Anda di halaman 1dari 90

Adin Hakim Kurniawan

NPM : 1406524373
Siti Zurahmi
NPM : 1406663881

Obat imunosupresif digunakan untuk mengurangi respon


imun dalam transplantasi organ dan penyakit autoimun.
Pada transplantasi, kelas utama obat imunosupresif
digunakan saat ini adalah:
(1) Glukokortikoid,
(2) Inhibitor kalsineurin,
(3) Agen antiproliferatif / antimetabolit, dan
(4) Biologis (antibodi).
Obat ini memiliki tingkatan klinis yang sangat tinggi karena
keberhasilan dalam mengobati dengan kondisi : penolakan
sistem imun pada transplantasi organ dan penyakit
autoimun yang parah/kronis.
Namun, terapi tersebut membutuhkan penggunaan seumur
hidup dan nonspesifik menekan seluruh sistem imun yang
tidak spesifik, secara keseluruhan, membuat pasien
terpapar dengan resiko tinggi terhadap efek samping yang
tidak diinginkan

Farmakokinetik obat imunosupresif adalah kompleks


dan tak terduga. Sebuah indeks terapi sempit yang
unik pada tiap pasien, begitu juga pada variabel
absorbsi, distribusi, dan eliminasi, yang merupakan
karakteristik dari obat ini.
Monitoring terapi obat membantu klinisi untuk
mempertahankan jumlah obat imunosupresif yang
berada pada plasma darah pada masing-masing
rentang terapi. Pada obat yang memiliki indeks terapi
sempit sangat merugikan.
Variasi konsentrasi dengan rentang terapi yang sempit
dapat menghasilkan keluaran berupa ES secara klinis.
Monitoring Terapi Obat berguna memastikan
konsentrasi obat tidak terlalu tinggi dan terlalu
rendah sehingga dapat mengurangi resiko toksisitas
dan penolakan.

Siklosporin (CSA) merupakan imunosupressan


polypeptid siklis yang terdiri dari 11 asam
amino, ini merupakan metabolit dari fungi
spesies tolipocladium inflatum,
CSA secara umum dikenali sebagai agent yang
mengantarkan era modern transplatasi organ,
meningkatkan jumlah angka hidup dari
transplatansi ginjal, jantung dan liver.

Transplantasi ginjal, hati, jantung, dan organ


lainnya, rhematoid Arthritis, Psoriasis.
Dosis dari CSA bervariasi tergantung pada
organ ditransplatansi dan obat lain yang
digunakan untuk pengobatan.
Dosis
berdasarkan
petunjuk
adanya
penolakan atau rejection (dosis yang terlalu
rendah), toksisitas ginjal atau lainnya (dosis
terlalu tinggi), dan memonitor plasma darah.

CSA mensupressi beberapa imunitas humoral tetapi lebih efektif


melawan mekanisme imun Sel T Dependent seperti pada penolakan
transplatansi dan beberapa bentuk dari autoimun. Aksinya terlihat
tergantung pada ikatan intrasel. CSA dapat memasuki sel secara mudah
dengan tingkat lipofilitas yang tinggi.
Protein intrasel yang paling banyak dihubungkan dengan aktivitas
imunosupressif CSA adalah siklophyllin. Bentuk CSA kompleks dengan
siklophylin, berupa reseptor protein sitoplasmid yang berada di dalam
sel target.
Kompleks ini berikatan dengan calsineurin untuk memblokade aktivitas
phosfatase. Kalsineurin yang terkatalisasi secara desphosforilasi
dibutuhkan untuk pergerakan komponen dari nuclear factor of activated
T lymphocytes (NFAT) kedalam nukleus.
Aktivitas calsienurin phosfatase di hambat setelah interaksi fisik dengan
siklosporin atau siklophylin kompleks
Ini mencegah Ca yang terstimulasi melalui desphofolierasi pada
komponen sitosolid NFAT sehingga NFAT tidak dapat masuk kedalam
nukleus. Sehingga tidak ada transkripsi gen yang teraktivasi, dan Limfosit
T gagal merespon stimulasi antigenik spesifik, artinya adanya penekanan
(supressi) produksi reseptor IL-2 dan Interferon. Ditambah, hasil target
reseptor IL-2 pada limfosit T yang dihambat oleh CSA dan juga
meingkakan ekspresi TGF-, inhibitor potent IL-2 dapat memproliferasi
sel T dan generasi limfosit T sitotoksik

Secara umum efek samping terapi CSA adalah


hipertensi,
nefrotoksik,
tremor,
nirsutizem,
hyperlipidemia, nausea dan vomittes, hiperplasia
gingiva, dan hepatotoksik.
Hipertensi adalah ES yang umum pada CSA yang
tingkat
kejadiannya
semakin
lama
semakin
berkurang.
Pada kejadian HT ringan sampai sedang dapat terjadi
pada sekitar 50% dari pasien transplantasi ginjal dan
sebagian besar pasien transplantasi jantung.
Pada transplantasi hati pasien (n = 75), sekitar 27%
mengalami hipertensi. Insiden: 13% sampai 53%.
Obat antihipertensi seperti kalsium-channel blockers
dapat digunakan, dengan isradipin dan nifedipine yg
merupakan pilihan paling tepat karena mereka tidak
mengganggu metabolisme CSA.
CCB lainnya seperti verapamil dan diltiazem dapat
meningkatkan level CSA

Penderita hipertensi yang sudah terkontrol dengan beta-blocker


dapat terus menerima terapi yang sama.
Angiotensin converting enzyme inhibitor dan diuretik tidak
dianjurkan. Mekanisme yang memungkinkan untuk siklosporin
menginduksi melibatkan peningkatan sintesis prostaglandin,
penurunan ekskresi air, dan penurunan eksresi natrium dan
kalium.
CSA bersifat nefrotoksik, mekanisme yang menyebabkan
nefrotoksisitas CSA disebabkan perubahan tonus vasomotor yang
diinduksi oleh aktivasi sistem saraf simpatik.
Tremor dilaporkan muncul dalam beberapa hari terapi awal CSA
dan dianggap tergantung pada jumlah dosis. Insiden: 12% sampai
55%
Efek samping CSA meningkatkan lipoprotein plasma dan kadar
kolesterol hal ini menyebabkan terjadinya hiperlipidemia.
Dalam studi CSA meningkat kolesterol total sebesar 21%, lowdensity lipoprotein 31%, dan apolipoprotein sebesar 12% selama
27 hari.
Hiperplasia gingiva dilaporkan pada 4% sampai 16%.
CSA yang mengiduksi menyebabkan gingiva berlebih yang
ditandai dengan hiperplasia seluler seiring dengan perubahan
myxomatous dan akumulasi kolagen.
Pengurangan dosis CSA dapat mengakibatkan resolusi lengkap
hiperplasia ginggiva.

