RADIOFRMACOS

EXPOSITOR: QF ELEAZAR ALIAGA ROJAS

26 de noviembre del 2015

4/17/16

APLICACIONES DE LA ENERGA NUCLEAR EN MEDICINA

FUENTES

SELLADAS

RADIOTERAPIA
TELETERAPIA
BRAQUITERAPIA

FUENTES

ABIERTAS

MEDICINA

NUCLEAR

IN

VIVO

IN

VITRO

IN

VIVO IN VITRO

MEDICINA NUCLEAR
Especialidad mdica de diagnstico y tratamiento que utiliza radiofrmacos para
realizar:

Estudios imagenolgicos: obtener informacin acerca del estado o funcionamiento

de un rgano o sistema corporal sin afectar su estado o funcionamiento:

Estticos: visualizacin de rganos y sistemas, tumores

Dinmicos: RR, cardioangiografa

MEDICINA NUCLEAR

Estudios no
imagenolgicos:

Sobrevida eritrocitca o
plaquetaria.

Test de shilling

Captacin de yodo

Test del aire espirado

Anlisis de sustancias en
sangre con marcador
radiactivo (RIA, IRMA)
Tratamientos
(radioterapia metablica)
4

PILARES DE LA MN
- RADIOISTOPOS

RADIOFRMACO

INSTRUMENTACIN

RADIOISTOPOS

Produccin:
Reactor:

99

Productos
99

Mo -

131

de fisin:

Mo

Generadores:

99

Mo/

Tc

99m

Aceleradores:

67

Ga 18F

Fisin de uranio
La

fisin es
divisin de
ncleo
acompaada
liberacin
energa
neutrones.

la
un
de
de
y

Recinto del Reactor RP-10

Vista interior del Tanque del Reactor RP-10

8

Generadores de radioistopos
Se utiliza un Radionucledo de larga
vida media que al decaer genera uno
de corta vida media y que emite R

4/17/16

GENERADORES

Un generador de radioistopos
es un sistema que contiene un
radionclido (padre) que
decae a otro radionclido
(hijo) y con el cual se halla en
equilibrio
La vida media del
radionclido padre es mucho
mayor que la del hijo

Permiten el abastecimiento en
cantidades razonables y a
lugares distantes de los
centros de produccin de
radioistopos de corto
semiperiodo.
10

Generador de Tecnecio 99m

El

generador de 99Mo/99mTc
utiliza una columna de
almina para separar el
99m
Tc del 99Mo.

Obtencin

del istopo

hijo:

Elucin con sol. Salina

Extraccin por solvente: MEC

Sublimacin

11

12

Caractersticas de los
Radionucleidos Utilizados
RADIOISTOPO
99mTc
123 I

(Tecnecio)

RADIACIN ENERGA

(Iodo)

201Tl (Talio)
67Ga

111 In (Indio)

USOS

DISPONIBILIDAD

6 Hs

+++++++

13.2 Hs

+ (Imp)

73.1Hs

/ X

(Galio)

Diagnstic o

PREFERNECIA

+++++

78.3 Hs

++ (Imp.)

2.81 Das

+ (Imp)

131 I

(Iodo)

-/

8 Das

Diag + Tto.

+++++++

125 I

(Iodo)

X/

59.4 das

RIA

++++

RIA

13

Eleccin del Radionucleido

Eleccin del istopo a utilizar. Factores que la determinan:

Comportamiento Biolgico.

Tipo de radiacin Emitida

Perodo de semidesintegracin

Disponibilidad y precio.

Un Radioistopo ideal debe cumplir las siguientes premisas:

Inerte en cuanto a la accin en el organismo.

Radiacin pura (o si se desea para Tratamiento)

Vida media corta.

Fcilmente disponible y de bajo costo.

