatkan terapi atau baru

diubah terapinya, maka BMD ulangan dapat dilakukan


setiap tahun dan bila hasilnya sudah menetap, maka dapat
dilakukan BMD serial tiap 2 tahun. Pada pasien-pasien
dengan risiko kehilangan massa tulang yang besar, seperli
pada pengguna steroid, maka BMD serial dapat dilakukan
lebih cepat, misalnya setiap 6 bulan.
Untuk melakukan BMD serial, setiap Pusat BMD harus
menentukan Least Significant Change (LSC). Selain itu
setiap pergantian sistem DXA atau perubahan operator
BMD, juga harus dihitung presisinya. Bila perubahan BMD
serial sama atau lebih dari LSC yang telah dihitung, maka
perubahan tersebut dianggap bermakna. Pada BMD
serial, yang dibandingkan adalah nilai BMD areal, bukan
nilai T-score. Selain itu BMD yang dilakukan dengan alat
yang berbeda tidak dapat dibandingkan, karena mungkin
berbeda sumber energinya, berbeda kalibrasinya, berbeda
detektornya dan berbeda ROInya.

Gambar 1. Macam-macam alat densitometri

,te.*,?

.!.,!

PELAPORAN BMD
Pelaporan hasil pemeriksaan BMD awal dan BMD ulangan
berbeda dan harus diperhatikan baik oleh operator, analis

yang mengevaluasi hasil BMD maupun dokter yang


membaca hasil BMD tersebut.
Pelaporan BMD awal harus meliputi data demografik
(umur, jenis kelamin, ras, tinggi badan, beratbadan), dokter
yang meminta pemeriksaan BMD, dokter yang membaca
hasil pemeriksaan BMD, indikasi pemeriksaan, status
menopause pasien, alat BMD yang digunakan, hasil BMD
yang meliputi ROI, BMD areal dalam grlcm2, T-score,
Z-score, Kriteria diagnostik WHO, risiko fraktur, anjuran
evaluasi medik untuk mencari kemungkinan penyebab

Gambar 2. Densitometri lumbal

;t l:'tri,

osteoporosis sekunder, anjuran untuk BMD ulangan


berikutnya.

Pada pelaporan BMD ulangan (serial) harus


dicantumkan ROI yang sebelumnya dan berikutnyayar,g
dibandingkan, nilai LSC di Pusat BMD tersebut, pelaporan
adanya perubahan yang bermakna atau tidak, baik dalam
g/cm2 maupun dalam%o, dan anjuran untuk pemeriksaan

7.,

i,.

kemungkinan etiologi osteoporosis sekunder, evaluasi


laboratorium, identifikasi faktor risiko fraktur dan
kehilangan massa tulang yang cepat, evaluasi radiologik,
tindakan pencegahan umum dan anjuran terapi.

arF,

Gds{ffr

l}tritr

kr
,94
ir1

"i
:t:
l?n

l
;:
<

.:
;l
:'

i
q,
f

I ria

11

':,

BMDberikutnya.

Selain itu, pada pelaporan BMD juga dapat


dicantumkan rekomendasi untuk menyingkirkan

;r ,{ i$ s:. 'i * Y ':.

Gambar 3. Densitometri panggul

'

2482

RELJMA-^IOLOGI

REFERENSI

(eiryer Ea&j tt&

8WtW1

Yirt{s#

Bonnick SL. Bone Densitometry in Clinical Practice: Application


and Interpretation Humana Press, 1998, New Jersey.
Bonnick SL, Faulkner KG, Miller PD, McClung MR. ISCD
Certification Course Clinical Track: Learning objectives, Core

,13

0$
0$

cu
AX

,2

01,
811
0,1

1fi3
afl!0str1881s;ffi
AS lyeasj

f.d,!

Ai&$i*
-{

ffi
{l4l

rq.+f*e

t121

4i

iFr

Str$r*
wr$
*fi1*
*rr! r3i

i:g:
+.ei

\i&

il):
!{.5?:

Gambar 4. Densitometri lengan bawah

l*1

r@ &rrhM.{
{*) r&
;i

-:5

teaching points and Suggested readings International ociety of


Clinical Densitometry, 2000.
Faulkner KG Clinical Use of Bone Densitometri In: Marcus R,
Feldman D, Kelsey J (eds) Osteoporosis, vol 2, 2nd edition.
Academio Press, San Diego 2001:433-58
Kanis JA. Assessment of Fracture Risk: Who Should be Screened ?
In: Far,us MJ et al (eds). Primer on the Merlabolic one Diseases
and Disorders of Mineral Metabolism. 5th ed American Society
of Bone and mineral Research, Washington DC 2003:316-22.
Miller PD, Bonnick SL. Clinical Application of Bone
Densitometry. In: Favus MJ et al (eds). Primer on the Mertabolic
one Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th ed
American Society of Bone and mineral Research, Washington
DC 1999:152-9

389
NYERI
Bambang Setiyohadi, Sumariyono, Yoga I. Kasjmir, Harry Isbagio, Handono Kalim

the study of
pengalaman
pain (IASP), nyeri didefinisikan sebagai
sensoris dan emosional yang tidak menyenangkan yang
berhubungan dengan kerusakan jaringan atau potensial
akan menyebabkan kerusakan jaringan. Persepsi yang
disebabkan oleh rangsangan yang potensial dapat
menimbulkan kerusakan jaringan disebut no s is eps ion.

Menurut The International Association

for

Nosisepsion merupakan langklah awal proses nyeri.


Reseptor neurologik yang dapat membedakan antara
rangsang nyeri dengan rangsang lain disebut nosiseptor.
Nyeri dapat mengakibatkan impairment dan disabilitas.
Impairment adalah abnormalitas atau hilangnya struktur
atau fungsi anatomik, fisiologik maupun psikologik.
edangkan d i s ab il i t as adalah hasil dari imp a ir m ent, y ait:.t
keterbatasan atau gangguan kemampuan untuk melakukan
aktivitas yang normal.
S

Persepsi yang diakibatkan oleh rangsangan yang


potensial dapat menyebabkan kerusakan jaringan disebut
nosisepsi, yang merupakan tahap awal proses timbulnya
nyeri. Reseptor yang dapat membedakan rangsang noksius

dan non-noksius disebut nosiseptor. Pada manusia,


nosiseptor merupakan terminal yang tidak tediferensiasi
serabut a-delta dan serabut c. Serabut a-delta merupakan
serabut saraf yang dilapisi oleh mielin yang tipis dan
berperan menerima rangsang mekanik dengan intensitas

menyakitkan, dan disebut juga high-threshold


mechanoreceptors, Sedangkan serabut c merupakan
serabut yang tidak dilapisi mielin.

Intensitas rangsang terendah yang menimbulkan


persepsi nyeri, disebut ambang nyeri. Ambang nyeri
biasanya bersifat tetap, misalnya rangsang panas lebih
dari 50"C akan menyebabkan nyeri. Berbeda dengan
ambang nyeri, toleransi nyeri adalah tingkat nyeri tertinggi

sehari-hari, toleransi nyeri lebih penting dibandingkan


dengan ambang nyeri.

TERMINOLOGI NYERI

Alodinia adalah nyeri yang dirasakan oleh pasien akibat


rangsang non-noksius yang pada orang normal,
tidakenimbulkan nyeri. Nyeri ini biasanya didapatkanpada

pasien dengan berbagai nyeri neuropatik, misalnya


neuralgia pasca herpetik, sindrom nyeri regional kronik
dan neuropati perifer lainnya.
adalah nyeri yang berlebihan, yang ditimbulkan
oleh rangsang berulang. Kulit pada area hiperpatia biasanya

Hiperpatia

tidak sensitif terhadap rangsang yang ringan, tetapi


memberikan respons yang berlebihan pada rangsang
multipel. Kadang-kadang, hiperpatia disebut juga

dl sestesi

sumasl.

Disestesi adalah adalah parestesi yang nyeri. Keadaan ini


dapat ditemukan pada neuropati perifer alkoholik, atau
neuropati diabetik di tungkai. Disestesi akibat kompresi
nervus femoralis lateralis akan dirasakan pada sisi lateral

tungkai dan disebut meralgia parestetika.


Parestesi adalah rasa seperti ternrsuk jarum atau titik-titik
yang dapat timbul spontan atau dicetuskan, misalnya ketika
saraftungkai tertekan. Parestesi tidak selalu disertai nyeri;
bila disertai nyeri maka disebut disestesi.

Hipoestesia adalah turunnya sensitifitas terhadap


rangsang nyeri. Area hipoestesia dapat ditimbulkan dengan
infiltrasi anestesi 1okal.

yang dapat diterima oleh seseorang. Toleransi nyeri


berbeda-beda antara satu individu dengan individu lain

Analgesia adalah hilangnya sensasi nyeri pada rangsangan


nyeri yang normal. Secara konsep, analgesia merupakan

dan dapat dipengaruhi oleh pengobatan. Dalam praktek

kebalikan dari alodinia.

2483

2484

Anestesia dolorosa yaitu nyeri yang timbul di daerah yang


hipoestesi atau daerah yang didesensitisasi.

Neuralgia yaitu nyeri yang timbul di sepanjang distribusi


suatu persarafan. Neuralgiayarrg timbul di saraf skiatika
atau radiks Sl, disebut Skiatika. Neuralgia yang tersering
adalah neuralgia trigeminal.

REUMA-IOLOGI

sudah tidak ada. Biasanya pasien merasakan rasa seperti

terbakar, seperti tersengat listrik atau alodinia dan


disestesia.

Nyeri psikogenift yaitu nyeri yang tidak memenuhi kriteria


nyeri somatik dan nyeri neuropatik, dan memenuhi
untuk depresi atau kelainan psikosomatik.

Nyeri tabetik, yaitu salah satu bentuk nyeri neuropatik


yang timbul sebagai komplikasi dari sifilis

Nyeri sentral, yaitu nyeri yang diduga berasal dari otak


atau medula spinalis, misalnya pada pasien stroke atau
pasca trauma spinal. Nyeri terasa seperti terbakar dan
lokasinya sulit dideskripsikan.

Nyeri pindah (refewed pain) adalah nyeri yangdirasakan


ditempat lain, bukan ditempat kerusakan jaringan yang
menyebabkan nyeri. Misalnya nyeri pada infark miokard
yang dirasakan di bahu kiri atau nyeri akibat kolesistitis

Nyeri nosiseptifi

kiteria

NVeri somatik

'{

(
I

Nyeri viseral

--r{
Nyeri non-nosiseOtif

I
.j

Nyeri neuropatik

Nyeri psikogenik

yang dirasakan di bahu kanan.

Nyeri fantom yaitu nyeri yang dirasakan paada bagian


tubuh yang baru diamputasi; pasien merasakan seolaholah bagian yang diamputasi itu masih ada.
Substansi algogenik adalah substansi yang dilepaskan
oleh jaringan yang rusak atau dapat juga diinjeksi

MEKANISME NYERI

subkutaneus dari luar, yang dapat mengaktifkan nosiseptor,

landin terdapat di jaringan; kinin berada di plasma;

Proses nyeri mulai stimulasi nociceptor oleh stimulus


noxiuos sampai terjadinya pengalaman subyektif nyeri
adalah suatu seri kejadian elektrik dan kimia yang bisa
dikelompokkan menjadi 4 proses, yaitu: transduksi,

substansi-P berada di terminal saraf aferen primer; histamin


berada didalam granul-granul sel mast, basofil dan trombosit

transmisi. modulasi dan persepsi.


Secara singkat mekanisme nyeri dimulai dari stimulasi

Nyeri akut, yaitu nyeri yang timbul segera setelah

nociceptor oleh stimulus noxiuos pada jaringan, yalg


kemudian akan mengakibatkan stimulasi nosiseptor dimana

misalnya histamin, serotonin, bradikinin, substansi-p, K*,


Prostaglandin. Serotonin, histamin, K*, Ht, dan prostag-

rangsangan dan hilang setelah penyembuhan.

disini stimulus noxious tersebut akan dirubah menjadi

Nyeri kronik, yaitu nyeri yang menetap selama lebih dari

postensial aksi. Proses ini disebut transduksi atau aktivasi

3 bulan walaupun proses penyembuhan sudah selesai.

reseptor. Selanjutnya potensial aksi tersebut akan

KLASIFIKASI NYERI
Nyeri nosiseptif, adalah nyeri yang timbul sebagai akibat
perangsangan pada nosiseptor (serabut a-delta dan
serabut-c) oleh rangsang mekanik, termal atau kemikal.

Nyeri somatik adalah nyeri yang timbul pada organ non


viseral, misal nyeri pasca bedah, nyeri metastatik, nyeri
tulang, nyeri artritik.

Nyeri viseral adalah nyeri yang berasal dari organ viseral,


biasanya akibat distensi organ yang berongga, misalnya
usus, kandung empedu, pankreas, jantung. Nyeri viseral
seringkali diikuti referted pain dan sensasi otonom, seperti
mual dan muntah.

Nyeri neuropatik, timbul akibat iritasi atau trauma pada


saraf. Nyeri seringkali persisten, walaupun penyebabnya

ditransmisikan menuju neuron susunan saraf pusat yang


berhubungan dengan nyeri. Tahap pertama transmisi
adalah konduksi impuls dari neuron aferen primer ke komu
dorsalis medula spinalis, pada komu dorsalis ini neuron
aferen primer bersinap dengan neuron susunan sarap
pusat. Dari sinijaringan neuron tersebut akan naik keatas
di medula spinalis menuju batang otak dan talamus.
Selanjutnya terjadi hubungan timbal balik antara talamus
dan pusat-pusat yang lebih tinggi di otak yang mengurusi
respons persepsi dan afektif yang berhubungan dengan
nyeri. Tetapi rangsangan nosiseptifptif tidak selalu
menimbulkan persepsi nyeri dan sebaliknya persepsi nyeri
bisa terjadi tanpa stimulasi nosiseptifptif. Terdapat proses
modulasi sinyal yang mampu mempengaruhi proses nyeri
tersebut, tempat modulasi sinyal yang paling diketahui
adalah pada kornu dorsalis medula spinalis. Proses terakhir
adalah persepsi, dimana pesan nyeri di relai menuju ke

otak dan menghasilkan pengalaman yang tidak


menyenangkan.

2485

NYERI

neuron susunan saraf pusat di kornu dorsalis medula


spinalis.

Medula Spinalis
Kornu dorsalis medula spinalis merupakan relay point
pertama yang membawa informasi sensoris ke otak dari

perifer. Gray matter mengandung badan sel saraf dari


neuron-neuron spinalis dan white matter mengandung
axon yang naik atau turun dari otak. Rexed memb agi gray
matter menjadi 10 lamina. Lamina I - VI terdapat pada komu
lvlain

sensory nucleus-

ofnV

- 1\

(secondary)
---Ventral
trigeminothalamic

dorsalis dan mengandung interneuron yang merelay


informasi sensoris menuju ke otak

Pada kornu dorsalis serabut aferen nosisepsi

MEDULA

- -'

Anterolateral
fasciculus;
spinothalamic
spinoreticular
spinomesen@Phalic

CERVICAL
CORD

THORACIC
CORD

membentuk hubungan dengan neuron-neuron proyeksi


atau intemeuron inhibisi atau eksitasi lokal untuk mengatur
aliran informasi nosisepsi ke pusat yang lebih tinggi.
Terdapat 3 kategori neuron pada kornu dorsalis yaitu
neuron proyeksi, interneuron eksitasi dan interneuron

inhibisi. Neuron proyeksi bertanggung jawab untuk


membawa signal aferen ke pusat yang lebih tinggi. yang
terdiri dari 3 tipe neuron yaitrt nocicptive-spesific cells
(NS), /ow treshold (LT) neuron datwide dynamic range
(WDR) neuron.

NEU ROTRANSMITER PADA KORNU DORSALIS


Dorsal root ganglion

----

Terdapat banyak neurotransmiter yang berperanan pada

proses nosiseptif

Conduction

3-30

<3

Neuron
diameter

tetapi tidak ada bukti yang meyakinkan adanya


neurotransmiter tunggal untuk nyeri. Distribusi dari

Characteristics

(rrm)

12-22
4-12
4-12
1-5
1 5-4
<15

Meskipun

neuropeptida dan asam amino tertentu berperan penting,

Gambar 1. Mekanisme proses nyeri

Type velocity
(m/s)
60-120
Ao
50-70
A0
35-70
41
5-30
A6

di kornu dorsalis.

Skeletal motor (M)


Touch, vibration, light pressure (l\4)

lntrafusalproprioception(M)
Primary nociceptive afferent (l\4)
Autonomic preganglionic (l\4)
Primary nociceptive afferent (unM)
Autonomic postganglionic (unM)

Aspek Perifer Nosisepsi


Terdapat2 tipe serabut saraf aferen primer nosiseptif yaitu
serabut A' dan serabut C. Dua fungsi utama serabut saraf
aferen primer adalah transduksi stimulus dan transmisi

stimulus menuju susunan saraf pusat. Badan sel dari


neuron-neuron ini terdapat pada ganglion radix dorsalis.
Axon dari neuron ini memiliki dua cabang yaitu yang
menuju perifer, yang bagian terminalnya sensitif terhadap
stimulus noxious; dan cabang lainya yang menuju susunan
saraf pusat, dimana kemudian akan bersinap dengan

neuropeptida ini bisa berbeda di antara beberapajaringan.


Misalnya neuron radix dorsalis yang menginervasi viseral
umunmnya umumnya kaya akan substansi P dan CGRP

dibanding dengan yang menginervasi kulit. Stimulus


noxious akan mencefuskan pelepasan glutamat dan dan
beberapa asam amino lain yang terdapat bersama-sama
peptida pada terminal aferen primer.
Glutamat dan aspartat adalah neurotransmiter utama
dalam exitatoty transmission pada tingkat spinal. Bahan
ini disimpan pada terminal aferen primer nosiseptor dan
dilepaskan sebagai respons terhadap aktivitas nosiseptif.

Terdapat banyak neurotransmiter inhibitor yang


memodulasi nosisepsi di segmen kornu dorsalis, seperti
somatostatin, GABA, adenosin, alfa2 adretergik, taurin
dan endocanabinoid.

Dari Medula Spinalis Menuju ke Otak


Sinyal nosiseptifyang menuju ke kornu dorsalis di relay
menuju pusat yang lebih tinggi di otak melalui beberapa
jalur yaitu traktus spinotalamikus, yang merupakan jalur

nyeri utama; traktus spinoretikularis dan traktus


spinomesencephalic

2486

Di Tingkat Otak
Terdapat beberapa nukleus pada talamus lateral yaitu

nukleus ventral posterior lateral, nukleus ventral


posterior medial, nukleus ventral posterior inferior dan
bagian posterior dari nucleus ventromedial; serla di daerah

medial talamus yaitu talamus centrolateral, bagian


ventrocaudal dari nukleus dorsomedial dan nukleus para
fasikular yang berperanan pada proses nyeri. Didaerah

kortex cerebri yang memiliki fungsi nosisepsi adalah


korteks somatosensor primer, somatosensor sekunder serta
daerah disekitarnya di parietal operculum, itsula, anterior

cingulate cortex dan korteks prefrontal.

MODULASI NOSISEPTIF
Terdapat beberapa tempat modulasi nyeri, tetapi yang
paling banyak diketahui adalah pada kornu dorsalis medula
spinalis. Eksitabilitas neuron-neuron di medula spinalis
tergantung dari keseimbangan dari input yang berasal dari
nosiseptor aferen primer, neuron intrinsik medula spinalis
dan descending system yang berasal dari supra spinal.

KONTROL SEGMENTAL (SPINAL)

Modulasi pada tingkat spinal aktivitas nosiseptif


melibatkan sistem opioid endogen, inhibisi segmental,
keseimbangan aktivitas antara input nosiseptif dan input
aferen lainya serta descending control mechanism.

Reseptor opioid merupakan tempat kunci dalam


analgesia. Mekanisme analgesi utama dari opioid adalah

REI,JMAiNOI.OGI

serabut A dan serabut C. TENS untuk menghilangkan


nyeri didasark an pada teori ini.

Kontrol S u praspina ll Descend i ng Controt


Kontrol nyeri supraspinal melalui dua jalur yang berasal
dari midbrain (periaqueductal gray matter dan locus
ceruleus) dan medula oblongata(nucleus raphe magnus
dan nukleus reticularis giganto cellularis). Sistem modulasi

nyeri ini menuju medula spinalis melalui funikulus dorsolateral. Neuron-neuron di rostroventral medula oblongata
membuat koneksi inhibisi pada komu dorsalis lamina I, II
dan V. Sehingga stimulasi neuron di rostroventral medula
oblongata akan menghambat neuron-neuron komu dor-

salis neuron-neuron traktus spinotalamikus yang


memberikan respons stimulasi noxious. Serabut desenden
lain yang berasal dari medula oblongata dan pons juga
berakhir pada kornu dorsalis superfisial dan menekan

aktivitas nosiseptif neuron kornu

dorsalis.

Neurotransmiter utama yang berperanan pada descendin g p

ain c ontro I irri adalah serotonin (5-hydroxytryptamine,

5 HT) dan norepineprin (noradrenalin). Neuron-neuron


serotoninergik dan noradrenergik turun melalui funikulus
dorsolateral dari batang otak menuju medula spinalis dan
berakhir pada kornu dorsalis, sangat berperanan pada
modulasi nyeri. Aktivasi Reseptor + 2 adrenergik akan
mengakibatkan antinosisepsi. Sejumlah subtipe reseptor

serotoninergik telah diketahui di medula spinalis dan


berberanan dalam transmisi nyeri. Stimulasi elektrik pada
daerah periaqueductal dan nukleus raphe magnus akan
mengakibatkan analgesia melalui pelepasan serotonin dan

norepineprin endogen.

melalui inhibisi presinap dari injury-evoked neurotransmitter release dari neuron nosiseptif aferen primer (lebih
da;i 70o/o dari total OP3 (%) receptor site terdapat pada
terminal aferen primer). Opioid endogen tampaknya juga
menyebabkan inhibisi postsinap neuron nociresponsive
komu dorsalis. Transmisi input nosiseptif pada medula

spinalis bisa dihambat oleh aktivitas segmental dan


aktivitas neuron descenden dari pusat supraspinal. GABA
dan glisin berperan penting pada inhibisi segmental nyeri
di medula spinalis. GABA memodulasi transmisi aferen
informasi nosiseptif melalui mekanisme presinap dan
postsinap. Konsentrasi terbesar GABA adalah pada kornu
dorsalis, dimana disini merupakan neurotransmiter inhibisi
utama. Mekanisme modulasi informasi nosiseptif glisin di
komu dorsalis adalah melalui inhibisi postsinap.
Gate

ControlTheory

lnh ibitory
interneuron

Gambar 2. Teori gate

Aktivitas neuron di medula spinalis yang menerima input


dari serabut nosiseptif dapat dimodifikasi oleh input dari
neuron aferen non-nosiseptif. Konsep ini diperkenalkan
oleh Melzac dan Wall pada 1965 sebagai gate control
theory. Menurut teori ini aktivitas pada serabut aferen AB
menghambat respons neuron kornu dorsalis dari input

NYERIINFLAMASI
Pada proses

inflamasi, misalnya pada artritis, proses nyeri

terjadi karena stimulus nosiseptor akibat pembebasan

2487

ITYERI

berbagai mediator bikomiawi selama proses inflamasi


terjadi. Inflamasi terjadi akibat rangkaian reaksi imunologik
yang dimulai oleh adanya antigen yang kemudian diproses
oleh antigen presenting cel/s (APC) yang kemudian akan
diekskresikan ke permukaan sel dengan determinan HLA

langsung. Sebagian kerusakan jaringan pada proses


inflamasi disebabkan oleh radikal hidroksil bebas yang
terbentuk selama konversi enzimatik dari PGG, menjadi
PGH, atau pada proses fagositosis.
Pada proses inflamasi, terjadi interaksi 4 sistem yaitu

diikat oleh sel T melalui reseptor sel T pada permukaan sel

sistem pembekuan darah, sistem kinin, sistem fibrinolisis


dan sistem komplemen, yang akan membebaskan berbagai

T membenttk kompleks trimolekuler.