TRL (Prograf) adalah antibiotik makrolida yang


dihasilkan oleh Streptomyces tsukubaensis. TRL
praktis tidak larut dalam air.
TRL diindikasikan untuk profilaksis penolakan
allograft organ solid dengan cara yang mirip dengan
CSA.
Dosis awal yang direkomendasikan untuk injeksi TRL
adalah 0,03-0,05 mg / kg per hari sebagai infus
secara kontinu..
Dosis oral awal yang direkomendasikan adalah 0,150,2 mg / kg per hari untuk pasien transplantasi
ginjal dewasa, dibagi dalam dua dosis terbagi
masing-masing selama 12 jam. Dosis ini
dimaksudkan untuk mencapai dosis obat pada level
darah 5 sampai 15 ng / mL.

Senyawa kimia ini berbeda dengan CSA namun kedua agen tersebut
memiliki kesamaan yaitu menimbulkan efek imunosupresan.
TRL mensupressi kedua-duanya baik humoral (antibodi) dan respon imun
mediated cell. Seperti CSA, TRL menghambat sel aktivasi T dengan
menghambat kalsineurin
Mekanisme yang terjadi pada efek ini adanya ikatan protein intraseluler
FK506 yang terikat dengan protein-12 (FKBP-12), struktur Immunophilin
yang terkait dengan cyclophilin. Sebuah kompleks tacrolimus FKBP-12,
Ca2 +, kalmodulin, dan kalsineurin yang terbentuk, yang mana dapat
menghambat aktivitas fosfatase dari kalsineurin . CSA yang menghambat
aktivitas fosfatase dengan mencegah dephosphorylation dan translokasi
NFAT serta menghambat aktivasi sel T. Dengan demikian, meskipun
reseptor intraseluler berbeda, CSA dan TRL memiliki target jalur yang
sama sebagai
senyawa imunosupressi. Bagaimanapun aktivitas
imunosupressan pada TRL lebih meningkat daripada CsA, pada penelitian
kultur CD+4 limfosit (sel T helper) memiliki kemampuan TRL100 x lebih
kuat daripada CsA dalam menghambat scera selektiv jenis sitokin (ex:
reseptor IL2, IL-3, interferon gamma).
Tindakan TRL pada limfosit lebih sulit untuk dilakukan pengembalian
daripada CSA; ini mungkin disebabkan oleh efek TRL yang dapat merusak
ekspresi reseptor interleukin-2 pada stimulasi sel-T alloantigen. efek
penting TRLlainnya selain penghambatan transkripsi gen IL-2 , tepatnya
mampu untuk bertindak sebagai penghambat/inhibitor jalur sekretorik
protein, yang mana sangat menunjukkan efek diabetogenic pada TRL
karena disebabkan oleh blokade sekresi insulin.

TRL adalah immunosuppressant untuk tindakan dan mengobati


rejection allograft dalam transplantasi organ.
Terapi TRL juga memiliki beberapa efek samping seperti
nefrotoksisitas, hipertensi, hiperkalemia, hiperglikemia,
hiperlipidemia, neurotoksisitas (tremor, sakit kepala, pusing,
kejang), keluhan gastrointestinal, dan diabetes semua terkait
dengan penggunaan TRL.
Nefrotoksisitas telah dilaporkan dengan terapi TRL, terutama
bila digunakan dalam dosis tinggi. Insiden: 36% sampai 59%.
Nefrotoksisitas akut ditandai oleh serum kreatinin meningkat
dan / atau penurunan urine , dan umumnya reversibel.
Nefrotoksisitas kronis dikaitkan dengan peningkatan serum
kreatinin , penurunan kualitas graft ginjal, dan perubahan
karakteristik histologis
yang diamati pada biopsi ginjal;
Perubahan ini biasanya progresif. Fungsi ginjal harus dipantau
ketat. pada hipertensi sistemik terjadi
13% sampai 89% dari pasien yang menerima TRL dalam
pengamatan uji klinis.
Terapi antihipertensi mungkin diperlukan. diuretik hemat
kalium, ACE inhibitor , dan angiotensin receptor blockers
harus digunakan dengan pertimbangan cermat karena
berpotensi menimbulkan hiperkalemia.

Calcium channel blockers mungkin efektif dalam


mengobati TRL terkait hipertensi, tapi digunakan
secara hati-hati karena TRL dapat menyebabkan
gangguan metabolisme sehingga perlu dilakukan
pengurangan dosis.
Hiperlipidemia dilaporkan sebagai salah satu efek
samping yang lebih umum pada TRLyang mendapat
transplantasi jantung. Insiden: 10% sampai 34%.
Dalam uji klinis tremor terjadi pada 15% sampai 56%
dari pasien yang menerima TRL. Dalam formulasi
sistemik sakit kepala terjadi pada 24% sampai 64%
dari pasien yang menerima TRL dalam uji klinis. jika
terjadi respon Sakit kepala dapat dilakukan
penurunan dosis. Dalam uji klinis hiperglikemia
terjadi 21% sampai 70% dari pasien yang menerima
TRL. telah dilaporkan adanya DM baru pada pasien
transplatansi ginjal, hati, dan
jantung yang
menerima terapi TRL. Insiden: 11% sampai 22%.
Direkomendasikan
Pemantauan
yang
ketat
konsentrasi glukosa darah

MPA merupakan metabolit sekunder yang


dihasilkan oleh Penicillium brevicompactum,
yang
memiliki
sifat
antibiotik
dan
imunosupresif digunakan untuk mencegah
penolakan transplantasi organ padat. MPAi
sangat larut dalam media air pada pH
fisiologis. Obat ini dipasarkan sebagai ester
prodrug mycophenolate mofetil (CellCept)
(MMF) untuk transplatasi ginjal, hati, dan
jantung
atau
enteric
coated
garam
mycophenolate
(Myfortic)
untuk
transplantasi ginjal

MPA merupakan senyawa yang selektif, kompetitif,


dan menghambat secara reversibel pada inosin
monofosfat dehidrogenase (IMPDH), enzim penting
dalam jalur de novo adalah sintesis nukleotida
guanin (Tabel 1). limfosit B dan T sangat tergantung
pada jalur ini untuk proliferasi sel, sedangkan tipe
sel lainnya dapat menggunakan jalur salvage; Oleh
karena itu, MPA dapat menghambat proliferasi
respon
limfosit
sel B dan T , termasuk
pembentukan antibodi, adhesi selular, dan migrasi.
Pada
penelitian
In vitro dan in vivo telah
menunjukkan
MPA mampu memblokir respon
proliferasi limfosit T dan B, dan menghambat
pembentukan antibodi dan generasi sitotoksik sel T.
Dalam sebuah penelitian praklinis pada tikus, MPA
meningkatkan kelangsungan hidup jantung dan
allograft pankreas sel islet.

Efek samping utama MPA adalah gastrointestinal,


termasuk diare, mual dan muntah; hipertensi; Efek
hematologi (anemia dan leukopenia) dan efek
neurologis (kecemasan asthenia pusing sakit kepala
susah tidur tremor). Ada juga peningkatan insiden
beberapa infeksi, terutama sepsis berhubungan
dengan sitomegalovirus .
Diare dilaporkan pada 36,1% pasien transplantasi
ginjal, 45,3% dari pasien transplantasi jantung, dan
51,3% dari pasien transplantasi hati dalam studi
klinis. Muntah dilaporkan pada 33,9% pasien
transplantasi jantung, dan 32,9% dari pasien
transplantasi hati. Mual dilaporkan pada 23,6% pasien
transplantasi ginjal, 54% dari pasien transplantasi
jantung, dan 54,5% dari transplantasi hati.

