Anda di halaman 1dari 24

1.

IKATAN KIMIA OBAT


Senyawa penuntun atau lead compound merupakan senyawa yang digunakan sebagai Pangkal Tolak
modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti
Aksi terapetik, Aksi Toksik, Regulasi Fisiologik, Hormon dan Feromon, serta senyawa yang terlibat atau
berpengaruh terhadap proses biokimia pada hewan atau tumbuh-tumbuhan, yang tentu saja memiliki sasaran
target yang dipilih dengan mekanisme tertentu.
Interaksi obat-reseptor dapat berlangsung karena adanya kekuatan ikatan tertentu. Pada umumnya ikatan
obat reseptor bersifat reversible sehingga obat segera meninggalkan reseptor bila kadar obat dalam cairan
luar sel menurun. Untuk ini ikatan yang terlibat pada interaksi obat-reseptor relatif lemah tapi masih cukup
kuat untuk berkompetisi dengan ikatan lain. Pada interaksi obat dengan reseptor, senyawa dapat
menggabungkan beberapa ikatan yang lemah sehingga dapat menghasilkan ikatan yang cukup kuat dan
stabil.
Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara :
1) Ikatan Kovalen
Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersamasama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 1000
kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan
hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Interaksi obat-katalisator melalui
ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan
pengobatan tertentu. Contoh obat :
a Turunan nitrogen mustar adalah senyawa pengalkilasi yang pada umumnya digunakan
sebagai obat antikanker. Contohnya: mekloretamin, siklofosfamid, klorambusil dan

tiotepa.
Mekanisme kerja obat turunan nitrogen mustar yaitu senyawa melepaskan ion clmembentuk kation antara yang tidak stabil yaitu ion etilen imonium, diikuti pemecahan
cincin membentuk ion karbonium yang bersifat reaktif. Ion ini dapat bereaksi melalui
reaksi alkilasi dengan gugus-gugus donor elektron, seperti gugus-gugus karboksilat,
fosfat dan sulfhidril pada struktur asam amino, asam nukleat dan protein yang sangat
dibutuhkan untuk proses biosintesis sel. Akibatnya pembentukan sel menjadi terganggu
dan pertumbuhan sel kanker dihambat.
Turunan antibiotika -laktam
Turunan antibiotika -laktam merupakan senyawa pengasilasi kuat dan mempunyai
kespesifikan yang tinggi terhadap gugus amino serin dari enzim transpeptidase yang
dapat mengkatalisis tahap akhir sintesis dinding sel bakteri. Reaksi asilasi ini
menyebabkan kekuatan dinding sel bakteri menjadi lemah dan mudah terjadi lisis
sehingga bakteri mengalami kematian. Contoh: turunan penisilin dan turunan
sefalosporin.
Senyawa organofosfat
Senyawa organofosfat merupakan suatu insektisida yang dapat berinteraksi dengan
gugus serin yang mana gugus serin ini merupakan bagian fungsional dari sisi aktif enzim
asetilkolinesterase. Atom p akan berikatan dengan atom o gugus serin melalui reaksi
fosfolirasi membentuk ikatan kovalen, sehingga fungsi enzim menjadi terganggu .
Hambatan tersebut mempengaruhi proses katalitik asam amino sehingga terjadi
penumpukan
asetilkolin
yang
bersifat
toksik
terhadap
serangga.
Contoh:
diisopropilfluorofosfat (dfp) dan malation
Senyawa as-organik dan hg-organik
Turunan as-organik seperti salvarsan dan karbarson yang digunakan sebagai antibakteri
dan turunan hg-organik seperti merkaptomerin dan klormerodrin yang digunakan sebagai
diuretik dapat mengikat gugus sulfhidril dari enzim atau sisi reseptor membentuk ikatan

kovalen dan menghasilkan hambatan yang bersifar ireversibel sehingga enzim tidak
dapat bekerja normal.
e Asam etakrinat
Asam etakrinat merupakan senyawa diuretik yang strukturnya mengandung gugus keto tidak jenuh membentuk ikatan kovalen dengan gugus sh dari enzim yang
bertanggung jawab terhadap produksi energi yang diperlukan untuk penyerapan kembali
ion na+ di tubulus renalis. Ion na + yang tidak diserap kembali dikeluarkan dengan diikuti
sejumlah air sehingga terjadi efek diuresis.
2) Ikatan Ion
Ikatan ion adalah ikatan yang dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang
muatannya berlawanan. Kekuatan tarik-menarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh
dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya.
Makromolekul dalam sistem biologis berfungsi sebagai komponen reseptor yang mengandung gugus
protein dan asam nukleat yang bervariasi, mempunyai gugus kation dan anion potensial tetapi hanya
beberapa saja yang dapat terionisasi pada ph fisiologis. Gugus kation protein berupa gugus amino yang
terdapat pada asam-asam amino seperti lisin glutamin, asparagine, arginine, glisin dan histidin.
Obat yang mengandung gugus kation potensial seperti R 3NH+, R4N+ dan R2C=NH2+ maupun anion
potensial seperti RCOO-, RSO3 dan RCOS- dapat membentuk ikatan ion dengan gugus reseptor atau
protein yang bermuatan berlawanan.
Senyawa turunan ammonium kuartener (n+r3)cl- seperti dekualinium klorida, benzalkonium klorida
dan setilpiridinium klorida menunjukan aktivitas bakteri dengan cara kerja zat warna basa .
3) Interaksi ion-dipol dan dipol-dipol
Adanya perbedaan keelektronegatifan atom c dengan atom yang lain seperti o dan n, akan membentuk
distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain,
baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah. Gugus yang mempunyai
fungsi dipolar antara lain gugus karbonil, ester, amida, eter, dan nitril sering didapatkan pada senyawa
berstruktur khas. Contohnya: turunan metadon senyawa narkotik analgesik. Strukturnya mengandung
gugus n-basa dan karbonil yang dalam larutan dapat membentuk siklik akibat adanya daya tarik
menarik dipol-dipol. Dalam bentuk siklik inilah obat tersebut berinteraksi dengan reseptor analgesik.
Bila gugus karbonil dihilangkan atau diganti dengan gugus lain maka aktivitas anlgesiknya akan hilang
karena hilangnya daya tarik dipol-dipol dan kemampuan membentuk siklik sehingga tidak dapat
berinteraksi secara serasi dengan reseptor analgesik.
4) Ikatan hydrogen
Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai muatan positif parsial dengan
atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap
seperti O, N, F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari
molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul. Contoh : H 2O
Ikatan hidrogen dibagi menjadi dua bagian, yaitu:
a Ikatan hidrogen intramolekul yaitu ikatan yang terjadi dalam satu molekul.
b Ikatan hidrogen intermolekul, yaitu ikatan hidrogen yang terjadi antar molekulmolekul.
Kekuatan ikatan intermolekul lebih lemah disbanding ikatan intramolekul. Ikatan hidrogen dapat
mempengaruhi sifat-sifat kimia fisika senyawa seperti titik didih, titik lebur, kelarutan dalam air,
kemampuan pembentukan kelat dan keasaman. Contoh:
i. Turunan pirazolon
1-fenil-3-metil-5-pirazolon mempunyai ikatan hidrogen intermolekul dan dapat membentuk
polimer linier dan menghasilkan tenaga ikat antar molekul yang besar.
ii. Turunan asam hidroksibenzoat
Asam orto-hidroksibenzoat mempunyai ikatan hidrogen intramolekul dan secara efektif
mengurangi aktivitas gugus OH dan COOH terhadap molekul air sehingga kelarutan dalam air
menurun.
iii. Turunan ester asam hidroksibanzoat
Metil ester orto-hidroksibenzoat (metil salisilat) dapat membentuk ikatan hidrogen intramolekul,
gugus hidroksi fenol terlindung sehingga efek antibakterinya lemah. Metil ester parahidroksibenzoat (nipagin) dapat membentuk ikatan hidrogen intermolekul. Penggabungan melalui

