Journal Reading

Disusun Untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Kepaniteraan Klinik

Bagian Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Islam Indonesia
RSUD Caruban

Disusun oleh:
Putri Nurhayati (10711222)
Pembimbing :
dr. I Putu Suharta, Sp.PD
KEPANITERAAN KLINIK
BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA
RSUD CARUBAN
2016
RESUME JURNAL
1. Latar Belakang
Pasien-pasien dengan infark myokard (MI) mengalami peningkatan
aktivasi dan agregasi platelet yang menyebabkan atherothrombosis disertai ruptur
atau fisura plak atherosklerotik yang tidak stabil dibandingkan dengan pasien

penyakit jantung iskemik stabil (SIHD). Predisposisi terhadap atherothrombosis

yang lebih tinggi dapat bertahan selama bertahun-tahun menyertai MI, dan pasien
SIHD dengan riwayat MI beresiko tinggi untuk kejadian kardiovaskuler buruk
mayor (MACE). Sebagai contoh, setelah MI, pasien-pasien dapat mengalami
patobiologi yang persisten yang mempredisposisi mereka untuk memperoleh
lebih banyak manfaat dari terapi yang secara intens menginhibisi aktivasi dan
agregasi platelet dibandingkan pasien yang menjalani intervensi koroner perkutan
(PCI) untuk iskemia stabil.
Namun, terapi antiplatelet ganda (DAPT) dengan antagonis adenosine
diphosphate platelet (ADP) ditambahkan dengan aspirin sangat direkomendasikan
hanya hingga selama setahun untuk mengurangi kejadian kardiovaskuler pada
pasien-pasien dengan riwayat MI, dengan rekomendasi lemah untuk kemudian
melanjutkan pada pasien yang menjalani PCI berdasarkan konsensus ahli. Pada
tidak adanya data definitif jangka yang lebih panjang, DAPT sering dihentikan
setelah menyelesaikan pengobatan 1 tahun pada 50% pasien. Saat ini, 2 RCT
besar menunjukkan bahwa perpanjangan durasi DAPT secara signifikan
menurunkan kejadian atherotrombotik pada pasien 1 tahun atau lebih setelah MI
atau PCI pada tingkat perdarahan yang lebih tinggi dan, pada kasus percobaan
PCI, secara potensial beresiko kematian lebih tinggi dari penyebab nonkardiovaskuler. Mengingat temuan tersebut, dan heterogenitas hasil percobaan
lain yang menguji perpanjangan durasi DAPT, kami mencari pemahaman yang
lebih baik mengenai manfaat dan resiko kardiovaskuler DAPT lebih dari 1 tahun
untuk pencegahan sekunder pada pasien beresiko tinggi dengan riwayat MI.
2. Metode
Desain Studi
Systematic review dan meta-analisis ini dilakukan sesuai dengan
rekomendasi Cochrane Collaboration dan pedoman Preferred Reporting Items
for Systematic reviews and Meta-Analyses. Protokol studi yang dipublikasi

sebelumnya tersedia di daftar PROSPERO dan materi Supplementary online,

Appendix.
Kriteria Eligibilitas dan Seleksi Percobaan
Kami menganggap RCT prospektif pencegahan sekunder layak untuk
inklusi jika mereka melakukan follow up pasien lebih dari 1 tahun baik yang
datang dengan atau memiliki riwayat MI sebelumnya dan diacak terhadap strategi
perpanjangan durasi (lebih dari 12 bulan) DAPT yang dibandingkan dengan
aspirin saja (dengan atau tanpa penggunaan plasebo untuk blinding). RCT yang
layak dianggap terlepas dari bahasa, blinding, dan status publikasi. Kami
mengeksklusi studi observasional. Kami mengeksklusi percobaan DAPT di antara
pasien-pasien yang datang dengan MI yang di-follow up tidak lebih lama dari 12
tahun; jika percobaan tersebut melakukan follow up pasien lebih lama, kami
mempertimbangkan hasil 1 tahun pasien MI yang diacak terhadap DAPT lebih
dari 12 bulan sebagai analisis sensitivitas. Kami juga mengeksklusi percobaanpercobaan mengenai pasien dengan SIHD saja yang menjalani PCI dan
percobaan-percobaan terapi antikoagulan oral.
Strategi Pencarian dan Ekstraksi Data
Kami melakukan pencarian literatur OVID Medline (1950 hingga 2 April
2015) dan pusat daftar database percobaan terkontrol Cochrane, menggunakan
kata kunci istilah pencarian meliputi: antiplatelet, DAPT, thienopyridine,
pencegahan sekunder, MI, sindrom koroner akut, kejadian kardiovaskuler
buruk mayor, kematian, mortalitas, dan survival. Kami melakukan review
materi Supplementary online, Appendix, dan daftar referensi jurnal yang layak,
abstrak konferensi kardiovaskuler antara 2014 dan 2015, dan clinicaltrials.gov
untuk memastikan identifikasi studi terpublikasi dan tidak terpublikasi relevan.
Jika data terpublikasi tidak tersedia, kami menghubungi investigator utama (PI)