Kompleks

protein inflamatif baik amin vasoaktif maupun zat

trimolekuler tersebut akan mencetuskan rangkaian reaksi


imunolo gik dengan pelepasan berbagai sitokin (IL - l, IL-2)

kemotaktik yang akan menarik lebih banyak sel radang ke


daerah inflamasi.
Pada proses fagositosis oleh sel polimorfonuklear,
terjadi peningkatan konsumsi O, dan produksi radikal
oksigen bebas seperti anion superoksida (O, ) dan
hidrogen peroksida (HrOr). Kedua radikal oksigen bebas
ini akan membentuk radikal hidroksil reaktif yang dapat
menyebabkan depolimerisasi hialuronat sehingga dapat

yang sesuai. Antigen yang diekspresikan tersebut akan

sehingga terjadi aktifasi, mitosis dan proliferasi sel T


tersebut. Sel T yang teraktifasi juga akan menghasilkan
berbagai limfokin dan mediator inflamasi yang bekerja
merangsang makrofag untuk meningkatkan aktivitas
fagositosisnya dan merangsang proliferasi dan aktivasi
sel B untuk memproduksi antibodi.
Setelah berikatan dengan antigen, antibodi yang
dihasilkan akan membentuk kompleks imun yang akan
menendap pada organ target dan mengaktifkan sel radang
unhrk melakukan fago sitosis yang diikuti oleh pembebasan
metabolit asam arakidonat, radikal oksigen bebas, enzim
protease yang pada akhimya akan menyebabkan kerusakan

pada organ target tersebut.

merusak rawan sendi dan memrrunkan viskositas cairan sendi.

NYERIPSIKOGENIK
Nyeri dapat merupakan keluhan utama berbagai kelainan
psikiatrik, psikosomatik dan depresi terselubung. Pasien

Kompleks imun juga dapat mengaktifasi sistem

nyen kronik akibat trauma yang berat, misalnya kecelakaan,

komplemen dan membebaskan komponen aktif seperti C3a


dan C5a yang merangsang sel mast dan trombosit untuk

peperangan dan sebagainya, seringkali mennjukkan


gambaran posttraumatic stress disorder, dimana pasien

membebaskan amina vasoaktif sehingga timbul

selalu merasa dirirrya sakit walaupun secara medik kelainan

vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vaskular.

fisiknya sudah sembuh. Dalam hal ini, pasien harus

Selain itu komponen komplemen C5a juga mempunyai efek

diyakinkan bahwa keadaan psikologik ini sering terjadi dan

kemotaktik sehingga sel-sel polimorfonuklear dan

dia harus berusaha untuk mengatasinya dengan baik

mononuklear akan berdatangan ke daerah inflamasi.

karena keadaan fisiknya sebenarnya sudah sembuh.

Sej ak

tahun 1 97 I , tetah diuketahui bahwa

rodutkj alur

siklooksigenase (COX) metabolisme asam arakidonat


mempunyai peranan yang besar pada proses inflamasi.
Terdapat 2 isoform jalur COX yang disebut COX-1 dan
COX-2. Jalur COX-l mempunyai fungsi hsiologis yang
aktifasinya akan membebaskan eikosanoid yang terlibat

Nyeri pada merupakan salah satu bentuk kelainan


psikosomatik, dimana pasien mengekspresikan konflik
yang tidak disadarinya sebagai keluhan fisik. Keluhan ini
dapat sedemikian beratnya sehingga mempengaruhi
aktivitas sehari-harinya, termasuk pekerj aannya, aktivitas
sosialnya dan hubungan interpersonalnya. Biasanya

dalam proses fisiologis sepeerti pros tas iklin, tromboksandan prostaglandin-E r(PGEr). Sebaliknya, jalur COX-2
akan men gha silkan p r o s t a g I an d i n p r o i nfl a m at if y ar.g akan

pasien akan merasa selalu sakit dar' membutuhkan


perhatian medik mengenai penyakitnya. Pasien dengan

bekerjasama dengan berbagai enzim protease dan

tubuhnya atau lebih sedemikian beratnya sehingga


membutuhkan perhatian dokter. Keluhan nyeri ini sangat

A,

mediator inflamasi lainnya dalam proses inflamasi.


Dalam proses inflamasi, berbagai jenis prostaglandin

seperti PGE, PGE2, PGI2, PGD2 dan PGA, dapat


menimbulkan vasodilatasi dan demam. Di antara berbagai
jenis prostaglandin tersebut, PGI2, merupakan vasodilator
terkuat.
Peranan prostaglandin dalam menimbulkan nyeri pada
proses inflamasi ternyata lebih kompleks. Pemberian PGE

nyeri psikosomatik akatmengeluh nyeri pada satu bagian

menonjol dan tampak bahwa faktor-faktor psikologik akan

sangat mempengaruhi timbulnya nyeri, perjalanan


penyakit dan eksaserbasi nyerinya, tetapi hal ini tidak
disadari oleh pasien dan selalu akan disangkal sehingga
sangat menyulitkan pengobatan. Pasien akhirnya akan
tergantung pada berbagai obat analgesik, apalagi bila
psikoterapi tidak berhasil atau diabaikan.

pada binatang percobaan tidak terbukti dapat


memprovokasi nyeri secara langsung, tetapi harus ada
kerjasama sinergistik dengan mediator inflamasi yang lain
seperti histamin dan bradikinin.
Selain itu, tidak terdapat bukti yang kuat bahwa prostaglandin dapat menimbulkan kerusakan jaringan secara

DEPRESI PADA NYERI KRONIK


Secara tradisional perbedaan nyeri akut dan kronik
didasarkan pada interval waktu sejak mulainya nyeri, ada

2488

yang menyebutkan 3 bulan dan adayatgmenyebutkan 6


bulan sejak mulainya nyeri digunakan sebagai batas nyeri
akut dan kronik. Batasan lain nyeri kronik adalah nyeri
yang terus berlangsung melebihi periode penyembuhan
cedera jaringan. Batasan ini relatif tidak tergantung pada
batasan waktu, tetapi sayangnya berapa lama proses
penyembuhan itu berlangsung masih belum begitu pasti.
Penulis lain mengartikan nyeri kronik sebagai nyeri yang
menetap lebih dari 3 bulan atau nyeri yang membutuhkan
waktu perbaikan yang lebih lama dari yang seharusnya
atau yang norrna.
Nyeri akut biasanya dicetuskan oleh cedera jaringan

tubuh dan aktivasi nociceptor pada tempat kerusakan


jaringan. Secara umum nyeri akut akan berakhir selama
waktu yang singkat dan sembuh bila kelainarr yatg
mendasari sudah sembuh.

Nyeri kronik biasanya dicetuskan oleh cedera tetapi


mungkin diperberat oleh faktor-faktor yang baik secara
patogenesis maupun fisikjauh dari penyebab aslinya. Pada
nyeri kronik, karena nyeri terus berlangsung tampaknya
faktor lingkungan dan afektif akhimya berinteraksi dengan
kerusakan jaringan, yang berpengaruh pada ter.ladinya
persistensi nyeri dan perilaku nyeri.
Banyak penelitian menunjukkan bahwa angka kejadian
depresi pada pasien nyeri kronik dan kejadian nyeri kronik
pada pasien depresi lebih tinggi dibanding populasi umum.
Pada penelitian epidemiologi di Kanada, yang meneliti
prevalensi dan korelasi depresi mayor pada pasien nyeri

pinggang kronik didapatkan bahwa depresi mayor 5,9oh


pada populasi yang tidak nyeri dan 19,8o/opada populasi
nyeri pinggang kronik6. Pada penelitian ini juga didapatkan

orang-orang dengan nyeri pinggang kronik 6.2 kali


kemungkinan untuk depresi dari pada orang yang tidak
nyeri. Demikian juga sebaliknya angka kejadian nyeri pada
pasien depresi lebih tinggi (30-60%;) dari pada orang yang

tidak depresi. Tetapi penelitian penelitian tersebut tidak


menjelaskan apakah depresi menyebabkan nyeri kronik
atau sebaliknya nyeri kronik yang menyebabkan depresis.

Terdapat beberapa teori yang berusaha menjelaskan


hubungan antara depresi dan nyeri kronik yaitu teori
biologi, psikologi dan sosiologi. Pada makalah ini akan
dibahas mekanisme kaitan nyeri kronik dan depresi dari
sudut pandang teori biologi.

REIJMATOI.OGI

sensitivitas yang lebih tinggi terhadap stimulus noxious,


dengan kata lain pasien depresi memiliki ambang nyeri
yang lebih rendah. Pada penelitian terdahulu beberapa
penelitian mendukung teori ini, tetapi pada penelitian akhirakhir ini tidak terbukti. Nilai ambang nyeri baik terhadap
stimulus thermal maupun electric didapatkan meningkat
pada pasien depresi. Pada penelitian Lautenbacher dkk
didapatkan bahwa nilai ambang nyeri pasien depresi justru

lebih tinggi dari pada pasien dengan panic disorder


maupun orang sehat.

Biogenic Amine: Serotonin dan Norephineprine


Tingginya variasi hubungan antara tingkat beratnya cedera
dan beratnya nyeri telah diketahui sejak penelitian Henry
Behcer terhadap tentara di Anzio Beach pada perang dunia
ke dua. Sejak th 1970 banyak kemajuan yaitu identifikasi

adanya central neryous system mechanism of


pain modulaition.
Stimulasi pada rostral ventomedial medulla atau

endogenous

dorsolateral pontine tegmentum akan mengakibatkan


analgesia pada binatang percobaan dan inhibisi dari

spinal pain transmission. Rostral ventromedial


medulla adalah tempat utama neuron serotoninergik yang
menuju ke komu dorsalis medula spinalis. Dorsolateral
pontine tegmentum merupakan tempat utama neuron

noradrenergik yang menuju kornu dorsalis. Kedua


neurotransmitter ini menghambat nociceptive neuronneuron komu dorsalis.
Terdapat hipotesis bahwa mekanisme analgesia dan
antidepresi obat antidepresan yang memberikan efek

analgesia melalui peningkatan neurotransmisi


serotoninergik dan noradrenergik. Saling ketergantungan
antara sistem opioid dan nonopioid sudah dipikirkan pada

penelitian-penlitian yang menunjukkan peningkatan


analgesi opioid bila diberikan antidepresan, dan pemrunan

analgesia opioid setelah penurunan serotonin dan


norephineprin. Berdasarkan hal ini tampaknya biogenic
amine berperan sangat penting pada modulasi nyeri
endogen. Oleh karena terdapat deplesi atau gangguan
fungsi biogenic amine seperti serotonin dan norefineprin
pada depresi, maka bisa dipahami bahwa hal ini bisa
berperanan pada pengalaman dan penyampaian rasa nyeri
pada pasien depresi mayor.

Sensitivitas Nyeri
Banyak dibuktikan bahwa pasien-pasien depresi memiliki
lebih banyak keluhan nyeri dari pada yang tanpa depresi.
Beberapa penelitian menujukkan angka kejadian nyeri lebih
tinggi pada pasien depresi dibanding populasi umum. Data
prevalensi depresi di antara pasien klinik nyeri bervariasi,

KAJIAN AWAL TERHADAP RASA NYERI


Terdapat beberapa hal penting yang menjadi dasar kajian
awal terhadap rasa nyeri yang dikeluhkan seorang pasien,

yaitu:

tergantung metode penilaian dan populasi yang dinilai

yaitu antara 10%-100%. Sebaliknya keluhan nyeri


didapatkan pada 30-600/" pada pasien depresi. Hal ini
menimbulkan dugaan bahwa pasien depresi memiliki

Lokasi Nyeri
Mintalah pada pasien untuk menjelaskan daerah mana
yang merupakan bagian paling nyeri atau sumber nyeri.

2489

Walaupun demikian perlu diperhatikan bahwa lokasi


anatomik ini belum tentu sebagai sumber rasa nyeri yang
dikeluhkan pasien. Misalnya pada keluhan nyeri sciatic
yang dirasakan pasien sepanjang tubngkai bagian

Gejala Lain yang Menyertai

belakang, bukanlah lokasi sumber nyeri yang sebenarnya.

kelemahan?

Apakah pasien menderita keluhan lainnya di samping rasa

nyeri seperti mual dan muntah, konstipasi, gatal,


mengantuk atau terlihat bingung, retensio urinae serta

lntensitas Nyeri

Kesan dan Perencanaan Pengobatan

Pada umunya dipakai rating scale dengan analogi visual

Buatlah kesimpulan akan nyeri yang diderita pasien serta

atau dikenal sebagai Visual Analogue Scale (VAS).


Mintalah pasien membuat rating terhadap rasa nyerinya
(0-10) baik yang dirasakan saat ini, kapan nyeri yang

lakukan pemeriksaan fisik termasuk terhadap tanda-tanda


vital. Evaluasi terhadap pengobatan sebelumnya dan
apakah masih memberikan matfaat dalammengatasi rasa
nyeri yang diderita pasien atau tidak. Pada bagian ini perlu
dievaluasi pula seberapa jauh pasien memahami akan
masalah nyeri yang dialaminya. Selanjutnya pengobatan
nyeri itu sendiri sebaiknya dikomunikasikan lehih dalam
dengan pasien agar terdapat kesenjangan yang dapat
ditekan sekecil mungkin antara harapan seorang pasien
terhadap pengobatan yang diberikan oleh dokter dan hasil
pengobatan sebagai suatu kenyataan. Pada pengobatan

paling buruk dirasakan atau yang paling ringan dan pada


tingkatan mana rasa nyeri masih dapat diterima.

Kualitas Nyeri
Gunakan terminologi yang dikemukakan oleh pasien itu
sendiri seperti nyeri tajam, seperti terbakar, seperti tertarik,
nyeri tersayat dan sebagainya.

nyeri perlu diingat bahwa pendekatan awal adalah


Awitan Nyeri, Variasi Durasi dan Ritme

menggunakan tekhnik yang non invasif, sebagai contoh

Perlu ditanyakan kapan mulai nyeri terjadi, variasi lamanya


kejadian nyeri itu sendiri serta adakah irama atau ritme
terjadinya maupun intensitas nyeri. Apakah nyeri tetap
berada pada lokasi yang diceritakan pasien? Apakah nyeri
menetap atau hilang timbul (breakhtrough pain)?

menggunakan alat fisioterapi seperti ultra sonic lebih


diutamakan dibandingkan blok saraf dan sebagainya.
Mengenai pemeriksaan fisik nyeri reumatik, maka

Cara Pasien Mengungkapan Rasa Nyeri


Perhatikan kata yang diungkapkan untuk menggambarkan
rasa nyeri yang berbeda dari satu pasien ke pasien lainnya
dan tergantung dari pengalaman sebelumnya. Beberapa

kata di bawah ini yang biasanya diungkapkan pasien


berkaitan dengan rasa nyeri, yaitt: aching, stabbing,

diperlukan tekhnik tersendiri guna mendapatkan gambaran


rasa nyeri yang diderita pasien. Terdapat beberapa metoda
untuk mengkaji nyeri tekan, yaitu menggunakan 4-point
compres s ion technique, two -point technique, fwo-thumb

technique, single tuhum pressure technique, dan two


finger technique. Terhadap nyeri gerak umumnya
dilakukan gerakan pasiffleksi ekstensi sesuai dengan batas
lingkup gerak sendi (LGS) dari setiap sendi yang akan
diperiksa.

tender, tiring, numb, dull, crampy, throbbing, gnawing,


burning, penetrating, miserable, radiating, deep,

shooting, sharp, exhausting, nagging, unbearable,


squeezing dan pressure.

Faktor Pemberat dan yang Meringankan Nyeri


Apa saja yang dapat memperberat rasa nyeri yang diderita
pasien dan faktor apayatgmeringankan nyeri hendaklah
ditanyakan kepada pasien tersebut.

PENGUKURAN NYERI
Kesulitan dalam mengukur rasa nyeri ini disebabkan oleh
tingkat subyektivitas yang tinggi dan tentunya memberikan
perbedaan secara individual. Di samping itu sebagaimana
dikemukakanpadakajian awal terhadap nyeri di atas, belum

terdapat metoda yang baku baik klinis maupun


menggr.rnakan alat atau pemeriksaan yang dapat diterapkan
pada semuajenis nyeri. Sebagai salah satu contoh sulitnya

Pengaruh nyeri
Dampak nyeri yang perlu ditanyakan adalah seputar

mengukur nyeri adalah ketidaktepatan apa yang

kualitas hidup atau terhadap hal-hal yang lebih spesifik


seperti pengaruhnya terhadap pola tidur, selera makan,
enerji, aktivitas keseharian (activities of the daily living),

mendapatkan kata yang tepat dalam mendeskripsikan rasa


nyeri, kebingungan, kesulitan mengingat pengalaman, dan
penyangkalan terhadap intensitas nyeri.

hubungan dengan sesama manusia (lebih mudah

Pengukuran nyeri seyogyanya dilakukan seobyektif


mungkin dan dapat menggunakan beberapa metoda

tersinggung dan sebagainya) atau bahkan terhadap mood


(sering menangis, marah atau bahkan berupaya bunuh diri),
kesulitan berkonsentrasi pada pekerjaan atau pembicaraan

dan sebagainya.

dikemukakan oleh pasien, misalnya kesulitan pasien

pengukuran dan terbanyak adalah dengan kwesioner serta


observasi pola perilaku terkait dengan rasa nyeri. Kategori
pengukuran nyeri beragam sekali namun yang termudah

2490

REI.JM/{IOLOGI

yaitu: pengukuran nyeri dengan skala kategorikal,

Kelemahan dari pengukuran nyeri secara kategorikal

numerikal dan pendekatan multidimensional. Masing-

ini adalah kecenderungan pasien untuk lebih condong


pada kategori ke arah tengah yaitu nyeri sedang

masing pendekatan pengukuran nyeri ini memiliki kelebihan


dan kekurangan masing-masing serta tingkat obyektifitas-

subyektifitas berbeda-beda dan area yang menjadi tujuan


pengukuran apakah sensorik saja, apakah mencakup afektif
serta adakah sifat evaluatif dari instrumen dimaksud.
Pengukuran nyeri dapat merupakan pengukuran satu

dimensional saja (one-dimensional) atau pengukuran


berdimensi ganda (mu I t i - d im e n s i o n a[). P ada pengukuran
safu dimensional umumnya hatya mengukur pada satu
aspek nyeri saja, misalnya seberapa berat rasa nyeri
menggunakan pain rating scale yang dapat berupa
pengukuran kategorikal atau numerikal misalnya visual
analogue scale (VAS). Sedangkan pengukuran multidimensional dimaksudkan tidak hanya terbatas pada aspek
sensorik belaka, namun juga termasuk pengukuran dari

segi afektif atau bahkan prosesd evaluasi nyeri


dimungkinkan oleh metoda ini.

dibandingkan ke arah ringan atau hebat. Juga tidak terdapat


panduan deskripsi rasa nyeri yang memadai.

Pengukuran Nyeri Secara Numerikal


Numerical rating scale QI{SR) merupakan pengukuran nyeri
dimana kepada pasien dimintakan untuk memberikan angka

1 sampai 10. Nol diartikan sebagai tidak ada nyeri


sedangkan angka 10 diartikan sebagai rasa nyeri yang
hebat dan tidak tertahankan oleh pasien. Pengukuran ini
lebih mudah dipahami pasien baik bila kepada pasien
tersebut dimintakan secara lisan atau mengisi form kesioner.
Salah satu bentuk yang dianggap oleh sebagian peneliti
tidak identik adalah penggunaan visual analogue scale

atauVAS.

012345678910
llltttttttt

Pengukuran Nyeri Secara Kategorikal


Pengukuran nyeri tipe ini disebut sebagai pengukuran satu
dimensi (one dimensional) danbalkpasien maupun dokter

Worst
possible

No
pain

parn

dapat menggunakannya dengan mudah. Umumnya

nyeri ringan, nyeri sedang dan nyeri hebat. Satu contoh


kelompok ini yang banyak dipakai adalah verbal rating

Bentr.rk di atas dapat diubah menjadi bentuk lain yang


dikenal dengan ll-points box scale dimana angka-angka
diletakkan dalam kotak berj aj ar serial. Pasien diminta untuk
memberikan tanda silang pada intensitas nyeri yang

scale.

dirasakan.

ini menempatkan pasien

pada

bebeapa kategori yang umum dipakai yaitu: tidak ada

nyeri,

pengukuran kategorikal

Tidak terdapat nyeri tentunya diartikan pasien sebagai

tidak merasakan rasa nyeri. Sedangkan nyeri ringan


umumnya diartikan sebagai nyeri yang umumnya bersifat

10

siklik dan tidak mengganggu aktivitas keseharian.


Analgetikum biasanya efektif mengatasi nyeri ringan ini.
Dikatakan nyeri sedang bila nyeri bersifat episodik,
terdapat masa eksaserbasi. Umumnya nyeri masih dapat
ditolerir walaupun pasien membutuhkan analgetikum.
Pengobatan dengan analgetikum ini umumnya tidaklah
menghilangkan nyeri secara total. Rasa nyeri yang terjadi
akan meningkat apabila terjadi peningkatan aktivitas

banyak dipakai dalam berbagai studi klinis dan diterapkan

eseharian atau aktivitas yang tidak biasa dilakukan pasien.

terhadap berbagai jenis nyeri. Metoda pengukuran ini

Angka 0 menunjukkan tidak terdapat rasa nyeri


sedangkan l0 menandakan nyeri yang sangat hebat dan
tidak tertahankan.

Visual Analogue Scale


VAS adalah instrumen pengukuran nyeri yang paling

Apabila pasien dalam melakukan aktivitas kesehariannya

sebagaimana yang dikembangkan oleh Stevenson KK dan

merasa nyeri dan rasa nyeri tersebut mengganggu

kawan-kawan dari Pusat Penanganan Nyeri Kanker di


Wisconsin. Terdiri dari satu garis lurus sepanjang l0 cm.
Garis paling kiri menunjukkan tidak ada rasa nyeri sama
sekali, sedangkan garis paling kanan menandakan rasa
nyeri yang paling buruk. Kepada pasien dimintakan untuk
memberikan garis tegak lurus yang menandakan derajat
beratnya nyeri yang dirasakannya. Sebagai contoh bila
pasien tidak merasakan nyeri apapun, maka ia harus
menggariskannya pada ujung sisi kiri dari garis VAS
tersebut. Instrumen VAS ini tidak menggambarkan jenis
rasa nyeri yang dialamai pasien, mislanya shooting pain

aktivitasnya maka dikatakan pasien menderita nyeri hebat.

Nyeri hebat tidak dapat diatasi dengan analgetikum


sederhana atau hanya memberikan respons yang minimal.

Worst
No

pain

Moderate

Likert pain scale

Severe

ossibl
pain

dan sebagainya. Jadi sebagaimana pengukuran

2491

kategorikal, maka VAS juga mengukur nyeri secara satu


dimensi saja.

Pengukuran dengan VAS pada

nilai di bawah

dikatakan sebagai nyeri ringan; nilai antara4-7 dinyatakan


sebagai nyeri sedang dan di atas 7 dianggap sebagai nyeri
hebat.

Visual analogue scale

ini memiliki beberapa tipe.

Namun tetap mencerminkan satu dimensi pengukuran nyeri


saja.

Dua bentuk lagi hampir sama dengan tipe a namun


dalam posisi vertikal serta satu lainnya dibagi menjadi 20
skala interval.

Masih dalam kategori ini terdapat skala pengukran


nyeri yang lebih banyak dipakai pada anak-anak dan
dikenal sebagai faces scale. Intensitas nyeri digambarkan
oleh karikatur wajah dengan berbagai bentuk mulut.
Extreme
paln

Extreme
parn

Extreme

Mild Modetra Severe

parn

Extreme'
pain

No change

No

r",n

o09000@
Pada skala ini digambarkan garadasi emosional mulai

dari keadaan gembira sampai kesedihan yang dialami


paslen.

Pada dasarnya kedua jenis pengukuran di atas


merupakan pengukuran terhadap skala nyeri (pain scale).

Hingga saat ini terdapat 40 instrumen yang potensial


dipakai dalam pain scale tersebut. Adapun berbagai
pengukuran nyeri yang sering dijumpai adalah: verbal
rating scale, YAS, numerical rating scale, wisconsin brief
pain questionaire (Dout 1983) yang digunakan untuk
mengukur nyeri pada saat nyeri hebat, berapa lama
bertahan, rerata rasa nyeri dan nyeri saat ini, serta dampak

nyeri pada fungsi dan hasil pengobatan; memorial pain


questionaire (Fishman 1 987) berupa karlu dua sisi dimana
salah satu sisi menggambarkan intensitas nyeri dan mood
pasien dan sisi lain merupakan modifikasi Tursky.

berbagai dimensi yang berbeda-beda. Mislanya skala 3


dimensi yaitu: sensorik, afektif dan evaluatif sebagaimana
terlihat pada salah satu pengukuran yang paling banyak
dipakai untuk pendekatan multi-dimensional iniyaitt the
McGill Pain Questionaire (MPG, Melzack 1975) dalam
bentuk format lengkap atat Short Fozz (SF-MPQ). McGill
Pain Questionaire di atas membutuhkan waktu sekitar

menit untuk mengisinya, sedangkan Short form ny a


cukup 2-5 menit saja. Apabila dikaitkan dengan artritis,
maka arthritis impact measurement scales atau AIMS
(Meenan 1980) lah yang umumnya dipakai. AIMS ini
5- I 0

mengukur sembilan skala dimensi berbeda yaitu mulai dari


nyeri, mobilitas, aktivitas fisik, peran sosial, aktivitas sosial,

aktivitas hidup keseharian, depresi, ansietas dan


dexterity.