ikatan hidrogen dapat membentuk senyawa dimer dengan gugus hidroksi fenol masih bebas
sehingga senyawa dapat berfungsi sebagai antibakteri.
iv. Turunan benzotiadiazin dan sulfamilbenzoat
Obat diuretik turunan benzotiadiazin seperti klorotiazid, hidroklorotiazid dan hidroflumetiazid serta
turunan sulfamilbenzoat seperti furosemide dan klortalidon dapat memberikan efek diuretic
karena mengandung gugus sulfamil bebas yang mampu menduduki sisi aktif enzim sehingga
dapat menghambat enzim karbonik anhydrase melalui mekanisme penghambatan bersaing.
Ikatan hidrogen memegang peranan penting pada obat antikanker tertentu seperti golongan senyawa
pengalkilasi, dapat mengalkilasi pasangan basa adn dan mencegah pembentukan ikatan hidrogen
sehingga replikasi normal dari adn tidak terjadi. Senyawa pengalkilasi dapat mengikat asam nukleat
dan protein secara ireversibel sehingga dapat menghambat proses biosintesis protein sel dan berfungsi
sebagai obat antikanker. Contoh: mekloretamin, klorambusil, melfalam, siklofosfamid, busulfan, tiotepa,
antibiotika bleomisin dan mitomisin C.
5) Ikatan van der waals
Ikatan van der waals merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul atau atom yang tidak
bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya 4-6 . Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian
molekul atau atom. Meskipun secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van del waals
merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyawa-senyawa yang mempunyai
berat molekul tinggi. Ikatan van der waals terlibat pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang
datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.
Contoh:
a Cincin benzene yang mengandung 6 atom c dan mempunyai kekuatan ikatan yang
b

hamper sama dengan kekuatan ikatan hidrogen.


Turunan isatin--tiosemikarbazon, obat antivirus memiliki aktivitas yang berhubungan

dengan jari-jari van der waals dari subtituen pada posisi 5 dan 6.
6) Ikatan hidrofob
Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah non polar
molekul obat dengan daerah non polar reseptor biologis. Daerah non polar molekul obat yang tidak
larut dalam air dan molekul-molekul air disekelilingnya akan bergabung melalui ikatan hidrogen
membentuk struktur quasi-crystalline (icebergs). Bila dua daerah non polar seperti gugus hidrokarbon
molekul obat dan daerah non polar reseptor, bersama-sama berada dalam lingkungan air maka akan
mengalami suatu penekanan sehingga jumlah molekul air yang kontak dengan daerah-daerah non
polar tersebut menjadi berkurang. Akibatnya, struktur quaisi-crystalline akan pecah menghasilkan
peningkatan entropiyang digunakan untuk isolasi struktur non polar. Peningkatan energy bebas ini
dapat menstabilkan molekul air sehingga tidak kontak dengan daerah non polar. Penggabungan
tersebut disebut dengan ikatan hidrofob.
7) Transfer muatan
Kompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen merupakan kasus khusus dari
fenomena umum kompleks donor-aseptor, yang distabilkan melaui daya tarik-menarik elektrostatis
antara molekul donor elektron dan molekul aseptor elektron. Contoh: komplek transfer muatan nmetilpiridinum iodida
Menurut baker, kompleks transfer dikelompokan menjadi dua yaitu senyawa yang berfungsi sebagai
donor elektron dan sebagai aseptor elektron.
a Transfer muatan sebagai donor elektron yaitu:
i
Senyawa yang kaya -elektron seperti alkena, alkuna dan senyawa aromatic yang
ii

tersubtitusi dengan gugus elektron donor.


Senyawa yang mempunyai pasangan electron sunyi seperti R-O:-H, R-O:-R, R-S:-R,
R-I:, R3N: dan R-S:-S-R, yang juga dapat berfungsi sebagai aseptor proton dalam

ikatan hidrogen.
Transfer muatan sebagai aseptor electron yaitu:
i
Senyawa yang kekurangan -elektron seperti 1,3,5-trinitrobensen, tetrasianoetilen
dan tetraklorobenzokuinon yang mempunyai gugus pendorong electron sangat
kuat.

ii

Molekul mengandung hidrogen yang bersifat asam lemah seperti BR 3C-H, R-O-H,
aR-O-H, R-S-H dan imidazole-h yang juga dapat berfungsi sebagai donor proton
dalam ikatan hidrogen.

Makromolekul system biologis yang bekerja sebagai komponen reseptor mempunyai gugus protein atau
asam amino yang dapat membentuk komplek melalui transfer muatan, yaitu:
i

Sebagai donor elektron seperti aspartate, glutamate, sistin, metionin, dan tirosin

ii
iii

(hanya cincin aromatik).


Sebagai aseptor elektron seperti sistein, arginine dan lisin.
Sebagai donor dan aseptor elektron seperti histidin, asparagin, glutamin, serin,
treonin, hidroksiprolin, triptofan, tirosin (hanya gugus OH) dan fenilalanin (hanya

cincin aromatik).
i. Molekul obat juga dapat membentuk kompleks melalui transfer muatan, antara lain:
i
Molekul obat yang bekerja sebagai donor elektron adalah:
ii
Senyawa yang mengandung gugus anionik
iii
Basa lemah tertentu
iv
Senyawa sulfur yang netral
v
Beberapa senyawa nitrogen yang netral
vi
Senyawa fosfor netral
vii
Senyawa nitrogen netral
viii
Senyawa halogen
ix
Senyawa furan, pirol dan pirazol.
ii. Molekul
1.
2.
3.

obat yang bekerja sebagai aseptor elektron adalah:


Asam-asam lemah
Beberapa senyawa fosfor netral
Senyawa yang mengandung gugus kationikMolekul obat yang bekerja sebagai donor

dan aseptor elektron


4. Beberapa senyawa yang mengandung gugus anionic
5. Basa lemah tertentu
6. Beberapa asam lemah
7. Senyawa nitrogen netral
8. Senyawa fosfor netral
9. Senyawa oksigen netral
10. Senyawa monosiklik heterosiklik
11. Senyawa lain seperti senyawa aromatic dan R2C=CR2.
Beberapa obat halusinogen, psikotomimetik, psikotropik, dan turunan indol bersifat sebagai donor
electron yang dapat membentuk kompleks melalui transfer muatan dengan reseptor yang bersifat
aseptor electron.

