Anda di halaman 1dari 15

TUGAS INTERAKSI OBAT

INTERAKSI OBAT ANTIKOAGULAN

OLEH:
LIA PUSPITASARI
1308515045

PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI APOTEKER


JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS UDAYANA
2013

BAB I
PENDAHULUAN
Interaksi obat merupakan satu dari delapan kategori masalah terkait obat
(drug-related problem) yang diidentifikasi sebagai kejadian atau keadaan terapi
obat yang dapat mempengaruhi outcome klinis pasien. Sebuah interaksi obat
terjadi ketika farmakokinetika atau farmakodinamika obat dalam tubuh diubah
oleh kehadiran satu atau lebih zat yang berinteraksi (Piscitelli, 2005).
Dua atau lebih obat yang diberikan pada waktu yang sama dapat berubah
efeknya secara tidak langsung atau dapat berinteraksi. Suatu interaksi terjadi
ketika efek suatu obat diubah oleh kehadiran obat lain, makanan, minuman atau
agen kimia lainnya dalam lingkungannya (Stockley, 2008). Interaksi obat
dianggap penting secara klinik bila berakibat meningkatkan toksisitas dan atau
mengurangi efektivitas obat yang berinteraksi terutama bila menyangkut obat
dengan batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah) seperti glikosida
jantung, obat-obatan sitostatik dan antikoagulan.
Antikoagulan

merupakan

obat

yang

digunakan

untuk

mencegah

pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat


fungsi beberapa faktor pembekuan darah (Syarif dkk., 2011). Bahaya utama
pemberian

antikoagulan

adalah

terjadinya

pendarahan

fatal

dan

dapat

menyebabkan kerusakan permanen atau terancamnya jiwa pasien.


Pada beberapa kondisi pasien, seringkali digunakan obat antikoagulan
bersamaan dengan obat lainnya, akan tetapi terapi antikoagulan oral yang stabil
sulit dicapai bahkan dengan monitoring yang ketat. Pendarahan kadang terjadi
karena meningkatnya kadar antikoagulan dalam tubuh dan perpanjangan derajat
aPTT (Activated Partial Thromboplastin Time) (Syarif dkk., 2011). Pendarahan
juga dapat diakibatkan karena terjadinya interaksi yang meningkatkan respon obat
antikoagulan

itu

sendiri.

Penggunaan

obat

antikoagulan

membutuhkan

pengontrolan dalam penggunaannya, misalnya dengan melakukan monitoring

terhadap prothrombine time dan INR guna meningkatkan patient savety, dan
efektivitas terapi.
BAB II
PEMBAHASAN
Obat antikoagulan digunakan untuk mencegah pembekuan darah dengan
jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa faktor
pembekuan darah (Syarif dkk., 2011). Antikoagulansia mencegah pembekuan
darah dengan jalan menghambat pembentukan fibrin. Antagonis vitamin K ini
digunakan pada keadaan dimana terdapat kecenderungan darah untuk membeku
yang meningkat, misalnya pada trombosis.
Antikoagulan dapat dibagi dalam dua golongan, yakni obat dengan kerja
langsung dan kerja tak langsung (Tjay dan Rahardja, 2007).
1. Obat-obat dengan kerja langsung
Obat-obat ini dapat bereaksi dengan tromboplastin dan membentuk suatu
persenyawaan kompleks antitromboplastin, yang menghindarkan terbentuknya
trombin dari prototrombin (Tjay dan Rahardja, 2007). Antikoagulan langsung
terutama meningkatkan efek antithrombin III, menghambat efek thrombin
(faktor IIa) dan faktor X teraktivasi (faktor Xa) (Stockley, 2008). Contohnya
adalah heparin, heparin BM rendah (enoxaparin, nadroparin) dan zat-zat
heparinoid.
2. Obat-obat dengan kerja tak langsung
Antikoagulan tidak langsung menghambat sintesis faktor VII, IX, X, dan II
(prothrombin) dihati, yang tergantung vitamin K, dan dapat pula disebut
antagonis vitamin K. Beberapa antikoagulan tidak langsung yaitu warfarin,
asenokumarol dan fenprokumon. Struktur kimia dari zat kumarin ini sangat
mirip dengan vitamin K, namun berkhasiat sebagai saingan/antagonis vitamin
tersebut. Sebagai antagonis vitamin K, zat ini menghalangi pembentukan faktor
pembekuan di dalam hati yaitu protrombin, serta mengurangi pembentukan

