PENDAHULUAN
Richets
disease/Ricketsia
merupakan
kelainan
dengan
gangguan
dikenal
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
1. DEFINISI
Istilah rickets berasal dari bahasa Inggris kuno wricken yang berarti bengkok.
Pada beberapa negara Eropa , rickets juga disebut dengan English disease, suatu istilah
berdasarkan fakta bahwa pada abad ke 19 rickets merupakan penyakit endemik di
sebagian besar daerah di Inggris. 2
2. PERTUMBUHAN TULANG
Pengaruh kelainan metabolik dan endokrin pada skeletal sangat berbeda pada
anak-anak dan orang dewasa. Hal itu disebabkan karena kebanyakan faktor endokrin dan
metabolik berpengaruh pada growth plate. Proses maturasi kondrosit pada growth plate
diatur baik oleh faktor lokal maupun sistemik. Apabila terjadi disregulasi faktor sistemik
maka akan terjadi abnormalitas pada growth plate. 1
II.1. FAKTOR-FAKTOR YANG MENGATUR DENSITAS TULANG
II.1.1 SEL
Densitas tulang dipengaruhi oleh osteoblast, osteosit dan osteoclast yang berperan
menambah ataupun mengurangi densitas tulang. Sel-sel tersebut diatur baik oleh faktor
sistemik maupun faktor lokal, beberapa diantaranya diperkuat oleh lingkungan mekanis.
II.1.1.1 Osteoblasts
Osteoblasts merupakan sel utama yang bertanggung jawab untuk menempatkan
tulang baru pada osteoid. Sel ini berasal dari pluripotential stromal precursor cells
(sering disebut mesenchymal stem cells) dan merupakan sel aktif yang membentuk tulang
baru selama proses pertumbuhan dan remodeling tulang. Sel ini menghasilkan alkaline
phosphatase, suatu enzim yang digunakan untuk mengidentifikasi adanya osteoblast dan
aktivitas osteoblast. Pada saat tulang matur, osteoblast akan tinggal pada tulang baru .
Pada saat osteoblast terperangkap di osteoid , osteoblast menjadi tidak aktif dan disebut
dengan osteosit. Osteosit tetap dalam keadaan tidak aktif sampai ada stimulasi hormonal
maupun faktor mekanik untuk memulai proses reabsorpsi ataupun pembentukan tulang.
Walaupun osteoblast dan osteosit diperkirakan merupakan sel yang bertanggung jawab
terhadap pembentukan tulang baru, akan tetapi sel-sel tersebut dapat pula berperan dalam
proses reabsorpsi tulang. Sel-sel ini dapat mereabsorpsi tulang lebih cepat daripada
osteoclast yang memerlukan diferensiasi seluler dan rekruitmen terlebih dahulu untuk
dapat mereabsorpsi tulang. 1,4
II.1.1.2. Osteoclast
Osteoclast merupakan sel yang berasal dari monosit. Setelah mengalami proses
diferensiasi dan
Osteoclast membentuk tepi yang tidak beraturan yang melekat pada osteoid dan
mensekresi protein yang berfungsi mendegradasi matriks tulang. Dengan demikian
osteoclast membentuk kavitas reabsorpsi aktif yang disebut dengan lakuna Howship.
Aktivitas osteosit dan osteoclast sangat berhubungan, kebanyakan sinyal yang
mengaktifkan osteoclast dimediasi oleh osteosit. Sebagai contoh parathyroid hormon
(PTH) tidak secara langsung mengatur aktivitas osteoclast akan tetapi menyalurkan
informasi melalui osteosit yang menghasilkan faktor sekunder yang mengatur diferensiasi
dari monosit menjadi osteoclast.1,4
II.1.2. HOMEOSTASIS KALSIUM
Kalsium memegang peran penting pada iritabilitas, konduktivitas dan
kontraktilitas otot serta iritabilitas dan kontraktilitas syaraf. Sedikit perubahan level
kalsium intraseluler dan ekstraseluler akan menyebabkan disfungsi sel-sel tersebut.