Bentuk-bentuk lain pengukuran nyeri multidimensional adalah: P atient outcome questionare didesain
untuk mengukur beratnya nyeri, intervensi, kepuasan
terhadap kontrol nyeri dan beberapa aspek lain dalam
pengobatan dan pemberian obat; Descriptor dffirential
scale (Gracey 1988) yang megukur komponen sensorik dan
afektif nyeri meggunakan skal a rasio; Integrated p ain s core
(Ventafridda 1983) yang mengukur baik intensitas maupun
durasi nyeri; P ain perception profile (Tursky 197 6) yang
digunakan untuk pengukuran dimensi sensorik, afektif dan
intensitas ty eri1' W est Haven-Yale multidimensional pain
inventory (Kerns 1985) berupa 52 itens pengukuran nyeri

kronik; Brief pain inventory (cleeland 1994) bagi


pengukuran nyeri kanker, demikian pula halnya dengan
(lnmet analgesic needs questionaire dan masih banyak
lagi yang dibuat untuk tujuan pengukuran ini baik pada
pasien dewasa maupun pada pasien anak-anak.

Pengukuran Nyeri Menggunakan Alat Elektromekanikal atau Alat Mekanis


Dolorimeter merupakan alat mekanis yang dipakai untuk
kwantifftasi ambang nyeri baikpada sendi maupunjaringan
lunak. Alat yang paling banyak dipakai adalah Chatillon
dolorimeter yang merupakan bentuk penyempurnaan dari
dolorimeter kuno Steinbrocker palpometer dan Hollander
palpameter. Dua jenis Chatillon dolorimeter yaitu dengan
tekanan l0 pound dan20 pound. Angka sepuluh pound
dikemukakan oleh McCarty sebagai tekanan maksimum
ibu jari pada pemeriksaan sendi. Analogi ibu jari digantikan
dengan rubber stopper setebal 1.5 cm pada alat tersebut.
Selanjutnya alat ini memiliki pula pegas lingkar dan
reading pointer yang akan memberikan pembacaan pada

skala tertentu. Kepada pasien dimintakan untuk


memberitahukan manakala ambang rasa nyeri tercapai

Pengukuran Nyeri Secara Multi-dimensional

dengan dilakukannya tekanan sebesar 5 pounds per detik


atau2kgper detik. Alat serupa dengaf tekanan 20 pound
dipakai apabila dengan alat l0 pound terlihat skor yang
rendah. Jenis lain dolorimeter adalah pneumatic pressure

Pengukuran nyeri dengan cara ini memberikan skala pada

dolorimeter dari Langley.

2492

REUMITIOI.OGI

PENATALAKSANAAN NYERI DENGAN OBAT.

masif, biasanya pada peminum berat atau pasien dengan

OBATAN

riwayat ulkus peptik. Alergi aspirin jarang terjadi dan


mungkin bermanifestasi sebagai rinorrhea, polip
nasal, asma, dan sangat jarang terjadi anafilaksis.
Aspirin pada dosis tinggi dapat menghasilkan zat yang

Terapi obat yang efektif untuk nyeri seharusnya memiliki


risiko relatif rendah, tidak mahal, dan onsetnya cepat. WHO
menganjurkan tiga langkah bertahap dalam penggunaan
analgesik. Langkah 1 digunakan untuk nyeri ringan dan
sedang, adalah obat golongan non opioid seperti aspirin,

asetaminofen, atau AINS,

ini diberikan tanpa obat

tambahan lain. Jika nyeri masih menetap atau meningkat,

langkah 2 ditambah dengan opioid, untuk non opioid


diberikan dengan atau tanpa obat tambahan lain. Jika nyeri
terus-menerus atau intensif, langkah 3 meningkatkan dosis
potensi opioid atau dosisnya sementara dilanjutkan non
opioid dan obat tambahan lain.
Dosis pengobatan harus dijadwal secara teratur untuk
memelihara kadar obat dan mencegah kambuhnya nyeri.

Dosis tambahan yang onsetnya cepat dan durasinya


pendek, digunakan untuk nyeri yang menyerang tiba-tiba.

Obat-Obatan Untuk Nyeri Ringan Sampai Sedang


Banyak orang dapat mengelola sakit dan nyeri dengan
analgesik OTC, termasuk aspirin, asetaminofen, dan
ibuprofen atau naproksen pada dosis 200 mg dosis
formulasi. Untuk nyeri yang sedang, salisilat, ANS, atau
asetaminofen dosis yang lebih tinggi sering sudah
memadai, jika tidak dokter dapat meresepkan obat-obatan
seperti kodein atau oksikodon.

mempengaruhi vitamin K, sehingga memperpanjang waktu


penggumpalan.
Asetaminofen. Asetaminofen pada dosis yang sama dengan
aspirin (650 mg oral setiap 4 jam) mempunyai efek analgetik
dan antipiretik yang sebanding tetapi efek antiinflamasinya
lebih rendah dibanding aspirin. Ini sangat berguna untuk
orang yang tidak dapat mentoleransi aspirin atau pada
gangguan perdarahan dan pada pasien yang mempunyai
risiko Reye 3 syndrome. Pada setiap dosis tinggi (misal >4

mg/hari pada pemberian jangka panjang, >7 mglhari


sekaligus) asetaminofen dapat menyebabkan hepatotoksik,

manifestasinya nekrosis hepatis yang ditandai dengan


meningkatny a kadar aminotransferase senrm. Toksisitas
dapat terjadi pada dosis lebih rendah pada pengguna alkohol
kronik.

Anti Inflamasi Non Steroid. Semua obatANS merupakan


analgesik, antipiretik dan antiinflamasi yang kerjanya
tergantung dosis. Prinsipnya, obat-obat tersebut digunakan

untuk mengontrol nyeri tingkat sedang pada beberapa


gangguan muskuloskeletal, nyeri menstruasi dan lainnya
terutama keadaan yang bisa sembuh sendiri termasuk

ketidaknyamanan pasca operasi.Aktivitas AINS


menghambat biosintesis prostaglandin. Prostaglandin

Aspirin. Aktivitas aspirin terutama disebabkan oleh

adalah

kemampuannya menghambat biosintesis prostaglandin.


Kerjanya menghambat enzim siklooksigenase secara
irreversibel (prostaglandin sintetase), senyawa yang

antaranya dibentuk karena respons kerusakan jaringan.

mengkatalisis perubahan asam arakidonat menjadi senyawa


endoperoksida, pada dosis tepat, obat ini akan menurunkan
pembentukan prostaglandin maupun tromboksan ,A.2 tetapi
tidak leukotrien. Sebagian besar dari dosis anti-inflamasi
aspirin akan cepat dideasetilasi membenhrk metabolit aktif
salisilat yang menghambat sintesis prostaglandin secara
reversibelAspirin umumnya digunakan sebagai obat pilihan

pertama untuk mengobati nyeri ringan sampai sedang,


aspirin ini merupakan antipiretik efektif dan agen anti
inflamasi. Efek analgesik dapat dicapai pada dosis yang
lebih rendah dibanding efek anti inflamasinya. Aspirin
tersedia dalam berbagai bentuk sediaan oral, yaitu 8l;325;
dan 500 mg. Biasanyapenggunaan I atau2 tablet (325-650
mg) setiap 4jam saatdiperlukan, diminum denganairminum.

Iritasi gastrointestinal dapat dikurangi dengan makanan


dan antasida. Aspirin dalam bentuk enteric coated yang
mana lebih mahal (Ecotrin dan lain-lain) sangat penting
untuk mencegah iritasi lambung tetapi absorbsinya lambat.
Efek samping utama aspirin terutama pada dosis tinggi atau
pemberian jangka panjang adalah iritasi lambung dan pada
pemeriksaan mikroskopik, perdarahan terjadi pada usus.
Kadang-kadang ini menjadi perdarahan gastrointestinal

famili hormone-like chemicals, beberapa di

Mekanisme yang lazim untuk semua AINS adalah


menginhibisi enzim siklooksigenase (COX). COX ini
diperlukan dalam pembentukan prostaglandin.
Enzim ini dikenal dalam dua bentuk, COX- I yang melindungi
sel-sel lambung dan intestinal dan COX-2 yang terlibatpada

proses inflamasi jaringan, tidak identik dengan


siklooksigenase yang ada pada kebanyakan sel lain di
dalam tubuh (COX-l). Banyak dari obat ini pada
beberapa tingkat, menginhibisi agregasi platelet dan bisa
menyebabkan perdarahan lambung (risiko ini berhubungan
dengan perdarahan traktus gastrointestinal atas 1,5 kali
normal dan insidensi lebih tinggi pada pasien berusia lanjut),
kerusakan ginjal (termasuk gagal ginjal akut, penunman
filtrasi glomerulair, sindroma nefrotik, nekrosis papilaris,

nefritis interstitial, dan asidosis renal tubuler tipe IV),


supresi sumsum tulang, rash, anoreksia, dan nausea.
Kerusakan ginjal lebih sering terjadi pada laki-laki tua,
pengguna diuretik, dan pasien dengan penyakit jantung.

AINS secara umum tidak diberikan pada pasien


yang menerima terapi antikoagulan oral. Keuntungan lain

AINS dibanding aspirin adalah durasi kerjanya yatg


lebih lama sehingga frekuensi pemberian lebih
rendah dan kepatuhan pasien lebih baik dan frekuensi
efek samping pada gastrointestinal lebih rendah.

2493

Obat-obatan untuk Nyeri Sedang sampai Berat

mg setiap 4-6 jam pada tablet yang mengandung aspirin

Opioid analgesik diindikasikan untuk nyeri sedang sampai


berat yang tidak berkurang dengan obat lain. Contohnya
termasuk nyeri akut pada trauma berat, luka bakar, infark
miokard, batu ureter, pembedahan dan nyeri kronik pada
penyakit progresif seperti AIDS. Opioid efektif, mudah
dititrasi dan mempunyai rasio manfaat-risiko yang baik.
Dosis besar opioid dibutuhkan untuk mengontrol nyeri
jika nyeri berat dan penanganan lebih luas diperlukanjika
nyerinya kronik. Opioid analgesik berguna juga untuk
menangani pasien yang dengan jalan yang lain tidak

325 mg atau 500 mg.

Meperidin. Meperidin 50-150 mg secara oral

atau

intramuskuler setiap 3-4 jam memberikan efek analgesikyang

sama seperti morfin pada nyeri akut tetapi sebaiknya


dihindari pada nyeri kronik yang berat karena durasi
kerjanya pendek dan pada insufisiensi renal karena
akumulasi toksik metabolit obat ini mencetuskan kejang.

Tramadol. Tramadol adalah analgesik atipikal dengan


gambaran opioid dannon opioid, mempunyai ke{arangkap.

berhasil. Terapi opioid yang berkelanjutan seharusnya


didasarkan pada evaluasi dokter terhadap kesimpulan

Tramadol dan metabolitnya mengikat reseptor opioid:


tramadol bekerja seperti trisiklik dan antidepresan untuk

penanganan (tingkat pengurangan nyeri, perubahan fungsi

memblok pengambilan kembali norepinefrin dan serotonin.


Dosis yang dianjurkan adalah 50-100 mg tiap 4-6 jam sampai
dosis total400 mg,4rari (maksimum 300 mg,4rari padapasien
umur 75 tahun atau lebih).

fisik dan psikologis, jumlah peresepan, nomor telepon,


kunjungan klinik atau unit kegawatan, rawat inap di rumah
sakit, dan lain-lain).
Pemberian opioid dalam dosis terapi secara berulang

terus-menerus dapat mengakibatkan toleransi


(peningkatan dosis opioid yang dibutuhkan untuk
mendapatkan efek analgesik yar.g sama) dan
ketergantungan fisik (gejala putus obat terjadi bila
tiba-tiba opioid dihentikan/ withdrawal syndrome atau
abstinence syndrome, teriadi variasi tingkat dan periode

penggunaan). Toleransi dan ketergantungan fisik


merupakan reaksi fisiologik normal dari terapi opioid dan

jangan dibingungkan dengan adiksi. Adiksi adalah


ketergantungan psikologik karena penyalahgunaan obat

(bervariasi dari manipulasi mencari obat sampai


penggunaan obat terus-menerus dengan fujuan non medis

dengan efek yang merugikan). Pasien dan anggota


keluarga dapat diedukasi tentang perbedaan toleransi,
ketergantungan fisik, serta adiksi dan risiko kecil adiksi
pada penggunaan opioidjangka panjang atau dosis tinggi
untuk mengurangi nyeri.

Obatan-obatan Adjuvant untuk Mengontrol Nyeri


Kortikosteroid sangat membanfu manajemen nyeri kanker.
Deksametasot 16-96 mg/hari secara oral atau intravena
atau prednison 40-100 mg/hari secara oral mempunyai
aktivitas antiinflamasi dan mengurangi edema serebral dan
medula spinalis. Karena obat-obatan ini mempunyai efek

anti emetik dan menstimulasi nafsu makan, ini


menguntungkan untuk penanganan kakeksia dan anoreksia.
Antikonrulsi (misalnya Fenitoin 300-500 mh/hari per
oral, Carbamazepin 200-1 600 mg,4rari per oral, Gabapentin

900-1800 mg/hari per oral), antidepresan (misalnya


Amitriptilin atau Desipramit25-L5} mglhari per oral), dan
anestesi lokal (misalnya Bupivacaine) sangat berguna

Antikonulsan generasi
baru, Gabapentin (neurontin) meningkatkan kadar
pada manajemen nyeri neuropati.

gamaaminobutirat otak, efektif untuk nyeri neuropati secra


luas. Neuroleptik (misalnya Metotrimeprazin 40-80 mg,Arari

Contoh obat agonis opioid yang sering digunakart antara

intramuskuler) membantu pada sindroma nyeri kronik

lain:

karena mempunyai efek antiemetik dan anti cemas.

Morfin Sulfat. Merupakan opioid yang sering diresepkan


dan tersedia dalam beberapa bentuk. Morfin 8-15 mg

PENATALAKSANAAN NYERI DENGAN METODE

subkutan atau intramuskular efektif untuk mengontrol nyeri


berat pada pasien dewasa. Pada infark miokard akut atau

YANG LAIN

edema pulmo akut terjadi kegagalan vaskular kiri,2-6 mg


disuntikkan pelan-pelan intravena pada 5 ml cairan salin.

Macam terapi non obat untuk manajemen nyeri adalah

jam sering
kerjanya
durasi
adiksi
karena
untuk
menangani
digunakan

jangka panjang ditambah suntikan steroid dapat

Metadon. Metadon

5-

l0 mg secara oral tiap

6-8

lama.

Kodein (sufat atau fosfat). Kodein sering digunakan


bersama dengan aspirin atau asetaminofen untuk
memperkuat efek analgesiknya. Kodein adalah penekan
batuk yang kuat pada dosis 15-30 mg oral tiap 4 jam.
Oksikodon dan hidrokodon. Obat-obat ini diberikan secara
oral dan diresepkan bersama analgesik lain. Dosisnya 5-7,5

Blok Saraf. Blok saraf

sederhana dengan anestetik lokal

meringankan nyeri bahu, nyeri dada dan nyeri paha. Blok


pada saraf simpatik dapat membantu untuk mengurangi
nyeri abdomen kronik, nyeri pelvis kromk dan angina kronik.

Injeksi pada sendi. Injeksi pada sendi menggunakan


steroid dan anestesi lokal dapat mengurangi nyeri dan
radang pada sendi spinal. Prosedur ini kalau perlu dilakukan

dengan bimbingan sinar X. Prosedur ini juga dapat


meredakan nyeri kronik pada sendi panggul dan sendi bahu.

2494

Terapi Stimulasi

ENS (Trans Cutaneous Electrical Stimulation)


menggunakan bantal khusus yang dihubungkan
dengan mesin kecil yang menghantarkan aliran listrik

REI,JMANOI.OGI

REFERENSI
Basbaum A. Anatomy and Physiology of Nociception In: Kanner R

memperbaiki kualitas nyeri. Program ini meliputi pemulihan


fisik, penerapan teknik relaksasi, informasi dan edukasi

(ed). Pain Managemen secrets. 9th ed. Hanley & Belfus Inc.
Philadelphia, 1997 :8-t2
Bellamy N. Musculoskeletal clinical metrology. London: Kluwer
Academic Publisher. 1993: 65-76 dan 117-134.
Beaulieu P, Rice ASC. Applied physiology of nociception. In :
Rowbotham DJ, Macintyre PE : Clinical pain management,
Acute pain. 2003 : l-16.
Currie SR, Wang JL. Chronic back pain and major depression in
general Canadian population. Pain 2004 ; 107 :54-60.
Handono K, Kusworini H. Penatalaksanaan nyeri yang rasional.
Kursus penatalaksanaan nyeri. Jakarta 2004 :3-8.
IASP Task Force on Taxonomy. Merskey H, Bogduk N. Eds.
Classification of chronic pain. Seattle: IASP Press. 1994:

tentang nyeri dan manajemennya, penatalaksanaan


psikologis dan intervensi (terapi kognitifl, bersamaan

209 -2t4.
Meliala KRT. L. Terapi rasional nyeri, Tinjauan khusus nyeri

lemah ke permukaan kulit dari area nyeri

Akupuntur

Program Manajemen Nyeri dan Bantuan psikologi


Merupakan program rehabilitasi berdasarkan psikologi
untuk pasien dengan nyeri kronik yang tidak pulih dengan
metode terapi. Program ini bertujuan untuk mengurangi
disabilitas dan distress yang disebabkan oleh nyeri kronik
melalui pengajaran fisik, psikologis dan teknis praktis untuk

dengan pemulihan aktivitas harian secara bertahap.

Pembedahan. Pada beberapa kasus, terapi bedah diperlukan

untuk mengurangi nyeri kronik. Terapi ini merupakan lini


terakhir yang dilalarkan bila semua usaha untuk mengurangi
nyeri gagal.

neuropatik. 2004.

Sullivan MD, Turk DC Psychiatric illness, depression, and


psychogenic pain. In : Bonicas, Management of pain 3rd
edition.2001:483-500
Turk DC, Okifuji A. Pain terms and taxonomi of pain. In : Bonicas,
Management of pain. 3rd edition . 2001 :17-25

390
ARTRITIS REUMATOID
I Nyoman Suarjana

PENDAHULUAN

Artritis reumatoid (AR) adalah penyakit autoimun yang


ditandai oleh inflamasi sistemik kronik dan progresif,
dimana sendi merupakan target utama. Manifestasi

klinik

klasik AR adalah poliartritis simetrik yang terutama


mengenai sendi-sendi kecil pada tangan dan kaki. Selain

lapisan sinovial sendi, AR juga bisa mengenai organorgan diluar persendian seperti kulit, jantung, paru-paru

dan mata. Mortalitasnya meningkat akibat adanya


komplikasi kardiovaskular, infeksi, penyakit ginjal,
keganasan dan adanya komorbiditas. Menegakkan
diagnosis dan memulai terapi sedini mungkin, dapat
menurunkan progresifitas penyakit. Metode tetapi yang
dianut saat ini adalah pendekatan piramidterballk (reverse
pyramid),yaifu pemberian DMARD sedini mungkin untuk
menghambat perburukan penyakit. Bila tidak mendapat

terapi yang adekuat, akan terjadi destruksi sendi,


deformitas dan disabilitas. Morbiditas dan mortilitas AR

mendapatkan prevalensi AR sebesar 0.2% di daerah rural


dan 0.3o/o di daerah urban. Sedangkan penelitian yang
dilakukan di Malang pada pendduduk berusia diatas 40
tahun mendapatkan prevalensi AR sebesar 0,5%o di daerah
Kotamadya dan0,60/o di daerah kabupaten. Di Poliklinik
Reumatologi RSUPN Cipto Mangunkusomo Jakarta, kasus
baru AR merupakan 4,1%o dari seluruh kasus baru tahun
2000 dan pada periode Januari s/d Juni 2007 didapatkan
sebanyak 203 kasus

AR dari jumlah seluruh kunjungan

sebanyak 1.346 orang (l 5,1%).8 PrevalensiARlebihbanyak

ditemukan pada perempuan dibandingkan dengan lakiJaki


dengan rasio 3 : I dan dapat terjadi pada semua kelompok
umur, dengan angka kejadian tertinggi didapatkan pada
dekade keempat dan kelima.

ETIOLOGI

Faktor genetak

berdampak terhadap kehidupan sosial dan ekonomi.


Kemajuan yang cukup pesat dalam pengembangan
DMARD biologik, memberi harapan baru dalam

Etiologi dari AR tidak diketahui secara pasti. Terdapat


interaksi yang kompleks antara faktor genetik dan

penatalaksanaan penderita AR.

kejadian AR, dengan angka kepekaan dan ekspresi


penyakit sebe sat 60 o/o. Hubungan gen HLA-DRB I dengan
kejadian AR telah diketahui dengan baik, walaupun
beberapa lokus non-HLAjuga berhubungan dengan AR

EPIDEMIOLOGI

lingkungan. Faktor genetik berperan penting terhadap

seperti daerah 18q21 dari gen TNFRSR1 lAyangmengkode


Pada kebanyakan populasi di dunia, prevalensi AR

relatif

konstan yaitu berkisar arrtara0,5 -l o . Prevalensi yang


tinggi didapatkan di Pima Indian dan Chippewa Indian
masing-masing sebesar 5,3o/o dan 6,80/o.5 Prevalensi AR di
India dan di negara barat kurang lebih sama yaitu sekitar
0.75%. Sedangkan di China, Indonesia, dan Philipina
prevalensinya kurang dari 0,4o/o, baik didaerah urban
maupun rural. Hasil survey yang dilakukan di Jawa Tengah

aktivator reseptor nuclear factor kappa B (NF-rB). Gen


ini berperan penting dalam resorpsi tulang pada AR. Faktor
genetik juga berperanan penting dalam terapi AR karena
aktivitas enzim seperti methylenetetrahydrofolate reductase dan thiopurine methyltransferase untuk metabolisme

methotrexate dan azathioprine ditentukan oleh faktor


genetik.e,r0 Pada kembar monosigot mempunyai angka
kesesuaian untuk berkembangnya AR lebih dari 30%o dan

2495

2496

REI.JMAiNOI.OGI

pada orang kulit putih denganAR yang mengekspresikan


HLA-DRI atau HLA-DR4 mempunyai angka kesesuaian
sebesar 80o%.

Hormon sex

mempunyai 650/o untaian yang homolog. Hipotesisnya


adalah antibodi dan sel T mengenali epitop HSP pada agen

infeksi dan sel host. Hal ini memfasilitasi reaksi silang


limfosit dengan sel host sehingga mencetuskan reaksi
imunologis. Mekanisme ini dikenal sebagai kemiripan
molekul (mo I ecul ar

imi cry)

Prevalensi AR lebih besar pada perempuan dibandingkan


dengan laki-laki, sehingga diduga hormon sex berperanan

dalam perkembangan penyakit

ini.

Pada observasi

didapatkan bahwa terjadi perbaikan gejala AR selama


kehamilan. Perbaikan ini diduga karena : 1. Adanya
aloantibodi dalam sirkulasi maternal yang menyerang

HLA-DR sehingga terjadi hambatan fungsi epitop


HLA-DR yang mengakibatkan perbaikan penyakit.
profil hormon. Placental corticotropinreleasing hormone secara langsung menstimulasi sekresi
dehidroepiandrosteron (DHEA), yang merupakan androgen utama pada perempuan yang dikeluarkan oleh sel-sel
adrenal fetus. Androgen bersifat imunosupresi terhadap
respon imun selular dan humoral. DHEA merupakan
substrat penting dalam sintesis estrogen plasenta. Estrogen dan progesteron menstimulasi respon imun humoral
(TM) dan menghambat respon imun selular (Thl). Oleh
karena pada AR respon Th I lebih dominan sehingga estrogen dan progesteron mempunyai efek yang berlawanan
terhadap perkembangan AR. Pemberian kontrasepsi oral
dilaporkan mencegah perkembangan AR atau berhubungan
dengan penurunan insiden AR yang lebih berat.
2. Adanya perubahan

Faktor infeksi. Beberapa virus dan bakteri diduga sebagai


agen penyebab penyakit seperti tampak pada Tabel 1.
Organisme ini diduga menginfeksi sel induk semang (host)

dan merubah reaktivitas atau respon sel T sehingga


mencetuskan timbulnya penyakit. Walaupun belum
ditemukan agen infeksi yang secara nyata terbukti sebagai
penyebab penyakit.