fibrin. Karenanya, proses pembekuan darah terhambat secara tidak langsung


(Tjay dan Rahardja, 2007; Stockley, 2008).
Apabila terjadi perlukaan, maka proses pembekuan darah akan diawali
dengan serangkaian reaksi biokimia yang sangat kompleks, dimana akan
terbentuk bekuan darah atau clot dari benang-benang protein insoluble yang
memblok sel darah dari luka. Darah membeku karena fibrinogen yang larut
berubah menjadi fibrin yang tidak larut. Pada proses pembekuan darah beberapa
protein dalam sirkulasi berinteraksi dalam rangkaian reaksi proteolitik yang
berurutan. Pada tiap langkah, satu faktor pembekuan zimogen mengalami
proteolisis terbatas dan menjadi suatu protease yang aktif. Protease ini
mengakibatkan faktor pembekuan berikutnya sampai akhirnya suatu bekuan fibrin
yang padat terbentuk (Baxter et al., 2008; Syarif dkk., 2011).
Secara garis besar proses pembekuan darah berjalan melalui tiga tahap yaitu
aktivasi tromboplastin, pembentukan trombin dari protrombin, pembentukan
fibrin dari fibrinogen. Secara in vitro aktivasi tromboplastin, yang akan mengubah
protrombin (faktor II) menjadi trombin (faktor IIa), terjadi melalui mekanisme
yaitu mekanisme ekstrinsik dan intrinsik (Syarif dkk., 2011).
Pada mekanisme ekstriksik, tromboplastin jaringan (faktor III, berasal dari
jaringan yang rusak) akan bereaksi dengan faktor VIIa yang dengan adanya
kalsium (faktor IV) akan mengaktifkan X. Faktor Xa bersama-sama faktor Va,
ion kalsium dan fosfolipid trombosit akan mengubah protrombin menjadi trombin.
Oleh pengaruh trombin, fibrinogen (faktor I) akan diubah menjadi fibrin monomer
(faktor Ia) yang tidak stabil. Fibrin monomer, atas pengaruh faktor XIIIa akan
menjadi stabil dan resisten terhadap enzim proteolitik misalnya plasmin (Syarif
dkk., 2011).
Pada mekanisme intrinsik, semua faktor yang diperlukan untuk pembekuan
darah berada didalam darah. Pembekuan dimulai bila faktor Hageman (faktor XII)
kontak dengan suatu permukaan yang bermuatan negatif, misalnya kolagen
subendotel pembuluh darah yang rusak. Reaksi tersebut dipercepat dengan

pembentukan kompleks antara faktor XII, faktor Fitzgerald dan prekalikrein.


Faktor XIIa selanjutnya akan mengaktivasi XI, dan faktor XIa bersama ion
kalsium akan mengaktivasi faktor IX. Faktor IX aditif, bersama-sama faktor VIII,
ion kalsium dan fosfolipid akan mengaktifkan faktor X. Urutan mekanisme
pembekuan darah selanjutnya sama seperti yang terjadi pada mekanisme
ekstrinsik (Syarif dkk., 2011).
Tujuan yang ingin dicapai dari pemberian terapi antikoagulan adalah
memberi perlindungan terhadap pembekuan intravaskular tanpa terjadinya resiko
perdarahan. Untuk menghindari terjadi efek yang tidak diinginkan, perlu
dilakukan

monitoring

pada

penggunaan

antikoagulan

dengan

beberapa

coagulation test seperti:


a) Prothrombin time
Pemeriksaan Prothrombin Time (PT, Pro-Time, tissue factor induced coagulation
time) adalah metode yang paling banyak digunakan pada kasus klinik. Dilakukan
dengan cara mengukur waktu yang dibutuhkan untuk pembentukan clot fibrin
pada sampel plasma mengandung ion kalsium dan thromboplastin. PT biasanya
dilaporkan sebagai INR
1. International normalised ratio (INR).
INR digunakan untuk menstandarkan terapi antikoagulan oral. INR
dihitung dengan rumus :
INR = (PT pasien dalam detik/rata-rata PT normal)ISI
Nilai PT yang diperoleh dari pasien dibandingkan dengan kontrol, ini
kemudian memberikan nilai INR, lebih tinggi INR, nilai PT semakin
tinggi jadi, jika rasio pasien = 2, ini berarti bahwa PT pasien dua kali lebih
lama dari waktu normal yang distandarkan.
2. Quick Value.
Quick Value disajikan sebagai suatu persentase; semakin kecil
nilainya, semakin lama waktu yang dibutuhkan darah untuk membeku.
Peningkaatan Quick Value berkaitan dengan penurunan nilai INR dan
sebaliknya.