Dengan demikian penurunan konsentrasi ion kalsium akan menyebabkan tetani serta
konvulsi, sedangkan peningkatan konsentrasi ion kalsium akan menyebabkan muscle
weakness, somnolens, dan fibrilasi ventrikular. Hal itu penting diketahui sebagai acuan
untuk pengaturan homeostasis kalsium dalam mempertahankan densitas tulang.1
Kalsium diabsorpsi dari usus, disimpan pada tulang dan diekskresikan terutama
oleh ginjal. Sehingga penyakit-penyakit yang mempengaruhi absorpsi usus dan fungsi
ginjal akan menyebabkan gangguan homeostasis normal kalsium dan massa tulang. Pada
beberapa kondisi yang menyebabkan hilangnya massa tulang secara massif seperti tirah
baring lama atau penyakit-penyakit akibat metastasis akan mengganggu level serum
kalsium.1
Hampir seluruh kalsium tubuh disimpan dalam tulang dalam bentuk
hydroxyapatite, yang merupakan suatu garam yang terdiri atas kalsium, phosphorus,
hidrogen, and oksigen (CaHPO) di dalam suatu kristal tipis yang diikat dengan serat
kolagen pada cortical maupun
dengan reaktivitas permukaan kristal dan proses hidrasi menyebabkan perubahan cepat
pada cairan ekstraseluler. Proses ini akan mengubah struktur tulang yang padat menjadi
reservoir yang sangat interaktif untuk kalsium, phosphate dan beberapa ion yang lain.1
Kalsium tidak dapat berdifusi secara pasif melewati membran sel dan
memerlukan suatu transport aktif yang akan membantu kalsium keluar masuk melewati
sel. PTH, vitamin D, dan phosphate merupakan tiga faktor yang memegang peranan
penting dalam proses transport kalsium sehingga dengan demikian akan menjaga level
normal kalsium ekstraseluler.1
II. 1.2.1. Parathyroid Hormone (PTH)
PTH diproduksi oleh sel-sel glandula parathyroid dan kadar PTH diatur oleh
serum level dari kalsium. Ketika serum level kalsium rendah maka akan terjadi
peningkatan ekskresi PTH dan produksi protein sehingga menyebabkan peningkatan
level serum PTH. Glandula parathyroid berjumlah empat buah dan masing-masing
glandula dapat menghasilkan PTH yang cukup untuk mempertahankan homeostasis
kalsium. Hal ini penting pada penatalaksanaan pembedahan keganasan thyroid
untuk
II.1.2.2. Vitamin D
Vitamin D aktif diproduksi dari provitamin melalui konversi pada kulit, hepar
dan ginjal. Pada kulit, provitamin D yang didapat dari lemak hewani (ergosterol) atau
disintesa oleh hepar (7-dehydrocholesterol )akan dikonversi menjadi calciferol dan
cholecalciferol oleh sinar matahari. Kekurangan sinar matahari menyebabkan proses
konversi ini tidak terjadi.1-5
Calciferol dan cholecalciferol ini kemudian akan dibawa menuju ke hepar. Di
hepar akan dikonversi menjadi 25-hydroxyvitamin D oleh enzim hydrolase specifik.
Penyakit hepar berat atau pemakaian obat-obatan yang menghambat aktivitas hydrolase
akan menghambat produksi 25-hydroxyvitamin D, yang juga dapat menyebabkan
defisiensi vitamin D. 1-5
Beberapa obat anti epilepsi seperti phenytoin dan carbamazepine dapat
menginduksi system enzim hepar sitokrom P450 sehingga mempengaruhi metabolisme
tulang secara tidak langsung dengan mempercepat konversi vitamin D dan metabolit
aktifnya 25-hydroxycholecalciferol menjadi metabolit tidak aktif.6
Konversi terakhir terjadi di ginjal. Dengan adanya hydrolase spesifik dan
beberapa
kofaktor
biokimia,
25-hydroxyvitamin
diubah
menjadi
24,25-
bahwa vitamin D juga memegang peran penting pada extra-skeletal yaitu memperkuat
respon imun serta sebagai agen kemoprotektif terhadap beberapa kanker. 1,5
Keseluruhan proses tersebut meningkatkan konsentrasi kalsium dan phosphat pada cairan
ekstraseluler. Peningkatan kalsium dan phosphat pada cairan ekstraseluler akan memacu
kalsifikasi pada osteoid. 7