studi

untuk

input

untuk

memaksimalkan

kontribusi

terhadap,

dan

mengharmoniskan outcome.
Data karakteristik awal dan outcome diabstrak untuk setiap data dari
naskah terpublikasi, lampiran, atau data yang tidak terpublikasi oleh dua penilai
(J.A.U. dan D.L.B.) secara independen. Karakteristik awal meliputi data pasien
dan karakteristik desain studi (tahun, pengaturan klinis [kriteria mayor dan
kriteria eksklusi] besar sampel, intervensi acak dan kontrol, durasi perbedaan
intervensi, durasi follow up, blinding, dan endpoint primer). Hasil dibandingkan
dan segala ketidaksinambungan diselesaikan dengan konsensus.
Penilaian Kualitas
Kualitas diberi derajat berdasarkan dokumentasi kriteria perilaku
percobaan seperti metode randomisasi, ketersamaran alokasi dan blinding,
ajudikasi hasil yang disamarkan, tingkat pelaporan dan penetapan outcome,
gesekan peserta dan ukuran kepatuhan. Studi dikategorikan sebagai kualitas tinggi
jika kriteria dengan jelas digambarkan dan diperhitungkan, kualitas rendah jika
segala aspek mengenai tiga kriteria pertama tidak diperhitungkan, atau jika tidak,
resiko bias tidak pasti.
Outcome
Endpoint primer untuk analisis ini adalah insidensi MACE, yang
ditentukan sebagai kumpulan dari kematian kardiovaskuler, MI non-fatal, dan
stroke non-fatal. Endpoint sekunder meliputi komponen individual gabungan
endpoint primer, kematian akibat seluruh penyebab, kematian non-kardiovaskuler,
kejadian perdarahan mayor, dan saat relevan, stent trombosis. Seluruh endpoint
kardiovaskuler diajudikasi dan ditetapkan dalam percobaan individu yang sesuai
dengan kriteria standar. Kejadian perdarahan mayor dipertimbangkan sesuai
dengan definisi endpoint perdarahan standar yang dilaporkan di setiap percobaan.

Analisis Statistik
Data untuk pasien baik yang datang dengan maupun memiliki riwayat MI
yang jelas di awal diekstraksi dan karakteristik deskriptif dirangkum
menggunakan rata-rata (deviasi standar), median (kisaran interkuartil), atau angka
dari masing-masing studi yang dipertimbangkan sesuai dengan besar sampel
individual. Kami mengekstraksi hazard ratio (HR) yang dilaporkan secara
original dan 95% CI dari masing-masing studi saat tersedia dan jika tidak, rasio
resiko (RR) terhitung dan 95% CI dari jumlah kejadian yang dilaporkan dan
pasien-pasien beresiko per kelompok pengobatan. Data dari setiap percobaan
dipertimbangkan sebagai prinsip per intention to treat dengan RR gabungan dan
95% CI yang diperoleh menggunakan model meta-analisis efek acak dengan
dipertimbangkan berdasarkan varians terbalik. Jika endpoint tertentu tidak
dilaporkan dalam percobaan, dan tidak dapat dideduksi dari outcome lain atau
diberikan oleh PI studi, ini dieksklusi hanya dari analisis gabungan endpoint yang
spesifik. Faktor koreksi sebesar 0.5 ditambahkan pada nilai kelompok pengobatan
saat tidak ada kejadian yang ditemukan untuk perhitungan RR untuk endpoint dan
variansnya. Kami menggunakan statistik Q Cochrane dan ukuran I 2 untuk menilai
heterogenitas untuk efek pengobatan di sepanjang pengobatan, dengan I2 >75
yang dianggap mewakili heterogenitas tinggi. Kami melakukan analisis
sensitivitas yang meliputi secara berurutan menghapus studi dan dari gabungan
estimasi efek dan menambahkan studi dengan analisis 1 tahun yang dapat
diaplikasikan. Heterogenitas di antara subgrup terpilih juga dieksplorasi sesuai
dengan usia, jenis kelamin, regimen DAPT, tipe kejadian myokardial indeks,
waktu dari MI indeks, dan pada pasien dengan dan tanpa riwayat PCI, diabetes,
MI tambahan, stroke atau TIA (transient ischaemic attack), atau penyakit ginjal
kronik. Istilah interaksi yang mewakili setiap kategori diperkenalkan pada model
untuk MACE dan perdarahan mayor untuk menguji perbedaan efek pengobatan
antar subgrup. Bias publikasi dievaluasi dengan inspeksi visual funnel plot, tanpa
pengujian statistik lebih lanjut, mengingat tes tersebut memiliki keterbatasan