SRL (juga dikenal sebagai Rapamycin dan


Rapamune) adalah lakton makrosiklik yang
dihasilkan oleh actinomycete Streptomyces
hygroscopicus, dengan imunosupresif, antitumor,
dan bahan antijamur. SRL tampaknya sinergis
dengan CSA dalam transplantasi ginjal, tetapi
agak berbeda pada profil efek samping. agen
imunosupresif memberikan potensi manfaat
dalam transplantasi hati secara klinis. EVL
merupakan analog dari SRL dengan aktivitas
imunosupressif dan antiproliferatif. Hal ini
berkaitan erat secra kimia dan klinis tetapi SRL
memiliki
farmakokinetik
yang
berbeda.
Perbedaan utama adalah lebih pendek waktu
paruh dan waktu yang lebih singkat untuk
mencapai steady state konsentrasi obat

SRL telah ditujukkan untuk memblokir respon T dan


aktivasi sel-B oleh sitokin, yang mencegah perkembangan
siklus sel dan proliferasi. pada Intraseluler, sirolimus
membentuk kompleks dengan ikatan protein sitosol FK ,
terutama fungsi FKBP-12, yang dianggap penting ; Namun,
sirolimus-FKBP-12 kompleks tidak mempengaruhi aktivitas
kalsineurin. Ini mengikat dan menghambat protein kinase,
Target mamalia yang ditunjuk rapamycin (mTOR) (Tabel 1),
yang merupakan enzim utama dalam perkembangan siklus
sel. Penghambatan mTOR yang memblok perpindahan
siklus sel dari fase G1 ke S. Langkah biokimia spesifik
dihambat oleh SRL termasuk aktivasi p70S6 kinase, aktivasi
kompleks Cdk2 / cyclinE, dan fosforilasi protein
retinoblastoma. SRL tampaknya kurang nefrotoksik dari
CSA dan TRL;
Ini mungkin berhubungan dengan kurangnya efek pada
Calcineurin . Dalam penelitian praklinis (in vitro dan in
vivo), effek immunosupresi secara aditif atau efek sinergis
dapat diamati ketika SRL dikombinasikan dengan TRL, CSA,
MMF, dan brequinar.

Penggunaan SRL pada pasien transplantasi ginjal


dikaitkan dengan peningkatan dosis dependent pada
serum kolesterol
dan trigliserida yang mungkin
memerlukan pengobatan. Penelitian lain telah
mengidentifikasi hiperlipidemia dan trombositopenia
sebagai efek samping SRL signifikan .
Di sisi lain, sementara imunoterapi dengan SRL tidak
nefrotoksik, pasien yang diobati dengan CSA ditambah
SRL memiliki gangguan fungsi ginjal dibandingkan
dengan pasien yang diobati dengan CSA dan baik
azathioprine atau plasebo. Fungsi ginjal karena itu
harus diawasi secara ketat pada pasien tersebut. Efek
samping lainnya termasuk anemia, leukopenia,
trombositopenia, hipokalemia atau hiperkalemia,
demam, dan efek gastrointestinal.
Penyembuhan luka tertunda dapat terjadi dengan
penggunaan SRL. Seperti agen imunosupresif lain, ada
peningkatan risiko neoplasma, terutama limfoma, dan
infeksi.

Seperti SRL, EVL yang terikat dengan sitosolik Immunophilin FKBP12 ;


kedua agen menghambat faktor pertumbuhan
proliferasi sel,
termasuk dari sel T dan sel-sel otot polos pembuluh darah.
Setelah mengikat dan membentuk kompleks dengan protein
sitoplasmik FKBP-12, senyawa kompleks ini mengikat dan menghambat
MTOR (mTOR) dan phosphorylates protein kinase ribosom P70 S6
(substrat mTOR) . Fosforilasi protein kinase ribosom P70 S6 oleh
kompleks EVL mencegah sintesis protein dan proliferasi sel.
EVL: FKBP-12 kompleks tidak mempengaruhi aktivitas kalsineurin.
Pengikatan EVL ke FKBP12 lebih lemah daripada SRL (sekitar 3 kali
lipat), terkait dengan 40-O-alkilasi, dan ini berkorelasi dengan 2
sampai 3 kali lipat lebih rendah aktivitas imunosupresif in vitro untuk
EVL. bagaimanapun, aktivitas in vivo secara oral EVL telah setidaknya
equipotent
ke
SRL
oral
pada
model
penyakit
autoimun/allotransplatasi. Hal ini muncul berkaitan dengan modifikasi
kimia di EVL (chain 2-hidroksietil), sifat farmakokinetik yang lebih
menguntungkan
(misalnya,
penyerapan,
disposisi)
yang
mengkompensasi sangat kurang aktivitas invitro.
EVL dan SRL
merupakan antagonis TRL berdasarkan menghambat
kalsineurin
melalui saturasi FKBP12.

Efek samping tampaknya sama dengan SRL.


Kelainan endokrin, termasuk hiperlipidemia dan
hipertrigliseridemia, telah dilaporkan dengan
pengobatan EVL.
Pemantauan
untuk
hiperlipidemia
direkomendasikan pada semua pasien; diet,
olahraga, dan terapi penurun lipid harus
dimulai jika hiperlipidemia terjadi.
Dalam sebuah studi klinis dengan EVL, yang
paling penting penyebab penghentian pada 69
pasien infeksi berat (2,3%), pneumonitis (6,8%),
episode akut penolakan (4,1%), proteinuria
(4,1%).

Azathioprine adalah antimetabolit purin. Ini adalah turunan


imidazolil dari 6-merkaptopurin. Azathioprine pertama kali
diperkenalkan sebagai agen imunosupresif pada tahun 1961,
membantu untuk membuat transplantasi ginjal alogenik.
Hal ini diindikasikan sebagai tambahan untuk pencegahan
penolakan transplantasi organ dan rheumatoid arthritis kronis.
Ini telah lama digunakan sebagai agen hemat steroid dalam
berbagai skenario klinis.
Di Amerika Serikat azathioprine biasanya dikombinasikan
dengan prednison dan CSA. Azathioprine dianggap sebagai
agen ajuvan untuk CSA dan sering dikombinasikan kombinasi
disebut "terapi tiga". Istilah "Farmakologi Klinik ajuvan dan
agen" digunakan untuk menggambarkan obat imunosupresif
yang digunakan, atau dikembangkan untuk
Digunakan, dalam kombinasi dengan inhibitor kalsineurin
untuk meningkatkan potensi protokol imunosupresif, yang
diukur dengan penurunan kejadian episode penolakan akut.

Azathioprine menghambat metabolisme purin.