b) Activated partial thromboplastin time (aPTT)


Merupakan metode monitoring antikoagulan oral yang kedua paling umum
digunakan, mengukur faktor pembekuan darah pada jalur intrinsik seperti pada PT
yang mengukur jalur ekstrinsik.
c) Metode lain dalam pemeriksaan pembekuan darah
Pemeriksaan lain, yang terkadang memberikan sensitivitas lebih tinggi
pada aspek spesifik terapi, termasuk prothrombin-proconvertin ratio (PP),
thrombotest, thrombin clotting time test (TCT, activated clotting time, activated
coagulation time), platelet count dan bleeding time test. Pemakaian pemeriksaan
yang paling sesuai tergantung pada situasi dan hasil yang diinginkan.
Interaksi obat dengan antikoagulan dapat mengurangi efek dari
antikoagulan itu sendiri atau malah meningkatkan efek dari antikoagulan sehingga
sangat berbahaya karena dapat mengakibatkan efek yang serius bahkan fatal.
Perlu dilakukan monitoring terapi pada penggunaan obat antikoagulan dengan
obat lainnya terutama dengan dosis yang tinggi dan jangka waktu yang relative
panjang (Stockley, 2008).
Tabel 2.1 Interaksi Obat dengan Antikoagulan Oral
Interaksi obat dengan Antikoagulan oral
I. Obat yang Mengurangi Respon terhadap Antikoagulan Oral
A. Dengan menghambat absorbs : griseofulvil
B. Dengan menginduksi enzim mikrososom hati : barbiturate, etklorvinol,
glutetimid
C. Dengan merangsang pembentukan faktor pembekuan darah : vitamin K
II.Obat yang Meningkatkan Respons terhadap Antikoagulan Oral
A. Dengan menggeser antikoagulan dari ikatannya dengan plasma
albumin : kloralhidrat, klorfibrat, asam mefenamat, fenilbutazon dan
diazoksid
B. Dengan meningkatkan afinitas terhadap reseptor : d-tiroksin
C. Dengan menghambat menghambat enzim mikrosom hari : kloramfenikol
dan klofibrat
D. Dengan menghambat availabilitas vitamin K : steroid anabolic, klofibrat,
d-tiroksin dan antibiotic spectrum luas
E. Dengan menghambat pembentukan faktor pembekuan darah : steroid
anabolik, glucagon, kuinidin, dan salisilat

F. Dengan mengingkatkan katabolisme faktor pembekuan darah : steroid


anabolic, dan d-tiroksin.
Berikut akan dijelaskan beberapa obat yang menimbulkan interaksi dengan
obat antikoagulan:
I. Obat yang Mengurangi Respon Antikoagulan Oral
A. Coumarins Barbiturat
Mekanisme
: Barbiturat menginduksi enzim mikrosom dhati
sehingga

mengurangi

masa

paruh

kumarin.

Barbiturat meningkatkan metabolism dan clearance


Gejala

dari antikoagulan kumarin dalam tubuh.


: Pembentukan thrombus pada pasien yang tidak

Tingkat Keparahan
Signifikansi Klinis
Penanganan

dilakukan peningkatan dosis.


: mayor
: establish
: Dapat dilakukan kontol terhadap antikoagulan

yang digunakan, dengan meningkatkan dosis antikoagulan sebesar 30-60%.


Dapat juga dilakukan penggatian dengan obat yang tidak mengalami interaksi
dengan antikoagulan seperti benzodiazepines
(Baxter, 2008)

B. Coumarin-Griseofulvin
Mekanisme

: Belum diketahui secara pasti. Griseofulvin


berperan

sebagai

enzim

inducer

hati,

yang

kemudian meningkatkan metabolism dari warfarin


sehingga efek dari warfarin tersebut menurun.
Gejala

: thrombus, koagulasi darah (penurunan efek obat


antikoagulan)

Tingkat Keparahan

: mayor

Signifikansi Klinis

: suspected

Penanganan

: Dilakukan monitoring protrombin times pada


pasien

yang

mengkonsumsi

warfarin

dan

griseofulvin bersamaan. Dilakukan peningkatan


dosis warfarin jika diperlukan.
Evidence Based

: Efek antikoagulan dari warfarin menurun secara


berturut-turut, pada dua pasien yang mengkonsumsi
warfarin dan griseofulvin 1 gram sehari dengan
dosis terbagi. Sebuah case report, melaporkan
terjadinya

penurunan

efek

antikoagulan

pada

seorang pria yang menggunakan warfarin, ketika ia


mengkonsumsi griseofulvin 250 mg 2 x sehari,
selama

12

minggu.

