Anda di halaman 1dari 6

Prodrug DESIGN: SEKILAS AN

Supriya Shirke
*
, Sheetal Shewale dan Manik Satpute Departemen farmasi, Satara College of Pharmacy
Satara,
Maharashtra, India.
Sifat obat generic seperti kelarutan, permeabilitas, stabilitas, toksisitas, menargetkan
obat yang
tantangan serius bagi keberhasilan pengembangan dan komersialisasi molekul obat dan
ini adalah alasan utama hanya satu dari sepuluh molekul obat klinis dipelajari mencapai
pasar. desain prodrug adalah pendekatan bermanfaat untuk obat penargetan dengan
mengubah fisikokimia itu,biofarmasi dan farmakokinetik properties.Prodrugs, adalah
terapi bahan kimia aktif, yang harus menjalani transformasi in vivo untuk melepaskan
obat aktif. Sekitar 10-14% obat yang disetuju di seluruh dunia dapat diklasifikasikan
sebagai prodrugs. Pasal ini mengambil review dari pengenalan, dasar kelompok
fungsional yang setuju untuk desain prodrug, aplikasi utama dari strategi prodrug.
Kata kunci: prodrug, farmakokinetik, kelarutan, stabilitas.
PENGANTAR
Potensi, keamanan dan investasi keuangan entitas kimia isu penting untuk
pengembangan molekul obat baru. Itu khasiat terapi dapat ditingkatkan dengan
mengatasi sifat yang tidak diinginkan sementara mempertahankan yang diinginkan
1,2 Hal ini dapat
dicapai melalui biologi, fisik atau Pendekatan biologi kimia ways.The adalah untuk
mengubah rute administrasi yang mungkin atau mungkin tidak diterima pasien. Fisik
pendekatan adalah untuk memodifikasi desain bentuk sediaan seperti pemberian obat
dikendalikan obat. Itu ketiga dan pendekatan yang terbaik dalam obat meningkatkan
selektivitas dan meminimalkan toksisitas, adalah Pendekatan kimia untuk desain
prodrugs. Prodrugs dapat menawarkan cara untuk mengatasi miskin sifat druglike dan
memberikan kesempatan
untuk mengkonversi nondevelopablemolecule ke dalam potentcandidate untuk
penggunaan klinis
3. Syarat prodrug pertama kali diperkenalkan oleh albert -1958 untuk menjelaskan,
setiap senyawa yang mengalami biotransformasi sebelum memamerkan nya efek
farmakologis. Harper disebut ini Proses sebagai obat latentiatin yang kimia modifikasi
senyawa biologis aktif untuk membentuk senyawa baru yang, setelah in vivo Serangan
enzimatik akan membebaskan orang tua
Senyawa 4 (Gambar. 1) prodrugs telah menjadi didirikan konsep dan alat yang ampuh
dalam
mengoptimalkan farmakologi ampuh Struktur dan mengatasi fisikokimia, farmasi dan
hambatan biofarmasi untuk kegunaan obat ini. Barrier terkait dengan fisikokimia sifat
obat 1. Miskin kelarutan air - yang makhluk mencegah obat dari diberikan dalam
bentuk injeksi. 2. lipophilicity- rendah yang membatasi merancang formulasi obligasi
lipid.
3. Chemical instability- yang mencegah obat untuk memasukkan ke dalam yang
memadai
bentuk. Barrier dalam fase farmakokinetik 1. tidak lengkap penyerapan di biologi
membran seperti GIT mukosa & BBB. 2. Low & variabel bioavailabilitas karena
ekstensif efek lulus Pertama. 3. penyerapan Terlalu cepat atau ekskresi saat durasi yang
lebih lama dari tindakan yang diinginkan. 4. Kurangnya situs spesifisitas.
Sifat-sifat prodrug yang memungkinkan untuk menyeberang penghalang membatasi dan
dirancang idealnya untukdibelah efisien dengan proses enzimatik atau non-enzimatik. Ini
diikuti dengan cepatpenghapusan dirilis pro-bagian
Tujuan dari desain prodrug
merancang prodrug yang
5 Tujuan utama dari Untuk membawa obat aktif untuk masing-masing
situs aktif.