Setelah
terpaparnya
nukleofil
seperti
glutathione, azathioprine dibelah menjadi 6merkaptopurin, yang pada gilirannya diubah
menjadi metabolit tambahan yang menghambat
de novo sintesis purin. 6-tio-IMP, nukleotida
fradulent, diubah menjadi 6-tio-GMP dan
akhirnya ke 6-tio-GTP, yang diincorporasi ke
dalam DNA. Proliferasi sel dengan menghambat,
sehingga mengganggu berbagai fungsi limfosit.
Azathioprine
tampaknya
menjadi
agen
imunosupresif lebih kuat dari 6-merkaptopurin,
yang mungkin mencerminkan perbedaan dalam
penyerapan obat atau perbedaan farmakokinetik
dalam metabolit yang dihasilkan .

Efek samping utama dari azathioprine adalah


penekanan
sumsum
tulang,
termasuk
leukopenia (Umum), dan trombositopenia
(kurang umum).
Efek samping penting lainnya termasuk
peningkatan kerentanan terhadap infeksi
(terutama varicella dan herpes simplex virus)
dan hepatotoksisitas.

Ada dua Reseptor anti-IL-2 untuk digunakan


dalam
transplantasi
klinis:
daclizumab
danBasiliximab.
Pada pasien dewasa digunakan untuk profilaksis
penolakan organ akut. Basiliximab dianggap
sebagai antibodi chimeric, karena terdiri dari
sekitar 70% manusia dan 30% protein murine.
Agen ini memiliki potensi imunogenisitas rendah
karena penggabungan urutan protein manusia.
Daclizumab terdiri dari 90% manusia dan 10%
komponen murine. Efektivitas daclizumab
sebanding dengan yang basiliximab, dengan
profil efek samping yang sebanding dengan yang
terlihat dengan plasebo.

Basiliximab mengikat dengan afinitas tinggi terhadap subunit alpha


reseptor IL-2, juga dikenal sebagai CD25, di mana ia bertindak
sebagai reseptor antagonis.
Efek antagonis pada reseptor IL-2 mencegah aktivasi sel T dan
proliferasi berikutnya tanpa menyebabkan lisis atau dektruksi sel.
Daclizumab, seperti basiliximab, adalah antibodi monoklonal non
deplesi yang bertindak sebagai antagonis CD25 subunit sel T dan
mendapat persetujuan pemasaran pada tahun 1997 sebagai induksi
terapi resipien transplantasi ginjal. Pada Tahap uji coba III, waktu
paruh daclizumab adalah 20 hari, menghasilkan saturasi IL-2R pada
sirkulasi limfosit hingga 120 hari setelah transplantasi.
Dalam uji coba tersebut, daclizumab digunakan dengan rejimen
perawatan imunosupresi (CSA, azathioprine, dan steroid, CSA dan
steroid).
Selanjutnya, daclizumab berhasil digunakan sebagai regimen tripple
therapy salahsatunya dengan CSA atau TRL, steroid, dan MMF
menggantikan azathioprine. Dalam uji coba Tahap III, waktu paruh
basiliximab selama 7 hari
Aman dan efektif bila digunakan dalam rejimen perawatan yang
terdiri dari CSA, MMF, dan prednison

Syndrom pelepasan non sitokin telah diamati


dengan antibodi ini, namun reaksi anafilaksis
dapat
terjadi.
Meskipun
gangguan
limfoproliferatif dan infeksi oportunistik dapat
terjadi,
seperti
dengan
agen
deplesi
antilymphocyte, kejadian yang dianggap
berasal dari pengobatan anti-CD25 muncul
sangat rendah.
Tidak ada interaksi obat yang signifikan
dengan antibodi anti-IL-2-reseptor

Antibodi alemtuzumab adalah DNA rekombinan,


turunan antibodi monoklonal manusia yang
diturunkan secara langsung terhadap permukaan
sel glikoprotein CD52, yang diekspresikan pada
permukaan normal dan limfosit sel
B dan
limfosit T yang ganas, sel NK, monosit, makrofag,
dan jaringan pada sistem reproduksi laki-laki ;
dengan demikian, obat menyebabkan lympholysis
luas dengan menginduksi secara apoptosis pada
sel target.
Alemtuzumab digunakan dalam transplantasi
ginjal karena menghasilkan deplesi sel-B dan T
dan memungkinkan minimalisasi obat

Antibodi alemtuzumab mengikat CD52, sehingga


memicu lisis antibodi-dependent dari sel-sel
tersebut.
Deplesi limfosit begitu ditandai, dibutuhkan
beberapa bulan atau sampai dengan satu tahun
setelah pemberian untuk pasien
Efek samping yang berhubungan dengan
penggunaan alemtuzumab termasuk neutropenia
(70%), trombositopenia (52%), anemia (47%),
mual (54%), muntah (41%), diare (22%), sakit
kepala (24%), dysesthesias (15%), pusing (12%),
dan anemia hemolitik autoimun (<5%) [47].

Pengenalan glukokortikoid sebagai obat imunosupresif


pada tahun 1960 memainkan peran penting terutama
permasalahan pada transplantasi organ . Steroid adalah
landasan terapi imunosupresif
transplantasi ginjal
meskipun terdapat efek samping dan morbiditas. Lebih
dari 95% dari penerima transplantasi dengan pemberian
steroid sebagai komponen rejimen imunosupresif klinis.
Prednison, prednisolon, dan glukokortikoid lain digunakan
tunggal maupun kombinasi dengan agen imunosupresif
lain untuk pengobatan penolakan transplantasi
dan
gangguan autoimun.
Transplantasi kini bergerak menuju protokol yang
mengurangi kejadian infeksi dan meminimalkan efek
samping. Kebanyakan rejimen imunosupresif saat ini
didasarkan pada kombinasi inhibitor kalsineurin (CSA, TRL)
dengan agen antiproliferatif (azathioprine, MMF) dan
steroid (prednison) .

Glukokortikoid

melisiskan (pada beberapa spesies)


dan menginduksi redistribusi limfosit, menyebabkan
cepat, penurunan sementara dalam limfosit darah
perifer jumlah. Untuk efek respon jangka panjang,
steroid berikatan dengan reseptor di dalam sel; baik
reseptor, protein diinduksi glukokortikoid, atau
berinteraksi protein mengatur transkripsi banyak gen
lainnya. Selain itu, kompleks glukokortikoid-reseptor
meningkatkan ekspresi IB, sehingga membatasi
aktivasi NF-kB, yang meningkatkan apoptosis sel
diaktifkan. Penting pusat, sitokin proinflamasi utama
seperti IL-1 dan IL-6 yang turun diatur. Sel T yang
terhambat dari membuat IL-2 dan berkembang biak.
Aktivasi limfosit T sitotoksik dihambat. Neutrofil dan
monosit menampilkan kemotaksis miskin dan
penurunan rilis enzim lisosom. Oleh karena itu,
glukokortikoid memiliki efek anti-inflamasi luas pada
beberapa komponen imunitas seluler .