2. GUGUS FUNGSI DAN AKTIVITASNYA


A. Interaksi dipol-dipol
Turunan metadon senyawa narkotik analgesic, strukturnya mengandung gugus n-basa dan karbonil yang
dalam larutan dapat membentuk siklik akibat adanya daya tarik menarik dipol-dipol.
B. Ikatan Hidrogen
Obat diuretik turunan benzotiadiazin seperti klorotiazid, hidroklorotiazid dan hidroflumetiazid serta turunan
sulfamilbenzoat seperti furosemide dan klortalidon dapat memberikan efek diuretic karena mengandung
gugus sulfamil bebas yang mampu menduduki sisi aktif enzim sehingga dapat menghambat enzim karbonik
anhydrase melalui mekanisme penghambatan bersaing.
C. Ikatan Kovalen
Asam etakrinat merupakan suatu diuretik yang strukturnya mengandung gugus jenuh. Senyawa ini dapat
membentuk ikatan kovalen dengan gugus SH dari enzim yang bertanggung jawab terhadap produksi energi

yang diperlukan untuk penyerapan kembali ion Na+ di tubulus renalis. Na+ yang tidak diserap kembali
kemudian dikeluarkan dengan diikuti sejumlah air sehingga terjadi efek diuresis.
D. Ikatan hidrogen
Ikatan hidrogen juga bertanggung jawab terhadap berkurangnya aktivitas obat yang mengandung atom
oksigen ketika atom oksigen pada obat tersebut disubstitusi oleh atom sulfur. Sulfur dengan kemampuan
untuk membentuk ikatan hidrogen jauh lebih lemah dibanding dengan oksigen tidak dapat berinteraksi secara
ikatan hidrogen dengan reseptor, sehingga stabilitas kompleks obat-reseptor berkurang. Contohnya atom H
dari gugus OH epinefrin dapat berikatan dengan atom O dari gugus OH serin yang terdapat pada adrenergik reseptor.
Respons biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan
ikatan kimia tertentu. Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yang saling
memperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, dipol-dipol, van der Waals, ikatan hidrofob dan transfer muatan.
a. Ikatan Kovalen
Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang
paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 1000 kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan
hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup
stabil dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu.

b. Ikatan ion
Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik-menarik akan
makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya.

c. Interaksi Ion-Dipol dan dipol-Dipol


Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom yang lain seperti O dan N, akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang
mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah.
Contoh: turunan metadon

d. Ikatan hidrogen
Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai
sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti O, N, F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari
molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul.
Contoh : H2O

e. Ikatan Van Der Waals


Ikatan van der waals merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya 4-6 .
Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van del waals merupakan
faktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyawa-senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der waals terlibat pada
interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.

f. Ikatan hidrofob

Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar reseptor
biologis. Daerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekul-molekul air disekelilingnya akan bergabung melalui ikatan hidrogen
membentuk struktur quasi-crystalline (icebergs).

g. Transfer Muatan
Kompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen merupakan kasus khusus dari fenomena umum kompleks donor-aseptor, yang
distabilkan melaui daya tarik-menarik elektrostatis antara molekul donor elektron dan molekul aseptor elektron.
Contoh: komplek transfer muatan N-metilpiridinum iodida
4) Gugus Farmakofor : Gugus farmakofor adalah bagian dari struktur senyawa obat yang berinteraksi
dengan reseptor.
Gugus farmakofor penting (gugus fungsi), yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakolog
Farmakofor, yaitu gugus-gugus dari senyawa obat yang berinteraksi dengan target obat.. Farmakofor tiap ligan (senyawa
pasangan) target obat bersifat khas, sehingga hasil penyaringan calon-calon obat dengan farmakofor itu menjadi sangat
tajam.
5) Konformasi adalah suatu penataan ruang tertentu dari atom atom dalam molekul. Ada banyak kemungkinan konformasi
dari suatu molekul, konformasi aktif adalah penataan atom-atom yang mempunyai aktivitas /efek farmakologi
6) HKSA :
Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan struktur kimia, pertama kali dikemukakan
oleh Crum, Brown,Fraser (1869).
Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan
obat, daalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan
-

aktivitas yang lebih besar

keselektifan yang lebih tinggi

toksistas atau efek samping sekecil mungkin

kenyamanan yang lebih besar,

Akan lebih menghemat biaya atau lebih ekonomis karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang
dikehendaki, faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek.
Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas, antara lain:
A. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson
Free dan Wilson (1964), mengemukakan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat, yang
dinamakan model de

novoatau model

matematik

Free-Wilson. Mereka mengemukakan bahwa respons biologis

merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk, yang dinyatakan
melalui persamaan berikut :
Log 1/C = S +
Log 1/C = Logaritma aktivitas biologis
S = Total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk

= aktivitas biologis senyawa induk

B. Model Pendekatan HKSA Hansch

Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu
turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen
yaitu parameter hidrofobik (), elektronik (), dan sterik (Es). Model pendekatan ini disebut juga model hubungan
energi bebas linier (linier free energy relationship = LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik. Pendekatan ini
menggunakan dasar persamaan Hammet yang didapat dari kecepatan hidrolisis turunan asam benzoat, sebagai berikut:
Log (kx/kh) =
Log (kx/kh): tetapan keseimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan senyawa induk
: tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa

.3.2.

: tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan substituen


c. Metode HKSA-3D
Kajian HKSA berkembang cukup pesat dengan berdasarkan peninjauan aspek struktur kimia secara tiga dimensional (3D).
Analisis HKSA 3D berawal dari permasalahan analisis Hansch untuk senyawa-senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas
sifat dan kimiawi yang sama tetapi memiliki aktivitas biologis yang berbeda. Ternyata diketahui bahwa efek stereokimia
berperanan pada harga aktivitas biologis obat. Hal ini tidak bisa dikaji secara akurat dengan model analisis Hansch
konvensional sehingga kemudian dikembangkan model analisis HKSA baru secara 3D (Sardjoko, 1993).
Metode HKSA -3D menggunakan prosedur analisis perbandingan medan molekular atauComparative Molekular Field
analysis (CoMFA) yang dikemukakan oleh Cramer dkk. (dalam Charifson, 1997). CoMFA berusaha untuk menyusun suatu
hubungan antara aktivitas biologis dan sifat sterik dan/atau elektrolit dari suatu seri senyawa.
Prosedur CoMFA diawali dengan mendefenisikan aturan superposisi dari suatu seri senyawasenyawa, kemudian dilakukan
perhitungan energi sterik dan energi interaksi elektrostatik dengan atomatom dari masingmasing senyawa pada setiap titik
kisi (grid point) dalam suatu ruang tiga dimensi. Hasil dari prosedur ini adalah suatu matriks dengan jumlah kolom (energi
interaksi medan) lebih banyak daripada jumlah baris (senyawa) (Hasegawa dkk, 1999; Charifson, 1997).
7) Parameter HKSA :
Parameter Sifat Kimia dan Fisika Dalam HKSA
2.3.1.
Parameter hidrofobik
Koefisien partisi oktanol/air yang dinyatakan dalam log P merupakan standar kuantitas untuk menentukan sifat
hidrofobik/hidrofilik suatu molekul. Parameter hidrofobik/hidrofilik adalah sifat yang sangat penting dalam aplikasi biomedis
(Katritzky et al., 1996).
Sebagai contoh aplikasinya adalah untuk memperkirakan distribusi obat dalam tubuh. Obat-obat yang bersifat
hidrofobik dengan koefisien partisi tinggi akan terdistribusi pada kompartemen yang bersifat hidrofobik pula, misalnya lapisan
lemak, sedangkan obat-obat yang bersifat hidrofilik dengan koefisien partisi rendah akan terdistribusi pada kompartemen
hidrofilik, misalnya serum darah. Nilai log P dalam oktanol/air merupakan rasio logaritma konsentrasi zat terlarut dalam
oktanol dengan konsentrasi zat terlarut dalam air.
Parameter elektronik
Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu :
Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan.
Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul.
Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan berhubungan dengan bentuk terionkan
dan tak tterionkan dari suatu senyawa pada pH yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan
Henderson-Hasselbach.