FAKTOR RISIKO

Faktor risiko yang berhubungan dengan peningkatan


terjadinya AR antara lain jenis kelamin perempuan, ada
riwayat keluarga yang menderita AR, umur lebih tua,
paparan salisilat dan merokok. Konsumsi kopi lebih dari
tiga cangkir sehari, khususnyakopi dec affeinated mungYin
juga berisiko. Makanan tinggi vitamin D, konsumsi teh
dan penggunaan kontrasepsi oral berhubungan dengan
penurunan risiko. Tiga dari empat perempuan dengan AR
mengalami perbaikan gejala yang bermakna selama
kehamilan dan biasanya akan kambuh kembali setelah
melahirkan.

PATOGENESIS
Kerusakan sendi padaAR dimulai dari proliferasi makrofag
dan fibroblas sinovial setelah adatya faktor pencetus,

berupa autoimun atau infeksi. Limfosit menginfiltrasi


daerah perivaskular dan terjadi proliferasi sel-sel endotel,
yang selanjutnya terjadi neovaskularisasi. Pembuluh darah
pada sendi yang terlibat mengalami oklusi oleh bekuanbekuan kecil atau sel-sel inflamasi. Terjadi pertumbuhan
yang iregular pada jaringan sinovial yang mengalami
inflamasi sehingga membentuk jaringan pannus. Pannus

menginvasi dan merusak rawan sendi dan tulang.


(Gambar 1) Berbagai macam sitokin, interleukin, proteinase dan faktor pertumbuhan dilepaskan, sehingga
mengakibatkan destruksi sendi dan komplikasi sistemik.
(Gambar2 dan 3).

Agen infeksi
Mycoplasma

Parvovirus B19
Retrovirus
Enteric bacteria
Mycobacteria
Epstein-Barr Virus
Bacterial cell walls

Mekanisme patogenik
lnfeksi sinovial langsung,
superantigen
lnfeksi sinovial langsung
lnfeksi sinovial langsung
Kemiripan molekul
Kemiripan molekul
Kemiripan molekul
Aktifasi makrofag

Protein heat shock (HSP)


HSP adalah keluarga protein yang diproduksi oleh sel pada

semua spesies sebagai respon terhadap stres. Protein ini


mengandung untaian(sequence) asam amino homolog. HSP

tertentu manusia dan HSP mikobakterium tuberkulosis

Gambar 1. Destruksi sendi oleh jaringan pannus

2497

ARTRITIS REUMATOID

AltlGn

ilHC

(? .nl6obe,

GGe

tl

IT

+l

J
EotHeretbn

ndl

.*++
Gambar 2. Patogenesis artritis reumatoid

sfl

co4n

Gambar 3. Peran sitokin dalam patogenesis artritis reumatoid

Peran sel T
Induksi respon sel T pada artritis reumatoid di awali oleh
interaksi antara reseptor sel T dengan share epitope dati
major histocompatibility complex class II (MHCII-SE) dan
peptida pada antigen-presenting cell (APC) sinovium atau

sistemik. Molekul tambahan (accessory) yang


diekspresikan oleh APC antara lain ICAM-I (intracellular adhesion molucle-l) (CD54), OX40L (CD252),
inducible costimulator (ICOS) ligand (CD2'75), B7-l
(CD80) danBl -2 (CD86), berpartisipasi dalam aktivasi sel
T melalui ikatan dengan lymphocyte function-associated
antigen (LFA)-I (CDl 1alCD18), OX40 (CDl 34),

ICOS (CD278), and CD28. Fibroblast-like synoviocytes

(FLS) yang aktif mungkin juga berpartisipasi dalam


presentasi antigen dan mempunyai molekul tambahan
seperti LFA-3 (CD58) dan ALCAM (activated leukocyte
cell adhesion molecule) (CD166) yang berinteraksi dengan
sel T yang mengekspresikan CD2 dan CD6. Interleukin

(IL)-6 dan transforming growth factor-beta (TGF-p)

kebanyakan berasal dari APC aktif, signal pada sel ThlT


menginduksi pengeluaran Il- I 7.

IL-17 mempunyai efek independen dan sinergistik


dengan sitokin proinflamasi lainnya (TNF-u dan IL-lp)
pada sinovium, yang menginduksi pelepasan sitokin,

2498

REUTvIA*IOLOGI

produksi metaloproteinase, ekspresi ligan RANKIRANK


(CD26 5 I CD25 4), dan osteoklasto genesis. Interaksi CD40L

morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi. RF juga


bisa mencetuskan stimulus diri sendiri untuk sel B yang
mengakibatkan aktivasi dan presentasi antigen kepada

(CD 1 54) dengan CD40 juga mengakibatkan aktivasi monosit/

makrofag (Mo/Mac) sinovial, FLS, dan sel B. Walaupun


pada kebanyakan penderita AR didapatkan adanya sel T
regulator CD4+CD25hi pada sinovium, tetapi tidak efektif
dalam mengontrol inflamasi dan mungkin di non-aktifkan
oleh TNF-ct sinovial. IL- 10 banyak didapatkan pada cairan
sinovial tetapi efeknya pada regulasi Th I 7 belum diketahui.
Ekspresi molekul tambahanpada sel ThlT yang tampakpada
Gambar 4 adalah perkiraan berdasarkan ekspresi yang
ditemukan pada populasi sel T hewan coba. Perlu dilakukan
penelitian lebih lanjut untuk menetukan struktur tersebut
pada subset sel Thl7 pada sinovium manusia.

Peran sel B
Peran sel B dalam imunopatogenesis AR belum diketahui
secara pasti, meskipun sejumlah peneliti menduga ada

beberapa mekanisme yang mendasari keterlibatan sel B.


Keterlibatan sel B dalam patogenesis AR diduga melalui
mekanisme sebagai berikut :
l. Sel B berfungsi sebagai APC dan menghasilkan signal
kostimulator yang penting urrt:uk clonal expansion dal
fungsi efektor dari sel T CD4+.
2. Sel B dalam membran sinovialAR juga memproduksi
sitokin proinflamasi seperti TNF-o dan kemokin.
3. Membran sinovial AR mengandung banyak sel B yang
memproduksi faktor reumatoid (RF). AR dengan RF

positif (seropositif) berhubungan dengan penyakit


arlikular yang lebih agresif, mempunyai prevalensi
manifestasi ekstraartikular yang lebih tinggi dan angka

lndustiwe Phase

4.

sel Th, yang pada akhirnya proses ini juga akan


memproduksi RF. Selain itu kompleks imun RF juga
memperantarai aktivasi komplemen, kemudian secara
bersama-sama bergabung dengan reseptor Fcg,
sehingga mencetuskan kaskade inflamasi.
Aktivasi sel T dianggap sebagai komponen kunci dalam
patogenesis AR. Bukti terbaru menunjukkan bahwa
aktivasi ini sangat tergantung kepada adanya sel B.
Berdasarkan mekanisme diatas, mengindikasikan bahwa
sel B berperanan penting dalam penyakitAR, sehingga
layak dijadikan target dalam terapiAR.

Gambar 5 memperlihatkanperananpotensial sel B dalam


regulasi respon imun padaAR. Sel B mature yang terpapar
oleh antigen dan stimulasi TLP. (Toll-like receptor ligancl)
akan berdiferensiasi menjadi short-lived plasma cells atau
masuk kedalam reaksi GC (germinal centre) sehingga
berubah menjadi sel B memori dan long-lived plctsma cells

yang dapat memproduksi autoantibodi. Autoantibodi


membentuk kompleks imun yang selanlutnya akan
mengaktivasi sistem imun melalui reseptor Fc dan reseptor
komplemen yang terdapat pada sel target. Antigen yang
diproses oleh sel B mature selanjutnya disajikan kepada
sel T sehinggamenginduksi diferensiasi sel T efektoruntuk

memproduksi sitokin proinflamasi, dimana sitokin ini


diketahui secara langsung maupun tidak langsung terlibat
dalam destruksi tulang dan tulang rawan. Sel B mature juga
dapat berdiferensiasi menjadi sel B yang memproduksi
IL-10 yang dapat menginduksi respon autoreaktif sel T.

.-.llt

FoxP3

//

{,$ysternic or Local)

MHCil-SE

o
4,"3,*.K
I tL-6
@t

Gambar 4. lnteraksi sel Th17 patogenik dalam synovial microenvironment pada artritis reumatoid

Effector Phase

2499

ARTRITISREUM/rtflOID

<*+

f<)larrlrr t
"l. *lls

Gambar 5. Partisipasi sel B pada artritis reumatoid


Sendi yang terlibat pada umumnya simetris, meskipun pada

MANIFESTASI KLINIS

Awitan (onsef)
Kurang lebrh 213 penderita AR, awitan terjadi secara
perlahan, artritis simetris terjadi dalam beberapa minggu
sampai beberapa bulan dari perjalanan penyakit. Kurang

lebih 15% dari penderita mengalami gejala awal yang


lebih cepat yaitu antara beberapa hari sampai beberapa
minggu. Sebanyak 10-15% penderita mempunyai awitan
fulminant berupa artritis poliartikular, sehingga diag-

nosis AR lebih mudah ditegakkan. Pada

8-15%o

penderita, gejala muncul beberapa hari setelah kejadian

presentasi awal bisa tidak simetris. Sinovitis akan


menyebabkan erosi permukaan sendi sehingga terjadi
deformitas dan kehilangan fungsi. Ankilosis tulang
(destmksi sendi disertai kolaps dan pertumbuhan tulang

yang berlebihan) bisa terjadi pada beberapa sendi


khususnya pada pergelangan tangan dan kaki. Sendi
pergelangan tangan hampir selalu terlibat, demikian juga
sendi interfalang proksimal dan metakarpofalangeal. Sendi

interfalang distal dan sakroiliaka tidak pernah terlibat.


Distribusi sendi yang terlibat pada AR tampak pada
Tabel2.

tertentu (infeksi). Artritis sering kali diikuti oleh


kekakuan sendi pada pagi hari yang berlangsung selama
satu jam atau lebih, Beberapa penderita juga mempunyai

gejala konstitusional berupa kelemahan, kelelahan,


anoreksia dan demam ringan.

Manifestasi artikular
PenderitaARpada umumnya datang dengan keluhan nyeri
dan kaku pada banyak sendi, walaupun ada sepertiga
penderita mengalami gejala awal pada satu atau beberapa

sendi saja. Walaupun tanda kardinal inflamasi


(nyeri,bengkak, kemerahan dan teraba hangat) mungkin
ditemukan pada awal penyakit atau selama kekambuhan
(flare),namun kemerahan dan perabaan hangat mungkin
tidak dijumpai padaARyang kronik.
Penyebab artritis pada AR adalah sinovitis, yaitu

yang terlibal
Metacarpophalangeal (MCP)
Pergelangan tangan
Proximal interphalangeal (PlP)
Lutut
Metatarsophalangeal (MTP)
Pergelangan kaki (tibiotalar + subtalar)
Bahu
Midfoot (tarsus)
Panggul (Hip)
Siku
Acro

ioclavicu lar

Vertebra servikal
Tem poromandibu lar
Sternoclavicular

keterlibatan (%)
85
80
75
75
75
75
60
60
50
50

50
40
30
30

adanya inflamasi pada membran sinovial yang


membungkus sendi. Pada umumnya sendi yang terkena
adalah persendian tangan, kaki dan verlebra servikal, tetapi
persendian besar seperti bahu dan lutut juga bisa terkena.

Manifestasi Ekstraartiku lar


Walaupun artritis mempakan manifestasi klinis utama,

2500

REUIUANOI.OGI

tetapi AR merupakan penyakit sistemik sehingga banyak


penderita juga mempunyai manifestasi ekastraartikular.
Manifestasi ekastraartikular pada umumnya didapatkan
padapenderita yang mempunyai titer faktorreumatoid (RF)
serum tinggi. Nodul reumatoid merupakanmanifestasi kulit

yang paling sering dijumpai, tetapi biasanya tidak


memerlukan intervensi khusus. Nodul reumatoid umumnya
ditemukan didaerah ulna, olekranon, jari tatgan, tendon
achilles atau bursa olekranon. Nodul reumatoid hanya
ditemukan pada penderita AR dengan faktor reumatoid

Bentuk deformitas*

Keterangan

Deformitas leher angsa (swanneck)


Deformitas boutonnid re

Hiperekstensi PIP dan


fleksi DIP
Fleksi PIP dan
hiperekstensi DlP.
Deviasi MCP dan jari-jari
tangan kearah ulna
Dengan penekanan
manual akan terjadi
pergerakan naik dan turun
dari ulnar styloid, yang
disebabkan oleh rusaknya
sendi radioulnar.
Fleksi dan subluksasi
sendi MCP I dan
hiperekstensi dari sendi
interfalang
Sendi MCP, PlP, tulang
carpal dan kapsul sendi
mengalami kerusakan
sehingga terjadi instabilitas
sendi dan tangan tampak
mengecil (operetta g/ass

Deviasi ulna
Deformitas kunci piano (pranokev)

positif (sering titernya tinggi) dan mungkin dikelirukan


dengan tofus gout, kista ganglion, tendon xanthoma atau
nodul yang berhubungan dengan demam reumatik, lepra,

MCTD, atau multicentric reticulohistiocytosis.

Deformitas Z-thumb

Manifestasi paru juga bisa didapatkan, tetapi beberapa

perubahan patologik hanya ditemukan saat otopsi.


Beberapa manifestasi ekstraarlikuler seperti vaskulitis dan
Felty syndrome jarang drjumpai, tetapi sering memerlukan

Arthritis mutilans

terapi spesifik. Manifestasi ekstraartikularAR dirangkum


dalam Thbel 3.

hanA.
Hallux valgus
Sistem organ
Konstitusional
Kulit

Mata

Kardiovaskular
Paru-paru

Hematologi

Gastrointestina
Neurologi
Ginjal
Metabolik

Manifestasi
Demam, anoreksia, kelelahan (fatigue),
kelemahan, limfadenopati
Nodul rematoid, accelerated
rh e u m atoi d n od u losi s, rh e u m atoi d
vasculiti s, pyoderma gangrenosum,
i nte rstiti a I g ra n u lom ato su s d e rm atiti s
with afthritis, palisaded neutrophilic dan
granulomatosis dermatitis, rhe umatoid
neutrophilic dermatitis, dan adult-onset
Stl// dlsease
Sj og re n sy nd rom e ( keratoconjunctivits
sicca), scleritis, episcleritis,
scleromalacia.
Pericarditis, efusi perikardial,
edokarditis, valvulitis.
Pleuritis, efusi pleura, interstitial
fibrosis, nodul reumatoid pada paru,
Capla n's svnd rome (infiltrat nodular
pada paru dengan pneumoconiosis).
Anemia penyakit kronik, trombositosis,
eosinofilia, Felty syndrome ( AR
dengan neutropenia dan splenomegali)
Sjogre n synd rome (xerostomia),
amyloidosis, vaskulitis
Entrapment neuropathy,
myelopathy/myositis.
Amyloidosis, renal tubular acidosis,
interstitial nephritis
Osteoporosis

MTP I terdesak kearah


medial dan jempol kaki
mengalami deviasi kearah
luar yang terjadi secara
bilateral

.Lihat foto artritis reumatoid

KOMPLIKASI
Dokter harus melakukan pemantauan terhadap adanya
komplikasi yang terjadi pada penderita AR. Komplikasi
yang bisa terjadi pada penderita AR dirangkum dalam
Tabel 5 dan Tabel 6.

PEMERIKSAAN PENUNJANG DIAGNOSTIK

Tidak ada tes diagnostik tunggal yang definitif untuk


konfirmasi diagnosis AR. The American College of Rheu-

matology Subcommittee on Rheumaloid Arthritis


(ACRSRA) merekomendasikan pemeriksaan laboratorium
dasar untuk evaluasi antara lain : daruh perifer lengkap
(complete blood cell count), faktor reumatoid (RF), laju
endap darah ata:u C-reactive protein (CRP) Pemeriksaan
fungsi hati dan ginjal juga direkomendasikan karena akan
membantu dalam pemilihan terapi. Bila hasil pemeriksaan

RF dan anti-CCP negatif bisa dilanjutkan dengan

Deformitas
Kerusakan struktur artikular dan periartikular (tendon dan
ligamentum) menyebabkan terjadinya deformitas. Bentuk-

bentuk deformitas yang bisa ditemukan pada penderita


AR dirangkum dalam Tabel4.

pemeriksaan anti-RA33 untuk membedakan penderita AR


yang mempunyai risiko tinggi mengalami prognosis buruk.
Pemeriksaan p encitraan (imaging) yangbisa digunakan
untuk menilai penderita AR antara lain foto polos Qtlain
radiograph) dan MRI (Magnetic Resonance Imaging).
Pada awal perjalanan penyakit mungkin hanya ditemukan
pembengkakan jaringan lunak atau efusi sendi pada

2501

ARTRITIS REUII{ATOID

Komplikasi

Keterangan

Anemia

Berkorelasi dengan LED dan aktivitas penyakit; 75% penderita AR mengalami anemia karena
penyakit kronik dan 25% penderita tersebut memberikan respon terhadap terapi besi.

Kanker

Komplikasi kardiak

Penyakit tulang belakang


leher (cervical spine
dlsease)
Gangguan mata
Pembentukan fistula
Peningkatan infeksi
Deformitas sendi tangan

Deformitas sendi lainnya

Mungkin akibat sekunder dari terapi yang diberikan; kejadian limfoma dan leukemia
2 -3 kali lebih sering terjadi pada penderita AR; peningkatan risiko terjadinya berbagai tumor solid;
penurunan risiko terjadinya kanker genitourinaria, diperkirakan karena penggunaan OAINS.
1/3 penderita AR mungkin mengalami efusi perikardial asimptomatik saat diagnosis ditegakkan;
miokarditis bisa terjadi, baik dengan atau tanpa gejala; blok atrioventrikular jarang ditemukan.
Tenosinovitis pada ligamentum transversum bisa menyebabkan instabilitas sumbu atlas, hati-hati

bila melakukan intubasi endotrakeal; mungkin ditemukan hilangnya lordosis servikal

Deviasi ulnar pada sendi metakarpofalangeal; deformitas boutonniere (fleksi PIP dan
hiperekstensi DIP); deformitas swan neck (kebalikan dari deformitas boutonniere); hiperekstensi
dari ibu jari; peningkatan risiko ruptur tendon
Beberapa kelainan yang bisa ditemukan antara lain '. frozen shoulder, kista popliteal, sindrom
terowongan karpal dan tarsal.

Komplikasi pernafasan

dan

berkurangnya lingkup gerak leher, subluksasi C4-C5 dan C5-C6, penyempitan celah sendi pada
foto sevikil lateral. Myelopati bisa terjadi yang ditandai oleh kelemahan bertahap pada ekstremitas
atas dan parestesia
Episkleritis jarang terjadi
Terbentuknya sinus kutaneus dekat sendi yang terkena, terhubungnya bursa dengan kulit.
Umumnya merupakan efek dari terapi AR.

bisa
s
pada

ada

dengan
den
; fibrosi
old

pembentukan lesi kavitas; Bisa ditemukan


uara serak dan nyeri pada laring; pleuritis

bisa ditandai dengan adanya ronki pada

pemeriksaan fisik (selengkapnya lihat Tabel 6).


Nodul reumatoid

Ditemukan pada 20 -35% penderita AR, biasanya ditemukan pada permukaan ekstensor
ekstremitas atau daerah penekanan lainnya, tetapi bisa juga ditemukan pada daerah skler'b, pita
suara, sakrum atau vertebra

Bentuk kelainannya antara lain : arteritis distal, perikarditis, neuropati perifer, lesi kutaneus,
arteritis organ viscera dan arteritis koroner; terjadi peningkatan risiko pada : penderita perempuan,
titer RF yang tinggi, mendapat terapi steroid dan mendapat beberapa macam DMARD;
berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya infark miokard.

Vaskulitis

PIP = proximat interphalangeal; DIP = distal interphalangeal; RF = rheumatoid factor

Pleural disease
Pleural effusions, Pleural fibrosi
lnterstitial lung disease
Usual interstitial pneumonia, Nonspecific interstitial pneumonia, Organizing pneumonia, Lymphocytic interstitial
pneumonia, Diffuse alveolar damage, Acute eosinophilic pneumonia, Apical fibrobullous disease, Amyloid, Rheumatoid
nodules
Pulmonary vascular disease
Pulmonary hypertension, Vasculitis, Diffuse alveolar hemorrhage with capillaritis
Secondary pulmonary complicatlons

.
.

O p poftu n i

stic i nfe ctio n s

Pulmonary tuberculosis, Atypical mycobacterial infections, Nocardiosis, Aspergillosis, Pneumocystis jeroveci


pneumonia, Cytomegalovirus pneumonitis
Drug toxicity
Methotrexate, Gold,D-penicillamin,Sulfasalazin

pemeriksaan foto polos, tetapi dengan berlanjutnya


penyakit mungkin akan lebihbanyak ditemukan kelainan.
Osteopenia juxtaarticular adalah karakteristik untuk AR
dan chronic inJlammatory qrthritides lainnya. Hilangnya

tulang rawan artikular dan erosi tulang mungkin timbul


setelah beberapa bulan dari aktivitas penyakit. Kurang
lebih 70% penderitaAR akan mengalami erosi tulang dalam
2 tahun pertama penyakit, dimana hal ini menandakan
penyakit bedalan secara progresif. Erosi tulang bisa tampak
pada semua sendi, tetapi paling sering ditemukan pada
sendi metacarpophalangeal, metatarsophalangeal dan

pergelangan tangat. Foto polos bermanfaat dalam


membantu menentukan prognosis, menilai kerusakan
sendi secara longitudinal, dan bila diperlukan terapi
pembedahan. Pemeriksaan MRI mampu mendeteksi adanya

erosi lebih awal bila dibandingkan dengan pemeriksaan


radiografi konvensional dan mampu menampilkan stmktur
sendi secara rinci, tetapi membutuhkan biaya yang lebih
tinggi. Pemeriksaan penunjang diagnostik untuk AR
dirangkum pada Tabel 7 dan perbandingan sensitivitas
dan spesifisitas pemeriksaan autoantibodi pada AR
tampak pada Tabel 8.

2502

REI.JMAIOI.OGI

Pemeriksaan penunjang
C-reactive protein (CRP).
Laju endap darah (LED).
Hemoglobi n/hematokrit*
Jumlah lekosit*
Jumlah trombosit.
Fungsi hati.
Faktor reumatoid (RFf

Penemuan yang berhubungan

Umumnya meningkat sampai > 0,7 picogram/ml, bisa digunakan untuk monitor
perjalanan penyakit.
Sering meningkat > 30 mm/jam, bisa digunakan untuk monitor perjalanan penyakit
Sedikit menurun, Hb rata-rata sekitar 10 g/dl, anemia normokromik, mungkin juga
normositik atau mikrositik
Mungkin meningkat
Biasanya meningkat
Normal atau fosfatase alkali sedikit meningkat.
Hasilnya negatif pada 30% penderita AR stadium dini. Jika pemeriksaan awal negatif
dapat diulang setelah 6 12 bulan dari onset penyakit. Bisa memberikan hasil positif
padd beberapa penyakit seperti SLE, skleroderma, sindrom Sjogren's, penyakit
keganasan, sarkoidosis, infeksi (virus, parasit atau bakteri). Tidak akurat untuk
penilaian perburukan penyakit.

Foto polos sendi*

Mungkin normal atau tampak adanya osteopenia atau erosi dekat celah sendi pada
stadium dini penyakit. Foto pergelangan tangan dan pergelangan kaki penting untuk
data dasar, sebagai pembanding dalam penelitian selanjutnya.

MRI

Mampu mendeteksi adanya erosi sendi lebih awal dibandingkan dengan foto polos,
tampilan struktur sendi lebih rinci.

Anti cycl i c citru

I I i n ated pe
antibody (antiCCP)

pti de

Anti-RA33
Anti n u cl e a r a nflbody (ANA)

Konsentrasi komplemen
lmunoglobulin (lg)
Pemeriksaan cairan sendi
Fungsi ginjal
Urinalisis

Berkorelasi dengan perburukan penyakit, sensitivitasnya meningkat bila dikombinasi

dengan pemeriksaan RF. Lebih spesifik dibandingkan dengan

RF Tidak

semua

laboratorium mempunyai fasilitas pemeriksaan anti-CCP


Merupakan pemeriksaan lanjutan bila RF dan anti-CCP negatif
Tidak terlalu bermakna untuk penilaian AR
Normal atau meningkat.
lg o-1 dan o-2 mungkin meningkat.

Diperlukan bila diagnosis meragukan. Pada AR tidak ditemukan kristal, kultur negatif
dan kadar glukosa rendah
Tidak ada hubungan langsung dengan AR, diperlukan untuk memonitor efek samping
terapi.
Hematuria mikroskopik atau proteinuria bisa ditemukan pada kebanyakan penyakit

jaringan ikat.
* Direkomendasikan
untuk evaluasi awal AR

Autoantibodi
RF titer tinggi
50 U/ml)

(>

Anti-CCP
Anti-RA33
*PPV

Sensitivitas Spesifisitas PPV.