spesifisitas dan kekuatan saat <10 studi dianalisis. Nilai P dua sisi dihitung
dengan <0.05 dianggap signifikan untuk seluruh analisis. Analisis statistik
dilakukan dengan Review Manager versi 5.3.5. (Nordic Cichrane Centre,
Denmark) dan Comprehensive Meta-Analysis versi 3.0. (Biostat Inc., Englewood,
NJ, AS).
Peran Sumber Pendanaan
Tidak ada sumber pendanaan untuk studi ini. J.A.U. dan D.L.B. memiliki
akses penuh terhadap seluruh data pada studi dan memiliki tanggung jawab akhir
untuk keputusan menulis publikasi. Seluruh studi yang diinklusi sesuai dengan
Deklarasi Helsinki dan komite etik individual menyetujui protokol penelitian dan
informed consent diperoleh dari subyek pada setiap percobaan.
3. Hasil
Di antara 1342 rekam yang diskrining, kami mengidentifikasi 36 RCT
untuk melakukan review secara detail. Setelah eksklusi, 6 percobaan lainnya
memenuhi kriteria eligibilitas pada meta-analisis primer. Percobaa-percobaan
tersebut, yang terdiri dari 33,435 peserta yang diacak terhadap strategi
perpanjangan DAPT (n = 20,203) vs. aspirin saja (n = 13,232), dirangkum pada
Tabel 1. Satu percobaan secara eksklusif mengacak pasien-pasien dengan riwayat
MI (n = 21,162; 63.3% dari seluruh populasi), satu percobaan mengacak subgrup
pasien-pasien dengan riwayat MI (n = 3.846; 11.5%), sedangkan 4 percobaan
sisanya mengacak pasien yang saat ini menjalani PCI dan menginklusi subgrup
dimana indikasinya adalah sindrom koroner akut (n = 8,427; 25.2%). Berbagai
antagonis ADP diteliti dalam 6 percobaan yang digarisbawahi pada Tabel 1,
berupa clopidogrel, prasugler, dan ticagrelor.

Di awal, secara keseluruhan, rata-rata usia peserta ialah 64.0 tahun, ratarata berat badannya 81.4 kg, 7,900 (23.6%) adalah wanita, 28,064 (83.9%)
menjalani atau memiliki riwayat PCI, 9,888 (29.6%) memiliki diabetes, 5,439
(18.6%) memiliki penyakit ginjal kronik, dan 16,340 (48.9%) datang dengan atau
memiliki riwayat MI elevasi ST atau gelombang Q. Pasien yang terdaftar jarang
datang dengan angina tidak stabil (n = 2,384; 7.1%), dengan riwayat stroke/TIA
(n = 866; 2.6%), atau dengan riwayat revaskularisasi dengan cangkok bypass
arteri koroner (n = 2,477; 7.4%). Rata-rata durasi follow up 31 bulan dan rata-rata
perbedaan pada durasi DAPT yang dicapai ialah 30 bulan (kisaran 17 36 bulan).
Ukuran kualitas percobaan yang dilakukan, gesekan peserta dan kepatuhan
pengobatan sepanjang percobaan dirangkum dan sebanding untuk percobaanpercobaan yang beragam dalam hal lama follow up, waktu randomisasi, dan tipe
intervensi. Tiga percobaan terkontrol plasebo dan double-blind, sedangkan tiga
percobaan open-label tidak tersamar dengan ajudikasi endpoint disamarkan dan
perawatan standar sebagai kontrol. Memaafkan desain studi yang tidak
disamarkan, seluruh percobaan dianggap kualitas tinggi. Seluruh percobaan
melaporkan atau memberikan hasil untuk MACE, kematian CV, MI, stroke,
perdarahan mayor, kematian non-CV, dan mortalitas akibat segala penyebab.
Endpoint kardiovaskuler, penyebab kematian, dan kejadian perdarahan mayor
ditentukan pada setiap percobaan sesuai dengan kriteria diagnostik standar dan
diajudikasi oleh komite endpoint disamarkan pada setiap percobaan yang
memungkinkan untuk perbandingan di sepanjang percobaan. 4 dari 6 percobaan
memberikan data stent trombosis. Penyebab kejadian perdarahan mayor juga
diberikan oleh seluruh percobaan.
Kejadian Kardiovaskuler Buruk Mayor
Di antara 6 percobaan, HR/RR individual dan gabungan untuk kumpulan
endpoint primer dari 2,273 MACE diberikan pada Gambar 1. Di antara 20,203
peserta dengan riwayat MI yang diobati dengan DAPT lebih dari 1 tahun, 1,286