Steroid efektif dalam mengurangi kejadian


penolakan akut tetapi merupakan penyebab
utama morbiditas dan mortalitas. Selain itu,
glukokortikoid memiliki efek buruk pada
faktor-faktor risiko kardiovaskular seperti
hipertensi,
hiperglikemia,
dan
hiperlipidemia,
efek
merusak
pada
metabolisme tulang, dan dapat berkontribusi
terhadap peningkatan risiko infeksi

Sebuah prinsip dasar farmakologi klinis bahwa aktivitas


farmakologi pada agen pemberian secara eksogen yang
terkait dengan konsentrasi obat bebas pada reseptor atau
tempat ikatan ligannya. secara umum sebuah hypotesis yang
mendasari farmakokinetik klinis adalah bahwa konsentrasi
agen dalam darah, serum atau kompartemen lainnya yang
terukur berkaitan dengan konsentrasi bebas (atau nonterikat) pada obat di target efektor. Obat yang diberikan
adalah obat untuk mencapai tujuan terapeutik. Setelah
tujuan ini didefinisikan, obat dan rejimen dosis dapat
ditentukan pada pasien. Terapi obat selanjutnya dikelola
bersama-sama dengan langkah-langkah yang diperlukan
untuk memulai terapi, manajemen ini biasanya dilakukan
dengan pemantauan kejadian dan intensitas dari kedua efek
terapi dan efek toksik

Rentang terapeutik (indeks terapeutik) adalah rasio antara dosis


toksik dan dosis terapi obat. Semakin dekat rasio ini adalah 1,
sehingga semakin sulit obat ini untuk digunakan dalam praktek
klinis.
Indeks terapi untuk obat penekan kekebalan sangat kecil,
sedangkan untuk amoksisilin sangat tinggi. Penggunaan klinis
obat dengan indeks terapeutik yang sempit menyebabkan
pemantauan konsentrasi obat pada pasien - pemantauan obat
terapeutik di mana konsentrasi plasma obat diukur dan dosis
disesuaikan untuk mencapai konsentrasi obat terapi yang
diinginkan. Umumnya didefinisikan sebagai kisaran konsentrasi
obat yang terkait dengan khasiat yang maksimal dan toksisitas
minimal, saat ini belum ada standar mendefinisikan tingkat yang
dapat diterima toksisitas atau khasiat.
Kisaran terapi adalah sebuah kisaran berbagai konsentrasi obat
di mana probabilitas respon klinis yang diinginkan relatif tinggi
dan kemungkinan toksisitas dapat diterima relatif rendah

Sejak perkembangan kisaran probabilistik sacara alami,


konsentrasi yang berada dalam "kisaran terapi" untuk
obat
yang
diberikan
tidak
mengesampingkan
kemungkinan tanda-tanda dan gejala keracunan yang
dialami oleh seorang pasien terkait dengan obat
dipantau. Hal ini penting untuk mengenali bahwa kisaran
terapi belum tentu valid dari populasi yang digunakan
Untuk obat imunosupresif, karena kebanyakan pasien
yang diobati dengan obat ini menerima agen
imunosupresif tambahan. Perubahan dosis dari satu obat
mungkin memiliki dampak yang mendalam yang terkait
pada farmakodinamik lainnya. transplantasi organ
(misalnya, kadaver dibandingkan ginjal donor hidup),
usia, dan penyakit komorbid
semuanya memiliki
pengaruh penting pada respon farmakodinamik.
Pentingnya faktor-faktor ini tidak boleh diabaikan

Proses pemilihan regimen dosis yang paling


tepat untuk mencapai kisaran konsentrasi
relatif
sempit
mungkin
rumit
oleh
intrapatient tak terduga dan variabilitas
interpatient farmakokinetik obat.

Tujuan dilakukan terapi obat secara


individual adalah agar dapat mengoptimalkan
farmakoterapi dengan memaksimalkan efek
terapi dan meminimalkan efek samping obat
Karena bervariasinya farmakokinetik obat
dan efek farmakodinamik pada pasien, maka
konsentrasi obat di dalam darah merupakan
prediktor yang lebih tepat untuk melihat
efek dibandingkan dari dosis obat saja.

Beberapa alasan diperlukannya TDM :


Walaupun tidak sempurna, tetapi adanya
hubungan yang baik antara konsentrasi obat
dalam darah dengan efek dibandingkan
hubungan antara dosis obat dan efeknya
Melalui pemahaman farmakokinetik, maka
data
absorbsi,distribusi,metabolisme dan
eksresi obat pada pasien secara individu
maupun pada populasi pasien tersedia.
Adanya perkembangan yang relatif mudah
dilakukan dan terpercaya dalam monitor
kadar obat

Selain itu TDM juga dapat menjawab


pertanyaan ketika belum jelas apakah telah
menggunakan obat yang tepat, atau ketika
dibutuhkan penyesuaian dosis akibat adanya
interaksi obat dengan obat atau obat dengan
makanan, dan ketika terjadinya suatu efek
intoksikasi.

Dalam melakukan TDM, tidak hanya mengetahui


konsentrasi suatu obat di dalam darah, tetapi
juga memberikan interpretasi farmakokinetik,
menggambarkan dengan tepat kesimpulan
hasilnya serta memberikan saran kepada dokter
yang mengorder bagaimana mengoptimalkan
terapi.
TDM ini akan berbeda bila diartikan dengan
kontent yang berbeda, antara studi efektifitas
biaya dan TDM yang sebenarnya

Maka The International Association for


Therapeutic Drug Monitoring and Clinical
Toxicology menggunakan pengertian sbb :
Therapeutic Drug Monitoring di definisikan
sebagai pengukuran yang dilakukan dengan
parameter laboratorium, sehingga dapat
memberikan interpretasi yang tepat, yang
secara langsung mempengaruhi prosedur
peresepan obat. Biasanya pengukuran pada
matrix biologi xenobiotik yang diresepkan atau
juga senyawa endogen yang diresepkan
sebagai terapi replacement pada seseorang
yang secara fisiologi atau patologi kekurangan
senyawa tersebut.

TDM dilakukan pada imunosupresan karena :


Kebanyakan

imunosupresan ini mempunyai


index terapi sempit dan konsentrasi obat yang
berbeda secara signifikan antara individu
Pada pasien penerima transplantasi, antara
konsentrasi
obat
subterapeutik
dan
supraterapeutik
memberikan
hasil
yang
berbahaya.
Pada konsentrasi subterapeutik akan terjadi
reaksi penolakan tubuh.
Pada
konsentrasi
superterapeutik
pasien
beresiko over imunosupresi yang berpotensi
mendaptkan infeksi atau efek samping spesifik.

Pada penggunaan imunosupresan , terjadi variasi


yang cukup besar pada konsentrasi obat di dalam
darah.
Faktor yang berkontribusi adalah
Interaksi

obat dengan nutrisi


Interaksi obat dengan penyakit
Insufisiensi ginjal
Inflamasi dan infeksi
Jenis kelamin
Umur
Polimorfisme
Dan massa hati

Pemberian bersama makanan terutama yang


mengandung tinggi lemak, bioavailabilitas
oral TRL menurun
Untuk menghindarinya, harus diberikan pada
waktu yang konstan tergantung pada waktu
makan.
Transplantasi
ginjal
menurunkan
bioavailabilitas TRL.
Jus anggur menghambat kerja CYP3A dan
atau P-gp di saluran pencernaan sehingga
akan meningkatkan bioavailabilitas TRL.