.3.3.

Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanika


kuantum dari energi orbital.

Parameter sterik
Parameter sterik yang sering digunakan dalam penelitian adalah berupa indeks topologi. Topologi molekul dapat
digunakan sebagai pengujian molekul numerik dalam HKSA atau HKSS. Indeks topologi menjelaskan bahwa suatu struktur
kimia, disebut sebagai grafik kimia, yaitu suatu model kimia yang digunakan untuk menjelaskan sifat interaksi antara obyekobyek kimia (atom, ikatan, gugusan atom, molekul, pasangan molekul, dan sebagainya).
8) Deskriptor HKSA :
a Log P ==> merupakan hidrofobisitas obat, mengukur kemampuan obat untuk melewati membran sel. Log P
mencerminkan kelarutan relatif dari obat di oktanol (untuk non polar atau menggambarkan lapisan bilayer
lemak di membran sel) dan air (menggambarkan cairan di dalam sel dan darah)
b Lipofilisitas
Interaksi antara drug dan binding site suatu reseptor
c Deskriptor kimia kuantum dapat dipandang sebagai deskriptor teoritik dan
diperoleh dari perhitungan berdasarkan hukum mekanika kuantum terhadap struktur
molekul. Metode kimia kuantum dan teknik permodelan molekul memungkinkan
untuk karakterisasi sifat struktural molekul. Keuntungan yang dapat diambil dari
penggunaan deskriptor kimia kuantum dalam studi QSAR adalah: (i) senyawa beserta
substituen atau fragmennya dapat dikarakterisasi secara langsung hanya berdasar
pada struktur molekulnya, dan (ii) dapat memperkirakan mekanisme aksi dari
senyawa yang dipelajari (Karelson et al, 1996).

Hydrophobicity
Hydrophobic character determines how easily drug crosses cell membrane
Partition coefficient (P) gives measure of hydrophobicity, with high P for hydrophobic compounds
and low values for hydrophilic compounds

(konstanta substituen Hammet). Konstanta ini menggambarkan reaktivitas intrinsik molekul obat
dengan faktor elektronik yang disebabkan karena subtituen gugus aril. Masih ingat kan? Nah, dalam
reaksi kimia substituen gugus aromatik dapat meningkatkan laju reaksi hingga 1.000.000 kali lipat!
Hammet mengamati adanya hubungan linear energi bebas (LFER) antara log konstanta laju relatif
hidrolisis ester benzoat dengan log konstanta relatif ionisasi asam benzoat.
Molar Refractivity, MR
Indication of volume occupied by a group
MW is molecular weight and d is density so that MW/d is a volume
Other factor provides a correction for how easily a group is polarised (important if has lone
pairs); n is the index of refraction (how much speed of light is reduced on entering medium)
The molar refractivity measures the volume of a compound and how easily it is
polarized.

MR

P
d

n
n

1 MW

2
d

[drug (oc tan ol )]


[drug ( water)]

Electronic Effects
The distribution of the electrons in a drug molecule has a considerable influence on
the distribution and activity of a drug. Nonpolar and polar drugs in their unionized
form are more readily transported through through membranes membranes than polar
drugs and drugs in their ionized ionized forms. Once the drug reaches its target site
the distribution of electrons in its structure will control the type of bond it forms with
that target, which in turn affects its biological activity
Steric Effects
The first parameter used to show the relationship between the shape and size (bulk)
of a drug, the dimensions of its target site and the drugs activity was:
1. Tafts steric parameter (Es)
Taft menggunakan konstanta laju relatif asam dikatalisis hidrolisis diganti metil etanoat untuk menentukan parameter sterik nya karena sudah
menunjukkan bahwa tingkat hidrolisis ini hampir sepenuhnya tergantung pada sterik
faktor.
Standard: metil etanoat (metil asetat)

2. Chartons steric parameter ()


3. Verloops steric parameters and the molar refractivity (MR)

9) Persamaan Hans :

10) Craig Plot :

The Craig plot is nothing but an actual plot between the factor taken along the X-axis and the factor
taken along the Y-axis , thereby having a clear and vivid idea with regard to the relativeproperties of different
functional moieties (substituents)

QSAR studies are exclusively and predominantly governed and guided by the
Craig plot with regard to the various substituents in a new drug molecule. Therefore, in order toarrive at the most preferred
accurate equation essentially consisting of and
, thevarious structural analogues must be synthesized having appropriate substituents pertain-ing to each of the four quadrants
Ket :
: Lipofilisitas
: Faktor sterik

PARAMETER STERIK
Berikut adalah beberapa parameter sterik:

Es TAFT

Berdasarkan reaksi di atas, yang menjadi penentu laju reaksi adalah serangan nukleofilik molekul air pada ester yang
terprotonasi (s) dan laju reaksi terutama dipengaruhi oleh faktor sterik yang disebabkan oleh gugus R di sekitar gugus
C=O. Dalam hal ini, apabila gugus R besar, maka akan menghalangi, dan akan lebih memperlambat reaksi.
Dengan demikian, mengetahui adanya nilai Es pada beberapa gugus terebu, akan bisa digunakan untuk memprediksi
kecepatan hidrolisis dari suatu ester yang dibandingkan dengan ester asam asetat.

Jari-jari (rv)

Berat molekul (M), Volume molar, Refraksi molar (MR)

Berat molekul menunjukkan bulk relatif gugus ganti. Sementara volume molar, refraksi molar, dan parakor juga memiliki
level yang sama dengan berat molekul, yaitu bersifat aditif sesuai dengan penyusun strukturnya.

Parakor (P)

11) SBDD, LBDD, GADD

CADD

Di era modern ini, metode pengembangan obat obatan sudah mulai masuk ke ranah ilmu
komputasi, dalam memahami struktur biologi molekuler dan penemuan obat berdasarkan struktur. Hal ini
disebut Computer aided drug design (desain obat berbantu komputer). Salah satu metode yang
digunakan adalah Molecular Docking.
Secara bahasa, molecular berarti molekuler, dan docking berarti penambatan, sehingga dapat
diartikan penambatan molekuler. Dalam hal ini, yang ditambatkan adalah molekul obat (ligan) pada
reseptornya (target obat). Molekul obat ini dapat berupa senyawa yang diprediksi memiliki aktivitas
farmakologis, baik itu senyawa dari ekstrak tumbuhan ataupun senyawa sintesis.
Docking digunakan untuk mengetahui bagaimana ligan berinteraksi dengan situs tambat reseptornya
sehingga dapat diprediksi aktifitasnya. Ligan biasanya berupa molekul kecil, atau dapat pula berupa protein.