(6.37%) pasien yang memiliki MACE dibandingkan dengan 987 dari 13,232
(7.46%) pasien yang diobati dengan aspirin saja (RR 0.78 [95% CI 0.67 0.90]; P
= 0.001; Gambar 1). Penurunan resiko ini menunjukkan perbedaan resiko absolut
(ARD) sebesar 1.09% (95% CI 0.53 1.65) atau jumlah yang perlu diobati
(NNT) sebesar 91 (95% CI 61 189) untuk mencegah satu MACE hingga ratarata 31 bulan follow up.

Mortalitas Kardiovaskuler
Perpanjangan DAPT

selama lebih dari setahun setelah MI secara

signifikan mengurangi kematian kardiovaskuler (yang terdiri dari 60% dari

seluruh kematian yang ditemukan) (Gambar 2), karena 472 dari 20,203 pasien
(2.3%) meninggal dari penyebab kardiovaskuler saat diobati dengan perpanjangan
DAPT dibandingkan dengan 344 dari 13,232 pasien (2.6%) yang diobati dengan
aspirin saja (RR 0.85 [95% CI 0.74 0.98]; P = 0.03; ARD = 0.26%; NNT = 380.
Endpoint Kardiovaskuler Individual Lain
Perpanjangan DAPT juga secara signifikan menurunkan resiko MI (RR
0.70 [95% CI 0.55 0.88]; P = 0.003; ARD = 0.84%; NNT = 120) dan stroke (RR
0.81 [95% CI 0.68 0.97]; P = 0.02; ARD = 0.31%; NNT = 324). Di antara
percobaan yang hanya mendaftarkan pasien yang diobati dengan PCI, kejadian
stent trombosis yang pasti atau mungkin sangat jarang. Namun resiko stent

trombosis terlambat lebih dari setahun setelah MI secara signifikan berkurang

dengan perpanjangan DAPT (RR 0.50 [95% CI 0.28 0.89]; P = 0.02; ARD =
0.73%; NNT = 137).

Kejadian Perdarahan Mayor dan Keamanan

Hasil tersebut terjadi dalam konteks peningkatan resiko kejadian
perdarahan mayor dengan perpanjangan DAPT (1.85 vs. 1.09%; RR 1.73 [95% CI
1.19 2.50]; P = 0.004; ARD = 0.76%; NNT = 132; Gambar 2). Namun,
perdarahan intrakranial (ICH) (0.41 vs. 0.31%; RR 1.34 [95% CI 0.89 2.02]; P
= 0.17) dan kejadian perdarahan fatal (0.14 vs. 0.17%; RR 0.91 [95% CI 0.53
1.59]; P = 0.75) jarang dan tidak berbeda secara signifikan antara pasien yang
diobati dengan perpanjangan DAPT dan aspirin saja. Pengobatan dengan
perpanjangan DAPT tidak memiliki efek signifikan terhadap kematian non-CV
(RR 1.03 [95% CI 0.86 1.23]; P = 0.76). Efek bersihnya ialah RR non signifikan
sebesar 0.92 (95% CI 0.83 1.03; P = 0.13 untuk mortalitas segala penyebab.
Analisis Sensitivitas

Tidak terdapat heterogenitas yang berarti pada hasil-hasil seluruh

percobaan baik untuk endpoint primer maupun sekunder. Tidak terdapat bukti
bias publikasi yang ditunjukkan dengan inspeksi funnel plot untuk MACE atau
endpoint sekunder.Hasil untuk analisis endpoint primer tetap signifikan setelah
menyingkirkan satu percobaan dari gabungan hasil. Selain itu, setelah
penyingkiran secara simultan hasil PEGASUS-TIMI 54 dan DAPT, endpoint
primer tetap signifikan di antara 4 percobaan lainnya (RR 0.82 [95% CI 0.70
0.97]; P = 0.02; ARD = 1.11% [95% CI 0.09 2.13]). Tambahan hasil 1 tahun
dari dua percobaan yang menguji strategi lain terapi antiplatelet yang lebih
intensif untuk pencegahan sekunder di antara pasien-pasien stabil >1 tahun dari
MI, juga tidak benar-benar mengubah hasil (RR 0.79 [95% CI 0.72 0.87]; P <
0.00001). Akhirnya, hasil secara signifikan tidak berbeda di antara seluruh
subgrup untuk MACE atau perdarahan mayor (interaksi seluruh P >0.09).