Pemakaian TRL dan NSAID secara bersamaan


dapat
menyebabkan
peningkatan
nefrotoksisitas TRL karena penurunan sintesis
vasodilator prostaglandin melalui blokade
enzim siklooksigenase.
Pemakaian TRL bersamaan dengan Ibuprofen
menyebabkan gagal ginjal akut.
Obat-obat yang menyebabkan gangguan yang
signifikan
terhadap
ginjal
seperti
aminoglikosida, cotimoxazol, amphotericin B
dan
aciclovir
dapat
meningkatkan
nefrotoksisitas TRL
Maka harus ada monitoring terhadap fungsi
ginjal dan konsentrasi obat.

Grapefruit
juice
dapat
meningkatkan
konsentrasi plasma CsA dengan menghambat
CYP3A dalam metabolisme dan dengan
meningkatkan
absorbsi
obat
melalui
penghambatan P glycoprotein (P-gp) yang
merupakan efflux transporters.
Pemakaian CsA bersamaan denga TRL
menurunkan konsentrasi CsA

Insufisiensi ginjal dapat meningkatkan fraksi


bebas MPA karena penurunan ikatan protein.
MMF akan cepat diubah menjadi bentuk aktif
MPA pada saat mencapai sirkulasi sistemik.
MPA dimetabolisme menjadi MPA glukoroid
( MPAG) oleh glucoronyl transferase di hati
atau bisa ditempat lain. MPAG akan
dieksresikan oleh ginjal. MPA banyak terikat
dengan serum albumin. Pada insufisiensi
ginjal, maka ikatan MPA dengan protein akan
menurun, dan meningkatkan bentuk bebas.

Ini menyebabkan keadaan uremia juga dengan


adanya kompetisi dengan metabolit MPAG yang
tertahan.

Adanya interaksi antara MMF dengan TRL atau


dengan CsA diperkirakan karena efek
penghambatan metabolisme MPA oleh TRL dan
penghambatan resirkulasi enterohepatik MPA
oleh CsA, menyebabkan penurunan konsentrasi
MMF yang bermakna.

Perbedaan gender ternyata juga bermakna


pada saat penggunaan MMF dan TRL secara
bersamaan, ternyata bioavailabilitas obat lebih
rendah pada pria dibandingkan wanita.

Penelitian juga menunjukan perbedaan gender


menyebabkan perbedaan farmakokinetik TRL ,
setelah dosis oral pertama pasien penerima
transplantasi ginjal yang menggunakan empat
terapi imunosupresi TRL,MMF,metilprednisolon
dan basiliximab.

Umur
juga
menyebabkan
perbedaan
konsentrasi
plasma
imunosupresif.
Farmakokinetika obat pada pasien dewasa
tidak dapat langsung dipakai untuk pasien
pediatrik, terutama pada grup usia muda.
Pasien dibawah 5 tahun memperlihatkan
kecepatan klirens yang tinggi pada pasien
transplantasi
organ
yang
menggunakan
imunosupresan.
Maka anak usia 1-6 tahun membutuhkan dosis
TRL perkilogram berat badan yang lebih besar
daripada anak yang lebih besar atau dewasa
untuk menjaga konsentrasi yang sama

Pasien peditarik penerima transplantasi, juga


membutuhkan dosis CsA yang lebih tinggi untuk
menjaga konsentrasi obat dalam darah sama
dengan dengan pada dewasa.
Polimorfisme juga mempengaruhi fungsi enzim
yang memetabolisme obat
Contoh, CsA merupakan substrat CYP3A4/5 dan
P-gp.
CYP3A5 merupakan enzim utama dari CYP3A
yang ekspresinya polimorfisme dan tergantung
dari etnik

Perbedaan antar etnik memberikan perbedaan


farmakokinetik
imunosupresan
yang
memberikan efek/outcome transplantasi.
Sebuah
penelitian
menunjukan
bahwa
bioavailabilitas oral TRL pada relawan sehat dan
pasien transplantasi ginjal pada etnik African
Americans lebih rendah daripada biovailabilitas
pada etnik non African American.
Bioavailabilitas TRL pada African American juga
lebih rendah daripada Caucasian
Diperkirakan karena perbedaan farmakokinetik
TRL dipengaruhi etnik sehubungan dengan P gp
dan CYP3A.

Semua hal yang disebutkan tadi menyebabkan


perlunya TDM untuk obat-obat imunosupresan

CYCLOSPORINE (CsA)
Monitoring trough concentration
Pada dua dekade terakhir terjadi perubahan
rekomendasi dosis CsA, perubahan pada
pengobatan dan perubahan pada formulasi oral dan
juga telah adanya CsA generik.
Adanya korelasi yang tidak bagus antara trough
concentration CaA dengan dosis
C max memberikan hubungan yang baik dengan
dosis, Area Under the Curve ( AUC) dan t1/2
Pasien yang menderita rejection akut, C max lebih
rendah 15-31 %

Masalah pada metoda ini adalah penyesuaian


dosis pada CsA hanya pada satu aspek
farmakokinetik obat, pre dose atau trough
concentration
Pada formulasi original CsA sandimmun, ini
merupakan praktek yang terbaik, tetapi
dengan perkembangan formulasi seperti
formulasi
mikroemulsi
neoral,
maka
konsentrasi setelah 2 jam menjadi alternatif
dalam TDM

Konsentrasi target tidak hanya bervariasi pada


organ transplantasi, tetapi juga tergantung pada
metoda yang digunakan. Range terapi CsA yang
digunakan akan berbeda tergantung matriks
biologi yang diambil dan tergantung dari metoda
dan alat yang digunakan.

AUC

Aadanya perkembangan dalam monitoring CsA


dimulai dengan sebuah penelitian oleh Lindholm
and Kahan memperlihatkan hubungan antara
farmakokinetik CsA dengan outcome klinik pasien
penerima transplantasi .
Konsentrasi obat AUC 0-12 h merupakan prediktor
yang lebih kuat untuk melihat graft loss, insiden
acute rejection, dibandingkan parameter lain.
Beberapa keuntungan monitoring AUC adalah

Merupakan indikator untuk pemaparan obat


Dapat memperlihatkan pola yang abnormal
dalam absorbsi
Merupakan prediktor untuk clinical outcome
Dapat
memperlihatkan profil konsentrasi
dengan obat
Dapat mengkalkulasi parameter farmakokinetik
oral
Menurunkan masalah yang berhubungan dengan
kesalahan laboratori dan konsentrasi tunggal

Kerugian AUC adalah


Meningkatkan jumlah sampel yang dibutuhkan
Tidak dapat dipraktekan pada pemakaian obat rutin
Biaya lebih mahal karena sampel,analisis dan
interpretasi data yang lebih banyak
Menimbulkan ketidaknyamanan pada pasien
terutama outpatient

Monitoring

konsentrasi obat dua jam setelah dosis

diberikan
Disebut juga absorbption profiling.
Merupakan penyederhanaan dari C0-4h
Monitoring C0-4h merupakan alat yang sensitif dalam
melihat imunosupresif CsA pada penerima
transplantasi ginjal.
Karena pemeriksaan butuh sampel darah yang
banyak, membutuhkan langkah kalkulasi
matematika dan harganya mahal, maka dipakai
pendekatan C0-2h