Pada defisiensi vitamin D terjadi hipokalsemia yang memacu ekskresi PTH,
sehingga menyebabkan hilangnya phosphat melalui ginjal, selanjutnya akan mengurangi
deposisi kalsium pada tulang. Pada stadium awal rickets, konsentrasi kalsium serum
akan menurun. Setelah terjadi respon dari PTH konsentrasi kalsium akan kembali normal
walaupun konsentrasi phosphat tetap rendah. Alkaline phosphatase yang diproduksi oleh
sel osteoblast akan keluar ke cairan ekstraseluler sehingga konsentrasinya akan
meningkat.7
Absorpsi kalsium di gastrointestinal yang jelek akan menyebabkan defisiensi
vitamin D. Pada penyakit hepar terjadi penurunan jumlah 25-hydroxycholecalciferol dan
kelebihan lemak pada faeces (steatorhoe) yang akan mempengaruhi absorpsi vitamin D
yang merupakan vitamin yang larut dalam lemak. 3
Patofisiologi kedua adalah penurunan phosphat. Hal ini terjadi akibat kegagalan
reabsorpsi phosphat pada glomerulus ginjal yang menimbulkan hypophosphatemia dan
hyperphosphaturia. Selain itu terjadi kegagalan sintesis 1,25 dihydroxycholecalciferol
serta adanya insensitivitas biologis sel pada usus halus. Pada kondisi ini produksi 1,25dihydrocholecalciferol mencukupi tetapi sel-sel usus tidak mensintesa sistem transport
sehingga absorpsi kalsium terganggu. Pada renal osteodystrophy oleh karena insufisiensi
kronis ginjal terjadi hiperphosphatemia yng menyebabkan timbulnya hipokalsemia. 3
merupakan
penyakit
yang
disebabkan
karena
kegagalan
atau
keterlambatan proses kalsifikasi pada pembentukan tulang baru sepanjang growth plate
tulang panjang. Manifestasi kelainan yang terjadi berupa perubahan morfologi pada
growth plate, disertai dengan penurunan pertumbuhan longitudional dan deformitas
angular pada tulang panjang.
Abnormalitas skeletal pada penyakit rickets berat dapat tampak pada awal masa
kanak-kanak dan sering terjadi sebelum usia 2 tahun. Anak tersebut mempunyai riwayat
hipokalsemia pada saat bayi dengan adanya riwayat kejang, tetani, dan stridor terutama
saat usia 6 bulan. Seringkali disertai tanda hipotonia dengan keterlambatan kemampuan
motorik pada saat duduk, merangkak dan berjalan. Terdapat kelemahan otot proksimal
dan kadangkala disertai dengan produksi keringat yang berlebihan. Dapat pula disertai
gejala cardiomyopathy dan infeksi gastroistestinal.
Deformitas skeletal dapat terjadi pada setiap growth plate. Manifestasi klinis awal
pada tulang adalah craniotabes, rachitic rosary serta penebalan pada wrist, elbow, dan
genu serta pemendekan pada tulang panjang. Craniotabes terjadi akibat adanya pelunakan
dan penipisan cranium. Kelainan itu mudah terlihat pada daerah occipital dan os parietal
posterior. Pada palpasi akan teraba keras dengan konsistensi seperti kertas perkamen.
Pelebaran costochondral junction menimbulkan gambaran karakteristik berupa rachitic
rosary pada dada.
Berlanjutnya penyakit rickets menyebabkan terjadinya pembesaran progresif
penonjolan tulang pada wrist, ankle dan genu. Dorongan diafragma pada rib cage
menimbulkan cekungan horisontal yang disebut
deformity terjadi akibat proyeksi ke depan dari sternum. Penutupan fontanella anterior
terlambat. Cranium yang lunak biasanya lebih besar daripada bentuk normal, biasanya
mendatar dan asimetris. Penonjolan (bossing) terjadi akibat penebalan os parietal dan os
frontal. Pada gigi geligi terjadi defek pada enamel dan keterlambatan erupsi gigi.
Adanya pelunakan pada tulang panjang ekstremitas inferior menyebabkan tulang
cenderung melengkung akibat menahan berat badan sehingga menimbulkan deformitas
berupa genu valgum. Pada rickets berat dapat terjadi coxa vara yang menyebabkan anak
berjalan dengan wadling gait. Greenstick fracture sering terjadi pada femur dan tibia.