4. Pembahasan
Meta-analisis kami pada >33,000 pasien beresiko tinggi setelah MI
menemukan bahwa, secara keseluruhan dibandingkan dengan aspirin saja,
perpanjangan DAPT lebih dari 1 tahun menghasilkan penurunan resiko relatif
22% dan absolut 1.1% untuk kejadian kardiovaskuler buruk mayor hingga ratarata 31 bulan follow up. Besar penurunan resiko relatif ini konsisten, tanpa
heterogenitas yang signifikan, atau sensitivitas untuk menyingkirkan satu
percobaan dari gabungan hasil. Gabungan data pada meta-analisis kami
menunjukkan untuk pertama kali bahwa terdapat penurunan 15% yang signifikan
pada kematian kardiovaskuler pada pasien post-MI yang menerima DAPT jangka
panjang. Terdapat peningkatan absolut 0.8% pada resiko perdarahan mayor, tetapi
tanpa kelebihan ICH atau perdarahan fatal yang signifikan dan tidak berdampak
pada penyebab kematian non-kardiovaskuler.

Meta-analisis ini berbeda dari laporan sebelumnya dalam hal yang

penting. Kami memilih untuk fokus terhadap pasien stabil dengan riwayat MI
sebelumnya karena pasien tersebut diketahui beresiko atherotrombotik lebih
tinggi dibandingkan dengan pasien dengan SIHD yang diobati dengan PCI elektif.
Dengan demikian, kami beralasan bahwa pasien tersebut diperkirakan akan
menunjukkan profil manfaat resiko yang lebih baik saat diobati dengan DAPT
jangka panjang dibandingkan dengan pasien tanpa riwayat MI. Kami juga
berfokus terhadap percobaan yang mengacak setidaknya satu kelompok populasi
ini terhadap strategi DAPT >1 tahun setelah MI vs. aspirin saja. Kami melakukan
hal ini dalam rangka menjawab pertanyaan yang belum terpecahkan mengenai
apakah pengobatan pasien dengan riwayat MI dengan DAPT lebih dari durasi 1
tahun yang saat ini direkomendasikan menghasilkan penurunan kejadian
atherotrombotik yang berarti secara klinis dan signifikan. Demikian juga, kami
menggunakan kekuatan populasi yang lebih besar untuk memperhitungkan
dengan lebih baik besar resiko perdarahan dengan strategi ini dan menyaring
estimasi resiko untuk penyebab kematian kardiovaskuler dan on-kardiovaskuler.
Pada akhirnya, kami menganalisis percobaan layak terlepas dari apa, kapan, dan
bagaimana pasien diobati dengan PCI, karena data mendukung DAPT post-MI
hingga 1 tahun tanpa memperhatikan apakah pasien menjalani PCI. Pasien-pasien
dengan MI yang diobati dengan PCI memiliki faktor-faktor terkait stent yang
dapat mengubah profil manfaat-resiko DAPT yang diperpanjang, termasuk waktu
dan kecenderungan untuk stent trombosis, namun, manfaat perpanjangan DAPT
konsisten tanpa memperhatikan apakah percobaan secara eksklusif mendaftarkan
pasien yang menjalani PCI atau tidak.
Temuan penurunan resiko atherotrombotik kami dengan perpanjangan
DAPT terlepas dari apakah percobaan hanya mendaftarkan pasien yang diobati
PCI mendukung penelitian sebelumnya yang menunjukkan mekanisme manfaat
kardiovaskuler jangka panjang dengan perpanjangan DAPT pada pasien dengan
riwayat MI sebelumnya kemungkinan merupakan perluasan manfaat yang terlihat

setelah pengobatan MI dini, dan berbeda dari sekedar mencegah stent trombosis
pada pasien dengan riwayat PCI. Contohnya, jangka panjang, mayoritas plak
koroner yang ruptur yang menghasilkan MI berulang tampaknya terjadi pada lesi
selain penyebab sebelumnya yang diobati dengan PCI pada pasien-pasien dengan
penyakit jantung koroner. Setelah infark, pasien memiliki lingkungan koroner
yang lebih rentan dan lebih mudah terjadi ruptur plak berulang dengan
perpanjangan aktivasi dan agregasi platelet dan petanda myonekrosis dan
inflamasi dalam sirkulasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien stabil
yang dapat memperantarai manfaat istimewa dari DAPT yang diperpanjang.
Selain itu, perpanjangan DAPT pada pasien dengan riwayat MI sebelumnya
tampaknya mengurangi kejadian iskemik pada area arteri lain, sesuai dengan hasil
yang kami temukan untuk stroke.
Pedoman pengobatan penyakit jantung koroner merekomendasikan DAPT
1 tahun pada pasien setelah MI, berdasarkan pada durasi sesungguhnya RCT
pencegahan sekunder yang sangat penting, meskipun analisis landmark dari
percobaan tersebut menunjukkan perbedaan berkelanjutan kurva kejadian dengan
waktu.