Sedangan reseptor berupa rangkaian susunan asam amino protein, atau dapat pula berupa DNA atau RNA yang
terdapat dalam sel tubuh.
Docking adalah metode untuk memprediksi orientasi yang terbaik dari suatu molekul ketika terikat satu
sama lain untuk membentuk kompleks yang stabil. Informasi tentang oreintasi ini dapat digunakan untuk
memprediksi kekuatan hubungan atau afinitas antara dua molekul yang digunakan. Hubungan antara molekul
biologis yang relevan seperti protein, asam nukleat, karbohidrat, dan lipid memiliki peran penting dalam transduksi
sinyal. Selanjutnya, orientasi relatif dari dua pasangan yang berinteraksi dapat mempengaruhi jenis sinyal yang
dihasilkan.
Docking dilakukan untuk mensimulasikan secara komputasi proses pengenalan molekul. Tujuan
dari docking adalah untuk mencapai konformasi protein dan ligan yang optimal sehingga energi bebas dari sistem
secara keseluruhan diminimalkan. docking membantu dalam mempelajari obat / ligan atau interaksi reseptor /
protein dengan mengidentifikasi situs aktif yang cocok pada protein, mendapatkan geometri terbaik dari kompleks
ligan reseptor , dan menghitung energi interaksi dari ligan yang berbeda untuk merancang ligan yang lebih
efektif.

13) LEAD COMPOUND


Senyawa penuntun atau lead compound merupakan senyawa yang digunakan sebagai Pangkal Tolak
modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti
Aksi terapetik, Aksi Toksik, Regulasi Fisiologik, Hormon dan Feromon, serta senyawa yang terlibat atau
berpengaruh terhadap proses biokimia pada hewan atau tumbuh-tumbuhan, yang tentu saja memiliki sasaran
target yang dipilih dengan mekanisme tertentu.
Dijelaskan bahwa tidak hanya efek terapetik atau untuk pengobatan saja, tapi yang memiliki efek toksik juga
dapat dijadikan sebagai senyawa penuntun. Mudah saja, senyawa yang memiliki efek toksik tersebut,
dimodifikasi sedemikian rupa hingga akhirnya memiliki aktivitas yang kita inginkan, sesungguhnya kita juga
sudah mengetahui perbedaan obat dengan zat toksik, pada dosis tertentu suatu zat toksik dapat dijadikan
sebagai obat.
Senyawa penuntun juga bisa berasal dari tumbuhan, hewan, mikroba atau hasil sintesis.
Penemuan obat baru dari senyawa produk alam pada umumnya dilakukan dengan penapisan bahan alam,
ekstraksi, isolasi dan pemurnian senyawa yang terkandung, menemukan struktur kimianya, kemudian
dilakukan pengujian dengan sistem uji biologis yang sesuai sehingga didapatkan senyawa penuntun.
Penelitian mengenai obat tradisional dibutuhkan untuk memberikan bukti ilmiah mengenai khasiat suatu
tanaman obat dan juga dapat digunakan sebagai sumber senyawa penuntun untuk sintesis senyawa obat baru.
Penggunaan obat tradisional merupakan suatu kenyataan untuk mencapai kesembuhan atau pemeliharaan
dan peningkatan taraf kesehatan serta diwariskan secara turun-temurun dan tidak dipisahkan dari kehidupan
masyarakat meskipun tanpa dibuktikan secara ilmiah. Seiring dengan semakin berkembangnya penggunaan
tanaman obat dalam dunia kesehatan dengan semboyan back to nature, keingintahuan masyarakat terhadap
khasiat dan manfaat tanaman obat pun semakin berkembang. Pengobatan tradisional menggunakan tanaman
obat hingga saat ini tetap digunakan karena tidak memiliki resiko tinggi atau efek samping rendah sehingga
lebih aman untuk dikonsumsi
Pada Umumnya senyawa Penuntun memiliki sifat yang kurang menguntungkan seperti: Aktivitas yang
lemah, kurang efektif, efek samping besar, Kurang stabil,masa kerja singkat atau memiliki bau dan rasa yang
kurang menyenangkan.
Ada 9 cara untuk menentukan senyawa penuntun (lead compound), antara lain :
1. Skrining acak
Biasanya tidak efektif, jadi pendekatannya adlah melakukan skrining secara rasional. Jadi dicari tahu
terlebih dahulu terkait dasar melakukan skrining tersebut sehingga lebih efisien. Misalnya,
memanfaatkan bahan obat tradisional yang diketahui secara empiris atau dari mulut ke mulut,

kemudian timbul rasa penasaran untuk mengetahui senyawa apa yang memiliki aktivitas biologis
tersebut, sehingga dilakukanlah skrining secara acak tersebut, sehingga ketika menemukannya,
didapatkanlah senyawa penuntun tersebut. Dalam hal ini, skrining tidak hanya dapat dilakukan pada
tanaman, tetapi juga bisa pada mikroba, mineral laut, binantang, apa pun itu yang didapatkan dari
alam.
Skrining acak ini perlu dilakukan secara cepat, untuk mengetahui ada atau tidaknya aktivitas biologis
perlu untuk melakukan pemisahan terlebih dahulu antara senyawa yang aktif dan tidak aktif, sehingga
sesungguhnya penentuan senyawa penuntun ini tidak hanya ahli sintesis saja yang melakukan,
melainkan membutuhkan kerja sama dengan ahli bahan alam.
Berikut adalah contoh senyawa penuntun yang didapatkan dari alam.

Kokain didapatkan dari suatu tanaman, memiliki senyawa yang sangat kompleks, telah diketahui
memiliki aktivitas biologis sehingga dijadikanlah senyawa penuntun. Setelah dipelajari, ternyata
senyawa modifikasinya, prokain, memiliki aktivitas yang sama, dengan struktur yang lebih
sederhana menjadi lebih mudah disintesis. Jika tidak dimodifikasi, akan sangat sulit mensintesisnya,
lihat saja strukturnya pada gambar yang mana sangat kompleks yang memang pada dasarnya
senyawa yang didapat dari alam kebanyakan berupa senyawa kompleks.
2. Uji metabolit
Selain melakukan skrining secara acak, kita bisa langsung mengetahui dari literatur, yang
memberikan informasi terkait penemuan-penemuan ilmiah, misalnya menemukan metabolit dari
suatu tanaman atau dari sumber lainnya, dari metabolit yang mana memiliki aktivitas biologis
tersebut, kita langsung dapat menjadikannya sebagai senyawa penuntun. Berikut merupakan
contohnya:

Kalau tidak salah, metabolit protensil merah digunakan untuk pengobatan infeksi yang mana
merupakan suatu metabolit, kemudian disederhanakan menjadi sulfanilamid dengan aktivitas yang
sama yang mana merupakan hasil modifikasi sehingga dapat disintesis secara kimiawi.