Untuk memberikan farmakologi yang diinginkan


efek meminimalkan merugikan metabolik dan / atau peristiwa toksikologi.
Untuk meningkatkan klinis dan terapi
efektivitas obat tersebut yangmenderita beberapa yang tidak diinginka sifat yang lain
menghambat mereka kegunaan klinis.
Untuk menghindari praktek klinis co-pemberian dua obat untuk
meningkatkan aktivitas farmakologis atau
mencegah efek samping klinis.administrasi simultan tidak menjamin setara
penyerapan atau
transportasi ke lokasi aksi. Begitu Konsep prodrug saling berguna saat dua obat
sinergis harus diberikan pada situs yang sama diwaktu yang sama. Reksa prodrugs adala
sintesis menuju farmakologi Tujuan meningkatkan setiap obat khasiat, mengoptimalkan
pengiriman, dan menurunkan toksisitas. Klasifikasi prodrugs Tergantung pada konstitusi
konstitusi Metode lipofilisitas katalis bioactivationand terlibat; mereka diklasifikasikan
dalam dua kelompok.
A. operator - prodrugs terkait
B. Bio prekursor prodrug
1. Pembawa terkait prodrug
Mereka adalah salah satu di mana obat aktif kovalen terkait dengan pembawa inert.
Mereka
umumnya ester atau amida.
prodrugs tersebut telah banyak dimodifikasi lipophilicity karena pembawa terpasang.
Obat aktif dilepaskan oleh hidrolitik pembelahan baik kimia atau enzimatik.
Mis kelompok Ditrimethylethanoate dari menghidrolisisnya dipivaloyladrenaline ke
original-OH kelompok pada adrenalin di Kehadiran enzim esterase. Pembawa - terkait
prodrug terdiri dari lampiran dari kelompok pembawa ke obat aktif untuk mengubah
fisikokimia Sifat dan kemudian selanjutnya mekanisme enzimatik atau nonenzimatik
untuk melepaskan bagian obat aktif tergantung pada sifat dari carrirer menggunakan
Klasifikasi: carrier- terkait prodrug
lebih lanjut dapat diklasifikasikan ke dalam
2. prodrugs ganda pro-prodrugs atau prodrug cascade-latentiate dimana prodrug yang
futherderivatized dalam sedemikian rupa sehingga hanya konversi enzimatik
untuk prodrug mungkin sebelum kaleng terakhir berpeganglah untuk melepaskan obat
aktif.
3. prodrugs makromolekul mana makromolekul seperti
polisakarida, dekstran, siklodekstrin, protein, peptida dan polimer yang digunakan
sebagai
operator.
4. Situs- prodrugs tertentu di mana pembawa bertindak sebagai transporter dari
obat aktif ke situs target tertentu.
5. Reksa prodrug di mana pembawa yang digunakan adalah lain
biologis obat aktif bukannya beberapa molekul inert.
Sebuah prodrug saling terdiri dari dua agen farmakologis aktif digabungkan bersamasama sehingga masing-masing bertindak sebagai promoiety untuk agen lainnya dan
wakil versa. Carrier yang dipilih mungkin memiliki
tindakan biologis yang sama seperti yang dari orang tua obat dan dengan demikian
mungkin memberikan tindakan sinergis, atau carrier mungkin memiliki beberapa
tambahan
tindakan biologis yang kurang pada induknya obat, sehingga memastikan beberapa
manfaat tambahan. operator juga dapat menjadi obat yang mungkin membantu untuk
menargetkan obat induk ke spesifik situs atau organ atau sel atau dapat meningkatkan
situs spesifisitas obat. The pembawa obat dapat digunakan untuk mengatasi beberapa
efek samping dari obat orang tua juga.
Keuntungan
Peningkatan penyerapan
Injeksi situs nyeri
Penghapusan rasa menyenangkan
toksisitas Penurunan
inaktivasi metabolik Penurunan