Rekomendasi

ini

diperluas

pada

pasien

yang

diobati

dengan

revaskularisasi koroner dengan PCI, berdasarkan konsensus ahli dan studi

observasional yang menunjukkan kecenderungan akhir untuk endotelialisasi
lengkap dan resiko lebih lanjut stent trombosis setelah penghentian DAPT pada
pasien-pasien yang diobati dengan stent generasi awal. Selanjutnya, sejumlah
kecil RCT telah mengacak pasien-pasien yang diobati dengan PCI terhadap durasi
DAPT yang lebih singkat dan menyimpulkan bahwa durasi DAPT 1 tahun tidak
memberikan manfaat dibandingkan dengan pemberian terapi yang lebih singkat.
Namun, tidak ada satupun dari percobaan sebelumnya yang berkekuatan untuk
meneliti pertanyaan ini, setiap jumleh terbatas subyek dengan MI yang terdaftar,
dan meta-analisis sebelumnya belum membedakan efek pengobatan antara pasien
koroner akut dan stabil. Demi pengetahuan terbaik kami, terdapat setidaknya 8
percobaan yang sedang berjalan yang membandingkan strategi DAPT

eksperimental dan tradisional yang mendaftarkan pasien-pasien setelah PCI.

Percobaan tersebut akan dengan baik memberikan informasi perawatan pasienpasien yang menerima stent. Namun, masing-masing dari percobaan tersebut
terutama berfokus terhadap PCI, sedangkan hasil meta-analisis kami mengenai
riwayat MI pasien yang mendasari terlepas dari status PCI.
Dengan mempertimbangkan kriteria inklusi dan eksklusi percobaan, kami
meneliti karakteristik pasti yang dapat menetapkan pasien beresiko tinggi yang
stabil dengan riwayat MI sebelumnya pada resiko rendah perdarahan yang
memperoleh manfaat dari DAPT yang diperpanjang. Mayoritas pasien yang
diteliti dianggap beresiko tinggi untuk kejadian atherotrombotik berulang dengan
93% memiliki riwayat petanda positif sindrom koroner akut sering pada adanya
faktor-faktor resiko tambahan seperti usia yang lebih tua, diabetes, atau
atherosklerosis. Stud-studi khususnya mengeksklusi pasien-pasien dengan
diathesis perdarahan seperti gangguan koagulasi atau terapi antikoagulan jangka
panjang, perdarahan mayor aktif atau baru saja (dalam 6 12 bulan) seperti
perdarahan gastrointestinal, baru saja operasi mayor (dalam 1 bulan), atau riwayat
ICH. Selain itu, sangat sedikit pasien yang terdaftar memiliki riwayat stroke atau
TIA sebelumnya (<3%). Contohnya, temuan kami tidak dapat digeneralisasikan
kepada seluruh pasien sindrom koroner akut, seperti pasien-pasien dengan angina
tidak stabil atau riwayat stroke, tetapi dapat diaplikasikan dengan sangat akurat
terhadap pasien dengan riwayat MI sebelumnya yang telah bertoleransi terhadap
DAPT 1 tahun tanpa terjadinya, atau beresiko, perdarahan yang signifikan.
Terdapat keterbatasan pasti pada studi ini. Pertama, kami menggabungkan
percobaan-percobaan dengan populasi heterogen yang beragam dalam strategi
pengobatan, desain studi, outcome primer yang diharapkan, dan definisi
perdarahan mayor. Untuk sebab logistik, kami tidak mengevaluasi data tingkat
pasien individual, tetapi data untuk beberapa endpoint yang tidak dipublikasi
diberikan oleh PI masing-masing untuk membandingkan endpoint standar di
antara pasien yang serupa pada seluruh percobaan. Kedua, beberapa RCT tidak

disamarkan, yang dapat membuat bias pelaporan kejadian perdarahan dan

kejadian kardiovakuler buruk yang non-fatal. Namun, percobaan tidak
disamarkan tersebut memberikan <15% dari populasi total yang diteliti dan
seluruh percobaan menggunakan ajudikasi endpoint komite pusat tersamarkan.
Ketiga, 5 dari 6 percobaan yang diinklusi berfokus pada subgrup, karena mereka
secara prospektif tidak dirancang untuk menentukan apakah perpanjangan DAPT
bermanfaat pada pasien-pasien post-MI. Namun, meta-analisis perbandingan acak
dalam setiap subgrup pasien-pasien dengan riwayat MI tetap valid. Pada akhirnya,
meskipun tigaperempat kejadian outcome primer yang dianalisis dikontribusi dari
percobaan PEGASUS-TIMI 54 dan DAPT, hasil endpoint primer kami kasar dan
tetap signifikan setelah penyingkiran percobaan dari gabungan hasil. Selain itu,
untuk pertama kalinya, gabungan percobaan-percobaan tersebut memungkinkan
deteksi penurunan kematian kardiovaskuler yang signifikan.