45

96

92

41

9B

28

90

96
74

= posltiye predictive value

KRITERIA DIAGNOSTIK
Pada penelitian klinis, AR didiagnosis secara resmi dengan
menggunakan tujuh lffiteria daiAmerican College of Rheumatology seperti tampak pada Tabel 9. Pada penderitaAR

stadium awal (early) mungkin sulit menegakkan diagnosis


definitifdengan menggunakan kriteria ini. Pada kunjungan

awal, penderita harus ditanyakan tentang derajat nyeri,


durasi dari kekakuan dan kelemahan serta keterbatasan
fungsional. Pemeriksaan sendi dilakukan secara teliti untuk
mengamati adanya ciri-ciri seperti yang disebutkan diatas.
Liao dkk30 melakukan modifikasi terhadap kriteria ACR
dengan memasukkan pemeriksaan anti-CCP dan membuang

kriteria nodul reumatoid dan perubahan radiologis,


sehingga jumlah kriteria menjadi enam. Diagnosis AR
ditegakkan bila terpenuhi 3 dari 6 kriteria. Kriteria
diagnosis ini ternyata memperbaiki sensitivitas dari kriteria
ACR(74%: 51%),tetapi spesifisitasnya lebih rendah dari

kdteriaACR(81%:91%).

DIAGNOSIS BANDING

AR harus dibedakan dengan sejumlah penyakit lainnya


seperti aftropati reaktif yang berhubungan dengan infeksi,
spondiloartropati seronegatif dan penyakit jaringan ikat
lainnya seperti lupus eritematosus sistemik (LES), yang
mungkin mempunyai gejala menyerupai AR. Adanya
kelainan endokrin juga harus disingkirkan. Artritis gout
jarang bersama-sama denganAR, bila dicurigai ada arhitis
gout maka pemeriksaan cairan sendi perlu dilakukan.

PROGNOSIS
Prediktor prognosis buruk pada stadium dini AR antara
lain : skor fungsional yang rendah, status sosialekonomi

2503

ARTRITIS REUMIITOID

Definisi
Ada
Kaku pagi hari (morning
stlffness)
Artritis pada 3 persendian
atau lebih

Kekakuan pada sendi dan sekitarnya yang berlangsung


paling sedikit selama 1 jam sebelum perbaikan maksimal.

39

14

sendi secara bersamaan menunjukkan


pembengkakan jaringan lunak atau efusi (bukan hanya

32

'13

Paling sedikit

periumbuhan tulang saja) yang diobservasi oleh seorang

dokter Ada 14 daerah persendian yang mungkin terlibat

yaitu

: PlP, MCP,

pergelangan tangan, siku, lutut,

pergelangan kaki dan MTP kanan atau kiri.


Artritis pada persendian
tangan
Artritis yang simetrik

Nodul reumatoid

Faktor reumatoid serum


positif

Paling sedikit ada satu pembengkakan (seperti yang


atau PlP.
Keterlibatan sendi yang sama pada kedua sisi tubuh secara
bersamaan (keterlibatan bilateral sendi PlP, MCP atau MTP
dapat diterima walaupun tidak mutlak bersifat simetris)'
Adanya nodul subkutan pada daerah tonjolan tulang,
permukaan ekstensor atau daerah juxtaartikular yang
diobservasi oleh seorang dokter
Adanya titer abnormal faktor reumatoid serum yang

29

50

25

diperiksa dengan metode apapun, yang memberikan hasil


positif <

Perubahan gambaran
radiologis

12

disebutkan diatas) pada sendi : pergelangan tangan, MCP

5o/o

pada kontrol subyek normal

Terdapat gambaran radiologis yang khas untuk artritis

reumatoid pada

foto

21

posterioanterior tangan dan

pergelangan tangan, berupa

erosi

ikasi tulang

yang terdapat pada sendi atau d


dengan sendi (perubahan akibat

berdekatan
saja tidak

memenuhi persyaratan)
* Diasumsikan bahwa probabilitas keseluruhan (overall probability) untuk AR adalah 30%
- Diagnosis ditegakkan bila memenuhi 4 atau lebih dari kriteria di atas, kriteria 1 - 4 sudah berlangsung minimal selama 6 minggu

rendah, tingkat pendidikan rendah, ada riwayat keluarga


dekat menderita AR, melibatkan banyak sendi, nilai CRP
atau LED tinggi saat pennulaan penyakit, RF atau antiCCP positif, ada perubahan radiologis pada awal penyakit,

Setiap kunjungan, evaluasi bukti subyektif and obyektif untuk


penyakit aktif
- Derajat nyeri sendi (diukur dengan visual analog scale

ada nodul reumatoid/manifestasi ekstraartikular lainnya'


Sebanyak 30% penderitaAR dengan manifestasi penyakit
berat tidak berhasil memenuhi kriteria ACR 20 walaupun

- Durasi kaku pagi hari


- Durasi kelelahan
- Adanya inflamasi sendi aktif pada pemeriksaan

sudah mendapat berbagai macam terapi. Sedangkan


penderita dengan penyakit lebih ringan memberikan

Evaluasi secara rutin terhadap aktivitas atau progresivitas

respon yang baik dengan terapi. Penelitian yang dilakukan

penyakit

oleh Lindqvist dkk pada penderita AR yang mulai tahun


I 9 8 0-an, memperlihatkan tidak adanya peningkatan angka
mortalitas pada 8 tahun pertama sampai 13 tahun setelah
diagnosis. Rasio keseluruhan penyebab kematian pada
penderitaAR dibandingkan dengan populasi umum adalah
1,6. Tetapi hasil

ini mungkin akan menurun

setelah

penggunaan jangka panjang DMARD terbaru.

(vAS)

fisik

(umlah nyeri tekan dan bengkak pada sendi)


Keterbatasan fungsi

Bukti progresivitas penyakit pada pemeriksaan fisik


(keterbatasan gerak, instabilitas, malalignment dan/atau

deformitas)
Peningkatan LED atau CRP

Perburukan kerusakan radiologis pada sendi yang

terlibat
Parameter lain untuk menilai respon terapi
Physician's g/obal assessment of disease activity
Patient's g/obal assessment of disease activity
Penilaian status fungsional atau kualitas hidup
dengan menggunakan kuesioner standar

PEN I LAIAN AKTIVITAS PENYAKIT

Setiap kunjungan penderita AR, dokter harus menilai


apakah penyakitnya aktif atau tidak aktif (Tabel 10). Gejala
penyakit inflamasi sendi seperti kaku pagi hari, lamanya
kelelahan ffatigue) dan adanya sinovitis aktif pada

pemeriksaan sendi, mengindikasikan bahwa penyakit

dalam kondisi aktif sehingga perubahan program terapi


perlu dipertimbangkan. Kadang-kadang penemuan pada
pemeriksaan sendi saja mungkin tidak adekuat dalam

penilaian aktivitas penyakit dan kerusakan struktur,


sehingga pemeriksaan LED atau CRP, demikian juga

2504

REUMAIOI.OGI

radiologis harus dilakukan secara rutin. Status fungsional


bisa dinilai dengan kuesioner, seperti Arthritis Impact
Measurement Scale atau Health Assessment Question-

naire. Perlu ditentukan apakah penurunan status

fungsional akibat inflamasi, kerusakan mekanik atau


keduanya, karena strategi terapinya berbeda.

Ada beberapa instumen yang digunakan untuk


mengukur aktivitas penyakit AR antara lain : Disease
Activity Index including an 28-joint count (DAS28),
Simplified Disease Activity Index (SDAI), European

DAS28 dibandingkan dengan nilai sebelum pengobatan


dimulai. Terdapat korelasi yangjelas antara nilai rata-rata
DAS28 dengan jumlah kerusakan radiologis yang terjadi
selama periode waktu tertentu. DAS28 dan penilaian
aktivitas penyakit (tinggi atau rendah) telah divalidasi.
Dalam praktek sehari-hari pengukuran DAS28 dapat
dilakukan dengan menggunakan rumus

= 0.56{(tender28) + 0.28 x
0.70xtn@SR)+0.014xGH
DAS28

(swollen28) +

League Against Rheumatism Response Criteria


(EULARC), Modified Health Assessment Questionnaire
(M-HAO dan Clinical Disease Activity Index (CDAI).
Parameter-parameter yang diukur dalam instrumen tersebut
antara lain :

l.
2.

knder Joint Count (TJC) : penilaian adanya nyeri tekan


pada 28 sendi.

Keterangan
Tender 28

nyeri tekan pada 28 sendi,


Swollen 28 : pembengkakan pada 28 sendi,
ESR: laju endap darah dalam I jampertama,
GIJ: Patient's assessment of general health diukur
denganVAS

Swollen Joint Count (SJC) : penilaian pembengkakan


pada 28 sendi.

3.
4.

Penilaian derajat nyeri oleh pasien : diukur dengan


Wsual Analogue Scale (VAS, skala 0 -10 cm).
Patient global assessment of disease activity (PGA) :
penilaian umum oleh pasien terhadap aktivitas penyakit,
diukur dengan Visual Analogue Scale (VAS, skala 010cm).

5. Physician global

6.

KRITERIA PERBAIKAN
American College Of Rheumatology (ACR) membuat
kriteria perbaikan untukAR, tetapi kriteia ini lebih banyak
dipakai untuk menilai outcome dalam uji klinik dan tidak
dipakai dalam praktek klinik sehari-hari. Kriteria perbaikan

assessment of disease activity


(MDGA) : penilaianumumolehdoktert e r h a d a p
aktifitas penyakit, diukur dengan Visual Analogue

jumlah nyeri tekan dan bengkak sendi disertai perbaikan


20o/o terhadap 3 dari 5 parameter yaitu '. patient s global

Scale (VAS, skala 0 - 10 cm).

as s es

Penilaian fungsi fisik oleh pasien : instrumen yang

oleh pasien, penilaian disabilitas oleh pasien dan nilai

sering digunakan adalah HAQ (Health A s s e s s m e n I


Qu e s ti o nnair e)

atauM-HAQ (Mo d ifi e d H e al th As s e s s m en t

ACR 20% (ACR20) didefinisikan sebagai perbalkan2}o/o

sment, physician's glob al as s es sment,

petllaian nyeri

reaktan fase akut. Kriteria ini juga diperluas menjadi kriteria

perbaikan

50%o dan

0o/, (ACR5 0 dan

ACR70)

Questionnaire).

7. Nilai

acute-phase reactants : yaitu kadar C-reactive


protein (CRP) ataunilai laju endap darah(LED)

DAS28 cukup praktis digunakan dalam praktek seharihari. Perhitungan DAS 28 (DAS28-LED) menghasilkan skala

0-9,84 yang menunjukkan aktivitas penyakit seorang


penderita AR pada saat tertentu. Nilai ambang batas
aktivitas penyakit berdasarkan skor DAS28-LED dan
DAS28-CRP tampak pada Tabel 11.
Kelebihan DAS28 adalah selain dapat digunakan dalam
praktek sehari-hari, juga bermanfaat untuk melakukan
titrasi pengobatan. Keputusan pengobatan dapat diambil
berdasarkan nilai DAS28 saat itu atau perubahan nilai

Kriteria remisi
Menurut kriteriaACR, AR dikatakan mengalami remisi bila
memenuhi 5 atau lebih dari kriteria dibawah ini dan
berlangsung paling sedikit selama 2bulanberhrrut-turut :
1. Kaku pagi hari berlangsung tidak lebih dari l5 menit

2. Trdakadakelelahan
3. Tidak ada nyeri sendi (melalui anamnesis)
4. Tidak ada nyeri tekan atau nyeri gerak pada sendi
5. Tidak ada pembengkakanjaringan lunak atau sarung
6.

tendon
LED < 30 mm/jam untukperempuan atau < 20 mm/jam
untuk laki-laki (dengan metode Westergren)

TERAPI
Aktivitas
penyakit

Nilai DAS28-LED

Nilai DAS28-CRP

Remisi

< 2,6
< 3,2

< 2,3

> 3,2 s/d s 5,1


> 5,1.

> 2,7 sld

Rendah
Sedang
Tinggi

sejak timbulnya gejala, terapi sedini mungkin akan

<r7
> 4,1

Destruksi sendi padaAR dimulai dalam beberapa minggu

4,1

menurunkan angka perburukan penyakit. Oleh karena itu


sangat penting untuk melakukan diagnosis dan memulai
terapi sedini mungkin. ACRSRAmekomendasikan bahwa

2s05

ARTRITIS REUMATOID

Penderita dengan penyakit ringan dan hasil

penderita dengan kecurigaan AR harus dirujuk dalam 3


bulan sejak timbulnya gejala untuk konfirmasi diagnosis

pemeriksaan radiologis normal, bisa dimulai dengan terapi


hidroksiklorokuin/klorokuin fosfat, sulfasalazin atau
minosiklin, meskipun methotrexate (MTX) juga menjadi
pilihan. Penderita dengan penyakit yang lebih berat atau

dan inisiasi terapi DMARDs (Disease-modfying


antirheumatic drugs). Modalitas terapi untuk AR meliputi
terapi non farmakologik dan farmakologik.
Tujuan terapi pada penderita AR adalah

ada perubahan radiologis harus dimulai dengan terapi


MTX. Jika gejala tidak bisa dikendalikan secara adekuat,

1. Mengurangi nyeri
2. Mempertahankan status fungsional
3. Mengurangi inflamasi
4. Mengendalikan keterlibatan sistemik
5. Proteksi sendi dan struktur ekstraarlikular
6. Mengendalikan progresivitas penyakit

maka pemberian leflunomide, azathioprine atau terapi


kombinasi (MTX ditambah satu DMARD yang terbaru)
bisa diperlimbangkan. Katagori obat secara individual akan
dibahas dibawah ini.

OAINS
OAINS digunakan sebagai terapi awal untuk mengurangi
nyeri dan pembengkakan. Oleh karena obat-obat ini
tidak merubah perjalanan penyakit maka tidak boleh

7. Menghindari komplikasi yang berhubungan dengan terapi

TERAPI NON FARMAKOLOGIK


Beberapa terapi non farmakologik telah dicoba pada
penderita AR. Terapi puasa, suplementasi asam lemak
esensial, terapi spa dan latihan, menunjukkan hasil yang
baik. Pemberian suplemen minyak ikan (cod liver oil)bisa
digunakan sebagai NSAID-sparing agents pada penderita
AR. Memberikan edukasi dan pendekatan multidisiplin

digunakan secara tunggal. Penderita AR mempunyai risiko


dua kali lebih sering mengalami komplikasi serius akibat

penggunaan OAINS dibandingkan dengan penderita


osteoartritis, oleh karena itu perlu pemantauan secara ketat
terhadap gej ala efek samping gastrointestinal.

Glukokortikoid

dalam perawatan penderita, bisa memberikan manfaat jangka


pendek. Penggunaan terapi herbal, acupuncture dan splint-

Steroid dengan dosis ekuivalen dengan prednison kurang


dari 10 mg per hari cukup efektif untuk meredakan gejala

izg belum didapatkan bukti yang meyakinkan.

dan dapat memperlambat kerusakan sendi. Dosis steroid


harus diberikan dalam dosis minimal karena risiko tinggi
mengalami efek samping seperli osteoporosis, katarak, gejala

Pembedahan harus dipertimbangkan bila : 1. Terdapat


nyeri berat yang berhubungan dengan kerusakan sendi

yang ekstensif, 2. Keterbatasan gerak yang bermakna atau


keterbatasan fungsi yang berat, 3. Ada ruptur tendon.

TERAPI FARMAKOLOGIK
Farmakoterapi untuk penderita AR pada umumnya meliputi

obat anti-inflamasi non steroid (OAINS) untuk


mengendalikan nyeri, glukokortikoid dosis rendah atau
intraartikular dan DMARD. Analgetik lain juga mungkin
digunakan seperti acetaminophen, opiat, diproqualone dan
lidokain topikal. Pada dekade terdahulu, terapi farmakologik

untuk AR menggunakan pendekatan piramid yaitu

pemberian terapi untuk mengurangi gejala dimulai saat


diagnosis ditegakkan dan perubahan dosis atau
penambahan terapi hanya diberikan bila terjadi perburukan
gejala. Tetapi saat ini pendekatan piramid terbalik (reverse

pyramid) lebih disukai, yaitu pemberian DMARD sedini


mungkin untuk menghambat perburukan penyakit.
Perubahan pendekatan ini merupakan hasil yang didapat
dari beberapa penelitian yaitu : l kerusakan sendi sudah

terjadi sejak awal penyakit; 2. DMARD memberikan


manfaat yang bermakna bila diberikan sedini mungkin; 3.
Manfaat DMARD bertambah bila diberikan secara
kombinasi; 4. Sejumlah DMARD yang baru sudah tersedia
dan terbukti memberikan efek menguntungkan.

Cushingoid, dan gangguan kadar gula darah. ACR


merekomendasikan bahwa penderita yang mendapat terapi
glukokorlikoid harus disertai dengan pemberian kalsium
1500 mg dan vitamin D 400 800 IU per hari. Bila artritis
hanya mengenai satu sendi dan mengakibatkan disabilitas
yang bermakna, maka injeksi steroid cukup aman dan efektif
walaupun efeknya bersifat sementara. Adanya artrltis infeksi

harus disingkirkan sebelum melakukan injeksi. Gejala


mungkin akan kambuh kembali bila steroid dihentikan,
terutama bila menggunakan steroid dosis tinggi, sehingga
kebanyakan Rheumatologr,s/ menghentikan steroid secara
perlahan dalam satu bulan atau lebih, untuk menghindari
rebound ffict. Steroid sistemik sering digunakan sebagai
bridging therapy selama periode inisiasi DMARD sampai
timbulnya efek terapi dari DMARD tersebut, tetapi DMARD
terbaru saat ini mempunyai mula kerja relatif cepat.

DMARD
Pemberian DMARD harus dipertimbangkan untuk semua

penderita AR. Pemilihan jenis DMARD harus

mempertimbangkan kepatuhan, beratnya penyakit,


pengalaman dokter dan adanya penyakit penyerta.
DMARD yang paling umum digunakan adalah MTX,
hidroksiklorokuin atau klorokuin fosfat, sulfasalazin,
leflunomide, infliximab dan etanercept. Sulfasalazin atau
hidroksiklorokuin atau klorokuin fosfat sering digunakan

2506

REI,,IM'ITOII)GI

sebagai terapi awal, tetapi pada kasus yang lebih berat,

IgGl anti-TNF-a antibody.


Penderita AR dengan respons buruk terhadap MTX,
mempunyai respon yang lebih baik dengan pemberian
yang merupakan chimeric

MTX atau kombinasi terapi mungkin digunakan sebagai


terapi lini pertama. Banyak bukti menunjukkan bahwa
kombinasi DMARD lebih efektif dibandingkan dengan
terapi tunggal. Perempuan pasangan usia subur

infliximab dibandingkan plasebo. Adalimumabuga


merupakan rekombinan human IgGl antibody,
yang mempunyai efek aditif bila dikombinasi dengan

(childbearing) harus menggunakan alat kontrasepsi yang


adekuat bila sedang dalam terapi DMARD, oleh kerena

MTX.58 Pemberian antagonis TNF berhubungan dengan

DMARD membahayakan fetus.

peningkatan risiko terjadinya infeksi, khususnya

Leflunomide bekerja secara kompetitif inhibitor

reaktivasi tuberkulosis.

terhadap enzim intraselular yang diperlukan untuk sintesis

Anakinra adalah rekombinan antagonis reseptor


interleukin-1. Beberapa uji klinis tersamar ganda

pirimidin dalam limfosit yang teraktivasi. Leflunomide


memperlambat perburukan kerusakan sendi yang diukur
secara radiologis dan juga mencegah erosi sendi yang
baru pada 80% penderita dalam periode 2 tahun. Antagonis

mendapatkan'bahwa anatinra lebih efektif dibandingkan

dengan plasebo, baift aiUerikan secara tunggal


maupun dikombinasi dengan MTX. Efek sampingnya
antara lain iritasi kulit pada tempat suntikan, peningkatan
risiko infeksi dan leukopenia. Rituximab merupakan
antibodi terhadap reseptor permukaan sel B (anti-CD2O)
menunjukkan efek cukup baik.Antibodi terhadap reseptor
interleukin-6 juga sedang dalam evaluasi. Jenis-jenis
DMARD yang digunakan dalam terapi AR dirangkum

TNF menurunkan konsentrasi TNF-o,, yarrg

konsentrasinya ditemukan meningkat pada cairan sendi

penderita AR. Etanercept adalah suattt soluble


TNF-receptor fusion protein, dimana efek jangka
panjangnya sebanding dengan MTX, tetapi lebih cepat
dalam memperbaiki gejala, sering dalam 2 minggu
terapi. Antagonis TNF yang lain adalah infliximab,

DMARD

dalam Tabel 12.

Dosis

Mekanisme kerja

Waktu
Timbulnya
Respons

Efek Samping

NON BIOLOGIK

(Konvensional)
Menghambat: sekresi
sitokin, enzim lisosomal
dan fungsi makrofag

Methotrexate

nhibitor dihidrofolat
reduktase,
menghambat
kemotaksis, efek antiinflamasi melalui
induksi pelepasan
adenosin

7,5 - 25 mg p.o, lM
atau SC per minggu

1-2 bulan

Sulfasalazln

Menghambat : respon
sel B, angiogenesis

2 -3 gr p.o. per hari

Azathioprine
(lmuran)

Menghambat sintesis
DNA

50- 150 mg

Leflunomide
(Arava)

Menghambat sintesis
pirimidin

100 mg p.o. per


selama 3 hari
kemudian 10 - 20
mg p.o. per hari

Cyclosporine

Menghambat sintesis
lL-2 dan sitokin sel T
lainnya

2,5 - 5 mg/kgBB
per hari

(Mrx)

200 -400 mg p.o.

Hidroksiklorokuin
(Plaquenil),
Klorokuin fosfat

per hari
250 mg p.o. per hari

p.o.per

- 6 bulan

- 3 bulan

2 - 3 bulan

hari

hari

4 -12 minggu

p.o.

2-4bulan

Mual, sakit kepala, sakit


perut, myopati, toksisitas
pada retina

Mual, diare, kelemahan,


ulkus mulut, ruam, alopesia,
gangguan fungsi hati,
penurunan leukosit dan
trombosit, pneumonitis,
sepsis, penyakit hati, limfoma
yahg berhubungan dengan
EBV, nodulosis
Mual, diare, sakit kepala,
ulkus mulut, ruam, alopesia,
mewarnai lensa kontak,
oligospermia reversibel,
gangguan fungsi hati,
leukopenia
Mual, leukopenia, sepsis,
limfoma
Mual, diare, ruam, alopesia,
sangat teratogenik meskipun
obat telah dihentikan,
leukopenia, hepatitis,
trombositopenia
Mual, parestesia, tremor,
sakit kepala, hipertrofi gusi,
hipertrikosis, hipertensi,
gangguan ginjal, sepsis

2507

ARTRITIS REUMATOID

Waktu

Mekanisme kerja

DMARD

Efek samping

timbulnya
respons

.
.
.

D-Penicillamine
(Cuprimine)

Menghambat fungsi
sel T helper dan
angrogenesis

250 -750 mg p.o.


per hari

6 bulan

Mual, hilangnya rasa kecaP,


penurunan trombosit yang
reversibel

Garam emas
thiomalate
(Myochrysine)

Menghambat :
makrofag,
angiogenesis dan
protein kinase C
Menghambat
makrofag dan fungsi

25-50mglM

- 8 minggu

- 6 bulan

Ulkus mulut, ruam, gejala


vasomotor setelah injeksi,
leukopenia, trombositoPenia,
proteinuria, kolitis
Diare, leukopenia

Auranofin
(Ridaura)

PMN

BIOLOGIK

.
o

setiap2-4minggu
3 mg p o. 2 kali per
hari atau 6 mg p.o.
per hari

Beberapa hari

Adalimumab
(Humira)

Antibodi TNF
(human)

40 mg SC setiap
mrnggu

- 4 bulan

Anakinra
(Kineret)

Antagonis reseptor

100- 150 mg SC
per hari

mrnggu

Etanercept
(Enbrel)

Reseptor TNF
terlarut (so/uble)

tL-1

25 mg SC
2 kali per minggu
atau 50 mg SC per

12-24

Beberapa hari
12 minggu

mrnggu

.lnfliximab
(Remicade)

Antibodi TNF
(chimeric)

3 mg/kgBB lV (infus
pelan) pada minggu
ke- 0, 2 dan 6
kemudian setiap B

Reaksi infus, peningkatan


risiko infeksi termasuk
reaktifasi TB, gangguan
demyelinisasi
lnfeksi dan penurunan
jumlah netrofil, sakit kePala,
pusing, mual,
h ipersensitivitas
Reaksi ringan pada tempat
suntikan, kontraindikasi
pada infeksi, demYelinisasi

Beberapa hari
- 4 bulan

Reaksi infus, peningkatan"


risiko infeksi termasuk
reaktivasi TB, gangguan
demyelinisasi
Reaksi infus, aritmia
jantung, hipertensi, infeksi,
reaktivitas hePatitis B,
sitopenia, reaksi
hipersensitivitas
Reaksi infus, infeksi, reaksi
hipersensitivitas, eksasebasi
COPD

mrnggu

. Rituximab
(Rituxan,

.
.