stabilitas kimia Peningkatan


2. Bioprecursor / metabolik prekursor
prodrug ini tidak mengandung operator tapi
siap pada metabolisme untuk menginduksi diperlukan
spesies fungsional aktif. Bioprecursor prodrugs mengandalkan oksidatif atau
Reaksi aktivasi reduktif seperti aktivasi hidrolitik dari prodrugs carrier-linked.
Mereka dimetabolisme menjadi senyawa baru yang mungkin itu sendiri aktif atau lebih
dimetabolisme ke metabolit aktif (mis amina untuk aldehida ke
asam karboksilat) Signifikansi dari desain prodrug Terapi obat yang signifikan mungkin
memiliki Pemanfaatan terbatas dalam praktek klinis karena
sifat organoleptik miskin, miskin bioavailabilitas, durasi pendek tindakan, non
spesifisitas, penyerapan tidak lengkap, miskin kelarutan air, tinggi lulus metabolisme
pertamaatau efek samping lainnya. Ada besar penekanan pada penelitian untuk menemukan
metode
bertujuan untuk meningkatkan keberhasilan terapi mereka denganmeminimalkan atau
menghilangkan ini tidak diinginkan properti.Kadang-kadang, sebuah farmasi yang
memadai
formulasi dapat mengatasi kelemahan ini, tapi sering formulasi galenik adalah inoperant
dan
modifikasi kimia dari molekul aktif adalah diperlukan untuk memperbaiki farmakokinetik
untuk
mengkonversi molekul aktif yang menarik ke dalam klinis obat diterima, insufficiencies.
Proses formulasi kimia ini, sering disebut desain prodrug, saling prodrug adalah tipedari
prodrug terkait carrier-, di mana pembawa digunakan adalah obat biologis aktif lain
sebagai gantinya
dari beberapa molekul inert. Sebuah prodrug saling terdiri dari dua agen farmakologis
aktif
digabungkan bersama-sama sehingga masing-masing bertindak sebagai promoiety untuk
agen lainnya dan sebaliknya. desain prodrug saling benar-benar tidak berbeda
dari proses penemuan obat umum, di yang substansi unik yang diamati memiliki
efek farmakologi yang diinginkan, dan studi sifat-sifatnya mengarah pada desain obat
yang lebih baik. Ini adalah daerah yang sangat subur penelitian, dan yang Pengenalan
terapi manusia telah diberikan hasil yang sukses dalam meningkatkan klinis dan
Efektivitas terapi obat menderita
beberapa sifat yang tidak diinginkan yang dinyatakan menghambat kegunaan klinis
mereka.
kelompok fungsional setuju untuk prodrug Desain Idealnya, desain sebuah prodrug yang
sesuai
struktur harus dipertimbangkan pada awal tahap perkembangan praklinis, mengingat
keberatan yang prodrugs mungkin mengubah jaringan distribusi, efikasi dan toksisitas
dari obat induk. Beberapa faktor penting harus hati-hati memeriksa ketika merancang
prodrug sebuah
struktur, termasuk
obat Induk
Yang kelompok fungsional yang setuju untuk kimia prodrug derivatisasi.
Promoiety
Ini idealnya harus aman dan cepat diekskresikan dari tubuh. Pilihan promoiety harus
dipertimbangkan sehubungan dengan keadaan penyakit, dosis dan durasi terapi.
Induk dan prodrug Penyerapan, distribusi, metabolisme, ekskresi (ADME) dan
farmakokinetik
properti harus komprehensif dipahami. Beberapa kelompok fungsional yang paling umum
yang setuju untuk desain prodrug mencakup karboksilat, hidroksil, amina, fosfat /
fosfonat dan karbonil kelompok.Prodrugs biasanya dihasilkan melalui modifikasi
kelompok ini termasuk ester,karbonat, karbamat, amida, fosfat dan Oxime. Namun,
kelompok fungsional umum lainnya juga telah diselidiki sebagai berpotensi berguna
struktur dalam desain prodrug. Sebagai contoh, tiol bereaksi dengan cara yang mirip
dengan alkohol dan dapat diderivatisasi untuk tioeter dan thioesters. Amina dapat
diderivatisasi menjadi imina dan N-Mannichbases (Gbr.2).