5. Kesimpulan
Kesimpulannya, dibandingkan dengan aspirin saja, perpanjangan DAPT
lebih dari setahun di antara pasien-pasien beresiko tinggi yang stabil dengan
riwayat MI sebelumnya menurunkan resiko MACE, termasuk kematian
kardiovaskuler saja, serta MI berulang dan stroke. Terdapat peningkatan resiko
perdarahan mayor, tetapi bukan perdarahan fatal, tanpa penyebab kematian nonkardiovaskuler yang berlebih. Temuan tersebut kini mengklarifikasi bahwa pada
pasien-pasien dengan riwayat MI yang berada pada resiko rendah perdarahan,
melanjutkan DAPT lebih dari setahun memberikan penurunan yang bermakna
pada outcome kardiovaskuler yang penting dan harus dipertimbangkan.

Judul Jurnal : Long-term dual antiplatelet therapy for secondary prevention of

cardiovascular events in the subgroup of patients with previous
myocardial infarction: a collaborative meta-analysis of randomized
trials
Nama Jurnal : European Heart Journal. Aug 2015: 1-10
Penulis

: Jacob A. Udell, Marc P. Bonaca, Jean-Philippe Collet, A. Michael

Lincoff, Dean J. Kereiakes, Francesco Costa, Cheol Whan Lee, Laura
Mauri, Marco Valgimigli, Seung-Jung Park, Gilles Montalescot, Marc
S. Sabatine, Eugene Braunwald & Deepak L. Bhatt

Analisis PICO:
Problem/Patient

Pasien beresiko tinggi kejadian kardiovaskuler dengan

Intervention

riwayat infark myokard (MI) sebelumnya.

DAPT dengan durasi lebih dari 1 tahun

Comparison
Outcome

Aspirin
Dibandingkan dengan aspirin saja, DAPT lebih dari
setahun di antara pasien beresiko tinggi yang stabil dengan
MI sebelumnya menurunkan kejadian iskemik, termasuk
penurunan yang signifikan pada endpoint individual
kejadian kardiovaskuler, MI berulang, dan stroke.

ANALISIS JURNAL META-ANALISIS DAN SYSTEMATIC REVIEW

Validity
1. Apakah tinjauan
memiliki

Ya

fokus

[]

pertanyaan yang

Tidak

jelas?

Tercantum pada Methods-Eligibility Criteria and

Trial Selection hal. 2 bahwa populasi studi yang
diteliti ialah pasien lebih dari 1 tahun baik yang
datang dengan atau memiliki riwayat MI sebelumnya
dan diacak terhadap strategi perpanjangan durasi
(lebih dari 12 tahun) DAPT yang dibandingkan
dengan aspirin saja (dengan atau tanpa penggunaan
plasebo untuk blinding).

Tercantum pada Methods-Outcomes hal. 2 bahwa

endpoint primer untuk analisis ini adalah insidensi
MACE, yang ditentukan sebagai kumpulan dari
kematian kardiovaskuler, MI non-fatal, dan stroke
non-fatal. Endpoint sekunder meliputi komponen
individual gabungan endpoint primer, kematian
akibat

seluruh

penyebab,

kematian

non-

kardiovaskuler, kejadian perdarahan mayor, dan saat

2. Apakah

penulis

Ya

relevan, stent trombosis.

Penulis mencari jenis jurnal RCT untuk memperoleh

mencari

jenis

[]

studi dengan fokus intervensi, sehingga penulis telah

jurnal

yang

Tidak

mencari jenis jurnal yang relevan.

relevan?
3. Apakah

studi

[ ]
Ya

Tercantum pada Methods-Eligibility Criteria and

diinklusi

[]

Trial Selection hal. 2 bahwa penulis melakukan

dan Tidak

pencarian literatur OVID Medline (1950 hingga 2

yang
penting
relevan?

April 2015) dan pusat daftar database percobaan

terkontrol Cochrane, menggunakan kata kunci istilah
pencarian

meliputi:

thienopyridine,

antiplatelet,

pencegahan

DAPT,

sekunder,

MI,

sindrom koroner akut, kejadian kardiovaskuler

buruk

mayor,

survival.

kematian,

Penulis

melakukan

mortalitas,
review

dan
materi

Supplementary online, Appendix, dan daftar referensi

jurnal yang layak, abstrak konferensi kardiovaskuler
antara 2014 dan 2015, dan clinicaltrials.gov untuk
memastikan identifikasi studi terpublikasi dan tidak

terpublikasi relevan. Jika data terpublikasi tidak

tersedia, penulis menghubungi investigator utama
(PI) studi untuk input untuk memaksimalkan
4. Apakah

kontribusi terhadap, dan mengharmoniskan outcome.

