Anda di halaman 1dari 47

TUGAS PRESENTASI KASUS

Para 2 Abortus 0 Usia 45 Tahun dengan Carsinoma Endometrium Post Reseksi


Sigmoid Anastomosis, Repair Vesica Urinaria, Total Abdominal Histerektomi,
dan Bilateral Salfingo Ooforektomi

Pembimbing :
dr. Adi Setyawan, Sp.OG (K.FER)

Disusun Oleh:
Raditya Bagas Wicaksono
Annisa Farah Fadhilah
Go Ferra Marcheela G.

G4A014067
G4A014068
G4A014069

SMF ILMU KEBIDANAN DAN KANDUNGAN


RSUD PROF. Dr. MARGONO SOEKARJO
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
2015

HALAMAN PENGESAHAN
Telah dipresentasikan dan disetujui presentasi kasus dengan judul :
Para 2 Abortus 0 Usia 45 Tahun dengan Carsinoma Endometrium Post
Reseksi Sigmoid Anastomosis, Repair Vesica Urinaria, Total Abdominal
Histerektomi, dan Bilateral Salfingo Ooforektomi
Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat mengikuti ujian
di Bagian Obstetri dan Ginekologi Program Profesi Dokter
di RSUD Prof. Dr. Margono Soekarjo Purwokerto
Disusun Oleh :

Raditya Bagas Wicaksono


Annisa Farah Fadhilah
Go Ferra Marcheela G.

Purwokerto,

G4A014067
G4A014068
G4A014069

Desember 2015

Mengetahui,
Dokter Pembimbing,

dr. Adi Setyawan, Sp.OG (K.FER)

BAB I
PENDAHULUAN
Kanker endometrium merupakan salah satu kanker ginekologi dengan
angka kejadian tertinggi, terutama di negara-negara maju. Di seluruh dunia,
setiap tahun, 142,000 perempuan terdiagnosis, dan sebanyak 42.000 perempuan
meninggal karena penyakit ini (Amant, 2005). Selama tahun 2005, diperkirakan di
Amerika terdapat sekitar 40.880 kasus baru dengan sekitar 7.100 kematian terjadi
karena kanker endometrium. Pada tahun 2007, diperkirakan 1 dari 38 perempuan
di Amerika Serikat terdiagnosis kanker endometrium.

Insiden kanker

endometrium berdasarkan data dari Office of National Statistic meningkat dari


dua per 100.000 perempuan per tahun di bawah usia 40 tahun sampai 40-50 per
100.000 perempuan per tahun pada dekade ke-6, ke-7 dan ke-8. Angka kematian
di Amerika Serikat meningkat dua kali antara tahun 1988 dan 1998. Di regional
Asia Tenggara di mana Indonesia termasuk di dalamnya insiden kanker
endometrium mencapai 4,8 persen dari 670.587 kasus kanker pada perempuan.
Sementara kanker payudara sebanyak 30,9%; serviks 19,8% dan ovarium 6,6%
(Anderton, 2012).
Peningkatan angka kejadian karsinoma endometrium berkaitan dengan
meningkatnya status kesehatan sehingga usia harapan hidup kaum wanita semakin
tinggi yang menyebabkan jumlah wanita yang berusia lanjut semakin banyak yang
diiringi dengan penggunaan terapi hormone pengganti untuk mengatasi gejalagejala menopausenya. Kanker endometrium umumnya ditemukan pada penderita
berusia 60 keatas. Selain itu,telah ditemukan bahwa peningkatan kejadian obesitas
juga memegang peranan penting dalam meningkatnya angka kejadian kanker
endomerium. Kanker endometrium lebih banyak menyerang para wanita yang
berasal dari golongan ekonomi menengah ke atas. Tingginya kemampuan
ekonomi selanjutnya

mengakibatkan gizi

yang

mereka peroleh berlebihan

sehingga berubah menjadi obesitas. Karena prevalensi faktor resiko ini semakin
meningkat, maka insiden kanker endometrium juga semakin meningkat akhir-khir
ini. Di masa depan, dengan makin tingginya angka penderita obesitas maka angka
kejadian kanker endometrium diperkirakan akan makin bertambah, yang sudah
terbukti di Amerika Serikat (Schorge, 2008).

Pasien dengan kanker endometrium biasanya mencari perhatian medis


sejak awal akibat adanya keluhan perdarahan vagina, dan biopsi endometrium
akan mengarahkan diagnosis dengan cepat.

Hal ini menyebabkan meskipun

kanker endometrium menempati urutan ke empat kanker yang paling sering


terjadi namun kanker endometrium tersebut menempati urutan ke delapan kanker
yang menyebabkan kematian pada perempuan. Terapi primer untuk kebanyakan
penderita kanker endometrium adalah histerektomi

disertai dengan bilateral

salpingo-oophorectomy (BSO) dan limfadeneknomi. Tiga perempat dari pasien


terdiagnosis saat menderita kanker endometrium stadium satu yang dapat
disembuhkan dengan operasi. Pasien dengan stadium yang lebih lanjut biasanya
memerlukan kombinasi pascaoperasi kemoterapi, radioterapi, atau keduanya
(Schoerge, 2008).

