Anda di halaman 1dari 6

PENYAKIT STEVEN JOHNSON SYNDROME PADA ANAK ANAK YANG

BERKAITAN DENGAN PENGGUNAAN OBAT OBATAN DAN VAKSIN :


SEBUAH STUDI KASUS TERKONTROL
PENDAHULUAN
Reaksi efek samping obat pada anak merupakan salah satu masalah
kesehatan masyarakat yang penting. Dari dua review systematic dari dua
penelitian observasional yang meneliti tentang reaksi efek samping obat
yang menyebabkan anak anak di rawat dirumah sakit menunjukkan rata
rata 2,1 % dari tahun 1976 sampai dengan 1996 dan 2,9 % pada periode
tahun 1964 sampai 2009.
Reaksi efek samping obat yang menyebabkan penyakit kulit adalah
jenis efek samping obat yang paling banyak dilaporkan terjadi pada anak
dan orang dewasa. Sebagian besar dari kasus kasu tersebut meskipun
ringan dan sembuh tanpa penanganan khusus tetapi ada beberapa reaksi
yang bias berakibat pada penyakit yang mengancam jiwa. SJS ( steven
hohnson syndrome ) dan TEN (toxic epidermal necrolysis) adalah kondisi
yang paling berbahaya, dimana kelainan tersebut bermanifestasi berupa
lepasnya epirdermis dari perlekatannya dan terjadinya erosi pada membrane
mukosa. Kedua kondisi ini dibedakan dari luas perlepasan perlekatan
epidermis , dimana < 10 % adalah SJS dan > 30 % adalah TEN dan diantara
10 sampai 30 % adalah kondisi yang disebut SJS TEN yang bertumpang
tindih (overlap). Perkiraan insidensi untuk SJS adalah 1 7 kasus per satu
juta orang pertahun dan untuk TEN 0,4 sampai 1,5 kasus per satu juta orang
pertahun.
Pada orang dewasa 60 sampai 70 % dari SJS dan TEN adalah
disebabkan oleh penggunaan obat, meskipun demikian tetapi hubungan
tersebut masih belum bisa digunakan pada anak anak terkait terbatasnya
penelitian yang ada dan jarangnya kasus. Penemuan yang paling relevan
adalah analisa dari dua penelitian kasus terkontrol yang diadakan pada
populasi umum yang focus meneliti anak usia < 15 tahun, dari dua
penelitian tersebut didapatkan hasil bahwa obat obatan yang berkaitan
erat dengan kejadian SJS dan TEN adlaah : sulfonamide, phenobarbital,
carbamazepine, dan lamotrigine, kemudian yang meningkatkan resiko
terjadinya dua penyakit tersebut adalah asam valproate, NSAID dan
paracetamol.
Sejak tahun 1999 di Italia telah dilakukan survey aktif yang bertujuan
untuk mengetahui hubungan dari penggunaan obat obatan dan vaksin
terkait dengan keterkaitan obat dan vaksin dengan kondisi penyakit akut
yang menyebabkan anak anak harus dirawat dirumah sakit. Semua
kelainan mukokutaneus telah masuk dalam survey tersebut dan pada jurnal

ini dari hasil survey tersebut hanya memfokuskan pada kasus SJS dan TEN
guna untuk mengetahui obat obatan dan vaksin yang berkontribusi
menyebabkan penyakit tersebut.
Metode
Seting dan populasi
Surveilan multisenter yang dilakukan di italia ini adalah sebuah survey
yang dikoordinasi oleh Italian National Health Institute. Dalam survey ini
dilibatkan Sembilan rumah sakit anak yang tersebar di seluruh Italia.
Populasi yang dimasukkan dalam penelitian tersebut adalah semua
anak usia lebih dari atau sama dengan 1 bulan sampai dengan 18 tahun
yang mengunjungi IGD rumah sakit yang ikut serta dalam penelitian ini dan
dirawat inap oleh karena salah satu dari kondisi sebagai berikut : penyakit
muko kutenaeus non infektif, kelainan neurologis, lesi gastroduodenal,
trombositopenia. Kriteria ekslusi nya adalah jika kelainan tersebut
disebabkan karena keterkaitannya dengan kanker atau imunodefisiensi,
kelainan neurologis seperti kejang demam dan kejang dikarenakan epilepsy
atau nyeri kepala juga di ekslusi.
Pengumpulan data
Data dikumpulkan melalui wawancara menggunakan kuesioner dan
mengumpulkan data dari rekam medis dan riwayat paparan obat atau
vaksin, secara spesifik obat yang di perhatikan adalah obat yang digunakan
3 minggu sebelum onset dan untuk vaksin paling tidak 6 minggu sebelum
onset. Inklusi diambil berdasarkan diagnosis bukan berdasarkan riwayat
konsumsi obat atau vaksin sebelumnya.
Definisi dari kasus dan control
Kasus yang diambil dalam penelitian adalah anak anak yang dirawat
di rumah sakit yang masuk ke IGD rumah sakit dengan gangguan muko
kutaneus dengan diagnosis akhir SJS atau TEN. Diagnosis tersebut kemudian
divalidasi dengan mereview rekam medis pasien, kemudian hal lain yang
dievaluasi adalah lokasi lesi pada mukosa (mata, mulut, atau anus),
kemudian konsultasi dengan ahli penyakit kulit, dan menganalisa terapi yang
diberikan selama dirawat.
Subjek control dalam penelitian ini adalah semua anak yang di rawat di
rumah sakit yang berpartisipasi kecuali yang dirawat dengan gangguan
neurologis. Kondisi kondisi lain yang dianggap sebagai kelompok control
yang valid sebagai sumber dari kasus SJS dan TEN , dimana kondisi kondisi
lain tersebut merupakan penyebab anak anak di bawa ke IGD yang
menggambarkan kondisi akut pada rumah sakit yang sama. Anak anak