Pria

tersebut

akhirnya

membutuhkan peningkatan dosis warfarin yang


digunakan hingga 41%. Terdapat laporan lain yang
menyebutkan bahwa terjadi coagulation defect pada
pasien

yang

mengkonsumsi

warfarin

dan

griseofulvin
C. Coumarins - Glutethimide
Mekanisme

: Glutethimide merupakan enzim inducer hati, yang


meningkatkan metabolism dan clearance

dari

antikoagulan dari tubuh, sehingga mengakibatkan


penurunan efek antikoagulan.
Gejala

pembentukan

antikoagulan).

thrombus
Dapat

(penurunan

dipertimbangkan

melakukan peningkatan dosis antikoagulan.


Tingkat Keparahan

: Mayor

Signifikansi Klinis

: Suspected

efek
untuk

Penanganan

melakukan

monitoring

pada

pasien

yang

menggunakan glutethimide dan kumarin bersamaan


Evidence Based

: 10 subjek yang mengkonsumsi warfarin, dengan


rata-rata protombin times 18,8 detik, mengalami
penurunan

2,7

detik

setelah

mengkonsumsi

glutethimide 500 mg selama 4 minggu. Penelitian


lain menunjukkan bahwa dosis warfarin hingga 1
gram sehari selama 1-3 minggu menurunkan waktu
paruh

dari

dosis

tunggal

warfarin

hingga

sepertiganya. Glutethimide 500-750 mg sehari


selama 10 hari menunjukkan terjadinya penurunan
waktu paruh dari ethyl biscoumacetate.

II. Obat yang Meningkatkan Respon Antikoagulan Oral


A. Coumarins - H2 Bloker
Mekanisme

: H2 bloker (cimetidine) berikatan dengan isoenzim


citokrom P450 dan menghambat enzim yang
memetabolisme
fenidion,

warfarin,

sehingga

terjadi

asenokumarol

dan

perpanjangan

dan

peningkatan efek warfarin dalam tubuh.


Gejala

: pendarahan

Tingkat Keparahan

: mayor

Signifikansi Klinis

: suspected

Penanganan

: Dilakukan monitoring dan dilakukan penurunan


dosis warfarin pada pasien yang mengkonsumsi
warfarin dan simetidin secara bersamaan.

Evidence Based

: Efek antikoagulan dari warfarin dapat ditingkatkan

dengan pemberian simetidin secara bersamaan. Serum warfarin meningkat


sekitar 25-80% dan PT meningkat lebih dari 30 detik. Beberapa kasus juga
menyebutkan terjadinya perdarahan. Interaksi yang sama juga ditunjukkan
pada pemberian dengan asenokumarol (nikumalon) dan fenindion, namun
terjadi perbedaan pada pemberian fenrokumon. Pasien yang mengkonsumsi
famotidin, (40 mg) nizatidin, ranitidin dan roxatidin secara normal tidak
berinteraksi dengan warfarin namun beberapa kasus dilaporkan potensinya
dalam menimbulkan perdarahan.
B. Coumarins + Chloramphenicol
Mekanisme

Belum

dapat

dipastikan.

Chloramphenicol

menghambat liver enzyme yang berkaitan dengan


metabolism antikoagulan sehingga memperpanjang
dan meningkatkan efek dari antikoagulan. Pada
penelitian in vitro yang menggunakan microsmes
hari manusia menunjukkan bahwa kloramfenikol
tidak menghambat hydroksilaksi dari S-Warfarin,
akan tetapi menghambat metabolism R-warfarin
melalaui CYP3A4. Selain itu, antibiotik ini dapat
membunuh bakteri usus sehingga mengurangi
sumber vitamin K. Kloramfenikol dapat memblok
produksi protrombin di hati.
Gejala

: pendarahan

Tingkat Keparahan

: Mayor

Signifikansi Klinis

: Probable

Penanganan

: Melakukan pemantauan terhadap protrombin times


ketika kloramfenikol diberikan pada pasien yang
mengkonsumsi

coumarins,

kemudian

dapat

dipertimbangkan untuk melakukan penurunan dosis


antikoagulan yang digunakan.
Evidence Based

: Sebuah studi pada 4 pasien menunjukkan


peningkatan waktu paruh dari dicoumarol dari 8
menjadi 25 jam ketika mereka mengkonsumsi
chloramphenicol oral 2 gram selama 5 sampai 8
hari. Tiga dari 9 pasien yang mengkonsumsi
antikoagulan

menunjukkan

pernurunan

prothrombin-proconvertin values dari 10 menurun


sebanyak

30%

(terjadi

meningkatan

efek

antikoagulan) ketika diberikan chloramphenicol oral


1-2 gram sehari selama 4 sampai 6 hari. Dilaporkan
juga bahwa seorang wanita berumur 83 tahun yang
menggunakan warfarin menunjukkan peningkatan
INR hingga 8,9 , dimana INR normalnya yaitu 1,9
sampai