Lebih lanjut dapat pula terjadi kyphoskoliosis. Deformitas pada ekstremitas inferior dan
vertebra tersebut dapat menyebabkan berkurangnya tinggi badan total.
adalah
adanya
Looser
zones
yang
merupakan
gambaran
adanya
transverse bands pada unmineralized osteoid, yang tampak pada sisi medial proximal
femur dan sisi posterior costa. Hal tersebut digambarkan sebagai pseudofraktur dan
seringkali didapatkan gambaran osteosclerotic reaction pada daerah sekitarnya. Pada
dewasa dapat berlanjut menjadi fraktur. Adanya acetabular protrusion dan pathologic
fracture memberikan gambaran lebih jelas adanya rickets.
10
11
12
fosfat,
alkaline
phosphatase,
kadar
kalsium
dalam
urine,
kadar
25-
13
14
terlihat pada shaft tulang panjang dan tepi aksilar dari scapula yang terjadi akibat adanya
incomplete stress fracture yang sembuh dengan callus yang kurang kalsium.
Gambaran pemeriksaan laboratorium pada osteomalacia adalah adanya penurunan
kadar serum kalsium, peningkatan alkaline phosphatase, penurunan ekskresi kalsium
dalam urine serta penurunan calcium phosphate level.
membedakan apakah berkurangnya densitas tulang tersebut akibat dari osteoporosis atau
osteomalacia. Didapatkan gambaran adanya kompresi atau wedging pada corpus vertebra.
Gambaran tersebut merupakan gambaran khas untuk osteoporosis, akan tetapi gambaran
awal adalah adanya fraktur pada distal radius atau bone end yang lain akibat trauma
energi rendah.
16
17
Perbedaan karakteristik dari vitamin D deficiency, renal tubular dan renal glomerular
dapat terlihat pada tabel berikut 7
Vitamin
D Renal tubular
Renal
deficiency
+
+
++
glomerular
+
++
Ca
Alkaline phosphatase
Urine :
Ca
Riwayat keluarga
Myopathy
Growth defect
Serum
18
produk
hewani
berisiko
terkena
rickets.
Kekurangan
kalsium
kurangnya asupan vitamin D akan menimbulkan defisiensi vitamin D. Hal itu akan
menyebabkan gambaran klinis rickets.
Terapi nutritional rickets adalah pemberian vitamin D yang adekuat. Dosis yang
diberikan adalah antara 5000 sampai 10,000 International Units (IU) per hari selama 4
sampai 8 minggu disertai asupan kalsium sebesar 500 sampai1000 mg per hari. Apabila
dosis tersebut tidak berhasil maka dapat diberikan vitamin D dalam dosis besar yaitu
sebesar 200,000 IU sampai 600,000 IU per oral atau secara intramuskular.
Pemeriksaan laboratorium pada nutritional rickets menunjukkan adanya
penurunan konsentrasi ion kalsium atau nilai normal rendah. Selain itu juga didaptkan
penurunan serum phosphate, penurunan serum 25-hydroxyvitamin D3, dan peningkatan
nilai alkaline phosphate. Nilai alkaline phosphate mendekati normal menunjukkan
keberhasilan terapi.
IX.2.GASTROINTESTINAL RICKETS
Walaupun asupan kalsium dan vitamin D telah mencukupi, tapi beberapa penyakit
gastrointestinal dapat menghambat absorpsi di usus. Gluten-sensitive enteropathy, Crohn
19
dan tidak
diturunkan dari laki-laki ke laki-laki. Terjadi defek pada gen yang disebut PHEX. Gen
ini mengatur transport phosphate di ginjal. Defek pada ginjal adalah adanya
penghancuran phosphate renal yang menyebabkan hypophosphatemia. Selain itu,
didapatkan produksi 25-dihydroxyvitamin D3 normal atau rendah di ginjal yang tidak
sesuai dengan kondisi hypophosphatemik.1
Gambaran klinis meliputi gambaran klinis rickets dan postur tubuh yang pendek.
Abses gigi terjadi pada masa kanak-kanak sebagai akibat karies gigi. Pada dewasa dapat
terjadi osteomalacia disertai dengan degenerative joint disease, enthesopati, dental abses,
dan short stature.1
Terapi spesifik untuk kondisi tersebut adalah pemberian phosphate per oral dan
bentuk aktif vitamin D3 dan calcitriol .