14

RADIOISTOPO PARA DIAGNOSTICO

Brindan informacin clnica til con

mnima exposicin del paciente a la
radiacin.
Emisor gamma puro,
monoenergtico.
Energa gamma: 100 - 250 keV
Vida media efectiva: 1.5 veces la
duracin del estudio
Relacin blanco/no blanco: alta
5:1 (planar)
2:1(SPECT)
Decaer a un nclido estable
Capacidad de unirse al componente
qumico que le conferir
especificidad de rgano

15

RADIOISTOPO PARA TERAPIA

Emisor

o -:

Alta LET: destruccin de tejidos

Energa
Emisor
Vida

- mxima > 0,5 MeV

gama: permite los clculos dosimtricos

media efectiva moderadamente larga (ej.

das)
Razn

blanco/no blanco alta (pureza radioqumica)

Actividad

especfica alta: menor toxicidad, mayor

marcacin del rgano.

4/17/16

16

Radiofrmacos

Frmaco

Definicin:
Sustancia qumica utilizada para Radiodiagnstico y
Radioterapia metablica, que presenta las propiedades de cualquier
frmaco, y se diferencia de stos dado que:
1) Emite radiacin: (Posee un elemento radioactivo en su molcula)
/+ : Utilizado en Diagnstico
/- : Utilizado en Tratamiento
2) No posee actividad intrnseca: Es farmacolgicamente inerte.
17

RADIOFRMACOS
GENERALMENTE

DOS PARTES:

POSEEN

UN

COMPONENTE QUE LE
CONFIERE ESPECIFICIDAD
BIOLGICA.

UN

RADIONCLIDO QUE
PERMITE LA
VISUALIZACIN DEL
RGANO EN ESTUDIO O
LA ELIMINACIN DE
CIERTAS CLULAS.

Frmaco

18

ESPECIFICIDAD BIOLGICA
Na99mTcO4

: TIROIDES

99mTc-DMSA:

RIONES

99mTc-MIBI

:CORAZN
99mTc-ECD

:CEREBRO

19

Radiofrmaco
Caracterstica
s
Qumica
Istopo
Marcacin
Estabilidad

Frmaco

Administracin
Distribucin
Fondo (Sangre)

Acumulacin
Otros rganos

Metabolismo

Excrecin

Organos Blanco

Depende de la Eficiencia de
Marcacin
(Radionucleido Libre)

Generalmente
Hgado y Rin.

Depende Exclusivamente del

Radiofrmaco Utilizado

20

MECANISMOS DE LOCALIZACIN DE
LOS RADIOFRMACOS

21

Transporte activo
El

radiofrmaco es
captado en contra de un
gradiente de
concentracin. Involucra
el uso de una va
metablica dependiente
de energa: bomba Na/K.
Ejemplos son Na131I
captado por la glndula
tiroides, OIH, MAG3,
201
Tl, etc.

22

Bloqueo capilar
En
este
caso
el
radiofrmaco se administra
en forma de agregado
(albmina macroagregada
por calor) con un tamao
comprendido entre 10 y 90
m, de esta forma los
agregados de albmina son
retenidos transitoriamente
en
los
capilares
pulmonares
permitiendo
evaluar el estado de la
perfusin pulmonar.
4/17/16

23

Fagocitosis
Aqu se administran
coloides radiactivos
(sulfuro coloidal marcado
con 99mTc) que sern
fagocitados por el
sistema
reticuloendotelial. Las
partculas ms grandes
son captadas por el bazo
(10%), las de mediano
tamao por el hgado
(85%) y las ms pequeas
son captadas por la
mdula sea (5%).

24

Adsorcin fisicoqumica

Los
compuestos
fosfonados
y
fosfatados se fijan a los cristales de
hidroxiapatita, permitiendo obtener
una imagen del sistema seo.

25

Secuestro celular
En el secuestro celular se administran glbulos rojos radiomarcados
previamente deteriorados por calor. Los glbulos rojos daados son
retirados de la circulacin por el bazo, acumulndose la radiactividad
en dicha vscera lo que hace posible su visualizacin.

26

Localizacin compartimental

La distribucin espacial inicial del radiofrmaco se restringe a un

compartimiento definido, por ejemplo el compartimiento vascular o
en el lquido cefalorraqudeo

27

Difusin
Simple:

el trazador difunde a travs de la

membrana celular, ejemplo de ello es el
133
Xe, que debido a su lipofilicidad difunde
rpidamente permitiendo obtener imgenes
de la perfusin cerebral o de la ventilacin
pulmonar

Intercambio:

el trazador se intercambia con

otra sustancia presente en la clula (18F se
intercambia con los grupos OH- de la
hidroxiapatita).