Tercantum pada Methods-Quality Assessment hal. 2

penulis

Ya

menilai kualitas

[]

bahwa

studi

Tidak

dokumentasi kriteria perilaku percobaan meliputi

yang

diinklusi dengan

cukup?

kualitas

diberi

derajat

berdasarkan

metode randomisasi, ketersamaran alokasi dan

blinding, ajudikasi hasil yang disamarkan, tingkat
pelaporan dan penetapan outcome, gesekan peserta
dan ukuran kepatuhan. Studi dikategorikan sebagai
kualitas tinggi jika kriteria dengan jelas digambarkan
dan diperhitungkan, kualitas rendah jika segala aspek
mengenai tiga kriteria pertama tidak diperhitungkan,

Ya

atau jika tidak, resiko bias tidak pasti.

Tidak terdapat heterogenitas yang berarti pada hasil-

studi

[]

hasil seluruh percobaan baik untuk endpoint primer

dikombinasikan,

Tidak

maupun sekunder. Hasil untuk analisis endpoint

5. Jika hasil seluruh

apakah

masih

masuk akal?

primer tetap signifikan setelah menyingkirkan satu

percobaan dari gabungan hasil. Selain itu, setelah
penyingkiran secara simultan hasil PEGASUS-TIMI
54 dan DAPT, endpoint primer tetap signifikan di
antara 4 percobaan lainnya.

Importance
6. Apakah
tinjauan ini?

hasil Total sebanyak 33,345 pasien di-follow up hingga rata-rata 31

bulan di antara satu percobaan pasien dengan MI sebelumnya
(63.3% dari total) dan 5 percobaan dengan subgrup pasien
yang datang dengan, atau memiliki riwayat, MI sebelumnya
(36.7% dari total). Perpanjangan DAPT menurunkan resiko
kejadian kardiovaskuler buruk mayor dibandingkan dengan

aspirin saja (6.4 vs. 7.5%; rasio resiko, RR 0.78, 95% CI, 0.67
0.90; P = 0.001) dan menurunkan kematian kardiovaskuler
(2.3 vs. 2.6%; RR 0.85, 95% CI 0.74 0.98; P = 0.03), tanpa
peningkatan kematian non-kardiovaskuler (RR 1.03, 95% CI
0.86 1.23; P = 0.76). Efek resultan terhadap mortalitas
segala penyebab ialah RR sebesar 0.92 (95% CI 0.83 1.03;
P = 0.13). Perpanjangan DAPT juga menurunkan MI (RR
0.70, 95% CI 0.55 0.88; P = 0.003), stroke (RR 0.81, 95%
CI 0.68 0.97; P = 0.02), dan stent trombosis (RR 0.50, 95%
CI 0.28 0.89; P = 0.02). Terdapat peningkatan resiko
perdarahan mayor (1.85 vs. 1.09%; RR 1.73, 95% CI 1.19
2.50; P = 0.004) tetapi bukan perdarahan fatal (0.14 vs.
0.17%; RR 0.91, 95% CI 0.53 1.58; P = 0.75).
Applicability
7. Dapatkah

hasil

Ya

DAPT (kombinasi aspirin dan clopidogrel) belum

diterapkan pada

[ ]

tersedia di RSUD, sehingga hasil baik dari studi ini

populasi lokal?

Tidak

belum dapat diterapkan pada populasi lokal.

8. Apakah seluruh

[ ]
Ya

Efek buruk obat dipertimbangkan pada studi ini,

outcome penting

[]

berupa perdarahan mayor yang bukan merupakan

dipertimbangkan

Tidak

perdarahan fatal.

?
9. Apakah
seimbang antara
resiko
manfaatnya?

[ ]
Ya

DAPT lebih dari setahun di antara pasien beresiko

tinggi

yang

stabil

dengan

MI

sebelumnya

dan Tidak

menurunkan kejadian iskemik, termasuk penurunan

[]

yang signifikan pada endpoint individual kejadian

kardiovaskuler, MI berulang, dan stroke. Terapi
antiplatelet ganda lebih dari setahun meningkatkan
perdarahan mayor, tetapi bukan perdarahan fatal atau
kematian non-kardiovaskuler. Lebih banyak manfaat

yang dapat diperoleh dari DAPT dibandingkan

resikonya.