20
terapi vitamin D dalam dosis besar. Pada pasien tersebut didapatkan defisiensi 1 hydroxylase dan mereka dapat diterapi dengan pemberian 1 - hydroxylated calcitriol
dalam dosis kecil.1
Pada umumnya pasien berumur kurang dari 24 minggu dengan gambaran lemah,
pneumonia, kejang, nyeri tulang dan adanya gambaran rickets pada tulang skeletal. Pada
pemeriksaan laboratorium didapatkan serum kalsium dan phosphate rendah, alkaline
phosphatase dan PTH tinggi, dengan nilai normal 25-hydroxyvitamin D 3 tetapi terdapat
penurunan bermakna dari nilai 1,25-dihydroxyvitamin D3. Pasien tersebut tidak dapat
mengubah 25-hydroxyvitamin D3 menjadi bentuk biologis aktif 1,25-dihydroxyvitamin
D3 sehingga pada akhirnya akan timbul gejala klinis rickets.1
Penatalaksanaan meliputi pemberian vitamin D aktif per oral.
IX.5. INSENSITIVITAS END ORGAN
Marx dkk. pada tahun 1978 melaporkan adanya 2 orang saudara yang menderita
rickets. Didapatkan gambaran klinis berupa peningkatan 1,25-dihydroxyvitamin D3
sebesar 3 sampai 30 kali lipat dari harga normal. Selain itu didapatkan alopecia ataupun
kerontokan pada rambut kepala dan badan. Pasien ini mempunyai insensitivitas end
organ terhadap vitamin D3.1
Pemberian vitamin D dosis tinggi menghasilkan respon klinis inkomplet.
Pemberian kalsium dosis tinggi intravena dilanjutkan dengan tambahan kalsium dosis
tinggi per oral juga tidak memberikan hasil yang menggembirakan.
IX.6. RENAL TUBULAR ABNORMALITIES
Fanconi syndrome disebabkan oleh berbagai penyebab. Sindrom ini terjadi akibat
kegagalan reabsorpsi tubulus ginjal terhadap molekul-molekul yang lebih kecil dari 50
Da. Ginjal akan kehilangan phosphat, kalsium, magnesium, bikarbonat, sodium,
potassium, glukosa, asam urat dan asam amino molekul kecil. Akibat abnormalitas
tubulus ginjal tersebut maka akan terjadi gangguan homeostasis mineral tulang. Pada
akhirnya pasien menjadi pendek disertai gambaran rickets dan penundaan umur tulang.
Penyebab utama dari kelainan tulang tersebut adalah hypophosphatemia akibat dari
21
kehilangan phosphate ginjal. Kondisi tersebut sama dengan yang terjadi pada X-linked
hypophosphatemic rickets.1
Mekanisme lain adalah adanya kehilangan kalsium dan magnesium, asidosis
metabolik yang disebabkan karena hilangnya bikarbonat, renal osteodystrophy (jika
renal disease berlanjut sehingga produksi 1,25-dihydroxyvitamin D 3 menjadi
berkurang),serta adanya penurunan reabsorpsi kalsium dan phosphat.1
Terapi sama dengan X-linked hypophosphatemia yaitu dengan pemberian
phosphat dan vitamin D per oral. Imbalans elektrolit yang disebabkan penyakit lain perlu
dimonitor dan diterapi. Penyakit ginjal yang mendasarinya juga perlu mendapat terapi
apabila memungkinkan.1
IX.7. HYPOPHOSPHATASIA
Hypophosphatasia merupakan suatu kondisi yang menunjukkan gambaran klinis
rickets. Hypophosphatasia disebabkan karena defisiensi alkaline phosphatase. Secara
klinis defisiensi alkaline phosphatase menyebabkan gangguan mineralisasi tulang yang
menyebabkan gambaran rickets pada anak-anak atau osteomalacia pada dewasa. Fraktur
patologis dapat terjadi pada anak-anak maupun dewasa. Selain itu dapat terjadi
pembentukan abnormal dari dental cementum yang menyebabkan gigi tanggal. Gigi
primer akan tanggal lebih awal dengan resorpsi akar gigi minimal. Gejala klinis yang lain
adalah kegagalan pertumbuhan, peningkatan tekanan intra cranial dan craniosynostosis.1
IX.8.RENAL OSTEODYSTROPHY