2,8

menggunakan

ketika
tetes

wanita

mata

tersebut

yang

mulai

mengandung

chloramphenicol 5 mg/mL 4 kali sehari. Pernah


dilaporkan juga terjadi hupoptothombinaemia dan
pendarahan ketiika piberikan cholramfenicol secara
intrasmusculan,

intraverna

bersama

dengan

anticoagulant.
C. Coumarins NSAID
Mekanisme

: belum dapat dipastikan. Beberapa NSAID menghambat


sitokrom P450 isoenzym CYP2C9 dan menghambat
metabolisme dari warvarin, sehingga efek nya akan
meningkat dalam tubuh. Selain itu NSAID memiliki efek
yang dapat mengiritasi gastrointestinal yang dapat
mengakibatkan pendarahan dan akan lebih parah dengan
adanya efek antikoagulan.

Gejala

: pendarahan gastointestinal, melena

Tingkat keparahan
Signifikansi klinis
Penanganan

: Mayor
: Probable
: Menghindari

Evidence based

antikoagulan.
: Pada studi kohort retrospektif pasien rawat inap pada

penggunaan

bersamaan

NSAID

dan

peptik ulcer disease, menunjukkan bahwa sekitar 10%


pasien menggunakan antikoagulan dan NSAID secara
bersamaan. Dalam sebuah studi, disebutkan bahwa 12,2
%

pasien

yang

mengkonsumsi

acenocoumarol

mengalami komplikasi pendarahan dengan NSAID, dan


hanya 2,5% yang tidak mengalami pendarahan. NSAID
yang digunakan yaitu diclofenac (lebih dari 50% pasien),
ibuprofen, indometacin, naproxen (10-12%), ketoprofen,
piroxicam, dan tiaprofenic.
(Baxter, 2008)
D. Coumarins Glukagon
Mekanisme

: Terjadi perubahan produksi faktor pembekuan darah,


dimana terjadi penghambatan faktor pembekuan darah dan
terjadi peningkatan afinitas dari warfarin

Gejala

: pendarahan

Tingkat keparahan

: Mayor

Signifikansi klinis

: Probable

Penanganan

: Pada penggunaan bersamaan glukagon dan warfarin,


hendaknya dilakukan penurunan dosis dari warfarin, dan
juga dilakukan monitoring prothrombin times.

Evidence based

: Pada analisis 24 pasien yang menggunakan warfarin dan


diberi glukagon , tidak terdapat efek yang mencolok pada 11
pasien yang diberikan kurang dari 30 mg glukagon selama

1-2 hari. Namun 8 dari 9 pasien mengalami peningkatan


efek antikoagulan (peningkatan prothrombine time 30-50
detik) ketika diberikan dosis glukagon yang lebih tinggi
yaitu 62-362 mg selama 3-8 hari).

BAB III
KESIMPULAN

1. Antikoagulan
pembekuan

merupakan
darah

dengan

obat

yang

jalan

digunakan

menghambat

untuk

mencegah

pembentukan

atau

menghambat fungsi beberapa faktor pembekuan darah.


2. Interaksi obat antikoagulan memiliki tingkat keparahan major karena
efeknya

seringkali

mengakibatkan

terjadinya

pendarahan

ataupun

terbentuknya trombus yang dapat mengancam jiwa atau menyebabkan


kerusakan permanen bahkan kematian.
3. Penanganan yang dapat dilakukan untuk mencegah terjadinya efek yang
tidak diinginkan dari interaksi obat antikoagulan yaitu menghindari
penggunaan bersamaan, penurunan dosis antikoagulan, dan melakukan
monitoring ketat pada prothrombin times serta INR pasien.

DAFTAR PUSTAKA
Baxter, Karen. 2008. Stockleys Drug Interactions 8th Edition. Chicago:
Pharmaceutical Press.
Piscitelli, SC and Rodvold 2002. Drug Interactions in Infectious Diseases.
Totowa: Humana Press Inc.
Tjad dan Rahardja