28

Interaccin antgeno-anticuerpo
En

este caso se
emplean
anticuerpos
especficos dirigidos
a antgenos sobreexpresados en la
membrana de la
clula tumoral. Un
ejemplo de ello es
el 111In-Oncoscint
empleado en el
cncer colorectal y
cncer de ovario.

Inmunocentellografa de un carcinoma
de tiroides medular oculto

29

Receptores
Se administran ligandos radiomarcados que se unen
a determinados receptores:
Ligando
Receptor

oooooooooooooooooo
oooooooooooooooooo
AC
GXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
Fosforilacin
XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX
oooooooooooooooooo
oooooooooooooooooo
Proteina-G
ATP

cAMP

PKA

Pi
4/17/16

30

Receptores
Muscarnicos:

I-IGNB
Benzodiacepnicos: 123I-iomazenil
Adrenrgicos: 123I-MIBG
Pptido liberador de gastrina (GRP):
123

99mTc-Bombesina.
Receptores

para bombesina sobre-expresados en tumores:

mama, prstata, clulas pulmonares y cncer pancretico.

Somatostatina:
99mTc-octreotide.
Anlogos

de somatostatina radiomarcados son empleados

en radioterapia dirigida de tumores neuroendocrinos y otros
que expresan el receptor para somatostatina: linfoma,
cncer de mama, cncer de pulmn a clulas pequeas y
en melanoma.
31

ANALOGOS DE SOMATOSTATINA
ala

gly

cys

lys

asn

phe

phe
trp
lys

cys

tyr

val

cys

cys

ser

thr

phe

thr

tyr

phe

cys

phe

trp

trp

lys

lys

thr

Rc-160 (Vapreotide)

thr

cys

Thr

Tyr3 - Octreotide

32

Tecnecio 99m
Radionucledo

ms usado en MN debido a sus

propiedades fsicas y qumicas:
Emisin

gama monoenergtica de 140 keV

Ausencia
Vida

de emisin beta

media de 6 hs.

Pueden

administrarse sin riesgos cantidades altas de

actividad (hasta 800 1.000 MBq)

Posee

distintos estados de valencia: de 0 a 7.

Capacidad

de unirse a una variedad de compuestos

33

Juegos de reactivos o kits para marcar con

99m

Tc

Componente
s:
Agente
complejante
(ligando)
Agente reductor
Otros
componentes

34

Obtencin de complejos de
Sn2+

Tc (VII)

99m

Tc

Ligando

Tc (V)
Tc (IV)
Tc (III)

Tc (V)
Complejo Tc (IV)
Tc (III)

Hidrlisis

TcO2.H2O
Especies presentes en el preparado final

Tc complejo

99m

Tc libre
99m
Tc reducido
99m

Tc-ligando

99m

TcO4
99m
TcO2.H2O

99m

Impurezas

35

Controles
Fsico-Qumicos

Inspeccin visual
Identificacin

pH

Pureza qumica

Nucleares

Biolgicos

Pureza radioqumica

Humedad

Tamao de partculas

Estao

Identificacin radionucledica
Pureza radionucledica
Calibracin de actividad
Endotoxinas bacterianas
(Pirgenos)
Esterilidad
Distribucin biolgica
Toxicidad aguda

36

Biodistribucin en Animales
188

Ratas Wistar
machos

Re-hR3 24.3 MBq

99m

Tc-hR3 25.0 MBq

190-210 g

Contador
Automtico
t= 3 y 24
h
4/17/16

37

Marcacin y Acquisicin de Imagen

99m

TcO4-

Control
Calidad

tiempo

LIGANDO
Tc-RF
mCi (GBq)
99m

Imgenes
Planar / SPECT

38


Tomografa por Emisin de
Positrones
PET

39

PET
Tcnica

emplea:

de imagen que

Emisores

de positrones
(+): 18F, 11C, 15O, 13N
Un equipo capaz de
detectar los fotones
gama de 510 KeV
producidos durante la
aniquilacin del positrn.
Mediante

