Anda di halaman 1dari 30

METABOLISME

PURIN DAN PIRIMIDIN


Dr. dr. Sulistiana Prabowo, M.S.
Laboratorium Biokimia
Fakultas Kedokteran Universitas Hang Tuah
1

PENDAHULUAN
Biosintesis purin dan pirimidin
diatur dan dikendalikan secara
ketat melalui mekanisme umpan
balik, sehingga diproduksi sesuai
kebutuhan fisiologik.
Biosintesis purin dan pirimidin
meningkat pada pertumbuhan
dan regenerasi jaringan, pada
saat sel membelah dengan cepat.
2

Lanjutan
PENDAHULUAN
Purin dan pirimidin tidak
esensial dalam makanan.
Sedikit atau tidak ada purin
dan pirimidin dalam
makanan yang membentuk
asam nukleat jaringan.
3

BIOSINTESIS PURIN
Ada 3 proses :
Sintesis dari senyawa amfibolik
(sintesis de novo)
Fosforibosilasi purin
Fosforilasi nukleosida purin

SINTESIS INOSIN MONOFOSFAT (IMP)

PERUBAHAN IMP MENJADI


AMP DAN GMP

HAMBATAN BIOSINTESIS
NUKLEOTIDA PURIN
Karbon yang ditambahkan pada
reaksi 4 & 10 berasal dari derivat
tetrahidrofolat.
Defisiensi purin biasanya
menggambarkan defisiensi asam
folat.
Senyawa yang menghambat sintesis
asam folat dan selanjutnya
menghambat sintesis purin dipakai
untuk khemoterapi kanker.
7

SENYAWA PENGHAMBAT
BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN
Azaserine menghambat reaksi 5.
Diazanorleucine menghambat
reaksi 2.
6-mercaptopurine menghambat
reaksi 13 dan 14.
Asam mikofenolat menghambat
reaksi 14.
8

SALVAGE REACTION
Perubahan purin, ribonukleosida
dan deoksiribonukleosida purin
menjadi mononukleotida
melibatkan salvage reaction
yang membutuhkan energi jauh
lebih sedikit dibanding sintesis
de novo.
9

Lanjutan SALVAGE REACTION


Fosforibosilasi dari purin bebas
oleh PRPP membentuk
5mononukleotida purin :
Pu + PR-PP
PuRP + PPi
Dua fosforibosil transferase
mengubah adenin menjadi AMP,
mengubah hipoxantin dan
guanin menjadi IMP dan GMP.
10

11

Lanjutan SALVAGE REACTION


Transfer fosforil dari ATP ke
ribonukleosida purin :
PuR + ATP
PuR-P + ADP
Adenosin kinase mengkatalisis
reaksi fosforilasi adenosin dan
deoksiadenosin menjadi AMP
dan dAMP.
Deoksisitidin kinase
memfosforilasi deoksisitidin dan
2-deoksiguanosin menjadi
dCMP dan dGMP.

12

REDUKSI NDP (RIBONUKLEOSIDA DI


FOSFAT) MENJADI dNDP

Reduksi 2hidroksil dari


ribonukleosida di fosfat purin
dan pirimidin oleh enzim
ribonukleotida reduktase
kompleks, membentuk deoksiribonukleosida di fosfat (dNDP).
Kompleks enzim ini hanya aktif
bila sel aktif mensintesis DNA.
Reduksi ini membutuhkan
tioredoksin, tioredoksin
reduktase dan NADPH.
13

REDUKSI NDP MENJADI dNDP

Fig 34.5

14

BIOSINTESIS
NUKLEOTIDA PURIN
Hati merupakan tempat utama
biosintesis nukleotida purin.
Hati menyediakan purin dan
nukleosida purin untuk
penggunaan dan salvage reaction
oleh jaringan yang tidak dapat
melakukan biosintesis purin.
15

Lanjutan BIOSINTESIS
NUKLEOTIDA PURIN
Otak manusia memiliki kadar PRPP
amidotransferase (reaksi 2) yang
rendah, sehingga tergantung
sebagian kepada purin eksogen.
Eritrosit dan lekosit PMN tidak dapat
mensintesis 5-fosforibosilamin
(struktur III) sehingga memakai purin
eksogen untuk membentuk
nukleotida purin.
16

17

SALVAGE REACTION
Mengubah ribonukleosida uridin dan
sitidin, deoksiribonukleosida timidin
dan deoksisitidin menjadi nukleotida
masing-masing.
Fosforiltransferase (kinase)
tergantung ATP, mengkatalisis
reaksi fosforilasi nukleosida difosfat
2-deoksisitidin, 2-deoksiguanosin
dan 2-deoksiadenosin menjadi
nukleosida trifosfat masing-masing.
Enzim orotat fosforibosil transferase
(reaksi 5) dari sintesis nukleotida
pirimidin mengubah asam orotat
menjadi orotidin monofosfat (OMP).
18