BAB II
4

LAPORAN KASUS
A. Identitas Pasien
a. Nama
b. Usia
c. Alamat
d. Waktu datang

: Ny. S
: 45 tahun
: Pahonjean 07/01, Majenang, Cilacap
: 16 Desember 2015 (pukul 11.15)

B. Anamnesis
a. Keluhan utama
Perdarahan dari jalan lahir di luar siklus menstruasi.
b. Riwayat Penyakit Sekarang
Pasien datang ke Poliklinik Kebidanan dan Kandungan RSUD Prof. dr.
Margono Soekarjo Purwokerto sebagai pasien rujukan dari RSUD
Majenang. Pasien membawa hasil PA tanggal 8 Desember 2015. Hasil dari
pemeriksaan PA tanggal 8 Desember 2015 adalah adenocarcinoma
musinosum. Jaringan pemeriksaan PA tersebut berasal dari dalam rahim
dan keluar sendiri. Pasien mengeluhkan adanya perdarahan di luar siklus
mestruasi sejak 2 bulan terakhir berupa flek flek. Pasien juga mengeluh
adanya benjolan di perut bawah yang terasa mengganggu sejak 3 bulan
sebelum masuk rumah sakit. Benjolan terasa semakin besar dan
mengganggu aktivitas sehari-harinya. Pasien juga mengeluh rasa nyeri
pada saat buang air kecil maupun buang air besar. Pasien menyangkal
adanya keputihan.
a. Riwayat menstruasi
Menarche usia 12 tahun, siklus haid teratur 1 kali per bulan, lama haid
4 hari, ganti pembalut 2 kali sehari. Hari pertama haid terakhir pasien
pada tanggal 15 November 2015.
b. Riwayat obstetri: P2A0
Anak 1 : perempuan/28 tahun/spontan/dukun/2500 gram
Anak 2 : perempuan/18 tahun/spontan/dukun/3000 gram
c. Riwayat nikah
1 kali, pernikahan berlangsung selama 30 tahun
d. Riwayat kontrasepsi
Pasien menggunakan kontrasepsi pil dan suntik.
c. Riwayat Penyakit Dahulu
1. Riwayat hipertensi
: disangkal
2. Riwayat asma
: disangkal
3. Riwayat alergi
: disangkal
4. Riwayat kencing manis
: disangkal
5. Riwayat penyakit jantung
: disangkal
5

6. Riwayat penyakit paru


: disangkal
7. Riwayat penyakit ginjal
: disangkal
8. Riwayat penyakit lain
: disangkal
d. Riwayat Penyakit Keluarga
1. Riwayat hipertensi
: disangkal
2. Riwayat asma
: disangkal
3. Riwayat kencing manis
: disangkal
4. Riwayat penyakit jantung
: disangkal
5. Riwayat penyakit ginjal
: disangkal
6. Riwayat penyakit kandungan
: disangkal
7. Riwayat keganasan/kanker
: disangkal
e. Riwayat Nutrisi
Pasien mengonsumsi hidangan sayuran dan buah sebanyak 1-2 kali per
minggu. Sehari-hari pasien mengonsumsi nasi putih dengan aneka macam
lauk-pauk yang dibelinya di warung sekitar rumah. Pasien gemar
menyantap berbagai gorengan (mendoan, dage, combro), bakso, mie ayam,
sahoun, dan siomay sebagai camilan. Pasien dan keluarganya juga sering
menyediakan berbagai macam roti di rumah untuk dikonsumsi sebagai
camilan.

f. Riwayat Sosial Ekonomi


Pasien adalah seorang ibu rumah tangga yang tinggal bersama suaminya
yang bekerja sebagai wiraswasta. Pasien berobat ke RSUD Prof. Dr.
Margono Soekarjo dengan menggunakan BPJS- NON PBI
C. Pemeriksaan Fisik
a. Keadaan umum
: Tampak sakit sedang
b. Kesadaran
: Compos mentis
c. Antopometri
:
BB :64
TB :148
BMI :29,21
d. Vital sign
Tekanan Darah
: 130/90 mmHg
Nadi
: 86 x/menit
Respiratory Rate
: 20 x/menit
Suhu
: 36o C
e. Pemeriksaan kepala
Mata
: CA (-/-) SI (-/-)
Hidung
: discharge (-/-) NCH (-/-)
Mulut
: Sianosis bibir (-) sianosis lidah (-)
f. Pemeriksaan leher
Thyroid
: tak ada kelainan
g. Pemeriksaan dada
Dinding dada : Simetris
Cor
: S1>S2 reguler, murmur (-), gallop (-)
Pulmo
: Suara dasar vesikuler (+/+), wheezing (-/-), ronki (-/-)
h. Pemeriksaan abdomen
Inspeksi
: datar
Auskultasi : bising usus (+) normal
Perkusi
: timpani, redup di hipokondriaka dextra, pekak di regio
hipogastrik
Palpasi
: teraba massa di hipogastrik, nyeri tekan hipogastrik (+)
Hepar/lien
: tidak teraba besar
i. Pemeriksaan punggung : tak ada kelainan
j. Pemeriksaan coxae : tak ada kelainan
k. Pemeriksaan genitalia eksterna : tak ada kelainan
l. Pemeriksaan ekstremitas :
Edema
Sianosis

m.
n.
o.
p.