yang dirawat dengan lesi gastroduodenal dan trombocitopenia di keluarkan


dari grup control dikarenakan kondisi tersebut sering disebabkan oleh
paparan obat.
Analisa
Data demografik pasien dengan SJS , bersamaan dengan riwayat paparan
obat dan vaksin sebelum onset penyakit disajikan dalam basis individual.
Kasus dan control dibandingkan satu sama lain menurut paparan obat dan
vaksin sebelum onset terjadinya penyakit. Untuk mengeklusi obat yang
digunakan untuk mengobati gejala SJS sebelumnya dilakukan analisi lebih
mendalam lagi pada saat onset dan dua hari sebelum onset.
Crude dan odd ratio , serta interval kepercayaan 95 % di tentukan
menggunakan model regresi logistic. Potensi dari penggunaan obat secara
bersamaan atau peran dari usia juga ikut diperhitungkan di dalam penentuan
odd ratio. Data kemudian diolah dengan SPSS.
Hasil
Dari 2.483 anak yang dirawat di rumah sakit dengan gangguan
mukokutaneus antara tanggal 1 november 1999 sampai dengan 31 oktober
tahun 2012, 37 anak (1,5%) dirawat dengan suspek SJS atau TEN. Dari 37
kasus, 35(95%) berhasil diidentifikasi rekam medis nya kemudian 8 kasus
gagal memenuhi prosedur validasi (22%), diagnosis dari kasus yang tidak
terkonfirmasi adalah eritema stafilokokal (3 kasus ), eritema multiformis 2
kasus, Kawasaki disease 1 kasus, kemudian kelainan kutaneus karena obat
yang tidak terklasifikasi 1 kasus. 29 anak dengan diagnosis SJS atau TEN
dianalisa (termasuk dua kasus dengan rekam medis yang hilang ). Pada 25
kasus dilakukan konsultasi pada ahli kulit dan bedah plastic.
Pada waktu yang sama 1.362 anak didiagnosis dengan kelainan
neurologis juga diikutsertakan di dalam surve. Kelainan yang tersering
adalah gangguan kesadaran, apparent life threathening event (ALTE),
gangguan gerak seperti yang tertuang dalam table 1. Antara kasus dan
control tidak ada perbedaan ratio antara perempuan dan laki laki, tetapi
pada kasus rerata usia lebih muda dengan median umur 3 dan 4 tahun. Hasil
anamnesis positif yang mengarah pada sistemik alergi didapatkan dari 2
kasus SJS (7%) dan 86 anak pada control (6%). Median dari durasi perawatan
di RS pada kasus SJS adalah 9 hari (25 sampai 75 percentile), 3 hari lebih
lama dari control.
Hanya satu kasus TEN yang dimasukkan , yaitu seorang anak perempuan 48
bulan dengan hasil tes positif alergi pada mercury.