la PET es
posible obtener
imgenes a nivel
molecular

40

Trazadores en PET
Trazador

Vida media

Componente

Aplicacin

Oxgeno-15

2 minutos

Agua
Monxido de carbono
Gas oxgeno

Flujo sanguneo, estudios de

activacin del volumen sanguneo
utilizando oxgeno

Carbono-11

10 minutos

Metionina
Agentes
varios
para
estudios con receptores

Metabolismo tumoral.
Densidad del receptor, unin

Nitrgeno-13

20 minutos

Amonia

Flujo sanguneo miocrdico

Flor-18

110 minutos

FDG
Fluoro-Dopa

Metabolismo de la glucosa.
Estudios con receptores
51

F-FDG: fluor 2-desoxiglucosa

18

Trazador ms empleado en PET

Mide el metabolismo celular.

Atraviesa la membrana
citoplasmtica en competencia
con la glucosa, traza los
primeros pasos del metabolismo
glicoltico:

El transporte a travs de la
membrana

Fosforilacin a FDG-6-P

La permeabilidad del compuesto

fosforilado es baja, queda
atrapado en la clula, por lo que
su concentracin refleja el
potencial metablico celular.

52

Mdulo de sntesis de 18F-FDG

53

EQUIPOS SEMIAUTOMTICOS

4/17/16

54

Arriba, biodistribucin normal de la

FDG-F18, aproximadamente 60
minutos despus de su aplicacin IV.
Abajo, corte tomogrfico axial de la
distribucin normal del mismo
radiofrmaco en el tejido cerebral.

56

Utilidad clnica
Oncologa:

90%

Deteccin
Estadaje

de primario desconocido

y re-estadaje,

Seguimiento
Recurrencia

de necrosis por radiacin

Evaluacin

de la eficacia de tratamientos
quimioteraputicos, etc

Cardiologa:

5%

Neurologa:

5%
58

Cardiologa

Mtodo ms potente para el estudio

del miocardio a nivel molecular.

Estudios:

Esfuerzo-reposo

Tras intervenciones farmacolgicas

Tras intervenciones quirrgicas.

FMR Metabolismo Diagnstico

N

Normal

Exploracin no invasiva del flujo y de

la actividad metablica regional del
miocardio.

Necrosis

Determinar:

Isquemia

Tamao del infarto

Diferenciacin entre isquemia y

necrosis

Valoracin del grado de viabilidad

tisular.

59

rea de flujo sanguneo miocrdico reducido en la pared

anterior (izquierda) con demostracin de tejido viable por la
captacin aumentada de FDG (derecha).
60

SNC

Estudio no invasivo de la fisiologa y la fisiopatologa del

SNC.

La imagen reproduce un mapa metablico o funcional, que

representa la distribucin en el cerebro de un mecanismo
bioqumico fisiolgico.

Se pueden realizar estudios basales y despus de mltiples

estmulos: visual, auditivo, somatosensorial, motor
cognitivo y antes y depus de tratamientos farmacolgicos.

Aplicaciones:

Demencias

Epilepsias

Enfermedad cerebro vascular

Enfermedades degenerativas

Transtornos psiquitricos

61

Imagen molecular
Es

una herramienta/tecnologa, disciplina

clnica y de investigacin.
Permite un mejor entendimiento y
visualizacin de los procesos fisiolgicos
normales y de los procesos moleculares que
preceden a las manifestaciones morfolgicas
in vivo de la enfermedad
Interdisciplinaria: mdicos, bioqumicos,
bilogos, farmacuticos, fsicos,
matemticos, qumicos, radioqumicos y
otros especialistas
62

Definiciones
Una

imagen no invasiva, cuantitativa y

repetitiva de las macromolculas blanco y de
procesos biolgicos en organismos vivos

Una

representacin, caracterizacin y
cuantificacin visual de los procesos
biolgicos a nivel celular y sub-celular dentro
de organismos vivos intactos