Renal osteodystrophy menggambarkan perubahan tulang pada penderita penyakit
ginjal stadium terminal. Gambaran klinis adalah adanya hiperparathyroidism disertai
rickets atau osteomalacia.1
Gagal ginjal menyebabkan klirens phosphate darah inadekuat pada saat fungsi
ginjal kurang dari 25% sampai 30% dari normal. Hiperphosphatemia akan mempengaruhi
keseimbangan cairan sehingga terjadi hipokalsemia yang memacu glandula parathyroid
memproduksi PTH, sehingga menimbulkan hyperparathyroidism sekunder. Akibatnya
akan terjadi perubahan pada tulang yaitu erosi subperiosteal dan brown tumor. Erosi
22
subperiosteal merupakan gambaran klasik pada sisi radial phalanx medial digiti 2 dan 3
manus pada orang dewasa. Pada anak-anak gambaran tersebut terlihat pada sisi lateral
dari distal radius dan ulna serta sisi medial dari proksimal tibia. Stimulasi yang terusmenerus dari glandula parathyroid menyebabkan timbulnya hyperplasia kelenjar sehingga
kondisi hiperparathyroid tetap terjadi walaupun penderita penyakit ginjal stadium
terminal tersebut telah menjalani transplantasi ginjal.1
Gambaran lain dari renal osteodystrophy adalah rickets. Apabila ginjal tidak dapat
memproduksi 1,25-dihydroxyvitamin D3 secara adekuat maka akan terjadi gambaran
rickets (klinis maupun radiologis) pada renal osteodystrophy. Manifestasi klinis dapat
berupa deformitas varus atau valgus pada genu dan ankle. Gambaran radiologis berupa
pelebaran dan deformitas pada growth plate serta adanya Looser zones.
Terapi renal osteodystrophy meliputi : 1
X. PENCEGAHAN
Rickets merupakan penyakit yang dapat dicegah. Tindakan pencegahan yang
dapat dilakukan antara lain dengan 4
1. paparan sinar matahari yang adekuat
paparan sinar matahari 20 menit sehari pada bayi kulit putih dapat
mencegah terjadinya rickets tetapi pada bayi kulit berwarna diperlukan
waktu lebih lama.
2. asupan vitamin D yang adekuat yaitu 10 mcg atau 400 IU per oral tiap hari
3. asupan kalsium dan phosphat yang adekuat dalam diet
23
24
DAFTAR PUSTAKA
1. Alman BA, Howard AW. Metabolic and endocrine abnormalites. In: Morrissy RT,
Weinstein SL, editors. Lovell & Winters Pediatric Orthopaedics. 6th ed.
Lippincott Williams & Wilkins, 2006. P 168-205.
2. Rijn R,McHugh K. Rickets. Download at : www.emedicine.com updated Feb,
2007.
3. Tachdjian MO. Pediatric Orthopedics. 2nd ed. Saunders Philadelphia,1990.P 897917.
4. Greer FR,Finberg L. Rickets. Download at : www.emedicine.com updated Jun,
2008.
5. Holick MF. Vitamin D deficiency. New England Journal of Medicine.
Massachusetts Medical Society. 2007; 357 : 266-81.
6. Petra M, Papadopoulos A,Digas G. Anticonvulsant drug- induced rickets and
multiple slipped epiphyses in a child treated non-operatively: A case report. Acta
Orthop.Belg.2008,74,413-417
7. Solomon L. Apleys System Orthopaedics and Fracture. 9th ed. Oxford
Butterworth-Heinemann. 2009. P 105-132.
8. Plotkin H , Finberg L. Disorders of bone mineralization. Download at :
www.emedicine.com. Updated Aug 2007.
9. Flynn WF,Lane JM, Cornell CN. Metabolic bone disease. In : Chapman MW,
editor. Chapmans Orthopaedic Surgery. 3rd ed. Lippincott William & Wilkins.
2001. Chapter 131. P 3488-3490.
10. Delahay JN, LauermanWC. Childrens orthopaedics. In : Wiesel SW,Delahay JN,
editors. Essentials of orthopaedic surgery. 3rd d. Springer Science Bussiness
Media. 2007. P 169-256.
11. Thompson JC. Netters concise atlas of orthopaedic anatomy. 1st ed. MediMedia
USA. 2002. P 295.
25