1. Ester sebagai prodrug dari karboksil, hidroksil


dan fungsi tiol Ester adalah prodrugs yang paling umum digunakan, dan
diperkirakan bahwa sekitar 49% dari semua prodrugs dipasarkan diaktifkan oleh enzim
hidrolisis. Ester prodrugs yang paling sering digunakan untuk meningkatkan
lipofilisitasnya, dan dengan demikian pasif permeabilitas membran, obat larut air oleh
masking dibebankan kelompok-kelompok seperti karboksilat asam dan fosfat. Sintesis
ester prodrug sering langsung. Setelah di tubuh, ikatan ester mudah dihidrolisis oleh
esterases mana-mana ditemukan dalam darah, hati dan organ lain dan jaringan,
termasuk karboksil esterases, acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase, paraoxonases
dan arylesterases.
2.
Karbonat dan karbamat sebagai prodrugs ari karboksil, hidroksil atau amina
fungsionalitas Karbonat dan karbamat berbeda dari ester dengan adanya oksigen atau
nitrogen pada kedua sisi karbon karbonil. Mereka sering enzimatik lebih stabil
daripada sesuai ester tetapi lebih rentan hidrolisis dari amida. karbonat yang turunan
asam karboksilat dan alkohol, dan karbamat adalah asam karboksilat dan amina
derivatif. The biokonversi banyak karbonat dan carbamateprodrugs membutuhkan
esterases untuk pembentukan obat induk.
3. Amida sebagai prodrugs asam karboksilat dan amina Amida adalah turunan
dari amina dan karboksil fungsi dari molekul. Dalam desain prodrug, amida telah
digunakan hanya sampai batas tertentu karena stabilitas enzimatik yang relatif tinggi in
vivo. Ikatan amida biasanya dihidrolisis oleh di mana-mana carboxylesterases,
peptidases atau protease. Amida sering dirancang untukpenyerapan lisan ditingkatkan
oleh sintesis substrat serapan usus tertentutransporter.
4. Oxime sebagai turunan dari keton, amidina dan guanidines Oxime (misalnya,
ketoximes, amidoximes dan guanidoximes) adalah turunan dari keton, amidina dan
guanidines, sehingga memberikan kesempatan untuk memodifikasi molekul yang
kekurangan hidroksil, amina atau karboksil fungsi. Oxime yang dihidrolisis oleh
serbaguna mikrosomal sitokrom P450 (CYP450) enzim, lebih dikenal sebagai xenobiotik
metabolisme enzim. Oxime, terutama amidina sangat dasar dan guanidines, bisa
digunakan untuk meningkatkan permeabilitas membran dan penyerapan dari obat induk.
Prodrug INCORPORATED PENGIRIMAN SISTEM 10,11 sistem pengiriman obat koloid
bekerja sebagai dikontrol dan berkelanjutan pengiriman dengan melepaskan obat
dikemas sementara dalam sirkulasi atau setelah pengakuan oleh sel, sehingga perlu
bahwa sistem pengiriman harus berisi miximum kuantitas obat untuk keberhasilan yang
optimal. Itu enkapsulasi tergantung pada sifat fisikokimia yang sesuai dapat dimodifikasi
dengan menghubungkan dengan promoiety dan mengubah sebagai prodrug liposom
Liposom yang terdiri dari lipid (terutama fosfolipid) bilayer di mana antara lipid bilayer
intervensi molekul air yang hadir. Obat ini dimasukkan ke dalam baik berair
kompartemen atau di lapisan ganda lipid sebagai obat memiliki properti fisikokimia.
Kurang
hidrofobik pameran obat jebakan rendah efisiensi dan membuat mereka lebih hidrofobik
oleh turunan dari asam lemak, meningkatkan efisiensi penjeratan sistem pengiriman mis
itu
tramcinolone 21 palmitat (prodrug) menunjukkan 85% efisiensi penjeratan dibandingkan
dengan
triamcinolone acetonite yang memiliki 5% efisiensi jebakan.
Liporotein
Lipoprotein adalah transporter endogen lipid dalam sirkulasi, mereka
nonimmunogenic lolos pengakuan oleh sistem retikuloendotelial. struktural mereka
Komponen yang Neo HDL partikel yang terdiri dari nonpolar trigliserida inti yang
dikelilingi oleh
fosfolipid monolayer yang spesifi kapoprotein yang tertanam. Sejak apoprotein yang
diperlukan untuk pengakuan L.D.L. jadi obat harus ke bagian lipid tetapi sebagian besar
obat memiliki lipofilik tidak cukup sehingga ada kebutuhan untuk mempersiapkan
prodrug lipofilik.
Emulsi
Minyak dalam emulsi air digunakan sebagai berkelanjutan pemberian obat,
dengan melewati ditargetkan makrofag dan penargetan aktif oleh ligan attachment, jadi
dalam hal ini lipophlicity dari obat diperlukan untuk membuat minyak dalam air mulsi