Weissleder:

el estudio no invasivo de las

enfermedades a nivel molecular.
4/17/16

63

Aporte en radioterapia

Mejor estadaje del tumor

Mejor definicin del volumen del blanco

Otorga informacin pronstica y predictiva

Para monitorear el tumor durante un tratamiento altamente

especfico

64

Respuesta a la quimioterapia. Paciente con enfermedad de Hodgkin. PET

antes de la quimioterapia muestra al padecimiento confinado por arriba del
diagrama. Despus de dos ciclos de quimioterapia, muestra resolucin
completa en todos los sitios afectados por la enfermedad.
65

a. PREQUIMIOTERAPIA

b. POSTQUIMIOTERAPIA
Paciente con CEA elevado.
El PET detecta una lesin
metastsica en hgado y
algunas lesiones en
linfonodos de cadenas
lumboaorticas as como en
regin ilaca derecha (a).
No hubo respuesta a la
quimioterapia, en el PET de
control se ve que han
aumentado los focos de
captacin de glucosa en
cadena lumboaortica
bilateral, mediastino y en la
regin ilaca y pelviana (b).

66

TERAPIA

67

Terapia Radionucledica
Es

un campo emergente en medicina nuclear.

Seleccin del radionclido y la molcula
portadora: deben poseer propiedades
farmacolgicas adecuadas y eficacia
teraputica.
177

Lu

177

Lu

177

Lu
177

Lu
68

TERAPIA METABLICA
La terapia con radiofrmacos es un tipo de tratamiento de
pacientes con cncer u otras dolencias, ya sea solo o
combinado con otros tratamientos como la ciruga o la
quimioterapia.
Tiene algunas ventajas sobre la radioterapia externa:
Dosis ms selectiva al tumor
Menos dao a los tejidos normales
Tratamiento de las metstasis mltiples.
Irradiacin de clulas vecinas fuego cruzado.

69

 Tratamiento

paliativo del dolor

seo, producido por metstasis
sea. 153Sm-EDTMP
Tratamiento de tumores
primarios y/o sus metstasis:
Cncer

de tiroides: 131INa
Hepatocarcinoma celular (HCC):
131I-lipiodol
Terapia dirigida: AcMo y pptidos
unidos a 177Lu, 90Y, 188Re, 131I:
linfoma, tumores neuroendocrinos,
de mama, pulmn, etc
Sinovioterapia:

177

Lu-HA
4/17/16

70

TIPOS DE PARTCULAS

Alfa

80 keV/m

2 a 3 eventos: muerte clular

Dao al ADN es irreparable

No hay reparacin de los eventos letales

No hay resistencia

No existe efecto del oxgeno

No hay efecto de la tasa de dosis

Alfa

Beta

Gama

Beta

0.2 keV/m

103 to 104 eventos para matar a la clula

El dao al DNA es reparable

Se necesita el efecto de fuego cruzado

La deposicin de la dosis de electrones es ms uniforme pero menos potente

La dosis para muerte celular con betas es 37 veces la dosis de alfas, in vitro

71

Energa depositada

LET > LET: 211At

LETmean 100
KeV/m vs 0.22 de 90Y
(454 veces mayor).
Bragg

peak: la mayor
cantidad de energa se
deposita en una corta
distancia ( 211At rango
promedio ~ 60 mm)

Cerca del 60-70% de la energa es

depositada al final del recorrido de
la partcula.
72

Criterio de Seleccin del Radionclido

Rango y LET de acuerdo a la geometra del tumor

T1/2 compatible con la farmacocintica de la molcula.

Penetrabilidad en el tumor
Tamao de la molcula
Internalizacin/Externalizacin

73

TERAPIA METABLICA
Qu

se desea?:

Entregar

una dosis de radiacin selectiva

como sea posible al tumor

como sea posible a los tejidos normales

Cmo

lograrlo?

Elegir

el mejor blanco

Usar

el mejor radiofrmaco

Usar

la mejor estrategia para su entrega

Seleccionar

al paciente adecuado
74

Caractersticas de un buen blanco

Alta expresin en el tumor

Alta densidad

Alta incidencia

Accesible

Baja expresin en los tejidos normales

Tipos de blancos:
Extracelular

Transportadores

Receptores

Antgenos asociados a tumores

Intracelular

Rutas metablicas

ADN/ARN

Otras organelas

75

EFECTIVIDAD DEL TRATAMIENTO

Alta concentracin en el
tumor y bajo en los tejidos
normales

Factores

Seleccin del radiofrmaco

Radionclido

Portador

Radiosensibilidad del tejido

Normal

Patolgico

76

Immunoconjugates

4/17/16

77

RADIOINMUNOTERAPIA

Tumores Hematolgicos

Linfomas no Hodgkin (LNH) y ciertas

leucemias.