Mabthera)

Abatacept
(Orencia)

Belimumab

Antibodi anti-sel B
(CD20)

1000 mg setiap 2
minggu x 2 dosis

3 bulan.

Menghambat
aktivitas sel T
(costimulation
blockers\
humanized
monoclonal antibodY
terhadap Blymphocyte
sflmulator (BlyS)

10 mg/kgBB (500,
750 atau 1000 mg)
setiap 4 minggu

6 bulan*

1 mg, 4 mg aiau 10
mg/kgBB lV pada
hari 0,14,28
kemudian setiap 28
hari selama 24

24 minggu-

Uji klinis fase ll

24 minggu.

Uji klinis fase lll (OPTION


trial)

4 minggu*

Uji klinis fase ll

3 bulan*

Uji klinis fase ll

6 bulan.

Uji Klinis fase ll

4 minggu.

Uji klinis fase ll

24 minggu"

Uji Klinis fase ll

mrnggu

.
.

Tocilizumab
(Actemra TM)

Anti-lL-6 recePtor

4 mg atau 8

MAb

Ocrelizumab

humanized antiCD20 antibody

lmatinib
(Gleevec)
Denosumab

lnhibitor Protein
tirosin kinase
human monoclonal
lgG2 antibodY
terhadaP RANKL
human
anti-TNF-q antibodY

mg/kgBB infus
setiap 4 minggu
10 mg, 50 mg, 200
mg, 500 mg, dan
1000 mg infus pada
hari 1 dan 15
400 mg per hari

Pegol
(CDP87O)

Certolizumab

Ofatumumab (HuMax-

cD20)

human monoclonal

antiCD20 lgGl
antibody

60 mg atau 180m9
SC setiap 6 bulan
selama 1 tahun
1 mg; 5 mg atau 20
mg/kgBB infus
tunggal
300 mg, 700 mg
atau 1000 mg infus
pada hari 0 dan 14

2508

REUMANOI.GI

Mekanisme kerja

o Atacicept

Waktu
Timbulnya
respons
70 m9,210 mg, atau 3 bulan.
630 mg SC dosis
tunggal atau 70 mg,
210 mg atau 42O mg
SC dosis berulang
setiap 2 minggu
50 mg atau 100
16 mingguSC setiap 2 atau 4

Recombi nant fusion protein


yang mengikat dan
menetralkan B lymphocyte
stlmulator (BlyS dan a
p rol ife rati on -i n d uc i ng I ig an d
(APRTL)

Golimumab

Fontolizumab

mg

Fully human protein


(antibody) yang mengikat
TNF-o
h u m a n i se

d a nti -i nte ie

ro

mrnggu

Efek samping

Uji klinis fase lb

Uji klinis fase ll (Uji


klinis fase Ill mulai
Februari 2006-Juli
2012)

gamma antibody
-

w"lJy terpendek yang ditetapkan oleh peneliti untuk mengevaluasi respon terapi
lM = intramuscular; lV = intravenous; p.o. = per oral; SC = subcutan; gBV Epstein-Barr Virus; MMps matrix
=
=
pMN
metalloproteinases;
TB = tuberkulosis;

= polymorphonuclear; MAb =

Terapi Kombinasi
Banyak penelitian memperlihatkan bahwa efikasi
terapi kombinasi lebih superior dibandingkan

PEMANTAUAN KEAMANAN TERAPI DMARD


Sebelum pemberian DMARD perlu dilakukan evaluasi dasar
terhadap keamanan pemberian DMARD tersebut. ACR
merekomendasikan evaluasi dasar yang harus dilakukan
sebelum memberikan terapi DMARD antara lain: darah perifer

dengan terapi tunggal, tanpa memperbesar toksisitas.


Regimen terapikombinasi yang efektif dan aman digunakan
untuk penderita AR aktif yang tidak terkontrol adalah salah

lengkap (complete blood counts), kreatinin serum dan


transaminase hati. Untuk pemberian hidroksiklorokuin atau

satu dari kombinasi berikut : MTX + hidroksiklorokuin,

MTX + hidroksiklorokuin + sulfasalazine, MTX +

klorokuin fosfat perlu dilakukan pemeriksaan oftalmologik


berupa pemeriksaan retina dan lapangan pandang.
Sedangkan penderita yang mendapat methotrexate dan
leflunomide perlu pemeriksaan tambahan yail:u screening
terhadap hepatitis B dan C. (Tabel 13) Setetah DMARD
diberikan perlu dilakukan pemantauan secara berkala
untuk mengidentifikasi sedini mungkin adanya toksisitas.

sulfasalazine * prednisolone, MTX + leflunomide, MTX +


infliximab, MTX + etanercept, MTX+ adalimumab, MTX
* anakinra, atau MTX + rituximab.
Penderita AR yang memberikan respons suboptimal
dengan terapi MTX saja, akan memberikan respons yang

lebih baik bila diberikan regimen terapi kombinasi.


Terapi kombinasi juga efektif dalam menghambat
progresivitas penyakit dan kerusakan radiografi, terutama
untuk regimen terapi kombinasi MTX + inhibitor TNF, tetapi

REKOMENDASI KLINIK

harganya jauh lebih mahal bila dibandingkan dengan


regimen kombinasi MTX + hidroksiklorokuin atau

Beberapa hal yang perlu diperhatikan oleh dokter dalam


klinik sehari-hari

sulfasalazine.

penanganan penderita AR dalam praktek


tampak dalam Tabel 14.

Jenis DMARD

Pemeriksaan
Kreatinin
Hepatitis
serum
BdanC

cBc*

Transaminase
hati

X
X

X
X
X
X

Non biologik
H idroksiklorokuin/
Klorokuin fosfat
Leflunomide
Methotrexate
Minocycline
Sulfasalazine

X
X
X

Biologik
Semua agen biologik
.CBC

= complete blood counts

Oftalmologik

2509

ARTRITIS REUMATOID

Tingkat bukti
(evidence rating)

Rekomendasi klinik
Penderita AR harus diterapi sedini mungkin dengan DMARD untuk mengontrol gejala dan
menghambat perburukan Penyakit'

Penderita dengan inflamasi sendi persisten

lebih dari 6

- 8 minggu)

yang sudah

mendapat terafii analgetik atau OAINS harus dirujuk ke insitusi rujukan reumatologi, lebih
baik sebelum 12 minggu.
a

Melakukan edukasi satu per satu untuk penderita AR setelah diagnosis ditegakkan.

oAINS untuk meredakan gejala harus diberikan dengan dosis rendah dan

harus

diturunkan setelah DMARD mencapai respons yang baik'

Gastroproteksi harus diberikan pada penderita usia > 65 tahun atau ada riwayat ulkus
peptikum.

lnjeksi kortikosteroid intra-artikular bermanfaat, tetapi tidak diberikan lebih dari 3 kali dalam
setahun.

Kortikosteroid dosis rendah efektif mengurangi gejala tetapi mempunyai risiko tinggi
terjadinya toksisitas, oleh kerena itu berikan dosis paling rendah dengan periode
pemberian yang pendek.
Kombinasi terapi lebih efektif dibandingkan dengan terapi tunggal'
a

Efikasi terapi harus dimonitor, perubahan hemoglobin, LED dan CRP merupakan indikator
respon terapi dan penggunaan instrumen kriteria respon dari European League Against
Rheumatism bermanfaat untuk menilai perburukan penyakit'

Pendekatan secara multidisiplin bermanfaat, paling tidak dalam jangka pendek, oleh
karena itu penderita harus bisa mendapatkan perawatan profesional secara luas, yang
meliputi dokter pelayanan primer, ahli reumatologi, perawat khusus, ahli terapi fisik, ahli

occupational, ,nti giii, ahli perawatan kaki (podratnsts), ahli farmasi dan pekerja sosial
Latihan bermanfaat untuk meningkatkan kapasitas aerobik dan kekuatan otot tanpa
memperburuk aktivitas penyakit atau derajat nyeri

FOTO ARTRITIS REUMATOID

Foto 1. Pembengkakan PIP

Foto 4. Deformitas boutonnidre dengan


nodul reumatoid multiPel

Foto 2. Erosi sendi

Foto 3. Deformitas leher angsa (swan


neck)

Foto 5. Deviasi ulna

Foto 6. Deformitas Z-thumb

2510

REUMANOI.OGI

Foto 7. Artritis mutilans

Foto 8. Nodul reumatoid

Foto 10. Hallux valgus

Foto ll.Vaskulitis reumatoid

Foto 13. Scleritis pada AR

Foto 9. Accelerated rheumatoid


nodulosis

Foto 12. Episcleritis pada AR

Foto 14. Scleromalacia perforans


pada AR

REFERENSI

Darmawan J, Muirden KD, Valkenburg HA, Wigley RD. The epiderniology of rheumatoid arthritis in Indonesia Br J Rheumatol

Buch M, Emery P. The aetiology and pathogenesis of rhaumatoid


arthritis Hospilal Farm 2002;9:5-lO
Cush JJ, Kavanaugh A, Stein CM. Rheumatology Diagnosrs &

1993 32(7):s37 -40


A)bar Z. Perkembangan Pengobatan Penyakit Rematrk. Kajian khusus

Therappeutics 2th ed. Philadelphia: Lippincott Williams &

Wilkins; 2005 p.323-333

HR Rheumatoid arthritis. (dikutip tanggal 2t Oktober 200g).


Dapat diperoleh di URL : http://wwtt emedicine com/med/

Smith

TOIC2O2l HTM.

Rindfleisch JA, Muller D. Diagnosis and Management of


Rheumatoid arthritis. Am Fam physician 2OO5;72:103i--47
Silman AJ, Pearson JE. Epidemiology and genetics of rheumatoid

arhtritis Arthritis Res 2OO2;4 (suppl 3):5265_5272


Mijiyawa M. Epidemiology and semioJogy of rheumatojd arthritjs
in Third World countries Rev Rhum Engl Ed 1995;62(2):121-6.

terhadap farmakoterapi artritis reumatoid masa kini dan


perkembangannya di masa depan Jakarta : Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia, 2001 51 hal. Pidato Pengukuhan Guru
Besar.

Bowes J, Barton

btlity.

Recent advances in the genetics of RA suscepti-

eumatology 2008 47 (4):399 -402.


Turesson C, Matteson EL. Genetics of rheumatoid afihritis. Mato
Cl in Proc 2006;81(1):94-101
Nelson JL, Hughes ICA, Smith AG, Nisperos BB, Branchaud AM,
Hansen JA Maternal-Fetal Disparity in HLA Class II Alloantigens and the Pregnancy-Induced Amelioration of Rheumatoid
Rh

Arthritis. N Engl J Med 1993;329:466-71.

25ll

ARTRITIS REUMATOID

Firestein GS. Etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis. In:


Ruddy S, Harris ED, Sledge CB, Ke11ey WN, eds. Kelley's Textbook of rheumatology. 7th ed. Philadelphia: W.B. Saunders,

2005:996-1042.
Harris ED. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Ruddy S,
Harris ED, Sledge CB, Kelley WN, eds. Kelley's Textbook of
rheumatology. 7th ed Philadelphia: WB Saunders, 2005:1043-78.
Mikuls TR, Cerhan JR, Criswell LA, Merlino L, Mudano AS, Burma
M, et al. Coffee, tea, and caffeine consumption and risk of
rheumatoid arthritis: results lrom the Iowa Women's Health
Sttdy. Arthritis Rheum 2002;46:83 -91
Merlino LA, Curtis J, Mikuls TR, Cerhan JR, Criswell LA, Saag KG

Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid


arthritis: results from the Iowa Women's Health Study. Arthrilis
Rheum 20041.50:72-7.
Feldmann M, Brennan FM, Majni RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis Annu Rev Immunol. 1996;14:397-440.
Goldman JA Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis and Its Implica-

tions for Therapy - The Need for Early/Aggressive Therapy.


(dikutip Tanggal 6 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL
http : //www princ etoncme com/pdf/pro grams /report

Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways dan

62

9.p df.

joint inflammation

in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001;344:907-16.


Lundy SK, Sarkar S, Tesmer LA, Fox DA. Cells of the s1'novium in
rheumatoid arthritis T lymphocytes. Arthritis Research &
Therapy 2007;9(1): 1-l 1.
Shaw ! Quan J, Totoritis MC B cel1 therapy for rheumatoid arlhritis: the rituximab (anti-CD20) experience. Ann Rheum Dis
2003;62:55-59
Mauri C, Ehrenstein MR. Cells of the synovium in rheumatoid
arthritis B cells Arthritis Research & Therapy 2001;9(2):l-6'
Wikipedia. Rheumatoid Arthritis (dikutip tanggal 6 Oktober 2008)

Dapat diperoleh di URL :

http://en wikipedia org/wiki/

Rheumatoid arthrilis.
Syah A, English JC. Rheumatoid arthritis: A review of the
cutaneous manifestations J Am Acad Dermatol 2005;53:191-209'
Brown KK. Rheumatoid lung disease. Proc Am Thorac Soc
2007 ;4:443-418.

American College of Rheumatology Subcommittee

on

Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the manage-

ment of rheumatoid arthritis: 2OO2 tpdate. Arthrilis Rheum


2002;46 328-46
Nell VPK, Machold KP, Stamm TA, Eberl G, Heinz H, Uffmann M,

et al. Autoantibody profiling as early diagnostic and


prognostic tool ior rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis
2005;64;t'7 3I-36.
Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of early
rheumatoid arthritis. SIGN No. 48. (dikutip tanggal 6 Oktober

2008). Dapat diperoleh di URL

http://www.sign.ac uk/

guidelines/fulltext/4 8/index.htm1.
Avouac J, Gossec L, Dougados M. Diagnostic and predictive value of
anti-CCP (cyclic citrullinated protein) antibodies in rheuma-

toid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis


2006; doi: 10. 1 1 36/ard.2006.051391.
Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, Tsuji G Nakazawa

Kawano

S, et al. Meta-analysis: Diagnostic Accuracy of Anti-Cyclic


Citrullinated Peptide Antibody and Rheumatoid Factor for
Rheumatoid Arthritis. Ann Intern Med 200'7;146:797-808'
Liao KP, Batra KL, Chibnik L, Schur PH, Costenbader KH'
Anti-CCP revised criteria for the classification of rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2008; doi:10.1136/ard 2007'082339'
Amett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper
NS. et al The American Rheumatism Association 1987 revised

criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis


Rheum 1988;31:315-24.
Berglin E. Predictors of disease onset and progression in early rheumatoid arthritis A clinical, laboratory and radiological study

(dikutip tanggal 72 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL

Boers M. Rheumatoid arthritis. Treatment of early disease. Rheum


Dis Clin North Am 2001;27:405-14.
Lindqvist E, Eberhardt K Mortality in rheumatoid arthritis patients with disease onset in the 1980s. Ann Rheum Dis
1 999;5 8: 1 1 -4.
Chehata JC, Hassell

AB, Clarke SA, Mattey DL, Jones MA,

Jones

al Mortality in rheumatoid arthritis: relationship

to
single and composite measures of disease activity. Rheumalology 200) ;40:447 -52
Leeb BF, Andel I, Leder S, Leeb BA, Rintelen B. The patient's
perspective and rheumatoid arthritis disease activity indexes

PW, et

Rh eum at olo gy 200 5 ;44:3 60 -3 65


Smolen JS, Breedveld FC, Schiff MH, Kalden JR, Emery P, Eberl G

et al. A simplified disease activity index for rheumatoid

atthritis for use in clinical practice

Rheumatology

2003;42:244-257
Aletaha D, Landewe R, Karonitsch T, Bathon J, Boers M,
Bombardier C, et a1. Reporting disease activity in clinical trials
of patients with rheumatoid arthritis: EULAR/ACR collaborative recommendations. Ann Rheum Dis 2008;67;136O-64'
Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR, et
al. American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifling Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis Althritis
.

Rheum 2008;59:762 784

Inoue F, Yamanaka H, Hara M, Tomatsu T, Kamatani N'


Comparison of DAS2S-ESR and DAS28-CRP threshhold va1lres. Ann Rheum Dis 2006;doi:10.11361 afi.2006' 054205'
EULAR. Disease activity score in rheumatoid arthritis (dikutip
tanggal 12 Oktober 2008) Dapat diperoleh di URL : http://
www.das-score.nl.

van Gestel AM, Haagsma CJ, van Riel PLCM. Validation of rheumatoid arthritis improvement criteria that include simplified joint
counts. Arthritis Rheum 1998;41 : 1845-50.
Leeb BF, Andel I, Sautner J, Fassl C, Nothnagi T, Rintelen B The
Disease

Activity Score in 28 Joints in Rheumatoid Arthritis

and

Psoriatic Arthritis Patients. Arthritis Rheum 2007;57:25G 60'


Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, et al. ACR Preliminary Defrnition of Improvement In

Rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995:38:72'7 -35'


Miikinen H, Hannonen P, Sokka T. Definitions of remission for
rheumatoid arthritis and review of selected clinical cohorts and
randomised clinical trials for the rate of remission Clin Exp
Rheumatol 2006; 24 (Suppl.43):S22-528.
Emery P, Breedveld FC, Dougados M, Kalden JR, Schiff MH, Smolen
JS. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide'

Ann Rheum Dis 20O2;61:290-7.


Belch JJ, Ansell D, Madhok R, O'Dowd A, Sturrock RD. Effects ol
altering dietary essential fatty acids on requirements for nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with rheumatoid
arthritis: a double blind placebo controlled stttdy. Ann Rheum
Dis 1988;47;96-104.
Kavuncu

Y Evcik D.

Medscape General

Physiotherapy in Rheumatoid Arthritis'

Med

2004;6:3.

Verhagen AP, Bierma-Zeinstra SM, Cardoso JR, de Bie

RA, Boers M,

2512

REUMANOI.OGI

de Vet HC. Balneotherapy for rheumatoid arthritis. Cochrane


Database Syst Rev 2008;(4): CD000518.
Van Den Ende CH, Vliet Vlieland Tp, Munneke M, Hazes JM Dy_
namic exercise therapy for rheumatoid arthritis. Cochrane
e S_rrs/ Rev 2008;( 1 ):CD000322
Galataga B, Ho M, Youssef HM, Hill A, McMahon H, Hall C, et al.
Cod liver oil (n-3 fatty acids) as an non-steroidal anti-inflam_
matory drug sparing agent in rheumatoid arthritis. Rheumalol_
Datab

og

as

2008;47:665-9.

Egan M, Brosseau L, Farmer M, Ouimet

MA,

Rees S, Wells G, et al.

Splints/orthoses in the treatment of rheumatoid arthritis.


Cochrane Database Syst Rev 2001;(4): CD004018.
Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J
Med 2OO4;350: 2t67 -'79.
Bijlsma JWJ, Boers M, Saag KG, Furst DE. Glucocorticoids in the
treatment of early and late RA. Ann Rheum Dis 2003;62;1033-37.
van Everdingen

AA,

Cohen SB, Dore RK, Lane NE, Ory PA, Peterfli CG, Sharp JT, et al.
Denosumab treatment effects on structural damage, bone mineral density, and bone tumover in rheumatoid arthritis: a twelve-

month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial. Arthritis Rheum 2008;58(5):12993 09.
Yazici Y. B-Cell-Targeted Therapies: Reports From the ACR 2007
Annual Meeting (dikutip tanggal 17 Oktober 2008). Dapat
diperoleh di URL : hxp://www. medscape com /viewarticle/
567522.
Fox RL Update on Novel and Emerging Therapies for RA: Report
From the ACR 2007 Amual Meeting (dikutip tanggal 17 Oktober
2008). Dapat diperoleh di URL : htp://www.medscape.com/
viewarticle/56752 l.
Smolen J The investigational compound tocilizumab (ActemraTM)

significantly reduces disease activity in patients with moderate

Jacobs JW, Siewertsz Van Reesema DR, Bijlsma

to severe rheumatoid arthritis (RA) who have an inadequate

JW. Low-dose prednisone therapy for patients with early active


rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifuing properties, and side effects. Ann Intern Med 2002;136:1-12.
Cohen S, Cannon GW, Schiff M, Weaver A, Fox R, Olsen N, et a1.
Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of
active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with
methotrexate. Arlhritis Rheum 2OOl;44:1984-92.
Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH,
Keystone EC, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med

response to methotrexate, researchers announced at the European League Against Rheumatism (EULAR) 2007 (dikutip
tanggal 17 Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://
www.medicalnewstoday com/ heahhnews. php?newsid:74370.
Kelly J. Progress in RA with rituximab, belimumab, and 2 novel
approaches (dikutip tanggal 18 Oktober 2008). Dapat diperoleh
di URL : http //www.medscape.com/ viewarticle/S38181.
EULAR 2007 Preliminary Results Show Potential Of Olatumumab
In Rheumatoid Arthritis (dikutip tanggal 18 Oktober 2008).
Dapat diperoleh di URL : http://www medicalnewstoday.com/
articles/74437 php.
Novartis Pharma AG. A Study of Imatinib 400 Mg Once Daily in

2000;343:1586-93.
Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld
FC, Kalden JR, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594_602.
Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman
MH, Birbara CA, et a1. Adalimumab, a fully human anti-tumor
necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment
of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant
methotrexate: the ARMADA tial. Arthritis Rheum 2003.48:35-45
Nuki G, Breshnihan B, Bear MB, McCabe D. Long-term safety and
maintenance of clinical improvement following treatment with
anakinra (recombinant human interleukin-1 receptor
antagonist) in patients with rheumatoid arthritis: extension phase

of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.


Arthritis Rheum 2002; 46:2838-46.
Finger E, Scheinberg MA. Rituximab (Mabthera), a new
approach for the treatment of rheumatoid arthritis. A svstem-

atic review. Einstein 2007 ;5(4):37g-g6.


Siddiqui MAA. The Efficacy Ard Tolerabiliry Of Newer Biologics In
Rheumatoid Arthritis: Best Current Evidence. Curr Opin
Rheumatol 2007; 1 9(3):308- I 3.
McGonagle D, Tan AL, Madden J, Taylor L, Emery p Rituximab
use in everyday clinical practice as a first-line biologic therapy

for the treatment of DMARD-resistant rheumatoid arthritis.


Rh eu m at o I o gy 2008 ;47 (6) :86

5 -

67

tis: real-life experience. Rheumatology 2007 ;46:980-22.


Lee ATY, Pile K. Disease modifying drugs in adult rheumatoid arAus

Pres

cr

2003

;26:36-40.
Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Shener

diperoleh di URL : http://clinicoltrials.gov/ct2/show/


term:imatinib & rank:30.

NCT001 543 36?

Tak PP, Thurlings RM, Rossier C, Nestorov I, Dimic A, Mircetic V,


et al. Atacicept in patients with rheumatoid arthritis: Results of
a multicenter, phase Ib, double-blind, placebo-controlled, dose-

escalating, single- and repeated-dose slrtdy. Arthritis Rheum


2008 58(t):61 -12.
Centocor, Inc. A Study of the Safety and Efficacy of Golimumab
(CNTO 148) in Subjects With Active Rheumatoid Arthritis
Previously Treated With Biologic Anti-TNFa Agent(s) (dikutip

tanggal

i8

Oktober 2008). Dapat diperoleh di URL : http://

cIinicaltrials. gov/ct/show/NCT002 99 5 46.


Kay J, Matteson EL, Dasgupta B, Nash P, Durez B Hall S, et al.
Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis despite
treatment with methotrexate: A randomized, double-blind, pla-

cebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis

Kremer J,

et al. Abatacept for Rheumatoid Arthritis Refractory to Tumor


Necrosis Factor 6 Inhibition N Engl J Med 2005;353:1114-23.
67. Shankar S, Handa R. Biological agents in rheumatoid arthritis. _r
Postgrad Med 2004;50:293-9.

Rheum

2008;58:964-7 5.
BioPharma, Inc. A Phase 2 Study to Evaluate the Safety, Tolerabiliry and Activity of Fontolizumab in Subjects With Active Rheumatoid Arthritis (dikutip tanggal 18 Oktober 2008). Dapat

diperoleh di URL

Jois RN, Masding A, Somerville M, Gaffney MK, Scott DGI.


Rituximab therapy in patients with resistant rheumatoid arthri-

thiitis.