2. Mengeksplorasi efek samping


Inspirasi senyawa penuntun berasal dari suatu senyawa obat yang memiliki efek samping.
Aktivitas biologis yang menyebabkan efek samping tersebut justru dijadikan sebagai senyawa
penuntun untuk tujuan mendapatkan efek samping tadi yang kemudian dijadikan sebagai efek
terapetik dengan upaya juga yang menjadi efek terapi awal dihilangkan. Berikut adalah
contohnya:

Prometazin yang mana merupakan senyawa obat berupa antihistamin golongan trisiklik, memiliki
efek samping berupa sedasi. Saking besarnya kejadian efek samping tersebut, dijadikanlah
Prometazin sebagai senyawa penuntun dengan efek terapi sedatif, sebagai obat penenang. Dengan
modifikasi yaitu dengan meningkatkan lipofilisitasnya, efek sedasi menjadi lebih besar, serta
dengan modifikasi, yaitu dengan penambahan atom C menjadikan jarak antara dua atom N--yang
ditunjukkan pada lingkaran berwarna hijau--menjadi lebih jauh sehingga dapat menurunkan efek
antihistamin yang sebelumnya.
Contoh lain, ada obat golongan Sulfanilamid yang mana ditujukan sebagai antibakteri, ternyata
memiliki efek samping menurunkan kadar gula darah (sehingga dapat dijadikan sebagai obat
antidiabetes, yaitu Tolbutamid) dan menyebabkan diuresis (sehingga dapat dijadikan sebagai obat
diuretik, yaitu Hidroklorotiazid).

3. Studi proses dasar kehidupan


Dalam tubuh kita, terdapat banyak senyawa yang terlibat dalam fisiologis tubuh, seperti hormon,
vitamin, neurotransmitter, dan metabolit (hasil metabolisme suatu senyawa). Berasal dari
pengetahuan struktur senyawa-senyawa tersebut dan mekanisme biosintesisnya, dapat dijadikan
sebagai senyawa penuntun untuk penemuan dan pengembangan obat berikutnya. Misalnya
dalam pengembangan obat yang berperan dalam sistem saraf simpatis, berbekal pengetahuan
neurotransmitter yang terlibat dalam sistem tersebut misalnya adrenalin, diperoleh senyawa
modifikasi yang termasuk ke dalam golongan senyawa simpatomimetik, dan sebagainya. Selain
itu, dari mengetahui biosintesis senyawa dalam tubuh, kita juga bisa mengembangkan suatu obat.
Misalnya, penyakit hipersekresi asam urat, obat untuk penyakit tersebut berupaya untuk
menghambat biosintesis asam urat agar kadarnya kembali menjadi normal. Obat yang berperan
dalam hal tersebut antara lain allopurinol dan aloksantin yang mana merupakan senyawa
modifikasi dari senyawa penuntun penghasil asam urat, yaitu hipoxantin dan xantin.

4. Analisis mekanisme aksi senyawa multipoten


Senyawa multipoten adalah senyawa yang memiliki 2 aksi atau lebih, jadi memiliki mekanisme
beda dan target reseptor yang berbeda pula.
Contohnya adalah katekolamin. Katekolamin reseptornya adalah adrenalin yang mana terdiri
dari reseptor alfa dan beta adrenergik. Katekolamin ini memiliki aktivitas pada kedua senyawa.
Contoh lainnya adalah senyawa antihistamin yang diperoleh dari mempelajari struktur histamin
yang dalam hal ini ternyata histamin juga merupakan senyawa multipoten. Histamin dengan
lingkaran berwarna merah memiliki aktivitas di otot polos, sementara yang histamin dengan
lingkaran berwarna hijau memiliki aktivitas terhadap asam lambung. Dalam hal ini, yang
menjadi pembeda adalah bentuk rantai sampingnya. Oleh karena itu, berdasarkan senyawa
penuntun tersebut, dibuatlah obat antihistamin dari hasil modifikasi struktur senyawa histamin
tersebut menyesuaikan dengan mekanismenya yang sesuai, untuk anthisitamin yang tipe I,
antagonis terhadap histamin tipe I, dan juga antihistamin tipe II, antagonisnya terhadap histamin
tipe II.

5. Screening synthetic banks


Kebanyakan penelitian menyimpan hasil temuannya di "bank" data. Dari adanya data-data yang
disimpan dalam bank tersebut, maka dapat digunakan sebagai senyawa penuntunnya. Apabila kita
melakukan suatu modifikasi senyawa tertentu, kemudian mengunggah hasil temuan dan dari data yang
ada belum ada seorang pun yang mendapatkan temuan tersebut, maka dapat dikatakan bahwa telah
ditemukan senyawa sintesis yang baru.
6. Using someone else's lead

Misalnya ada orang lain yang menemukan suatu lead compound kemudian melakukan pengembangan,
maka kita bisa menggunakan lead compound yang digunakan oleh orang tersebut, dengan syarat,
modifikasi yang dilakukan menghasilkan senyawa yang berbeda.
7. Penemuan yang tak terduga/tidak sengaja/secara kebetulan dalam penelitian atau di klinik. Penemu
yang menemukan secara tak terduga adalah peneliti yang memiliki intuisi yang tinggi. Sebagai contoh,
petidin sebenarnya obat yang disintesis bukan untuk analgetik melainkan disintesis sebagai
antispasmodik, namun dalam penelitian memperlihatkan efek narkotiknya jika dilakukan pada hewan
coba sehingga pada akhirnya dijadikan sebagai analgetik.

Contoh lain adalah penemuan obat viagra untuk yang memiliki kesulitan ereksi. Sebelumnya, viagra
disintesis untuk dijadikan sebagai obat antihipertensi, tetapi ternyata efek vasodilatasinya spesifik
yaitu melebarkan pembuluh darah di organ tersebut, sehingga viagra sekarang lebih banyak
digunakan untuk yang memiliki kesulitan dalam hal tersebut.

Contoh lainnya lagi, ada nitrogliserin. Sebelumnya nitrogliserin digunakan sebagai bahan peledak.
Tetapi ternyata, akibat keamanan yang kurang diperhatikan, para pekerja mengalami sakit kepala.
Setelah diinvestigasi, ternyata, sakit kepala timbul akibat adanya pelebaran pembuluh darah, sehingga
pasokan oksigen ke otak mengalami penurunan. Oleh karena itulah, nitrogilerin sekarang digunakan
untuk menghilangkan gejala angina pectoris.

Ada lagi contoh yang lain, yaitu senyawa turunan 2,4-benzodiazepin yang lebih dikenal sebagai
klordiazepoxide, awalnya tidak dikira akan dihasilkan senyawa ini karena sesungguhnya rencana
awalnya adalah untuk mendapatkan senyawa yang berwarna merah seperti pada gambar di bawah ini,

namun karena tidak juga bereaksi, akhirnya didiamkan berhari-hari, tanpa disangka-sangka, ternyata
dihasilkan senyawa yang lain yang setelah diuji aktivitas ternyata memiliki aktivitas penenang.

8. Virtual screening
Merupakan penentuan senyawa penuntun menggunakan program komputer. Kita memang bisa banyak
melakukan molecular docking menggunakan aplikasi komputer, tetapi perlu diingat bahwa
mensintesisnya secara nyata tidaklah mudah. Kelebihannya menggunakan aplikasi atau program
komputer ini adalah peneliti dapot melakukan claim atas hasil sintesis dari penggunaan program
komputer tersebut. Tentunya tidak sembarangan, harus ada semacam jaminan yang menerangkan
landasan sintesis tersebut, misalnya dari literatur tertentu.
14) Faktor Sterik
Stereokimia merupakan salah satu faktor penting dalam aktivitas biologis obat oleh karena itu pengetahuan tentang
hubungan aspek stereokimia dengan aktivitas farmakologis obat sangat menarik untuk dipelajari.

a.
b.
c.
a.
b.
c.