Metode ini dilakukan dengan mengitung AUC satu


jam pertama setelah dosis diberikan dan
dilanjutkan setelah dua jam
Keuntungan dibandingkan trough concentration
adalah :
Menurunkan insiden acute rejection
Menurunkan keparahan episode rejection
Menurunkan insiden nefrotokisitas

Bayesian

forecasting
Bayesian forecasting merupakan TDM tool yang
telah berhasil digunakan secara klinis untuk
memonitoring obat yang memiliki indeks terapeutik
sempit termasuk obat antiepileptik,teofilin dan
aminoglikosida
Bayesian forecasting merupakan bentuk yang
modern, pertama kali diperkenalkan oleh Sheiner et
al tahun 1979

Menggunakan program komputer yang dapat


menghitung
regimen
dosis
dan
parameter
farmakokinetik
Dapat memprediksi konsentrasi obat dengan
mencampurkan nilai populasi dengan nilai spesifik
pasien
Namun metoda ini kompleks dan tidak praktis
dalam menentukan terapi CsA secara individu pada
penggunaan rutin sehingga tidak luas digunakan
Adanya Neoral dengan sedikit variabel dan profil
konsentrasi yang dapat diprediksi, dan mudah
melihat farmakokinetik CsA, penggunaan Bayesian
Forecasting ini dapat memprediksi konsentrasi obat
CsA.

Tacrolimus (TRL)

Range terapeutik TRL yang digunakan di


transplantasi center di dalam darah adalah 5 20
ng/ml.
Sedangkan range terapeutik dalam plasma yang
diukur dan equivalen range terapeutik di dalam
matriks adalah 0,5-2 ng/ml.
Perbedaan ini terjadi karna obat ini banyak terikat
dengan eritrosit

Terapeutic

monitoring
Through concentration TRL dalam whole blood
memberikan korelasi yang baik dengan pengukuran
AUC konsentrasi-waktu pada pasien transplantasi
hati, ginjal dan sum sum tulang
Through concentration ini merupak indeks yang
bagus untuk melihat exposure obat secara
keseluruhan dan dipergunakan untuk monitoring
rutin pasien post transplantasi

Level obat diperoleh sebagai predose ( 12 jam


setelah dosis sebelumnya ) trough cocentration
dalam whole blood.
Range terapeutik TRL setelah transplantasi
yaitu :
0-1 bulan 15-20 g/L
1-3 bulan 10-15 g/L
Lebih dari 3 bulan 5-12 g/L

Konsentrasi TRL dalam darah dimonitor 3-7 hari


dalam seminggu untuk 2 minggu pertama
Diikuti minimal tiga kali setelah dua minggu,
dan ketika pasien datang sebagai outpatien

Berdasarkan t TRL, maka disarankan untuk


memulai monitoring konsentrasi obat 2 sampai
3hari setelah inisiasi TRL setelah mencapai steady
state.
Frekuensi TDM TRL dapat ditingkatkan apabila :
Dicurigai adanya efek samping atau rejection
Fungsi hati memburuk
Perubahan formulasi obat
Ketika penggunaan obat yang berinteraksi dengan
CYP3A digunakan bersamaan atau dihentikan atau
dosis berubah
Adanya keparahan penyakit lain yang memberikan
efek dalam absorpsi atau eliminasi obat seperti
adanya reaksi imun dan sepsis
Atau jika timbul ketidaknyamanan pada pasien

Mycophenolic acid (MPA)


Untuk

mencegah rejection pada pasien


transplantasi
ginjal,
MMF
yaitu
ester
morpholinoetil prodrug dari MPA diperkenalkan
untuk penggunaan klinis
Obat ini merupakan imunosupresif antimetabolit
Walaupun di label dinyatakan tidak memerlukan
TDM plasma konsentrasi MPA, tetapi beberapa
penelitian
menunjukan
hubungan
antara
farmakokinetik obat dengan outcomes

Variasi farmakokinetik MPA sangat besar pada 2


bulan pertama setelah transplantasi, ketika
imunosupresi dalam keadaan kritis ditolak atau
diterima.

Terapeutic

monitoring
Pasien yang termasuk kategori ini adalah :
Memiliki resiko tinggi
Pasien dengan fungsi penolakan tertunda
Pasien dengan protokol terapi bersamaan dengan
imunosupresif lain

TDM MPA ini sedikit dilakukan di transplantasi


center secara rutin.
TDM MPA ini hanya dilakukan pada kasus akut
rejection yang tidak terduga atau danya reaksi
tidak diinginkan dari interaksi obat
Jadi TDM MPA dilakukan apabila dokter
menginginkan
TDM
dilakukan,
adanya
kemampuan pengukuran TDM dan staf perawat
yang tersedia

Monitoring

through concentration ( C0)


Walaupun telah diketahui hubungan antara AUC
dan efeknya, tetapi kadang-kadang C0 tetap
dibutuhkan

Konsentrasi plasma MPA diukur segera sebelum


dosis obat berikutnya diberikan
Hasil pengukuran memperlihatkan hubungan
sederhana antara C0 dan penurunan rejection
pada pasien penerima transplantasi
Kelemahan
Waktu tidak akurat karena tergantung dari
daya ingat minum obat sebelumnya.
Waktu bervariasi dari waktu yang ideal (12 jam
setelah dosis terakhir) hingga beberapa jam

Hubungan kurang kuat antara C0 dan outcome


atau antara C0 dan AUC 0-12h sehingga tidak
informatif
sebagai
penentu
parameter
farmakokinetik individual.

Strategi

sampling terbatas untuk estimasi MPA

AUC
Untuk penentuan MPA AUC membutuhkan
delapan sampel selama interval 12 jam, tapi
dapat disederhanakan menjadi lima sampel

Adanya perubahan farmakokinetik obat ini dapat


disebabkan oleh dua hal :
Immediate post transplant period
Memberikan perubahan yang cepat dalam terapi
obat : fungsi ginjal, haemodinamik dan motilitas
gastrointestinal
Perubahan pada berat badan, protein plasma dan
fungsi organ

Sirolimus (SRL)
Dikenal

juga rapamycin
Merupakan antibiotika golongan makrolida
yang diperkenalkan sebagai obat dalam
maintenance terapi pada pasien transplantasi
tahun 1999
Farmakokinetik obat pada pasien tranplantasi
ginjal sangat bervariasi
Obat ini cepat diabsorpsi di saluran GI (0,33 5
jam)

Bioavailabilitas bervariasi
SRL ini merupakan substrat untuk multidrug Pglycoprotein transporter dan biotransformasi
SRL di mediasi oleh enzim CYP3A
Klirens darah obat bervariasi dari 87 416
mL/h/kg
SRL memiliki volume distribusi yang besar dan
t1/2 yang panjang yaitu 35-95 jam
Walaupun struktur SRL mirip TRL tetapi ia
memiliki mekanisme yang berbeda lebih mirip
mekanisme CsA

T yang panjang menyebabkan perlunya


loading
dose
untuk
segera
mencapai
konsentrasi terapeutik, dan juga menyebabkan
obat dapat diminum satu kali sehari
Variasi dalam absorbsi dan metabolisme
menyebabkan perlunya TDM untuk mencegah
rejection, timbulnya efek samping seperti
trombositopenia,
leucopenia
dan
hypertrigliceridimia) yang tergantung dosis