Combination With Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis (dikutip tanggal 18 Oktober 2008). Dapat

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/

NCT0028 I 294.
Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Giorgio ED, Alten R, Steinfeld
S, et al. Treatment of Rheumatoid Arthritis by Selective Inhibi-

tion of T-Cel1 Activation with Fusion Protein CTLA4Ig N


Engl J Med 2003;349:1907-15.
Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann
RM, Fox RI, et a1. A Triat of etanercept, a recombinant tumor
necrosis factor receptor : Fc fusion protein, in patients with
rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med
1999;340:253-9.

25t3

ARTRITISREUMATOID

Edwards JCW, Szczepaflski

L, Szechiflski J, Filipowicz-Sosnowska

A, Emery P, Close DR, et a1. Efficacy of B-Ce1l-Targete4


Therapy with Rituximab in Patients with Rheumatoid Arlhritis.

Y Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmarur R, Cannon G,


et al. Treatment of Active Rheumatoid Arthritis With

Strand

Leflunomide Compared With Placebo and Methotrexate. Arch

N Engl J Med 2004;350:2512-81.


O'Dell JR. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. N Engl
J Med 2004;350:2591 -602
Breedveld FC, Emery P, Keystone E, Patel K, Furst DE, Kalden JR,
et al Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum
Dis 2004;63;149-55.

Intern Med 1.999 ;I 59 :2542-50.


van der Heijde D, Klareskog L, Singh A, Tornero J, Melo-Gomes J,
Codreanu C, et al. Patient reported outcomes in a trial of combination therapy with etanercept and methotrexate for rheu-

Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Burmester GR, Sieper
J, et al. Updated consensus statement on biological agents for

Burmester GR, Mariette

the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis


2007

;66;iti2-iii22

Goekoop-Ruiterman YPM, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, van


Zebet D, Kerstens PJSM, Hazes JMW, et a1. Comparison of

Treatment Strategies in Early Rheumatoid Arthritis.

A
Sebba

Randomized Trial. Ann Intern Med.2001;146:406-415-

A. Tocilizumab: The First Interleukin-6-Receptor Inhibitor.

Am J Healrh-Syst Pharm 2008;65(15):1413-18


Scott DL, Smolen JS, Kalden JR, van de Putte LBA, Larsen A, Kvien

TK, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with


leflunomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. Ann Rheum Dis 2001;60;91323.
Hochberg MC, Tracy JK, Hawkins-Holt M, Flores RH, et al. Comparison of the efficacy of the tumour necrosis factor a blocking
agents adalimumab, etanercept, and infliximab when added to

patients with active rheumatoid


arthritis. Ann Rheum Dls 2003;62(Suppl II):ii13-ii16

methotrexate in

Fan PT, Leong KH. The Use of Biological Agents in the


Treatment of Rheumatoid Arthritis. Ann Acad Med Singapore
2007;36:128-34.
Gossec

L, Dougados M. Combination therapy in early rheumatoid

arthritis. Clin Exp Rheumatol 2003;21 (Suppl. 31):S174-S178'


Capel1 A, Madhok R, Porter DR, Munro RAL, Mclnnes IB, Hunter
JA, et al. Combination therapy with sulfasalazine and methotrexate is more effective than either drug alone in
patients with rheumatoid arthritis with a suboptimal response
to sulfasalazine: results from the double-blind placebo-controlled
MASCOT stttdy. Ann Rheum Dis 2007 66;235-41.

matoid arthritis: the TEMPO trial. Ann Rheum Dis


2006:65,328-34.

X, Montecucco C, Monteagudo-S6ez I,
Malaise M, Tzioufas AG, et al. Adalimumab alone and in
combination with disease-modifying antirheumatic drugs for
the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: the

Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial. Ann


Rheum Dis 2001 :66;732-39.
van Riel PLCM, Taggart AJ, Sany J, Gaubitz M, Nab HW, Pedersen
R, et a1. Efficacy and safety of combination etanercept and

methotrexate versus etanercept alone in patients with


rheumatoid afthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis 2006;65;1478-83.

O'Dell JR, Haire CE, Erikson N, Drymalski W, Palmer W, Eckhoff


J, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with
methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine. or

a combination of

a1l three medications.

N Engl J

Med

1996l.334:1287 -97.
Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR, et
al. American Coliege of Rheumatology 2008 Rec<jmmendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis' Arlhrilis

Rheum 2008;59:762-84.
NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR, et
al. American College of Rheumatology 2008 Recommenda-

Saag KG, Teng GG, Patkar

tions for the Use of Nonbiologic and Biologic DiseaseModifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis lrthritis Rheum 2008;59:7 62-84.

391
SINDROM SJOGREN
Yuliasih

PENDAHULUAN

di Amerika diperkirakan yang menderita SS sekitar 2-4

Sindrom Sjogren (SS) adalah penyakit sistemik autoimun


yang mengenai kelenjar eksokrin dengan perkembangan
penyakit yang lambat. Gejala kliniknya tidak terbatas hanya

juta orang, hanya lima puluh persennya saja yang tegak


diagnosisnya, dan hampir 60% ditemukan bersamaan
dengan penyakit autoimun lainnya antara lain AR, LES,

skleroderma.

pada gangguan sekresi kelenjar tetapi disertai pula dengan


gejala sistemik atau ekstraglanduler. Gejala awal biasanya

ditandai dengan mulut dan mata kering yang kadangkadang disertai pembesaran kelenjar parotis. Secara
histopatologi kelenjar eksokrin penuh dengan infiltrasi
limfosit yang mengganti epitel yang berfungsi untuk
sekresi kelenj ar (exocrinop clthy). P atogenesisnya dikaitkan
dengan adanya autoantibodi yaitu anti-Ro (SS-A) dan anti-

La(SS-B).

Berdasarkan penyakit yar.g mendasari

SS

dikelompokkan menjadi 2, primer bila tidak terkait dengan


penyakit autoimun yang lain, dan sekunder bila ada
penyakit autoimun yang mendasari misalnya SLE, RA,
skleroderma. SS pertama kali dilaporkan oleh Hadden,
Leber dan Mikulicz tahun 1800, kemudian Sjogren di
Swedia tahun 1933 melaporkan bahwa SS terkait dengan
poliartritis dan penyakit sistemik laimya. pada tahun 1960
baru ditemukan adanya autoantibodi anti-Ro dan anti-

Reaksi imunologi yang mendasari patofisiologi SS tidak


hanya sistem imun selular tetapi juga sistem imun humoral.
Bukti keterlibatan sistem humoral ini dapat dilih at adanya
hipergammaglobulin dan terbentuknya autoantibodi yang
berada dalam sirkulasi. Autoantibodi yang dapat dideteksi
pada SS ini ada duajenis yaitu:
' Antibodi spesifik organ: autoantibodi kelenjar saliva,
tiroid, mukosa gaster, eritrosit, pankreas, prostat dan
serat saraf. Autoantibodi ini dijumpai sekitar 60% pasien

SS

Antibodi non spesifik organ : faktor reumatoid, ANA,


anti-Ro, anli-La
Gambaran histopatologi yang dijumpai pada SS adalah

kelenjar eksokrin dipenuhi dengan infiltrasi dominan

La. Sinonim SS ini a\tara lain Mickulicz's disease,

limfosit T dan B terutama daerah sekitar saluran kelenjar


atau duktus gambaran histopatologi ini dapat ditemui di
kelenjar saliva, lakrimal serta kelenjar eksokrin yang lainnya
misalnya kulit, saluran napas, saluran cema, dan vagina.

Gougerotb syndrome, Sicca syndrome, dan autoimune


expcrinopathy

Fenotip limposit T yang mendominasi adalah sel T

EPIDEMIOLOGI
SS bisa

PATOFISIOLOGI

CD4+,Sel-sel ini memproduksi berbagai interleukin antara


lain IL-2, IL- 4, IL - 6, IL- I b dan TNF-cr. sitokin sitokin ini

dijumpai pada semua umur, terutamaperempuan

merubah fungsi sel epitel dalam mempresentasikan

dengan perbandingan perempuan dengan pria 9:1.


Sampai saat ini prevalensinya belum diketahui dengan
pasti karena seringnya sindrom ini bertumpang tindih

protein, merangsang apoptosis sel epitelial kelenjar melalui


regulasi Fas. Sel B selain menginfrltrasi pada kelenjar, sel B
ini juga memproduksi imunoglobulin dan autoantibodi.

dengan penyakit reumatik lainnya. Selain itu gejala klinik


yang muncul pada awalpenyakit sering kali tidak spesifik.

Adanya infiltrasi limfosit yang mengganti sel epitel


kelenjar eksokrin, menyebabkan menurunnya fungsi

2514

2515

SINDROMS'OGREN

kelenjar yang menimbulkan gejala klinik. Pada kelenjar


saliva dan mata menimbulkan keluhan mulut dan mata
kering. peradangan dengan manifentasi kelenjar eksokrin
pada pemeriksaan klinik sering dijumpai pembesaran
kelenjar.

Gambaran serologi yang didapatkan pada SS biasanya

suatu gambaran hipergammaglobulin. Peningkatan


imunoglobulin antara lain faktor reumatoid, ANA dan
antibodi non spesifik organ. Pada pemeriksaan dengan
teknik imunofloresen Tes ANA menunjukkan gambaran
spekled yang arlinya bila diekstrak lagi maka akan dijumpai
autoantibodi Ro dan La (profil ANA).

Pada tahun 1984 ditemukan autoantibodi terhadap


Ro(SS-A) yang dikenal sebagai ribonukleoprotein
partikel yang terdiri dari hY-RNA dan 60 k Da protein,
sedang anti-La (SS-B) juga suatu ribonukleoprotein

partikel yang dihubungkan dengan RNA polimerase

III

transkrip.

Adanya antibodi Ro dan anti-La

ini

dihubungkan
dengan gejala awal penyakit, lama penyakit, pembesaran

kelenjar parotid yang berulang, splenomegali,


limfadenopati dan anti-La sering dihubungkan dengan
infiltrasi limfosit pada kelenjar eksokrin minor
Oligoklonal hiperaktiviti serla monoklonal gammopati

merupakan imunologi humoral dijumpai pada SS.


Produksi globulin dan autoantibodi melalui infiltrasi
pada kelenjar eksokrin minor, dan fenotip sel B yang
mensintesis imunoglobulin adalah CD5+.

.
.
.
.
.
.
.

o
o

Arlritis reumatoid
Lupus eritematosus sistemik
Skleroderma
Mixed connective tlssue dlsease
Sirosis biliar primer
Miositis
Vaskulitis
Tiroiditis
Hepatitis kronik aktif
Mixed cryoqlobulinemia

EKSOKRINOPATI
Mata
Menurunnya produksi air mata dapat merusak epitel
kornea maupun konjungtiva, bila kondisi ini berlanjut, maka

komea maupun konjungtiva mendapat iritasi kronis, iritasi


kronik pada epitel kornea dan konjungtiva memberikan
gambaran klinik keratokonjungtivitis Sicca. Gejalanya yaitu
pasien mengeluh rasa panas seperti terbakar, seolah-olah
di dalam kelopak mata seperti ada pasir atau benda asing,

gatal, mata merah dan fotosensitif. Pada pemeriksaan

didapatkan pelebaran pembuluh darah di daerah


konjungtiva, perikornea dan pembesaran kelenjar
laknmalis.

Faktor genetik, infeksi, hormonal serta psikologis


diduga berperan terhadap patogenesis, yang mungkin
sistem imun teraktivasi

GAMBARAN KLINIK
Gambaran klinik sindrom Sjogren sangat luas, berupa
suatu eksokrinopati yang disertai gejala sistemik atau
ekstraglandular. Xerostomia dan xerotrakea merupakan

gambaran eksokrinopati pada mulut. Gambaran


eksokrinopati pada mata berupa mata kering atau
keratoatokunjungtivitis sicca akibat mata kering.
Manifestasi ekstraglandular dapat mengenai paruparu, ginjal, pembuluh darah maupun otot. Gejala
sistemik yang dijumpai pada SS, sama seperti penyakit
autoimun lainnya dapat berupa kelelahan demam, nyeri
otot, artritis. Poliartritis non erosif merupakan bentuk
artritis yang khas pada SS. Raynaud"s phenomena
merupakan gangguan vaskular yang sering ditemukan,

biasanya tanpa disertai teleektasis ataupun digital


ulserasi. Manifestasi ekstraglandular lainya tergantung
pada penyakit sistemik yang terkait misalnya AR, LES,
dan sklerosis sistemik. Meskipun sindrom Sjogren

tergolong penyakit autoimun yartg jinak, sindrom ini


bisa berkembang menjadi suatu malignansi. Hal ini
diduga adanya transformasi sel B ke arah keganasan

Gambar 1. Keratokunjungtivitis sicca

Orofaringeal
Keluhan xerostomia meupakan eksokrinopati pada kelenjar
ludah yang menimbulkan keluhan mulut kering karena
menurunnya produksi kelenj ar saliva Akibat mulut kering
ini seringkali pasien mengeluh kesulitan menelan makanan

2516

REUMATIOI.OGI

dan berbicara lama. Selain itu kepekaaan lidah berkurang


dalam merasakan makanan, geligi banyak yang mengalami
karies. Pada pemeriksaan fisik didapatkan mukosa mulut
yang kering dan sedikit kemerahan, atropi papila filiformis
pada pangkal lidah, serta pembesaran kelenjar parotis.

Sjogren sindrorn yang terkait dengan

menurunnya fungsi kelenj ar pankreas

DU

LAR

Manifestasi kulit
Manifestasi kulit merupakan gejala ekstraglandular yang
paling sering dijumpai, dengan gambaran klinik yang luas.
Kulit kering dan gambaran vaskulitis merupakan keluhan
yang sering dijumpai. Manifestasi vaskulitis pada kulit
bisa mengenai pembuluh darah sedang maupun kecil.
Vaskulitis pembuluh darah sedang biasanya terkait dengan
krioglobulin, dan vaskulitis pada pembuluh darah kecil

berupa purpura. Dikatakan bahwa vaskulitis di kulit


merupakan petanda prognosis buruk.

Manifestasi pada Paru


Manifestasi paru yang paling menonjol yaitu gambaran
penyakit bronkial dan bronkiolar dan saluran napas kecil
yang sering kali terkena. Intersititial lung disease lebih
sering dijumpai pada SS primer dengan gambaran patologi
infiltrasi limfosit pada intersisial atau fibrosis yatgberat.
Adanya pembesaran kelenjar limfe parahiler yang sering
menyerupai suatu limfoma (pseudolimfoma)

Manifestasi paru pada SS primer dan sekunder


memberikan gambaran yang berbeda. Pada sekunder SS,
manifestasi parunya disebabkan oleh primer penyakit yang
mendasari

Manifestasi Pembuluh Darah


Vaskulitis ditemukan hanya sekitar

5,,/o dapat mengenal


pembuluh darah sedang maupun kecil dengan manifestasi

klinik berbentuk purpura, urtikaria yang berulang, ulkus

vaskulitis

pembuluh darah kecil


Kryoglobulinemia vaskulitis
Vaskulitis urtikaria
Vaskulitis leukoklastik

Sindrom Sjogren yang terkait dengan

Organ lain
Kekeringan bisa terjadi pada saluran napas serta orofaring
yang sering menimbulkan suara parau, bronkitis berulang
serta pnemonitis. Gejala lain yang mungkin dijumpai adalah

MANIFESTASI EKSTRAGAN

a. Kutaneus vaskulitis

vaskulitis

pembuluh darah sedang


b. Manifestasi kutaneus yang lain
Fotosensitive cutaneus lesions
Erythema nodosum
Livedoretikularis
Trom bositopenic pu rpura
Lichen planus
Vitiligo
Nodular vaskulitis
Kutaneus amyloidosis
Granuloma anuler
Granulomatus panikulitis

Manifestasi pada ginjal


Keterlibatan ginjal hanya ditemukan sekitar 10%.
Manifestasi yang tersering berupa kelainan tubulus
dengan gejala subklinis. Gambaran kliniknya dapat berupa
hipophospaturia, hipokalemia, hiperkloremik, renal tubu-

lar asidosis tipe distal. Yang sering dijumpai di klinik


gambarannya tidak jelas dan acapkali menimbulkan
komplikasi batu kalsium dan gangguan fungsi ginjal. Gejala
hipokalemia seringkali dijumpai di klinik dengan manifestasi
kelemahan otot. Pada biopsi ginjal didapatkan infiltrasi

limfosit pada jaringan intersisial Manifestasi glomuruler

kondisinya lebih serius dan biasanya terkait dengan


krioglobulinemia.

Manifestasi Neuromuskular
Manifestasi neurologi yaitu diakibatkan vaskulitis pada
sistem saraf dengan manifestasi klinik neuropati perifer.
Kranial neuropati jugadapatdijumpai pada SS, gambaran
klinis kranial neuropati biasanya mengenai serat saraf
tunggal, misalnya neuropati trigeminal, atau neuropati
optik. neuropati sensorik merupakan komplikasi neurologi
yang tersering pada sindrom Sjogren kemungkinan terjadi
kerusakan neuron sensorik pada dorsal root dan ganglia
gassertan
Kelainan muskular hanya berupa mialgia dengan enzim

kulit dan mononeuritis multiplek. Vaskulitis pada organ


intemal jarang ditemukan. Berdasarkan infiltrasi selnya
terdapat 2 macam bentuk vaskulitis, vaskulitis dengan

otot dalam batas normal

infiltrasi sel mononuklir, neutrofil, dan vaskulitis dengan


tipe inhlhasi sel neutrofil seringkali dihubungkan dengan
hipergammaglobulin
Raynaud's fenomena dijumpai pada 35%o kasus dan
biasanya muncul setelah sindrom sicca terjadi sudah

Keluhan yang sering dijumpai adalah disfagia, karena


kekeringan daerah kerongkongan, mulut dan esofagus,
selain itu faktor dismotilitas esofagus akan menambah
kesulitan proses menelan. Mual dan nyeri perut daerah
epigastrik juga sering dijumpai. Biopsi mukosa lambung

bertahun-tahun, dan tanpa disertai teleektasis dan ulserasi


seperti pada skleroderma

menunjukkan gastritis kronik atropik yang secara


histopatologi didapatkan infiltrasi limfosit. Gambaran ini

Gambaran Gastrointestinal

2517

SINDROMSIOGREN

Rose Bengal Staining


Kerato konjuntivitis merupakan sequele pada kornea dan
Multiple sk/erosls like disease
Mielopati : Akut dan kronik myelitis
Centra I ponti ne myel i n al i si s
Parkinson
Dystonic spasme
Bell's palsy

Neuritis optik
SSP Vaskulitis
SSP T limfoma
Cerebral amyloid angiopathy

konjungtiva karena menurunnya air mata. Dengan


pengecatan rose bengal yang menggunakan anilin, yang

dapat mewarnai epitel kornea maupun konjungtiva.


Dengan pengecatan ini keratokonjungtivitis sicca tampak
sebagai keratitis puntata, bila dilihat dengan slit lamp
Tear film break up: tes ini dilakukan untuk melihat
kecepatan pengisian flouresin pada kertas

film

Sialometri
Sialometri adalah mengukur kecepatan produksi kelenjar
persis seperti yang didapati pada kelenjar liur. didapatkan
juga Hepatomegali, AMA positif, serta peningkatan alkali
fosfatase, sirosis bilier primer lebih sering pada tipe primer

Adritis
Lima puluh persen didapatkan gejala arlritis pada sindrom
Sjogren. Artritisnya mungkin muncul lebih awal sebelum
gejala sindom sicca muncul. Artritis pada sindom Sjogren

tidak erosif. Atralgia, kaku sendi, sinovitis, poliartritis


kronis gejala lain yang mungkin dijumpai. Pada beberapa
kasus ditemukan dengan Jaccoud's arthropathy

liur tanpa adanya rangsangan, baik untuk mengukur


kelenjar parotis, submandibula, sublingual atau pun total
produksi kelenjar liur, Pada SS menunjukkan penurunan
kecepatan sekresi

Sialografi
Pemeriksaan secara radiologis untuk menetapkan kelainan
anatomi pada saluran kelenjar eksokrin. Pada pemeriksaan
ini tampak gambaran teleektasis

Skintigrafi
Untuk mengevalusi kelenjar dengan menggunakan 99m

Manifestasi Hematologi
Gambaran hematologi tidak spesifik seperli pada penyakit
autoimun lainnya. Pada pemeriksaan rutin laboratorium

Tc, dengan pemeriksaan ini dilihat ambilan 99m TC di mulut


selama 60 menit setelah injeksi intravena

hanya didapatkan anemia ringan. Leukopenia hanya

Biopsi

didapatkan 10%, peningkatan LED tanpa disertai

Biopsi kelenj ar eksokrin minor memberikan gambaran yang


sangat spesifik yaitu tampak gambaran infiltrasi limfosit

peningkatan CRP khas pada SS primer,hipergammaglobulin


ditemukan hampir pada 80% .

yang dominan

Beberapa tes untuk mendiagnosis kerato konjungtivitis

DIAGNOSIS
Tes Schimer's
ini digunakan untuk evaluasi produksi kelenj ar air mata.
Tes dilakukan dengan menggunakan kertas filer dengan

Tes

panj ang 3 0 mm , carunyakertas ditaruh kelopak mata bagian

bawah dibiarkan selama 5 menit. Setelah 5 menitkemudian


dilihat seberapa panjang pembasahan air mata pada kertas
filter, bila pembasahan kurang dari 5 mm dalam 5 menit
maka tes positif.

Banyak gejala SS yang non spesifik sehingga seringkali


menyulitkan dalam mendiagnosis. Ketepatan membuat
diagnosis diperlukan waktu pengamatan yang panjang.
Oleh karena manifestasi yang luas dan tidak spesifik
akhimya American European membuat suafu konsensus
untuk menegakkan diagnosis SS kriteria ini mempunyai
sensitivitas spesifisitas sebesar 950lo
Adapun kiteria tersebut:

.
.
.

.
.
.

gejalamulutkering
gejalamatakering
tanda mata kering dibuktikan dengan tes Schimer atau
tes Rose Bengal

tes fungsi kelenjar saliva, abnormal


skintigrafi atau sialogram
biopsi kelenjar ludah minor
autoantibodi (SS-A, SS-B)

flow rate dengan

SS bila memenuhi 4 kriteria, 1 di antaranya terbukti pada


biopsi kelenjar eksokrin minor atau positip autoantibodi

2518

Diagtrosis Banding

.
.
.
.
.
.

amiloidosis
diabetes melitus

sarkoidosis
infeksi virus
trauma

psikogenik

Sindrom mata kering bisa disebabkan oleh amyloidosis, inflamasi kronik blefaritis, konjungtivitis, pemfigoid,
sindrom Steven Johnson, hipovitaminosis A. Sedangkan

pembesaran kelenjar parotis ditemukan |uga pada


akromegali, gonadal hipofungsi, penyakit metabolik,
pankreatitis kronik, diabetes melitus, sirosis hepatis, infeksi
v1rus

PENGELOLAAN
Prinsipnya hanyalah simtomatik menggantikan fungsi

REI.,IMIIIOI.OGI

OAINS digunakan bila ada gejala muskuloskletal,


hidroksi klorokuin digunakan untuk atralgia, mialgia,
hipergammaglobulin. Kortikosteroid sistemik 0,5 -l kghari
dan imunosupresan antara lain siklofosfamid digunakan

untuk mengontrol gejala ekstraglandular misakrya difus


intersisial lung diseases, glomerulonefritis, vaskulitis.

REFERENSI
Arthritis and allied conditions a textbook of rheumatology. l4

"d

edition. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelpia


200s .p.17 36-73

Brun JG, Madland TM, Gjesdal CB, Berlelsen LT. Sjogren syndrome
in an out-patient clinic:classification of patients according to
the preliminary European criteria and the proposed modified

Europian criteria.Rheumatol 2002:41 ;301 -4.


Bossini N, savoldi S, Franceschini F, Mombelloni S, Baronio M,
Cavazzala I, et al. Clinical and morphological features of

kidney involvement in primary Sjogren

syndrome.

kelenjar eksokrin dengan memberikan lubrikasi. Lubrikasi


pada mata kering dengan tetes mata buatan membantu
mengurangi gejala akibat sindrom mata kering, efek samping
pemberian air mata buatan adalah pandangan kabur . Untuk
mengurangi efek samping sumbatan drainage air mata

Nephrol.Dial.Transplant 200 I ;l 6 :2328 -3 6.