Kasus lebih banyak terpapar obat 3 minggu sbeelum onset (75%


berbanding 58% pada kelompok control dengan OR berdasarkan umur 2,4
95% CI). Proporsi anak yang terpapar vaksin 14 % pada kasus dan 10 %
pada control.
Hanya 5 kasus dari 29 kasus yang tidak menerima obat maupun vaksin
sebelumnya. Karakteristik dari kasus SJS dan TEN dijelaskan pada table 2.
Durasi dari penggunaan obat sebagian besar dalam jangkan pendek, dengan
pengecualian pada suplemen makanan. 9 anak dengan riwayat penggunaan
obat sebelumnya tetap menggunakan obat tersebut setelah dirawat,
setidaknya satu dari beberapa obat yang digunakan sebelum masuk rumah
sakit. Semua pasien dengan SJS atau TEN sembuh dan pulih sempurna.
Crude dan OR yang diatur berdasarkan umur dan penggunaan obat
yang bersamaan dengan obat lain telah ditentukan untuk semua obat
setidaknya pada 2 kasus (table 3). Anti epilepsy memperlihatkan OR
tertinggi yaitu 26,8(CI 95%). Dengan kategori ini, OR untuk asam valproate
adalah 48,1 (CI 95%) meskipun 1 dari 3 anak sembuh meskipun tetap
memakai obat setelah keluar dari rumah sakit. Resiko terrtinggi kedua
adalah pengunaan kortikosteroid (OR 4,2) diikuti dengan anti biotik OR 3,3
dengan CI yang saling tumpang tindih dari berbagai kategori antibiotic. Rekio
yang meningkat secara signifikan juga ditunjukkan paracetamol OR 3,2
tetapi tidak untuk penggunaan NSAID.
Peningkatan resiko terlihat pada penggunaan bersamaan dari antibiotic
dan paracetamol dengan OR 5,1 tetapi jika jendela waktu dari paparan tidak
diikutkan pada paparan obat dua hari sebelum onset OR nya berkurang
menjadi 3,9 angka ini sama dengan resiko untuk penggunaan anti biotik
sendiri.
Pembahasan
Penelitian ini menyediakan bukti tambahan dalam pertimbangan peran daro
obat dan vaksin pada kejadian SJS pada anak anak. Pada keadaan biasa,
sebuah peningkatan resiko sebanyak 27 kali pada penggunaan anti epilepsy.
3 kali lebih beresiko pada antibitotik. Diantara beberapa obat penggunaan
paracetamol
dan
kortikosteroid
secara
statistic
menunjukkan
peningkataresiko yang signifikan dengan OR diperkirakan diantara 3,2
sampai 4,2.
Temuan pada penelitian ini sama dengan temuan dari penelitian
sebelumnya dimana 80 anak dengan SJS atau TEN dan 216 kontrol
diikutsertakan. Semua angka perkiraan pada penelitian ini lebih rendah dari
pada penelitian sebelumnya dimana OR pada kortikosteroid 5,6 pada
penelitian sebelumnya dan 4,2 pada penelitian ini.

Proporsi yang tinggi pada kasus dimana kasus terpapar beberapa


macam obat sama sama tinggi baik pada penelitian ini maupun penelitian
sebelumnya. Meskipun terdapat perbedaan definisi tentang periode resiko
pada evaluasi paparan obat dimana pada penelitian ini menggunakan 3
minggu sebelum onset dan pada penelitian sebelumnya menggunakan 7
hari. Kecuali pada vaksin penggunaan obat pada penelitian ini masih
digunakan pada satu minggu terakhir sebelum onset penyakit. Awal terapi
juga menjadi daya Tarik, dimana pada penelitian ini jendela waktu paparan
obat sejalan dengan perjalanan alamiah SJS. Pada ALDEN ( Algorithm of Drug
causality for Epidermal Necrosis) berdasarkan kriteria ALDEN untuk melihat
pengaruh obat pada TEN mempertimbangkan penundaan onset pada saat
awal mengkonsumsi obat menuju ke onset sebagai sugestif dari 5 sampai 28
hari dan compatible jika 29 hari sampai 56 hari.
Hanya satu kasus TEN yang terdapat pada penelitian ini, dimana pada
penelitian sebelumnya menggunakan 27 kasus TEN dari 80 kasus yang
diikutsertakan. Perbedaan ini mungkin bisa dijelaskan melalui median yang
ditetapkan pada penelitian ini 3 tahun dibandingkan pada penelitian
sebelumnya 6 tahun , mengingat prognosis lebih baik pada pasien dengan
usia yang lebih muda.
Pada penelitian ini kami menyadari akan sulitnya mendiagnosis SJS
pada praktik klinis, terutama pada anak anak. Pada penelitian ini dari 9
rumah sakit yang berpartisispasi 5 diantara nya adalah rumah sakit anak dan
4 diantaranya adalah rumah sakit umum dengan status rumah sakit
pendidikan. Sehingga analisis yang dilakukan terpercaya dan mendetail.
Pada penelitian ini kecenderungan diagnosis SJS berdasarkan obat
sangat tidak mungkin terjadi karena anamnesis obat dilakukan oleh pihak
independen sehingga bias yang disebabkan oleh diagnosis berdasarkan obat
bisa disingkirkan, lebih lagi pada penelitian ini baik kasus dan control dating
ke IGD dengan kondisi akut pada keadaan seting yang sama. Pada penelitian
ini pemilihan kasus juga tidak berdasarkan diagnosis hipotesa sebelumnya.
Meskipun kasus dalam penelitian ini hanya 29 kasus SJS tetapi kasus
ini merupakan yang terbanyak kedua dan kemungkinan merupakan
penelitian dengan median umur termuda yaitu 3 tahun yang pernah
diikutsertakan dalam penelitian. Meskipun SJS adalah kasus yang jarang
tetapi hal ini memberikian gambaran yang bagus bagaimana peran obat
terhadap penyakit ini. Penelitian ini diharapkan dapat berkontribusi untuk
penelitian penelitian yang lain untuk menentukan atau memeprkirakan
peran obat pada kasus SJS.
Pada beberapa tahun terakhir telah ditemukan hubungan alel HLA dengan
lesi kutaneus yang disebabkan oleh efek samping obat hal ini akan

mendorong penelitian peneltiian selanjutnya untuk meneliti lebih lanjut


hubungan factor genetic dengan lesi kutaneus terutama SJS terutama
hubungan genetic dengan reaksi obat. Hal tersebut nantinya diharapkan
akan memberikan gambaran pertimbangan dalam pemilihan obat untuk
terapi suatu penyakit.