En el LNH, se han utilizado Ac contra Ag

HLA-DR, CD20, CD22 y CD37, marcados
con 131I, 177Lu o 90Y.

Resultados favorables en formas poco

agresivas de LNH, aunque estudios ms
recientes sugieren la posibilidad de xito
en tumores ms agresivos.

"Bexxar" (131I) y "Zevalin (90Y). Ambos

son anticuerpos murinos dirigidos contra
el Ag CD20 expresado en superficie de
linfocitos B normales y malignos.

Toxicidad: predominantemente
mielotoxicidad (menor con el Bexxar) y
mnima toxicidad no hematolgica.

78

El Bexxar requiere bloqueo tiroideo.

Zevalin parece ser efectivo en el

tratamiento de pacientes con LNH
foliculares refractarios al
tratamiento con rituximab.

Mabs marcados con radiometales,

como 90Y muestran mejor dosimetra
tumoral que los marcados con 131I,
no pareciendo requerir el primero un
estudio dosimtrico preterapia.

Cuando se combina la RIT con otras

modalidades teraputicas, como
agentes quimioterpicos y trasplante
de clulas autlogas parece ser ms
efectivo que cualquier modalidad
empleada sola.

79

RADIOINMUNOTERAPIA

Tumores slidos
La RIT podra tener aplicacin en tumores con volmenes
pequeos o micrometstasis en cnceres de ovario o colorectales.
Los principales anticuerpos estudiados van dirigidos contra el CEA,
TAG-72, MUC1, tenascin y PSMA.
Tumores cerebrales y otras neoplasias del sistema nervioso
central
Mejor eficacia mediante la administracin locorregional o
sistmica del tratamiento en pequeos tumores o pacientes con
mnima enfermedad.
Cncer de ovario
Pacientes con ca. ovario estadio IC-IV tratados con RIT
intraperitoneal con Ac MUC1-90Y tras la ciruga y quimioterapia y
un grupo control sin RIT, se observ una supervivencia del 80% a 5
aos en el primero respecto al 55% del grupo control.
La terapia fue ms efectiva en pacientes con ndulos menores de
2 cm, no obtenindose respuestas en tumores mayores.

80

Anlogos de Somatostatina
Diversos tumores, tanto de origen
neuroendocrino como no-neuroendocrino,
tienen alto Nreceptores de somatostatina:
Mayora de tumores neuroendocrinos
Neuroblastomas
Algunos carcinomas medulares
Cncer de prostata
Cncer a clulas pequeas del pulmn
Lu-DOTA-Lanreotido, anlogo de la
somatostatina empleado en el tratamiento de
tumores neuroendocrinos
177

81

Dolor seo
Metstasis

sea: comn en pacientes con cncer

progresivo: mama, prstata, pulmn, rin,
tiroides.
Dolor causado por estas metstasis, con poca
respuesta a los analgsicos.
La terapia radioisotpica es un mtodo eficiente
para tratar el dolor de estos pacientes.
89SrCl2
32P
153Sm,

Lu-EDTMP
188Re-HEDP.
177

4/17/16

82

HEPATOCARCINOMA

Microesferas:30 m
90

Y,

Ho,

188

Re,

177

Lu

Suspensin
188

166

Re-sulfuro

Lipiodol:
131

I,

90

Y,

177

Lu,

Re-HDD

188

83

 RADIOSINOVECTOMIA
Inyeccin

intracavitaria de radiocoloide

Las

partculas coloidales son fagocitadas por los

macrfagos en la membrana sinovial inflamada.

Irradiacin
Prevenir

Dao

local, no sistmica

fugas de la articulacin

celular y esclerosis de la membrana celular

El

tamao de la partcula y el rango de penetracin

de la radiacin son las bases para seleccionar el RF
apropiado
84

85

Braquiterapia Endovascular post-angioplasta

86

Instituto Peruano de Energa Nuclear

Gracias
ealiaga@ipen.gob.pe