Untuk berinteraksi dengan reseptor, molekul obat harus mencapai sisi reseptor dan sesuai dengan permukaan
reseptor. Faktor sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan permukaan sisi reseptor, memegang peran
penting dalam menentukan efisiensi interaksi obat reseptor. Oleh karena itu agar berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respons biologis, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan tinggi.
Pada interaksi obat reseptor ada dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan elektronik dalam obat dan
reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor. Oleh karena itu aktivitas obat tergantung pada tiga faktor
struktur yang penting, yaitu:
Stereokimia molekul obat
Jarak antar atom atau gugus
Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul
Perbedaan aktivitas farmakologis dari beberapa stereoisomer disebabkan oleh tiga faktor, yaitu:
Perbedaan dalam distribusi isomer dalam tubuh
Perbedaan dalam sifat-sifat interaksi obat-reseptor
Perbedaan dalam adsorpsi isomer-isomer pada permukaan reseptor yang sesuai
Dua hal penting yang perlu diketahui adalah modifikasi isosterisme dan pengaruh isomer terhadap aktivitas biologis
obat.

A. 16) UJI PRAKLINIK DAN UJI KLINIK


Uji Praklinik adalah uji dimana senyawa yang baru ditemukan (hasil isolasi maupun sintetis) setelah
terlebih dulu diuji dengan serangkaian uji farmakologik pada organ terpisah maupun pada hewan. Atau bisa
disebut juga uji toksisitas dan efektifitas obat yang dilakukan terhadap hewan uji. Uji praklinik memiliki
satu tujuan utama yaitu mengevaluasi keselamatan produk baru.

Kebanyakan uji praklinik melibatkan penggunaan hewan. Binatang seperti tikus, ayam, monyet, dan
kelinci percobaan (guinea pig) biasanya digunakan dalam uji praklinik. Para peneliti menguji produk pada
hewan dan kemudian mengamati efeknya pada kesehatan hewan. Produk hanya lulus uji praklinik jika tidak
mempengaruhi hewan dengan cara yang berbahaya. Pengujian pada manusia hanya disetujui jika produk
tidak memiliki efek berbahaya yang teramati pada hewan.
1.
Tahapan Uji Praklinik:
Terdiri dari 2 macam :
a. Sintesis dan skrining molekul
Sintesis dan screening molekul, merupakan tahap awal dari rangkaian penemuan suatu obat.
Pada tahap ini berbagai molekul atau senyawa yang berpotensi sebagai obat disintesis,
dimodifikasi atau bahkan direkayasa untuk mendapatkan senyawa atau molekul obat yang
diinginkan. Oleh karena penelitian obat biasanya ditargetkan untuk suatu daerah tertapetik
yang khas, potensi relatif pada produk saingan dan bentuk sediaan untuk manusia bisa
diketahui. Serupa dengan hal tersebut, ahli kimia medisinal mungkin mendalami kelemahan
molekul tersebut sebagai hasil usaha untuk mensintesis senyawa tersebut.
Selain itu, penelusuran literatur juga harus dilakukan untuk memberikan pengertian tentang
mekanisme pelapukan yang mungkin terjadi dan kondisi-kondisi yang dapat meningkatkan
peruraian obat. Informasi ini dapat menyarankan suatu cara stabilisasi, kunci uji stabilitas
atau senyawa acuan stabilitas. Informasi tentang cara atau metode yang diusulkan dari
pemberian obat, seperti juga melihat kembali literatur tentang formulasi, bioavaibilitas, dan
farmakokinetika dari obat-obat yang serupa, seringkali berguna bila menentukan bagaimana
mengoptimumkan bioavaibilitas suatu kandidat obat baru.
b. Studi pada hewan percobaan
Sebelum calon obat baru ini dapat dicobakan pada manusia, dibutuhkan waktu beberapa
tahun untuk meneliti sifat farmakodinamik, farmakokinetik, farmasetika, dan efek toksiknya
pada hewan uji.
2. Pengujiannya :
a. Uji Farmakodinamika
Penelitian mengenai aktivitas obat terhadap berbagai fungsi organ tubuh. Dengan penelitian
ini dapat diperkirakan efek terapeutiknya, dan bila mungkin dapat diketahui dan dimengerti
mekanisme kerjanya.
b. Uji Farmakokinetik
Penelitian mengenai absorpsi, distribusi, metabolisme, biotransformasi dan ekskresi obat
dalam darah dan dalam berbagai jaringan atau cairan tubuh dan urin.
c. Uji Toksikologi
Penelitian toksistas merupakan cara potesial untuk mengevaluasi:
Toksisitas yang berhubungan dengan pemberian obat akut atau kronis
Kerusakan genetik (genotoksisitas atau mutagensis)
Pertumbuhan tumor (onkogenesis atau karsinogenesis)
Kejadian cacat waktu lahir (teratogenik)
Uji Farmasetika
Memperoleh data farmasetikanya, tentang formulasi, standarisasi, stabilitas, bentuk
sediaan yang paling sesuai dan cara penggunaannya.
Uji klinik adalah tes untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan obat atau alat medis dengan
memantau efeknya pada sekelompok besar orang. Uji klinik adalah salah satu tahapan akhir dari proses
penelitan yang panjang dan hati-hati. Ada empat jenis uji klinik yang dapat dilakukan:
Uji coba pengobatan baru (seperti obat baru, pendekatan baru untuk operasi atau terapi,
kombinasi baru dari perawatan, atau metode baru seperti terapi gen).

Uji coba pencegahan dengan pendekatan baru, seperti obat-obatan, vitamin, mineral, atau

suplemen lain yang dipercaya dapat menurunkan risiko penyakit tertentu.


Uji coba tes skrining baru untuk menemukan penyakit, terutama pada tahap awal.
Uji coba peningkatan kualitas hidup (juga disebut percobaan perawatan pendukung)
mengeksplorasi cara untuk meningkatkan kenyamanan dan kualitas hidup bagi pasien.
a. Tujuan Uji Klinik
Yaitu untuk membuktikan atau menilai manfaat klinik suatu obat, pengobatan atau strategi
terapi secara objektif dan benar. Dalam hal ini, jawaban yang diberikan harus Valid. Jika
benar bermanfaat harus terbukti manfaatnya, dan sebaliknya.
b. Metodologi / Rancangan Uji Klinik
Metodologi ilmiah untuk membuktikan manfaat klinik suatu obat atau suatu intervensi
dikenal dengan Uji Klinik acak terkendali ( randomized controlled clinical trial ). Prinsipprinsip Metodologi yang sesuai meliputi :
i.
Kriteria inklusi dan ekslusi subjek uji
ii. Desain uji
iii.
Kriteria Penilaian
iv. Obat atau intervensi apa yang akan dinilai dan pembandingnya.
v. Tahap- Tahap Uji Klinik

Tahapan uji klinis obat baru pada manusia harus diteliti dulu kelayakannya oleh komite etik mengikuti Deklarasi
Helsinki. Uji klinik terdiri dari 4 fase yaitu :
a) Fase I: Pada fase ini ditentukan hubungan dosis dengan efek yang ditimbulkannya dan profil
farmakokinetik obat pada manusia. Obat yang diujikan diberikan pada manusia ( sukarelawan
sehat )
Tujuan :

Melihat efek samping dan toleransi subjek.