Christoper LC, Elizabeth B, Roman GC. Treatment of myelopathy
in Sjogren syndrome with a combination of prednisone and
cyclophosphamide. Arch. Neurol. 2001;58:815-9.
Casals MR, Tzioufas AG,Font J. Primary Sjogren syndrome: new
clinical and therapeutic concepts. Ann. Rheum. Dis 2005:64:347-

pengganti air mata bisa diberi lensa kontak, tetapi


sayangnya risiko infeksi sangat besar. Tetes mata yarrg
mengandung steroid sebaiknya dihindarkan karena

Kassan SS, Moutsopulos HM. Clinical manifestation and early diagnosis of Sjogren syndrome. Arch Int. Med. 2004;164:1275-84

merangsang infeksi

Bila gagal dengan terapi tersebut dapat diberikan


sekretagogum yaitu stimulat muskarinik reseptor. Ada 2

jenis sekretagogum yang beredar di pasaran yaitu

golonganpilokaepin dan cevimelin. Dosis pilokarpin 5 mg


4 kali sehari selam 12 minggu sedangkan cevimelin 30-15
mg diberikan 3 kali sehari
Pengobatan xerostomia sangat sulit sampai saat ini

belum ada obat yang dapat untuk mengatasinya. Pada


umumnya terapi hanya ditujukan pada perawatan gigi,
kebersihan mulut, merangsang kelenjar liur, memberi sintetik
air liur. Sintetik yang ada di pasaran yaitu oral balanceT,

karena tidak bertahan lama sangat baik kalau diberikan


malam hari. Cara lain untuk mengurangi xerostamia adalah
merangsang sekresi kelenjar liur dengan memberikan gula.
Nasihat lainnya adalah hindari makanan kering, merokok,
obat-obat kolinergik.

54

Kovacs L, Paprika D, Takaes R, Kardos A,Tamas T, Lengyel C, et


a1. Cardiovascular autonomic dysfunction in primary Sjorgren
Syndrome.

Moutsopulos HM, Tzioufas AG. Sjogren syndrome. In


RheumatologyKlippel JH, Dieppe K PA,eds. 1't Edition
.Hongkong: Mosby Year Book Europe Limited; Hongkong.
t994.p. 6.27.7.1-12
Moore PM, Richardson B. Neurology of the vasculitides and
connective tissue diseases. J Neurol.Neorosurg. Psychia:

try.I998:65;10 -22
Papiris SA, Maniati M, Constantopoulos SH, Roussos C, Moutsopulos

HM, Skopouli FN. Lung involment in primary Sjogren Syndrome is mainly related to the small airway disease.
Ann.Rheum.Dis. 1999 :58;61-4.
Price EJ, Venables PJW

Dry eyes and mouth syndrome- a subgroup

of patients presenting with sicca symptoms.


2002:41: 416-25.

Rheumatol.

392
ARTRITIS REUMATOID JUVENIL
(ARTRITIS IDIOPATIK JUVENIU
ARTRITIS KRONIS JUVENIL)
Yuliasih

PENDAHULUAN

KLASIFIKASI

Arthritis rematoid juvenile (ARJ) merupakan penyakit

Ada 2 kriteria klasifikasi yaitu klasifrkasi yang dipakai AS


dan klasifikasi menurut EULAR, Klasifikasi yang dipakai
di AS ditetapkan tahun 1973 dantelahdirevisi tahun 1977,
sedangkan kriteria baru oleh EULAR ditetapkan pada
tahun 1 995 . Perbedaan kedua kriteria ini dapat dilihat pada
Tabel 1.

artritis kronis pada anak-anak umur di bawah 16 tahun.


Penyakit ini ditandai dengan keradangan pada sinovium
dan pada tipe tertentu disertai gejala sistemik. Sarjana
Cortil pertama kali melaporkan 4 kasus artritis pada anakanak umur 12 tahun, selanjubrya George Frederik Still tahun
1896 melakukan penelitian terhadap 19 kasus artritis pada
anak dan membagiARJ ini dalam subtipe. ARJ dikenal juga
sebagai Stillb disease.
Ada beberapa terminologi untuk mengelompokkan
artritis ini. Istilah ARJ lebih banyak digunakan di Amerika
Serikat (AS) yaitu istilah yang digunakan untuk menyebut
artritis pada anak-anak umur di bawah 16 tahun yang tidak
diketahui penyebabnya. Di AS lebih sering digunakan
istllah r emat o id karera pada umumnya anak-anak tersebut
mempunyai orang tua atau keluarga yang menderita artritis
rematoid dengan faktor rematoid positif. Istilah artritis
kronikjuvenil lebih banyak digunakan di Inggris (Eropa).
Adanya kerancuan dalam hal pengunaan istilah ini, maka

timbul kesepakatan pada pertemuan EULAR (European


League Agaiust Rhematism) untuk mengunakan istilah
yang seragam. Istilah yang disepakati oleh EULAR adalah
artritis idiopatikjuvenil (AIJ) yang dibagi dalam 7 subtipe.
ARI sering memberikan dampak buruk pada anak-anak

berupa kecacatan atau gangguan psikososial.


Permasalahan yang sering mereka hadapi antara lain
ketergantungan, keterlambatan proses belajar,
permasalahan dalam keluarga, depresi, atau kesulitan

ARJ (AS}
Umur saat
onset
Lama sakit
Tanda artritis

Subtipe
setelah 6
bulan

> 6 bulan
Bengkak, efusi, nyeri
tekan ROM terbatas,
hangat pada perabaan
Pausiartikular < 4
Poliartikular > 5
Artritis sistemik

(EULAR

<16 tahun
> 3 bulan

Pausiartrikular < 4
Poliartikular > 5
lgM RF +
lgM RF Artritis Sistemik
Artritis psoriatik
Entesitis
Lain-lain

MenurutkriteriaARJyang dipakai diAS, adritis ini dibagi


dalam 3 subtipe berdasarkan gejala penyakit yang
berlangsung minimal terjadi selama 6 bulan
. Sistemik: ditandai dengan demam tinggi yang mendadak

disertai bercak kemerahan dan manifestasi

mencari pekerjaan. Untuk itu ARI memerlukan penanganan

yang serlus.

<16 tahun

Artritis Kronik Juvenile

.
2519

ekstraartrikular lainnya.

Pausiartrikular ditandai dengan artritis yang mengenai


sendi < 4

Poliartrikular ditandai dengan nyeri sendi >

2s20

REUMAIIOI.OGI

Penyakit

Kriteria

Ekskiusi

Diskripsi

Artritis sistemik

Demam setiap hari


Minimal selama 2 minggu
Artritis

Menyingkirkan infeksi
keganasan

Umur saat artritis.


Pola artritis pada 6 bulan pertama:
oligoartritis/ poliartritis/ tanpa artritis
Pola artritis setelah 6 bulan
oli goartritis,/pol iartritis /ta npa artritis
Faktor rematoid positif
kadar CRP meningkat

Riwayat keluarga + psoriatik,


spondilitis ankilosing (HLA 827).
Faktor rematoid + laki-laki HLA
B27+, munculnya a(ritis setelah
8 tahun menderita artritis
sistemik

Umur saat artritis


Pola artritis 6 bulan
Hanya sendi besar
Hanya sendi kecil
Terutama ekstremitas bawah
Artritis simetris
Uveitis anterior
Tes ANA positif
HLA klas 1/ ll faktor predeposisi

Disertai satu atau lebih dari berikut


tnt

Oligoartritis

Bercak kemerahan yang tidak


menetap
Limfadenopati,
Serositis,
hepatosplenomegali

Artritis 1-4 sendi pada 6 bulan awal


dibagi dalam 2 kelompok.
Persisten: menyerang tidak lebih dari
4 sendi.
Eksten: menyerang >4 sendi setelah
6 bulan pertama.

> 4 sendi pada 6

Poliartritis RF
negatif

artritis

Poliartritis
RF positif

artritis

artritis psoriatik

artritis dan psoriasis dan minimal

bulan

RF

positif artritis sistemik

pertama RF negatif

>4

Umur saat artritis

Artritis simetris
Tes ANA positif

sendi pada

bulan

RF negatif arthritis sistemik

pertama RF positif
2

RF positif artritis sistemik

gejala daktilitis, nail pitting onikolisis,


dengan riwayat keluarg6 + psoriasis

Uveitis akut /kronis


umur saat artritis
artritis simetris
tes ANA positif imunogenetik
umur saat artritis/ psoriatik pola
artritis 6 bulan pertama hanya sendi
besar terutama ekstremitas bawah
sendi yang terserang khas, dan
simetris bentuk artritis
oligo/poliartritis tes ANA positif uveitis
anterior kronis /akut
umur saat terjadinya arthritis/
entesitis
pola artritis 6 bulan pertama hanya
sendi besar terutama ekstremitas
bawah
sendi yg terserang khas, dan simetris
bentuk artritis : oligo/poliartritis
tes ANA positif uveitis anterior kronis
:

Entesitis terkail
artritis

Artritis dan entesitis artritis

atau

Riwayat keluarga + psoriasis

entesitis dengan gejala minimal 2


nyeri Sl/ inflamasi spinal positif HLA
B27 riwayat keluarga positif

/akut

EPIDEMIOLOGI DAN ETIOLOGI


ARJ merupakan artritis yang lebih sering dijumpai pada

anak-anak, insidennya dilaporkan hanya sekitar 1%


pertahunnya dengan perjalanan penyakit ARJ bervariasi,
17% berkembang menjadi artritis kronik, 20Yo detgan
gangguan mata. Dari hasil penelitian dilaporkan bahwa

pasien ARJ yang berlangsung lebih

7 tahut,

ARJ lebih sering menyerang anak-anak yang lebih


dewasa, khususnya pada kelompok oligo-artrikular,
dengan RF positif. Etiologi penyakit ini bblum banyak
diketahui, diduga terjadi karena respons yang abnormal
terhadap infeksi atau faktor lain yang ada di lingkungan.
Peran imunogenetik diduga sangat kuat mempengaruhi

60%o

mengalami kecacatan. Prevalensi ARJ dilaporkan sekitar

PATOGENESIS

-2l100.000 populasi, di Rochester sekitar I 1/l00.000itahun


dan Minnesota 35i I00.000/tahun. ARI banyakmenyerang

ARJ merupakan penyakit autoimun multisistem, yang

anak-anak dengan tingkat umur terbanyak sekitar 4-5

terdiri dari beberapa kelompok penyakit dengan perbedaan

tahun. Perempuan lebih banyak dengan perbandingan 3: I .


Faktor suku diduga kuat sangat terkait pada ARJ. Suku
Afrika dibanding sukuAmerika dan Kaukasia lebih sering
terkena di Amerika. Di AS Schwartz melaporkan bahwa

klinik dan derajat penyakit. Sampai sekarang


patogenesisnya belum banyak diketahui. ARJ merupakan

penyakit artritis kronis heterogen yang umumnya


menyerang perempuan ditandai dengan artritis kronik yainr

ARTRITIS REUMATOIDJUVENIL (ARTRITIS IDIOPATIKJI,'VENIUARTRITIS KRONISJI,'VENIL)

ditemukannya tatda keradangan pada sinovium. Tanda


adanya respons imun yaitu ditemukan autoantibodi pada
pasien ARJ. Adapun autoantibodi tersebut antara lain
antibodi ANA, faktor rematoid dan antibodi heat shock

2521

sedangkan CXCR4 dan CCR2 bertanggung jawab terhadap


kedua tipe sel T. Adanya perbedaan ekspresi inilah yang

menentukan perbedaan patogenesis. Dari penelitian

protein. Peran HLA juga sangat besar dalam patogenesis

Thompson SD dkk, melaporkanbahwapadaARl CCR4 sel


T memegang peran patogenesis ARI dan yang menentukan

ARJ.

subtipenya.

Secara histopatologi sinovium ARJ didapatkan


sebukan sel radang kronik yang didominasi sel mononuklir,

hipertrofi vilus, peningkatan jumlah fibroblast, dan


makrofag. Mediator inflamasi juga ditemukan pada
sinovium. Mediator-mediator tersebtt antara lain lL-2,
IL-6, TNF- o, GM-CSF. Jelaslah bahwa sangat besar peran

sel T dalam menimbulkan keradangan di sinovium.


Bagaimana sel T menjadi autoreaktif ituyang masihmenjadi
pertanyaan. Dari berbagai laporan penelitian pencetus sel
T autoreaktif tak lepas dari peran HLA, hal ini dibuktikan

dengan dilakukan penghambatan gen TCR (TCRVa14+)

yang bertanggung jawab klonasi sel T. HLA yang


bertanggung jawab pada manifestasi klinik antara lain
HLADRB I *0801, DQAI *0401, dan DQB I'00402.
Sitokin juga memegang peran dalam patogenesis ARJ.
Berdasarkan sitokin yang dikeluarkan, ada2 tipe sel T. Sel
T tipe I lebih banyak melepaskan sitokin IL-2, IFNy dan
TNF B, sedangkan pada tipe 2 sitokin yang dilepaskan
IL-4,IL-5,IL-6, IL-10, dan IL- 13. Secara klinis sitokin ini
mempengaruhi keseimbangan respons selular dan humoral.
Pada artritis rematoid dewasa diketahui bahwa sel T tipe I
yang lebih dominan, temyata demikianjugayang ditemukan
padaARI, kecuali padapausiartrikular, sel Ttipe 2 ymrg dominan.
Kemokin diduga ikut berperan dalam patogenesis ARJ.
Kemokin merupakan faktor penentu migrasi subtipe sel T.

Beberapa reseptor kemokin bertangung jawab terhadap


klonasi sel T, yaitu reseptor CCR3, CCR4, CCRS yang
bertanggung jawab proliferasi sel T lipe 2, CXCR3 dan

CCR5 biasanya dominan pada ekspresi sel T tipe

l,

Acute diseases

lmmune/inflammatory
response

Ghronic diseases

Aktivasi komplemen banyak dilaporkan

pada
penelitian-penelitian tentang patogenesis ARJ. Dilaporkan
bahwa aktivasi komplemen yang membentukterminal attack complex yang terbanyak dijumpai pada sinovium
pasien ARJ, kulit, dan limpa. Aktivasi komplemen pada
ARJ dapat melalui 2 jalur baik klasik maupun alternatif.
Dari beberapa laporan pada ARJ aktivasi komplemen
terbanyak melalui j alur alternatif.
Infeksi virus dan bakteri sebagai faktor lingkungan
yang berperanan dalam patogenesis ARJ. Infeksi dikatakan
dapat sebagai bahan pencetus terjadinya autoreaksi sel T.
Hal ini ditunjukkan pada penelitian tentang peran HSP 60
dalam pengontrolan aktivasi sel T yang menimbulkan
artritis.

GAMBARAN KLINIK

Artritis Sistemik
Penyakit ini merupakan kelompokARJ yang sangat serius
dibanding dengan kelompok lainnya, lebih sering dijumpai
pada kelompok umur di bawah 4 tahun. Gej alanya sangat
spesifik. ditandai dengan anak mendadak sakit berat yang
diawali dengan panas tinggi mendadak, dan mencapai
puncaknya pada sore hari dan selanjutnya kembali normal

keesokan harinya. Saat panas kadang disertai bercak


kemerahan seperti warna daging ikan salmon. Bercak ini

dapat dijumpai pada ekstremitas dan badan. Sifat


bercaknya biasanya berkelompclk, bentuknya makula atau
pruritus, biasanya bercak menghilang bila panas turun.

Pada pemeriksaan patologi anatomi bercak hanya


didapatkan edema dan inflitrasi periartrikuler.
Gejala lainnya berupa kelelahan, iritatif, nyeri otot dan

hepatosplenomegali. Beberapa pasien didapatkan


serositis atau perikarditis. Pada % kasus ditemukan
limpadenopati yang secara patologi anatomi hanya
didapatkan gambaran hiperplasi. Artritis mungkin dapat
terus berlangsung beberapa minggu atau bulan, sehingga
diagnosis sangat sulit. Sendi yang sering terkena adalah
lutut dan pergelangan kaki. Temporomandibula dan jari-

jari tangan dapat terkena


lnhibitory
loop

lmmune/inflammatory
response

Gambar 1. Peran infeksi dalam mencetuskan penyakit autoimun

telapi jarang. Gambaran


laboratoriknya menunjukkan lekositosis dengan jumlah
leukosit di atas 20.000mm3, anemia non hemolitik yang
berat. LED yang meningkat, tes ANA negatif dan kadar
feritin yang tinggi, jumlah trombosit meningkat, seringkali
tipe ini dengan komphkasi KID. Gejala ini biasanya membaik
setelah satu tahun, sedangkan 50% pasienjatuh ke kronik
artritis dan 25Yo dengan gambaran erosi pada sendinya,

2522

REUMANOI.OGI

komplikasi lainya yaitu karditis, hepatitis, anemia, infeksi


dan sepsis. Diagnosis bandingnya leukemia atau sepsis.

Gejala lainnya lemah, demam, penurunan berat badan,

dan anemia. Uveitis sangat jarang pada kelompok ini,


arlritisnya bersifat simetris, baik pada sendi kecil maupun
besar, tetapi dapat pula diawali dengan artritis yang hanya
pada beberapa sendi dan baru beberapa bulan kemudian
terjadi poliartritis, sendi servikal C1-2 seringkali terkena
dan seringkali menimbulkan subluksasi.
Pada kelompok RF positif biasanya pada usia yang

lebih muda, ditandai erosi sendi yang hebat, dengan


manife stasi ekstra-arlrikul ar j arang, 2 5o/o didapatkan tes
ANA positif, pada RF negatif hanya terdapat 5oh.

Ii

goa rtriti s/Pa us i -Artri ku la r

Insidennya

5% dari ARJ, ditandai dengan arlritisnya pada

1-4 sendi, tanpa gejala sistemik. Sebanyak 40-10%


mempunyai tes ANA positif, lebih sering pada anak
perempuan dengan umur l-3 tahun dan sering dengan
komplikasi uveitis kronik, unilateral atau bilateral. Dari
beberapa kasus merupakan kelompok artritis psoriatik atau

ankilosing spondilitis. Sendi yang sering terserang adalah


lutut, pergelangan kaki, siku, dan jari-jari tangan. Pada lakilaki lebih sering terkait spondilitis ankilosing dengan HLA
827 positif.
Dikelornpokkan 2 yaitu persisten dan eksten. Kelompok
persisten ditandai dengan arlritis yang tidak bertambah
meskipun telah lebih 6 bulan, sedangkan kelompok eksten

artritisnya semakin meluas setelah 6 bulan. Angka


mortalitasnya rendah dengan komplikasi yang tersering
kerusakan artikular maupun periartrikular dan uveitis kronis.

Entesitis yang Terkait dengan Artritis


Hanya 15-20% dari ARJ yang biasa menyerang anak umur
8 tahun dengan HLA,B21 positif. Aflritisnya asimetrik,
menyerang sendi besar. Keluhan yang sering dijumpai
adalah nyeri pinggang khususnya pagi hari, kesulitan
duduk maupun berdiri lama, jarang sekali tidur nyenyak,
pada pemeriksaan fisik didapatkan entesitis pada patela
atau kalkaneus gambaran sendi sakroilika pada awal
penyakit normal. Artritis psoariatik hanya terjadi sekitar
40-50%.

Jh

Poliartritis
Insidennya sekitar 30-40% dari ARJ, 15o/o menyerang
perempuan, gambaran artritisnya mirip artritis rematoid

Pemeriksaan Laboratori um

dewasa, lebih banyak menyerang perempuan, umur sekitar


12-16 tahun, biasanya disertai gejala sistemik yang ringan.
RF bisa positif maupun negatif.

Pemeriksaan yang dianjurkan adalah pemeriksaan darah


lengkap, urin lengkap, faal hati, faal ginjal, tes ANA, dan
faktor rematoid. Pada ARJ didapatkan kadar CRP

2523

ARTRITIS REUMATOID JI.'VENIL (ARTRITIS IDIOPATIK JI.'VENIUARTRITIS KRONIS JT''VENIL)

meningkat khususnya pada kelompok artritis sistemik.


Selain peningkatan CRP terdapat pula peningkatan LED,
C3, C4 amiloid serum, feritin, kadar trombosit, dan leukosit.

Protein-protein ini selain disintesis hati, juga disintesis


makrofag dan sel endotel pada daerah inflamasi. CRP yang
disintesis di hati dirangsang pembentukannya oleh IL-6,

karena CRP merupakan komponen komplemen.


Peningkatan CRP ini merefleksikan aktivasi komplemen

.
.
.
.
'
.
..
.

Faktorreumatoidpositif
Kaku sendi yang persisten
Tenosinovitis

Nodul subkutan
TesANA+
Artritis pada jaritangandan kaki pada awal penyakit
Erosi yang progresif
Pausiarlrikular tipe eksten

yang meningkat. CHso, C3, C4 tidak berkorelasi


dengan aktivitas penyakit karena adanya peningkatan
komponen.

PENGELOLAAN

Pemeriksaan Radiologi

Tujuan pengobatan ARJ ini tidak hanya sekedar mengatasi


nyeri. Banyak hal yang harus diperhatikan selain mengatasi

Tidak semua sendi kelompokARJ menunjukkan gambaran


erosi, biasanya hanya didapatkan pembengkakan j aringan
lunak, sedangkan erosi sendi hanya didapatkan pada
kelompok poliarlrikular.

nyeri, yaitu mencegah erosi lebih lanjut, mengurangi


kerusakan sendi yang pernanen, dan mencegah kecacatan
sendi permanen. Modalitas terapi yang digunakan adalah
farmakologi maupun non farmakologi. Selain obat-obatan,

nutrisi juga tak kalah penting. Pada pasien ARJ


perhrmbuhannya sangat terganggu baik karena konsumsi
zat giziyang kurang atau menurunnya nafsu makan akibat
sakit atau efek samping obat

Mengontrol Nyeri
Pengelolaan nyeri kronik pada anak tidak mudah.
Masalahnya sangat kompleks, karena pada umumnya anakanak belum dapat mengutarakan nyeri. Obat anti-inflamasi
non-steroid (OAINS) merupakan anti nyeri padaumumnya
yang dapat ditoleransi dengan baik oleh anak-anak. Selain

untuk mengurangi nyeri OAINS juga dapat digunakan

Diagnosis Banding

.
.
.
.
.

Infeksi: bakteri, virus, tuberkulosis


Post-infeksistreptokokus
Trauma

Kelainanhematologi: leukemia,hemofilia
Penyakitkolagen

PROGNOSIS
Perj alanan penyakit ARJ berkembang dengan variasi yang

sangat banyak tergantung umur saat onset penyakit serta

tipe dari ARJ pada tipe sistemik artritis dengan demam

tinggi, membutuhkan steroid dosis tinggi,

dan

trombositosis menunjukkan prognosis yang jelek, hanya


25%o tipe poliartrikular remisi dalam 5 tahun dan2l3 pasien
ARJ mengalami erosi sendi.
Beberapa faktor merupakan indikator prognosis buruk:
. Tipe sistemik yang aktif pada 6 bulan pertama

.
.

Poliartritis
Perempuan

mengontrol kaku sendi. Efek analgesik sangat cepat. Efek


samping yang sering dijumpai antara lain nyeri perut,
anoreksia, gangguan fungsi hati, ginjal, dan gastrointestinal. Nefritis interstitial merupakan efek samping pada ginjal
yang sering dijumpai, sehingga dianjurkan pemeriksaan
urinalisis setiap 3 bulan. Adanya peningkatan SGOT dan
SGPT maka dianjurkan evaluasi hati dilakukan secara
teratur setiap 3-6 bulan sekali, danpara orang tua harus
tahu danwaspadaterhadap efek-efek samping ini. Macam
OAINS yang sering digunakan pada anak-anak:
. Aspirin 75 -90 mgkglhari. Dosis yang lebih tinggi dapat
ditoleransi pasien yang lebih dewasa. Pemberiannya 4
kali sehari setelah makan. Peningkatan kadar SGOT,
SGPT dapat terjadi pada beberapa anak.

.
.
.
.

Tolmetin

5 mglkglhai,dibagi dalam 4 dosis.

Naproksen 15 mg/kg/hari dibagi dalam 2 dosis.


Ibuprofen 35 mglkglhari dibagi dalam 4 dosis.
Diklofenak 2-3 mglkghaiterbagi dalam2 dosis.

DMARD (D is e a s e M o diJiy ing Anlith e umatic

D r ugs).

Digunakan untuk menekan inflamasi dan erosi yang lebih


lanjut
. Hidroksiklorokuin: 4-6 mglkglhari, maksimal 300 mgi
hari. Mempunyai efek imrxromodulator dan menghambat
enzim kolagenase. Efek samping yang sering dilaporkan

2524

REI,JMIINOI.OGI

adalah toksik pada retina sehingga dianjurkan evaluasi


retina tiap 6 bulan. Efek samping lainnya urtikaria, iritasi

saluran cerna dan supresi sumsum tulang. Angka

.
.
.

kesembuhan berkisar antara I S -7 5%.


Preparat emas oral maupun intra muskular dosis 5 mg/
minggu. Dosis dapat ditingkatkan 0,75- 1 mg ,4<g/minggu.
Efek sampingnya adalah supresi sumsum tulang dan ginjal.

anak untuk melakukan peregangan otot yang dapat


berguna memperbaiki fungsi sendi. Peregangan pasif
sangat