Pemeriksaan limphonodi: tak ada kelainan


Pemeriksaan reflek : tak ada kelainan
Pemeriksaan turgor kulit: capillary refill < 2 detik
Pemeriksaan akral : hangat

D. Pemeriksaan Lokal
a. Status lokalis abdomen
1. Inspeksi : datar, distensi (-), umbilicus cembung, spider nevi
(-), caput medusa (-), venektasi kolateral (-)
2. Auskultasi : bising usus (+) normal
3. Perkusi : redup timpani timpani
timpani timpani timpani
timpani pekak

timpani

4. Palpasi

: massa (+) dan nyeri tekan (+) di regio hipogastrik, nyeri


lepas tekan (-), undulasi (-)
b. Status genitalia eksterna
Perdarahan Per Vaginam (+) spotting
Fluor Albus (-)
E. Pemeriksaan Laboratorium
Tabel 1. Pemeriksaan Darah (16 Desember 2015)
Darah Lengkap
Hemoglobin
Leukosit
Hematokrit
Eritrosit
Trombosit
MCV
MCH
MCHC
RDW
MPV
Hitung Jenis
Basofil
Eosinofil
Batang
Segmen
Limfosit
Monosit
Pembekuan Darah
PT
APTT
Kimia klinik
SGOT
SGPT
Ureum darah
Kreatinin darah
Glukosa sewaktu
Elektrolit
Natrium
Kalium
Klorida
Seroimunologis
HBSAg

Hasil

Satuan

Nilai Normal

12,8
10.590
41
4,9
405.000
84
26
31 (L)
13,7
9,2 (L)

g/dL
U/L
%
10^6/uL
/uL
fL
pg/cell
%
%
fL

11,7-15,5
3.600-11.999
35-47
3,8-8,2
150.000-440.000
80,0-100,0
26,0-34,0
32,0-36,0
11,5-14,5
9,4-12,8

0,9
1,6 (L)
0,5 (L)
64,6
25,9
6,5

%
%
%
%
%
%

0-1
2-4
3-5
50-70
25-40
2-8

10,3
37,6

detik
detik

9,3-11,4
29,0-40,2

26
26
17,8
0,71
95

U/L
U/L
mg/dL
mg/dL
mg/dL

15-37
30-65
14,98-38,52
0,60-1,00
<=200

133
3,5
93

mmol/L
mmol/L
mmol/L

136 145
3,5 5,1
90 107

Non reaktif

Non reaktif

F. DIAGNOSA KLINIK DI POLIKLINIK


Para 2 Abortus 0 usia 45 tahun dengan karsinoma endometrium
G. TINDAKAN DAN TERAPI DARI POLIKLINIK
1. Rawat ruang Teratai
2. Pro surgical staging
H. FOLLOW UP BANGSAL TERATAI
Tabel 2. Catatan Perkembangan Pasien di Bangsal Teratai
Tanggal
17/12/2015
(05.30)

S
Benjolan di
perut bawah,
nyeri
BAK
dan BAB

17/12/2015
(14.00)

Nyeri
luka
bekas operasi,
lemas

O
KU/ Kes: tampak
sakit/compos mentis
TD: 150/110 mmHg
N: 84 x/mnt
RR: 20 x/mnt
S: 36,4 C
Status Generalis
Mata: CA -/- SI -/Thoraks:
P/ SD ves +/+, ST -/C/ S1>S2, reg, ST
Status Lok. Abd.
I: Datar
A : BU (+) normal
Per: timpani, pekak
pd regio hipogastrik
Pal: Massa + dan NT
+ regio hipogastrik
Status GE:
PPV (-)
FA (-)
Status Vegetatif :
BAB (+) BAK (+)
FL (+)
Lab (preoperatif)
Hb : 12,8 g/dL
Leu: 10.590 U/L
Trom: 405.000 /uL
KU/ Kes: tampak
sakit/compos mentis
TD: 150/90 mmHg
N: 80 x/mnt
RR: 20 x/mnt
S: 36,4 C
Status Generalis
Mata: CA -/- SI -/Thoraks:
P/ SD ves +/+, ST -/C/ S1>S2, reg, ST
Status Lok. Abd.
I: Datar
A : BU (+) normal
Per: timpani
Pal: NT + minimal

A
P2A0 usia 45 tahun
dengan karsinoma
endometrium

P
Pro surgical staging
Konsul anestesi

P2A0 usia 45 tahun


post
TAH+BSO,
reseksi
sigmoid
anastomosis
dan
repair
buli
atas
indikasi karsinoma
endometrium

- Infus RL/D5% 28
tpm
- Transfusi PRC 3
kolf
- Cek
DR
post
transfusi
- Injeksi ceftriaxon 2
gram/24 jam
- Injeksi metronidazol
500 mg/8 jam
- Puasa hingga besok
pagi
- Terpasang triple way
foley catheter
- Pasang DC menetap
selama 10 hari

18/12/2015
(05.00)

19/12/2015
(05.00)

Nyeri
luka
bekas operasi,
lemas

Nyeri
luka
bekas operasi,
lemas

Status GE:
PPV (+)
FA (-)
Status Vegetatif :
BAB (-) BAK (+)
FL (-)
KU/ Kes: tampak
sakit/compos mentis
TD: 140/90 mmHg
N: 80 x/mnt
RR: 20 x/mnt
S: 36,4 C
Status Generalis
Mata: CA -/- SI -/Thoraks:
P/ SD ves +/+, ST -/C/ S1>S2, reg, ST
Status Lok. Abd.
I: Datar
A : BU (+) normal
Per: timpani
Pal: NT + minimal
Status GE:
PPV (+)
FA (-)
Status Vegetatif :
BAB (-) BAK (+)
FL (+)
Lab (postoperatif)
Hb : 11 g/dL
Leu: 15.020 U/L
Trom: 310.000 /uL
KU/ Kes: tampak
sakit/compos mentis
TD: 140/90 mmHg
N: 80 x/mnt
RR: 20 x/mnt
S: 36,4 C
Status Generalis
Mata: CA -/- SI -/Thoraks:
P/ SD ves +/+, ST -/C/ S1>S2, reg, ST
Status Lok. Abd.
I: Datar
A : BU (+) normal
Per: timpani
Pal: NT + minimal
Status GE:
PPV (+)
FA (-)
Status Vegetatif :
BAB (+) hitam, BAK
(+) FL (+)
Lab (postoperatif)
Hb : 11 g/dL
Leu: 15.020 U/L