sebagai sistem pengiriman berkelanjutan mis Esterifikasi fenolik 4 turunan hidroksi dari
etoposid digunakan sebagai prodrug lipofilik yang larut dalam emulsi lipid yang kolesterol
minyak ester digunakan sebagai komponen minyak. Soild Lipid Nano Partikel Padat
nanopartikel lipid terdiri dari tinggi titik lebur trigliserida aas inti padat fosfolipid coating.
keuntungan atas sistem lainnya adalah penggunaan lipid alami dan
penggabungan obat di inti trigliserida yang mungkin berlaku untuk rilis lama. Untuk
rilis yang berkepanjangan itu diinginkan untuk menggabungkanobat ke dalam fase
trigliserida emulsi mis Azidotimidin palmitate ester prodrug meningkat penggabungan
dibandingkan dengan
pembelahan azidotimidin memberikan berkelanjutan rilis untuk tindakan. Proses yang
sama di
pinggiran karena hidrofilisitas tinggi cepat diekskresikan dan toksisitas menghilangkan.
APLIKASI prodrug 12-14
A. Aplikasi Farmasi
Peningkatan rasa.
Peningkatan bau
Perubahan bentuk fisik untuk persiapan
bentuk sediaan padat.
Pengurangan nyeri di injeksi.
Peningkatan kelarutan obat dan
laju disolusi.
Aplikasi
B. farmakokinetik
Peningkatan bioavailabilitas
(Lipophilicity),
Pencegahan metabolisme presystemic,
Perpanjangan durasi kerja,
Pengurangan toksisitas,
pemberian obat spesifik lokasi
Aplikasi farmasi
1) Peningkatan rasa
Salah satu alasan untuk kepatuhan pasien miskin, terutama dalam kasus anakanak, adalah
kepahitan, keasaman atau sifat pedas obat. dua pendekatan dapat
dimanfaatkan untuk mengatasi rasa burukobat.
1. Pengurangan kelarutan obat dalam air liur.
2. Untuk menurunkan afinitas obat terhadap reseptor rasa
demikian membuat kepahitan atau2) Peningkatan bau
Bau senyawa tergantung pada tekanan cairan uap dengan uap tinggi Tekanan (& B.P.
rendah) akan memiliki bau tali.
Mis ethylmercapto adalah salah satu obat tersebut yang berbau busuk cair pada B.P.
35 c
obat yang berguna dalam pengobatan kusta diubah menjadi ester ftalat nya.
Diethyl Dithio-Isophthalate yang memiliki B.P. tinggi & Tidak berbau. The prodrugs
adalah
dikelola dengan menggosok pada kulit setelah penyerapan ester dimetabolisme
untuk orang tua obat dengan thioesterase. sifat pedas tak terlihat.
prodrug dengan peningkatan rasa ) Perubahan bentuk fisik obat
Beberapa obat yang dalam bentuk cair tidak cocok untuk formulasi sebagai tablet
terutama jika dosis mereka tinggi. Itu metode untuk mengubah obat cair seperti
di prodrug padat melibatkan pembentukan molekul simetris memiliki tinggi
kecenderungan untuk mengkristal. Contoh: - ester etil mercapto & Trichloroethanol
) Perubahan bentuk fisik obat
Beberapa obat yang dalam bentuk cair tidak cocok untuk formulasi sebagai tablet
terutama jika dosis mereka tinggi. Itu metode untuk mengubah obat cair seperti
di
prodrug
padat
melibatkan
pembentukan
molekul
simetris
memiliki
tinggikecenderungan untuk
mengkristal. Contoh: - ester etil mercapto &
trichloroethanol
KESIMPULAN

Strategi prodrug adalah salah satu yang paling approachesto menjanjikan


meningkatkan
keberhasilan terapi dan / atau kurangi merugikan efek dari agen
farmakologis aktif melalui
mekanisme yang berbeda, termasuk peningkatan
kelarutan,
stabilitas,
meningkatkan
bioavailabilitas
permeabilityand,
berkepanjangan biologi setengah seumur hidup, dan jaringan bertarget
pengiriman. Oleh karena itu, tidak mengherankan,
prodrugs menjadi bagian integral dari paradigma penemuan obat.
pentingnya mereka
adalah didukung oleh meningkatnya persentase disetujui
badan obat baru yang, pada kenyataannya, prodrugs. Meskipun kemajuan luar
biasa dibuat dalam bidang desain prodrug, lebih Studi jelas diperlukan, terutama
pada awal tahapan penemuan obat, untuk prodrugs untuk mencapai keadaan yang
diinginkan seni dan mengambil mereka Tempat di farmakoterapi yang modern