Monitoring

terapeutik

Data klinik memperlihatkan bahwa manfaat


imunosupresi dan munculnya efek samping SRL
berhubungan dengan konsentrasi di dalam
darah
Interaksi obat dengan imunosupresif lain yang
digunakan
bersamaan
akan
mengubah
konsentrasi SRL
Kombinasi dengan MMF dan prednison, regimen
SRL dihubugkan dengan 27,5 % episode
rejection akut pada 40 pasien penerima
transplantasi ginjal

Kombinasi SRL dan basiliximab dan dengan CsA


dosis rendah merupakan profilaksis terbaik
dalam mencegah episode rejection akut dan
fungsi renal pertama pada pasien non AfricanAmerican penerima tranplantasi ginjal yang
memperlihatkan
penundaan
fungsi
transplantasi

Kombinasi C min 6-12 g/L SRL dengan dosis


rendah TRL memperlihtkan penurunan episode
rejection dan toksisitas.
Karena t panjang dan terdistribusi luas
dalam tubuh, konsentrasi steady state tidak
dapat dicapai sebelum 6 hari setelah dosis
pertama atau setelah dosis berubah.
Monitoring
steady
state
C
min
direkomendasikan tiap minggu pada bulan
pertama dan tiap dua minggu pada bulan
berikutnya dengan target 5-15g/L atau saat
digunakan bersamaan dengan CsA pada C min,
steady state 75 150g/L

Apabila pasien gagal mencapai nilai ini


walaupun dosis 20 mg/ hari, maka study
farmakokinetika penuh harus dilakukan
untuk mengetahui apakah gangguan ini
terjadi karena penyerapan yang terbatas
atau klirens yang terlalu cepat
Korelasi menengah ( r= 0,59) muncul antara
dosis SRL dan C max atau AUC
Korelasi yang bagus ( r=0,85) muncul antara
through konsentrasi, Cmin dan AUC
Maka Cmin steady state merupakan index
yang simpel dan bermanfaat dalam
monitoring terapeutik SRL

Everolimus ( EVL )
Pada

bulan april 2010 diperkenalkan sebagai


analog SRL yang lebih larut air
Digunakan
pada
regimen
CsA termasuk
penyesuaian dosis EVL menggunakan konsentrasi
darah pasien transplantasi ginjal
Dikembangkan
untuk
memperbaiki
profil
farmakokinetik SRL, khususnya meningkatkan
bioavailabilitas oral SRL.
Setelah dosis pertama EVL 4 mg pada 12 orang
sehat, ia cepat diabsorpsi yaitu kurang dari 30
menit setelah diminum

Cmax 44.2 13.3 g/L dan dicapai setelah 30


menit (tmax) (range 0.51 hour).
AUC 219 69 g* h/L
Absorpsi EVL juga dipengaruhi oleh P-gp.
Direkomendasikan pasien harus meminum obat
secara teratur dengan atau tanpa makanan
untuk mengurangi fluktuasi exposure obat
Pada penelitian terhadap 731 pasien 6 bulan
pertama setelah transplantasi yang menerima
0,75 atau 1,5 mg EVL dua kali sehari ditambah
CsA
dan
korikosteroid,
memperlihatkan
farmakokinetika :

Terdapat variasi AUC 27% and 31%


Tidak ada pengaruh jenis kelamin, umur, berat
badan terhadap AUC
Exposure rata-rata EVL lebih rendah 20% pada
kulit hitam.
Ada hubungan yang jelas secara linear antara
trough concentration dan AUC.
Juga terdapat hubungan yang jelas antara
trough
concentration
dengan
trombositopenia,leukopenia,hipertrigliseridemi
a dan hiperkolesterolimia

TDM Everolimus ( EVL )


EVL

merupakan obat dengan indeks terapeutik


sempit
Bioavailabilitas yang terbatas dan bervariasi,
variasi farmakokinetik interindividual intrinsik
Adanya interaksi membatasi penggunaan obat
ini pada dosis tetap
Cmin EVL merupakan pengganti penanda yang
baik dari AUC dan berhubungan dengan respon
farmakologi dan outcome klinik

Perlu
penyesuaian
dosis
EVL
untuk
mendapatkan dan mempertahankan Cmin EVL
yang berpotensi meningkatkan manfaat dan
mengurangi toksisitas.
Range terapi yang disarankan untuk EVL adalah
trough concentration 3 - 8 ng/mL
Konsentrasi diatas 3 ng/mL menurunkan insiden
rejection, konsentrasi diatas 8 ng/mL
meningkatkan toksisitas
Pasien yang mengalami gangguan penyerapan
EVL, minum obat inducer atau inhibitor
cytochrome P450 atau mengalami keluhan,
akan semakin mendapatkan keuntungan
dengan dilakukannya TDM

Sampai pertengahan 1990 an, CsA dan


azathioprine merupakan dasar utama pada
terapi imunosupresi.
Sekarang obat tersebut sebagian besar telah
digantikan oleh TRL dan MMF
Cortikosteroid tetap merupakan bagian dari
standar terapi imunosupresif

Calcineurin inhibitor tetap merupakan dasar


terapi imunosupresi, tetapi memiliki efek
samping terhadap cardiovaskuler dan efek
samping onkogen dan efek nefrotoksik yang
disebut
dengan
chronic
allograft
dysfunction, yang merupakan penyebab
utama kegagalan kronis allograft pada
penerima transplantasi ginjal
Obat-obat baru dengan mekanisme kerja yang
berbeda, dikembangkan dengan fokus pada
keseimbangan antara manfaat obat dan
toksisitasnya.
Obat ini berhubungan dengan T cell mediated
atau antybody mediated rejection

Obat-obat baru merupakan calcinerurin


inhibitor yang efektif tetapi nefrotoksik
Obat ini masih dalam pengujian klinis fase I,II
atau III
ISA247 (voclosporine) merupakan analog CsA
yang menurunkan nefrotoksisitas, masih pada
fase III
AEB071 (sotrastaurin) merupakan inhibitor
protein kinase, masih pada fase II
CP-690550, JAK3 inhibitor merupakan molekul
kecil pada fase II studi EVL turunan dari mTOR
inhibitor SRL dan pada fase III

Betalacept
merupakan
human
antibodi,
menghambat T cell adhesi msih pada fase I dan
II
Paradigma baru dalam transplantasi adalah
dengan teknologi jaringan dan stem cell dengan
repopulasi decellularized organ
Era penyederhanaan regimen imunosupresi
tanpa toksisitas merupakan pengembangan
jangka panjang

TDM sangat berkembang pesat dengan adanya


teknologi canggih seperti kromatografi cair
dengan tandem mass spectrometry detection
dan imunoassay
TDM merupakan standar untuk pengobatan
sebagian besar obat imunosupresi yang juga
dalam proses transplantasi.
Adanya informasi yang diperoleh melalui study
pada regimen yang kompleks ini diharapkan
akan menemukan strategi yang inovatif dan
menemukan obat imunosupresi yang akan
meningkatkan fungsi organ transplantasi tanpa
toksisitas atau infeksi