- Pengawasan
TV, PPV

KU,

P2A0 usia 45 tahun


post TAH+BSO,
reseksi sigmoid
anastomosis dan
repair buli atas
indikasi karsinoma
endometrium

- Terapi lanjut
- Infus RL:D5%:NaCl
0,9% = 1:1:1 (28
tpm)
- Diet air gula 2
sendok/2 jam
- Besok diet cair
- Injeksi ceftriaxon 2
gram/24 jam
- Injeksi metronidazol
500 mg/8 jam
- Injeksi
ketorolac
3x1 ampul

P2A0 usia 45 tahun


post TAH+BSO,
reseksi sigmoid
anastomosis dan
repair buli atas
indikasi karsinoma
endometrium

- Terapi lanjut
- Infus RL:D5%:NaCl
0,9% = 1:1:1 (28
tpm)
- Diet cair
- Injeksi ceftriaxon 2
gram/24 jam
- Injeksi metronidazol
500 mg/8 jam
- Injeksi
ketorolac
3x1 ampul
- Besok
rencana
BLPL

10

20/12/2015
(05.00)

I.

Nyeri
luka
bekas operasi,
lemas

Trom: 310.000 /uL


KU/ Kes: tampak
sakit/compos mentis
TD: 140/90 mmHg
N: 80 x/mnt
RR: 20 x/mnt
S: 36,4 C
Status Generalis
Mata: CA -/- SI -/Thoraks:
P/ SD ves +/+, ST -/C/ S1>S2, reg, ST
Status Lok. Abd.
I: Datar
A : BU (+) normal
Per: timpani
Pal: NT + minimal
Status GE:
PPV (+)
FA (-)
Status Vegetatif :
BAB (+), BAK (+)
FL (+)
Lab (postoperatif)
Hb : 11 g/dL
Leu: 15.020 U/L
Trom: 310.000 /uL

P2A0 usia 45 tahun


post
TAH+BSO,
reseksi
sigmoid
anastomosis
dan
repair
buli
atas
indikasi karsinoma
endometrium

- Aff infus
- Anjuran diet cairlunak
- Rencana
kontrol
H+7 dari operasi
- BLPL

Diagnosa Akhir
Para 2 Abortus 0 Usia 45 tahun post total abdominal histerektomi + bilateral
salfingo-ooforektomi, reseksi sigmoid anastomosis edge to edge dan repair
buli atas indikasi karsinoma endometrium.

J.

Prognosis
Ad vitam
Ad sanationam
Ad functionam

: dubia ad malam
: dubia ad malam
: dubia ad malam

K. Follow Up
Pasien diminta kontrol ke poli seminggu pasca operasi dan mengambil hasil
pemeriksaan histopatologi jaringan untuk memastikan diagnosis dan
mendapatkan terapi postoperatif yang tepat.

11

BAB III
MASALAH DAN PEMBAHASAN
Diagnosis awal kasussaat di poli RSMS adalah Para 2 Abortus 0 usia 45
tahun

dengan

karsinoma

endometrium

karena

berdasarkan

anamnesis,

pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Beberapa hal yang perlu dibahas
berkaitan dengan diagnosis ini antara lain:
a. KankerEndometrium
Karsinoma endometrium adalah salah satu keganasan pada uterus yang
dimulai dari pertumbuhan sel lapisan endometrium, yaitu sel yang melapisi
bagian dalam cavum uteri. Hampir seluruh keganasan pada uterus adalah
karsinoma

endometrium.Berdasarkan

histopatologi,

berbagai

macam

karsinoma endometrium antara lain: adenokarsinoma (endometrioid cancer),


karsinosarkoma, karsinoma sel skuamosa, karsinoma undiferensiasi, small cell
carcinoma, karsinoma transisional, clear cell carcinoma, adenokarsinoma
musinosa, dan adenokarsinoma serosa papiler.
Pada pasien ini didiagnosis kanker endometrium berdasarkan hasil
anamnesis yaitu terdapat perdarahan dari jalan lahir di luar silklus mestruasi
berupa flek-flek, dan pemeriksaan patologi anatomi tanggal 8 Desember2015
adalah adenocarcinoma musinosum. Jaringan pemeriksaan PA tersebut berasal
dari dalam rahim dan keluar sendiri Pasien ini didiagnosis kanker
endometrium stadium 4A karena susah mengalami metastasis ke vesica
urinaria dan sigmoid.
b. Faktor risiko pada pasien
1. Overweight
Pasien ini memiliki indeks masa tubuh 29,21 dimana termasuk ke dalam
overweight.Jaringan adiposa dapat memproduks hormon estrogen dari
konversi hormon androgen.Wanita overweight dan obesitas memiliki