EFEK METHOTREXATE (ANTIKANKER)


Reaksi 12 adalah satu-satunya reaksi pada
biosintesis pirimidin yang membutuhkan
derivat tetrahidrofolat.
Gugus metilen dari N5, N10 metilen
tetrahidrofolat direduksi menjadi gugus
metil yang ditransferkan, dan
tetrahidrofolat dioksidasi menjadi
dihidrofolat.
Agar reaksi berjalan terus dihidrofolat
harus direduksi kembali menjadi
tetrahidrofolat oleh dihidrofolat reduktase.
Sel yang membelah membutuhkan banyak
TMP dan tetrahidrofolat.
Methotrexate menghambat enzim
dihidrofolat reduktase.
19

PENGENDALIAN BIOSINTESIS
PURIN DAN PIRIMIDIN
Biosintesis purin dan pirimidin paralel
setiap mol, sehingga diduga dikendalikan
secara terkoordinasi.
Terjadi cross-regulation pada biosintesis
purin dan pirimidin.
Reaksi yang dikatalisis PRPP sintase
(reaksi 1 pada metabolisme purin), yang
menghasilkan prekursor yang dibutuhkan
oleh biosintesis purin dan pirimidin
(PRPP), dihambat oleh nukleotida purin
dan pirimidin.
20

KATABOLISME PURIN
Manusia mengubah adenosin dan
guanosin menjadi asam urat.
Adenosin diubah terlebih dahulu
menjadi inosin oleh enzim adenosin
deaminase.
Pada mamalia yang bukan primata
tingkat tinggi, urikase mengubah
asam urat menjadi allantoin yang
larut dalam air.
Manusia tidak memiliki urikase,
sehingga hasil akhir katabolisme
purin adalah asam urat.
21

22

PENYAKIT GOUT
Adalah kelainan metabolisme dari
katabolisme purin.
Berbagai macam kelainan genetik pada
PRPP sintase secara klinik menunjukkan
gejala klinik penyakit gout.
Setiap kelainan, mis kenaikan Vmax ,
peningkatan afinitas terhadap ribosa5fosfat, resistensi terhadap feedback
inhibition, menyebabkan overproduksi dan
overekskresi dari katabolit purin.
23

Lanjutan PENYAKIT GOUT


Bila kadar asam urat serum
melebihi batas kelarutan, sodium
urat akan mengkristal pada
jaringan lunak dan sendi, yang
selanjutnya menimbulkan reaksi
inflamasi, gouty arthritis.
Tetapi sebagian besar kasus gout
menunjukkan abnormalitas ginjal
dalam menangani asam urat.
24

KATABOLISME PIRIMIDIN
Hasil akhir katabolisme pirimidin
sangat larut dalam air, yaitu CO2,
NH3, -alanin, -aminoisobutirat.
Manusia mungkin melakukan
transaminasi -aminoisobutirat
menjadi metilmalonat semialdehida
yang selanjutnya membentuk
suksinil-KoA.
25

26

OVERPRODUKSI
KATABOLIT PIRIMIDIN
Karena produk akhir katabolisme
pirimidin sangat larut dalam air, jarang
menimbulkan gejala klinik yang berarti.
Hyperuricemia yang disertai dengan
overproduksi berlebihan dari PRPP,
terjadi overproduksi nukleotida pirimidin
dan peningkatan ekskresi -alanin.
Karena N5, N10 metilen tetrahidrofolat
dibutuhkan pada sintesis TMP, kelainan
metabolisme folat dan vitamin B12
menyebabkan defisiensi TMP.
27

OROTIC ACIDURIA PADA


REYES SYNDROME
Akibat ketidakmampuan mitokondria
yang rusak berat untuk menggunakan
karbamoil fosfat, sehingga karbamoil
fosfat digunakan untuk overproduksi
asam orotat dalam sitosol.
Orotic aciduria tipe I : kekurangan enzim
orotat fosforibosil transferase dan
orotidilat dekarboksilase (reaksi 5 & 6
biosintesis pirimidin).
Orotic aciduria tipe II : kekurangan enzim
orotidilat dekarboksilase (reaksi 6
biosintesis pirimidin).
28

ALLOPURINOL
Merupakan substrat alternatif
untuk orotat fosforibosil
transferase, berkompetisi dengan
asam orotat.
Produk nukleotida yang dihasilkan
juga menghambat enzim orotidilat
dekarboksilase, sehingga
menyebabkan orotic aciduria dan
orotidinuria (peningkatan OMP
dalam urine).
29

30