Menilai hubungan dosis dan efek obat.
Melihat sifat kinetik obat, meliputi ADME

b) Fase II: Calon obat diuji pada pasien tertentu, diamati efikasi pada penyakit yang diobati. Yang
diharapkan dari obat adalah mempunyai efek yang potensial dengan efek samping rendah atau tidak
toksik.
c) Fase III: Melibatkan kelompok besar pasien, di sini obat baru dibandingkan efek dan keamanannya
terhadap obat pembanding yang sudah diketahui. Studi pada manusia yang sakit dengan populasi
yang besar. Dalam tahap ini, obat diuji atas dasar prinsip- prinsip metodologi yang sangat ketat.
Tujuannya memberikan kesimpulan secara definitif mengenai ada atau tidaknya kemanfaatan klinik
suatu obat.
Kriteria :
Metode Controlled clinical trial
Diperlukan obat standart yang sudah terbukti khasiat dan keamanannya (kontrol positif)
dan plasebo (kontrol negatif).
d) Fase IV: Setelah obat dipasarkan masih dilakukan studi pasca pemasaran (post marketing
surveillance) yang diamati pada pasien dengan berbagai kondisi, berbagai usia dan ras, studi ini
dilakukan dalam jangka waktu lama untuk melihat nilai terapeutik dan pengalaman jangka panjang

dalam menggunakan obat. Setelah hasil studi fase IV dievaluasi masih memungkinkan obat ditarik
dari perdagangan jika membahayakan
Selama uji klinik Fase III banyak senyawa calon obat dinyatakan tidak dapat digunakan. Akhirnya obat
baru hanya lolos 1 dari lebih kurang 10.000 senyawa yang disintesis karena risikonya lebih besar dari
manfaatnya atau kemanfaatannya lebih kecil dari obat yang sudah ada.
Keputusan untuk mengakui obat baru dilakukan oleh badan pengatur nasional, di Indonesia oleh Badan
Pengawas Obat dan Makanan, di Amerika Serikat oleh FDA (Food and Drug Administration), di Kanada
oleh Health Canada, di Inggris oleh MHRA (Medicine and Healthcare Product Regulatory Agency), di
negara Eropa lain oleh EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Product) dan di Australia
oleh TGA (Therapeutics Good Administration).
Untuk dapat dinilai oleh badan tersebut, industri pengusul harus menyerahkan data dokumen uji praklinik dan
klinik yang sesuai dengan indikasi yang diajukan, efikasi dan keamanannya harus sudah ditentukan dari
bentuk produknya (tablet, kapsul dan lain-lain) yang telah memenuhi persyaratan produk melalui kontrol
kualitas.
14) a. Reseptor
1. Beta Blocker (Bisoprolol)
Pada penderita hipertensi, penurunan tekanan darah dapat dilakukan dengan menggunakan obatobatan golongan beta blocker yang mekanisme kerjanya antagonis dngan mekanisme kerja reseptor
beta. Obat-obat golongan beta blocker akan berikatan dengan reseptor beta-1, dan memberi hambatan
pada reseptor tersebut sehingga yang terjadi adalah sebaliknya. Beta blocker Menghambat secara
kompetitif adrenergik NE dan Epi (eksogen dan endogen) pada adrenosptor beta, kontraksi dan denyut
jantng menurun dan terjadi penurunan takanan darah.

2. AT-II reseptor blocker (Valsartan)


Pada penderita hipertensi, penurunan tekanan darah dapat dilakukan dengan menggunakan
obat-obatan golongan beta blocker yang mekanisme kerjanya antagonis dngan mekanisme kerja
reseptor beta. Obat-obat golongan beta blocker akan berikatan dengan reseptor beta-1, dan
memberi hambatan pada reseptor tersebut sehingga yang terjadi adalah sebaliknya. Beta
blocker Menghambat secara kompetitif adrenergik NE dan Epi (eksogen dan endogen) pada
adrenosptor beta, kontraksi dan denyut jantng menurun dan terjadi penurunan takanan darah.
3. Klorfeniramin maleat (CTM)
merupakan obat golongan antihistamin penghambat reseptor H 1 (AH1) (Siswandono, 1995).
Pemasukan gugus klor pada posisi para cincin aromatik feniramin maleat akan meningkatkan
aktifitas antihistamin
4.

b. Enzim

b. Allopurinol dan metabolitnya oxipurinol (alloxanthine) dapat menurunkan produksi asam urat dengan menghambat xanthinoksidase yaitu enzim yang dapat mengubah hipoxanthin menjadi xanthin dan mengubah xanthin menjadi asam urat. Dengan
menurunkan konsentrasi asam urat dalam darah dan urin, allopurinol mencegah atau menurunkan endapan urat sehingga
mencegah terjadinya gout arthritis dan urate nephropathy.

c. Kaptopril

( ACEI ) berekasi dengan menghambatangiotensi converting enzyme sehingga


menghambat pembentukan angiotensi II ( suatu vasokonstriktor poten ).
d. Simvastatin

Mekanisme kerja dari metabolit aktif tersebut adalah dengan cara menghambat kerja 3-Hidroksi-3metilglutaril koenzim A reduktase (HMG Co-A reduktase), dimana enzim ini mengkatalisa perubahan HMG Co-A menjadi asam
mevalonat yang merupakan langkah awal dari sintesa kolesterol.
c. Protein Pembawa

1. Omeprazole
Omeprazole merupakan antisekresi, turunan benzimidazole, yang bekerja menekan sekresi asam lambung dengan
menghambat H+/K+-ATPase (pompa proton) pada permukaan kelenjar sel parietal gastrik pada pH < 4. Omeprazole
yang berikatan dengan proton (H+) secara cepat akan diubah menjadi sulfonamida, suatu penghambat pompa proton
yang aktif.

2. Kokain

Mekanisme kerja utama efek kokain dipusat ataupun perifer adalah menghambat ambilan
balik norepinefrin, serotonin, dan dopamine kembali ke terminal presinaptik tempat
transmitter tersebut dilepaskan. Penghambatan ini memperkuat dan memperpanjang kerja
katekolamin pada SSP dan susunan saraf perifer. Sebagian, pemanjangan efek dopaminergik
paling banyak terjadi pada sistem yang membawa kenikmatan dalam otak (system limbik),
menghasilkan rasa gembira yang berlebihan akibat pengaruh kokain.
3. Reserpin
Merupakan obat antihipertensi yang bekerja dengan mendeplesisimpanan katekolamin dan 5hidroksitriptamin pada berbagai organ, sepertiotak dan medula adrenal. Sebagian efek
farmakologiknya disebabkanmekanisme ini. Efek sedatif dan penenang akibat reserpin
diduga berhubungan dengan proses deplesi dalam otak. Reserpin mengosongkankatekolamin
dan 5-HT diberbagai organ termasuk medula adrenal dan otak
4. Furosemida
Mekanisme kerjanya denganmenghambat reabsorpsi Na dan Cl di bagian ascending dari loop
Henle(lengkungan Henle) dan tubulus distal, mempengaruhi sistem kontrasportCl-binding,
yang menyebabkan naiknya eksresi air, Na, Mg, dan Ca

Anda mungkin juga menyukai