12

jaringan adiposa yang lebih banyak, sehingga memiliki kadar estrogen


yang lebih tinggi dan cenderung memiliki risiko mengalami karsinoma
endometrium 2-3 kali lipat disbanding wanita dengan berat badan ideal
(American Cancer Society, 2015).
2. Diet
Konsumsi diet tinggi lemak dan kalori meningkatkan risiko karsinoma
endometrium melalui penambahan jumlah jaringan adipose tubuh dan
mempengaruhi metabolisme estrogen. Sayur dan buah mengandung
bahan-bahan antioksidan dan berkhasiat mencegah kanker misalnya
brokoli, kol, wortel, jeruk, anggur, bawang, bayam, tomat. Dari beberapa
penelitian dijelaskan bahwa defisiensi asam folat (folic acid), vitamin C,
vitamin E, beta karoten/retinol dihubungkan dengan dengan peningkatan
resiko kanker serviks. Vitamin E, vitamin C dan beta karoten mempunyai
khasiat antioksidan yang kuat.Antioksidan dapat melindungi DNA/RNA
terhadap pengaruh buruk radikal bebas yang terbentuk akibat oksidasi
karsinogen bahan kimia.Vitamin E banyak terdapat dalam minyak nabati
(kedelai, jagung, biji-bijian dan kacang-kacangan). Vitamin C banyak
terdapat dalam sayur-sayuran dan buah-buahan (Sjamsuddin, 2001)
c. Terapi
Pada pasien ini dilakukan tindakan terapi berupa surgical staging. Terapi
inisial bagi pasien karsinoma endometrium adalah histerektomi total
abdominal (TAH) dan salfingo-ooforektomi bilateral (BSO). Operasi dapat
dilakukan secara laparotomi maupun melalui prosedur laparoskopi. Setelah
dilakukan operasi BSO dan TAH pada pasien ini diduga terdapat
metastasis ke sigmoid dan ke vesica urinaria maka dilakukan reseksi
sigmoid dan repair vesica urinaria.

13

BAB IV
TINJAUAN PUSTAKA
A. Definisi
Karsinoma endometrium adalah salah satu keganasan pada uterus
yang dimulai dari pertumbuhan sel lapisan endometrium, yaitu sel yang
melapisi bagian dalam cavum uteri. Hampir seluruh keganasan pada uterus
adalah karsinoma endometrium. Berdasarkan histopatologi, berbagai macam
karsinoma endometrium antara lain: adenokarsinoma (endometrioid cancer),
karsinosarkoma, karsinoma sel skuamosa, karsinoma undiferensiasi, small cell
carcinoma, karsinoma transisional, clear cell carcinoma, adenokarsinoma
musinosa, dan adenokarsinoma serosa papiler. Tiga jenis yang terakhir adalah
jenis karsinoma endometrium yang paling jarang namun paling agresif
dibandingkan jenis yang lain. Adenokarsinoma merupakan jenis yang paling
sering dijumpai (American Cancer Society, 2015).
B. Epidemiologi
Karsinoma endometrium adalah keganasan ginekologi yang paling
sering dijumpai di Eropa dan Amerika Utara. Karsinoma endometrium adalah
keganasan penyebab kematian urutan ketujuh pada wanita di Eropa Barat,
menyumbang 1%-2% kematian akibat keganasan setiap tahunnya. Sekitar
81.500 wanita setiap tahunnya di Uni Eropa menderita Karsinoma
endometrium, dimana insidensi keganasan ini semakin meningkat dari tahun
ke tahun (Plataniotis dan Castiglione, 2010). Sebanyak 52.630 wanita di
Amerika Serikat pada tahun 2014 mengidap karsinoma endometrium dengan
rerata usia 60 tahun (Burke et al., 2014). Sembilan puluh persen penderita
berusia lebih tua dari 50 tahun. Usia median penderita Karsinoma
endometrium adalah 63 tahun. Walaupun jarang, sebanyak 25% kejadian
Karsinoma endometrium dapat terjadi premenopause. Kebanyakan wanita
dapat didiagnosis dini melalui temuan perdarahan vagina yang ireguler. Pada

14

saat diagnosis, 75% wanita masih menderita stadium 1. Five year survival
rate untuk pasien Karsinoma endometrium stadium 1 adalah 90% (Plataniotis
dan Castiglione, 2010). Wanita kaukasia memiliki 2,88% risiko menderita
kanker rahim dibandingkan dengan wanita ras afro-amerika yang berisiko
1,69%. Wanita ras afro-amerika cenderung mengalami tumor nonendometrioid dengan stadium tinggi jika dibandingkan dengan wanita
kaukasia berkarakteristik sama (Burke et al., 2014).
C. Etiologi dan Faktor Risiko
Beberapa faktor yang dapat mempengaruhi perkembangan karsinoma
endometrium adalah usia, diet dan olahraga, obesitas, nuliparitas, menarche
dini, menopause terlambat, diabetes melitus, paparan estrogen jangka panjang,
penggunaan tamoxifen, jumlah siklus menstruasi yang telah dialami, tumor
ovarium tertentu, dan sindroma ovarium polikistik (American Cancer Society,
2015; Burke et al., 2014; Plataniotis dan Castiglione, 2010).
Tabel 1. Faktor risiko epidemiologis yang dapat mempengaruhi perkembangan
kanker endometrium (Renaud et al., 2013)
Faktor Risiko
Risiko Relatif
Obesitas
PCOS
Penggunaan estrogen dalam dosis yang tinggi dan lama
Manarche yang terlalu cepat
Menopause yang terlambat
Riwayat infertilitas
Nuliparitas
Menstrual irregularities
Tinggal di Eropa Utara atau Amerika Utara
Pendidikan atau pendapatan yang tinggi
Ras Putih
Usia Tua
Dosis Kumulatif Tamoxifen yang tinggi
Riwayat Diabetes, Hipertensi, dan kelainan empedu
Penggunaan obat kontrasepsi oral yang lama
Merokok

25
>5
1020
1.52
23
23
3
1.5
318
1.52
2
23
37
1.33
0.30.5
0.5

1. Terapi sulih hormon


15

Keseimbangan

hormonal

wanita

sangat

berperan

dalam

perkembangan karsinoma endometrium, khususnya terkait peningkatan


kadar estrogen. Wanita postmenopause memiliki cadangan estrogen yang
diproduksi dari jaringan adiposa. Pemberian estrogen pada wanita
menopause untuk mengurangi gejala klinis klimakterium sebagai bagian
dari terapi sulih hormon tunggal (tanpa progesteron) dapat memicu
terjadinya karsinoma endometrium tipe I. Terapi sulih estrogen dapat
meningkatkan risiko karsinoma endometrium hingga 2 s.d. 20 kali lipat.
Penggunaan pil kontrasepsi dapat menurunkan karsinoma endometrium.
Pemberian progestin secara kontinu/intermiten 10-15 hari per bulan dapat
menurunkan karsinoma endometrium (American Cancer Society, 2015;
Burke et al., 2014).
2. Jumlah total siklus menstruasi
Wanita yang mengalami jumlah total siklus menstruasi lebih
banyak dibandingkan wanita lain akan memiliki risiko lebih tinggi untuk
mengalami karsinoma endometrium tipe I, misalnya pada wanita yang
mengalami menarche sebelum 12 tahun atau mengalami menopause pada
usia yang lebih lanjut (American Cancer Society, 2015).
3. Nulliparitas dan infertilitas
Kehamilan dapat menurunkan risiko karsinoma endometrium
karena kadar progesteron yang cenderung lebih tinggi dibanding estrogen.
Pasien yang belum pernah hamil (nulipara) terutama yang mengalami
infertilitas memiliki risiko karsinoma endometrium yang lebih tinggi
(American Cancer Society, 2015).
4. Overweight dan obesitas
Jaringan adiposa dapat memproduksi hormon estrogen dari
konversi hormon androgen. Wanita overweight dan obesitas memiliki
jaringan adiposa yang lebih banyak, sehingga memiliki kadar estrogen
yang lebih tinggi dan cenderung memiliki risiko mengalami karsinoma
endometrium 2-3 kali lipat dibanding wanita dengan berat badan ideal
(American Cancer Society, 2015).
5. Tamoxifen

16

Tamoxifen diberikan sebagai terapi dan pencegahan kanker


payudara, dimana obat ini memiliki efek antiestrogen di jaringan
mammae, namun memiliki efek estrogen-analog di jaringan uterus. Wanita
menopause yang mengonsumsi tamoxifen dapat mengalami penebalan
endometrium dan mengalami peningkatan risiko kanker endometrium
yang tidak terlalu tinggi (<1% per tahun), dengan estimasi peningkatan
risiko 6-8 kali lipat. Pemberian tamoxifen sebagai terapi pencegahan
kanker payudara harus disertai pemeriksaan ginekologi setiap tahun, dan
melaporkan setiap perdarahan abnormal yang terjadi (American Cancer
Society, 2015; Burke et al., 2014).
6. Tumor ovarium
Tumor sel granulosa ovarii dapat memproduksi estrogen dan tidak
terkontrol seperti hormon estrogen normal dari ovarium pada umumnya,
sehingga dapat berujung pada kondisi hiperestrogenik yang akan
menstimulasi endometrium dan menyebabkan karsinoma endometrium
(American Cancer Society, 2015).
7. Sindroma ovarium polikistik
Pasien dengan sindroma ovarium polikistik memiliki kadar
androgen dan estrogen yang tinggi serta kadar progesteron yang rendah.
Peningkatan rasio estrogen dibandingkan progesteron akan meningkatkan
risiko karsinoma endometrium (American Cancer Society, 2015).
8. Alat kontrasepsi dalam rahim
Penggunaan

alat

kontrasepsi

dalam

rahim

(intrauterine

device/IUD) baik yang non hormonal maupun hormonal (menskresikan


progesteron) dapat menurunkan risiko karsinoma endometrium (American
Cancer Society, 2015; Burke et al., 2014).
9. Usia
Penambahan usia akan meningkatkan risiko terjadinya karsinoma
endometrium (American Cancer Society, 2015). Mayoritas didiagnosis
postmenopause, hanya 15% yang didiagnosis berusia <50 tahun, dan
hayan 5% yang berusia <40 tahun. Wanita berusia muda yang telah
didiagnosis mengidap karsinoma endometrium umumnya merupakan

17

wanita obes dan nullipara, dengan histologi endometrium yang


berdiferensiasi baik, dengan stadium klinik yang lebih rendah (Burke et
al., 2014).
10. Diet dan olahraga
Konsumsi diet tinggi lemak dan kalori meningkatkan risiko
karsinoma endometrium melalui penambahan jumlah jaringan adiposa
tubuh dan mempengaruhi metabolisme estrogen. Sedangkan aktivitas fisik
tinggi menurunkan risiko kejadian karsinoma endometrium, dibandingkan
dengan wanita yang menghabiskan waktunya untuk duduk (sedentary life
style) (American Cancer Society, 2015).
11. Diabetes
Karsinoma endometrium empat kali lebih sering dijumpai pada
wanita dengan diabetes dibandingkan wanita non diabetes (American
Cancer Society, 2015).
12. Riwayat pada keluarga
Sindroma Lynch atau disebut juga sebagai hereditary nonpolyposis
colon cancer (HNPCC) pada keluarga dapat meningkatkan risiko
karsinoma endometrium sebanyak 40-60%. Hal ini disebabkan oleh
kerusakan gen MLH1 - MSH2, atau gen MLH3, MSH6, TGBR2, PMS1,
dan MS2. Gangguan pada gen tersebut mengurangi kemampuan tubuh
untuk memperbaiki kerusakan DNA dan mengatur pertumbuhan sel,
sehingga menyebabkan peningkatan risiko karsinoma kolon sekaligus
karsinoma endometrium, juga karsinoma ovarium (American Cancer
Society, 2015).
13. Kanker ovarium dan kanker payudara
Wanita dengan kanker payudara atau ovarium juga dapat
meningkatkan risiko kanker endometrium melalui faktor diet, hormonal,
dan reproduksi tertentu (American Cancer Society, 2015).
14. Hiperplasia endometrium
Hiperplasia endometrium adalah kondisi peningkatan pertumbuhan
endometrium. Tipe hiperplasia ringan/sederhana memiliki risiko yang
paling kecil untuk berkembang menjadi karsinoma. Sedangkan, tipe

18

hiperplasia atipikal memiliki risiko lebih tinggi untuk berkembang menjadi


karsinoma yaitu sekitar 8% untuk tipe hiperplasia atipikal sederhana dan
29% untuk tipe hiperplasia atipikal kompleks (American Cancer Society,
2015).
15. Riwayat radioterapi pelvis
Radiasi yang digunakan untuk mengobati keganasan lainnya dapat
merusak DNA dalam sel sehingga meningkatkan risiko kanker dari
jaringan yang lainnya, termasuk juga kanker endometrium (American
Cancer Society, 2015).
D. Manifestasi Klinis
Keluhan utama yang dirasakan pasien kanker endometrium adalah
perdarahan pasca menopause bagi pasien yang telah menopause dan
perdarahan intermenstruasi bagi pasien yang belum menopause. Keluhan
keputihan merupakan keluhan yang paling banyak menyertai keluhan utama.
Gejalanya bisa berupa (American Cancer Society, 2015):
1. Perdarahan yang abnormal
2. Siklus menstruasi yang abnormal
3. Perdarahan diantara 2 siklus menstruasi (pada wanita yang masih
mengalami menstruasi)
4. Perdarahan vagina atau spotting pada wanita pasca menopause
5. Perdarahan yang sangat lama, berat dan sering (pada wanita yang
berusia diatas 40 tahun)
6. Nyeri perut bagian bawah atau kram panggul
7. Keluar cairan putih yang encer atau jernih (pada wanita pasca
menopause)
8. Nyeri atau kesulitan dalam berkemih
9. Nyeri ketika melakukan hubungan seksual

E. Diagnosis
Sebagian besar kanker endometrium terdiagnosis pada stadium dini.
Hal ini dikarenakan wanita menopause cenderung memeriksakan dirinya ke
dokter apabila terdapat perdarahan per vagina. Diagosis dapat ditegakkan
berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang
(Schorge, 2008).
19

Pemeriksaan pelvik merupakan langkah awal pemerikasaan fisik pada


kanker endometrium. Pemeriksaan pelvis ini digunakan untuk menilai apakah
terdapat lesi, benjolan, atau mengetahui daerah mana yang terasa sakit saat
diraba. Pemeriksaan fisik ini bisa juga menggunakan spekulum (Schorge,
2008).
Biopsi endometrial diperlukan untuk menegakkan diagnosis kanker
endometrium. Pada pemeriksaan biopsi, akan diambil sebagian kecil dari
lapisan uterus (endometrium) kemudian dilihat sediaan tersebut di mikroskop.
Karena kanker endometrium dimulai di dalam uterus, kelainannya tidak selalu
dapat dideteksi dengan pap smear. Karena itu, sampel dari jaringan
endometrium harus diambil dan dilihat dengan mikroskop untuk dideteksi
apakah terdapat sel kanker atau tidak. Beberapa prosedur yang bisa dilakukan
adalah (Schorge, 2008) :
1. Biopsi endometrium : Mengambil sebagian kecil jaringan endometrium,
dengan memasukkan selang yang kecil dan fleksibel melalui serviks ke
dalam uterus. Selang ini kemudian akan mengikis sebagian kecil jaringan
endometrium sehingga kemudian didapatkan sampel jaringan. Patolog
kemudian akan memeriksa sampel sel kanker di bawah mikroskop
2. Dilatasi dan kuretase : Caranya yaitu leher rahim dilebarkan dengan
dilatator kemudian dilakukan kuretase pada endometrium. Hasil kuret lalu
diperiksa dengan mikroskop.
3. Histeroskopi : Memasukkan kamera ke dalam rahim dan dilakukan
pengambilan sampel untuk dilakukan pemeriksaan secara mikroskopis.

20

Gambar 1. Prosedur Dilatasi dan Kuretase


4.

USG transvaginal : suatu alat yang dimasukkan ke dalam rahim dan berfungsi
untuk mengetahui ketebalan dinding rahim. Ketebalan dinding yang terlihat
abnormal akan dicek lanjutan dengan pap smear atau biopsi. Pada pemeriksaan
USG didapatkan tebal endometrium di atas 5 mm pada usia perimenopause.
Pemeriksaan USG dilakukan untuk memperkuat dugaan adanya keganasan
endometrium dimana terlihat adanya lesi hiperekoik di dalam kavum
uteri/endometrium yang inhomogen bertepi rata dan berbatas tegas dengan
ukuran 6,69 x 4,76 x 5,67 cm. Pemeriksaan USG transvaginal diyakini banyak
penelitian sebagai langkah awal pemeriksaan kanker endometrium, sebelum
pemeriksaan-pemeriksaan yang invasif seperti biopsi endometrial, meskipun
tingkat keakuratannnya yang lebih rendah, dimana angka false reading dari strip
endometrial cukup tinggi. Sebuah meta-analisis melaporkan tidak terdeteksinya
kanker endometrium sebanyak 4% pada penggunaan USG transvaginal saat
melakukan pemeriksaan pada kasus perdarahan postmenopause, dengan angka
false reading sebesar 50%. USG transvaginal dengan atau tanpa warna,
digunakan sebagai tehnik skrining. Terdapat hubungan yang sangat kuat dengan
ketebalan endometrium dan kelainan pada endometrium. Ketebalan rata-rata
terukur 3,41,2 mm pada wanita dengan endometrium atrofi, 9,72,5 mm pada
wanita dengan hiperplasia, dan 18,26,2mm pada wanita dengan kanker
endometrium. Pada studi yang melibatkan 1.168 wanita, pada 114 wanita yang
menderita kanker endometrium dan 112 wanita yang menderita hiperplasia,
mempunyai tebal endometrium 5 mm. Metode non-invasif lainnya adalah

sitologi namun akurasinya sangat rendah.


5. Papanicolau Test : metode skrining ginekologi, dicetuskan oleh Georgias
Papanicolau, untuk mendeteksi kanker rahim yang disebabkan oleh human
papilomavirus. Pengambilan sampel endometrium, selanjutnya di periksa dengan
mikroskop (PA). Cara untuk mendapatkan sampel adalah dengan aspirasi
sitologi dan biopsy hisap (suction biopsy) menggunakan suatu kanul khusus.
Alat yang digunakan adalah novak, serrated novak, kovorkian, explora (mylex),
pipelly (uniman), probet. Pap smear tidak sensitif untuk mendiagnosa kanker

21

endometrium. Pada pemeriksaan pap smear, 50% dari penderita kanker


endometrium menunjukkan hasil yang normal. Sel endometrium yang jinak
terkadang ditemukan saat pemeriksaan pap smear pada wanita diatas 40 tahun
Bia sel ini ditemukan, maka resiko kanker pada wanita tersebut adalah 3-5%.
Pada wanita premenopause, temuan ini kurang akurat, terutama bila hasil
didapatkan saat penderita sedang haid. Pada penderita yang memakai terapi
hormon, resiko keganasan berkurang (1-2%).
F. Klasifikasi Histopatologis
Kanker endometrium dibagi menjadi dua tipe, tipe pertama merupakan
tipe adenokarsinoma derajat rendah (I - II), biasanya merupakan
adenokarsioma yang berkaitan dengan estrogen bisa didiagnosis segera dan
memiliki prognosis yang baik. Sementara itu, kanker endometrium tipe II
tidak bergantung pada hormonal berupa adenokarsinoma derajat lanjut (III),
papillary serous dan clear cell carcinoma (Malignant Mixed Mullerian
Tumours) (Dean, 2012).
1. Endometrioid Adenocarcinoma
Tipe histologi kanker endometrium yang paling sering ditemui adalah
endometrioid adenokarsinoma (75% dari total kasus). Karakteristik tumor
ini adalah terdapat kelenjar yang mirip dengan endometrium normal.
Hiperplasia endometrium berhubungan dengan tumor grade rendah dan
jarang menginvasi endometrium. Apabila kelenjar berkurang dan
digantikan sel yang padat, tumor diklasifikasikan sebagai grade yang lebih
tinggi. Apabila terdapat endometrium yang atrofik, sering dihubungkan
dengan grade tinggi dan sering bermetastasis.

22

Gambar 2. Endometrioid adenocarcinoma yang berasal dari hiperplasia


endometrium (Sumber : Dean, 2102)

Gambar 3. makroskopis polyploid endometrioid adenocarcinoma (Sumber :


Dean, 2102)
2.

Serous Carcinoma
Sebanyak 5-10% kanker endoetrium adalah tipe serous carcinoma.
Serous carcinonma adalah tumor tipe II yang sangat agresif dan berasal dari
endometrium yang atrofik. Tipe ini biasanya terdapat pada wanita berusia
lanjut. Terdapat pola pertumbuhan papiler yang kompleks ditandai dengan
nulkear atipik. Sering disebut uterine papillary serous carcinoma (UPSC),
secara histologis menyerupai kanker ovarium epitelial, dan terdapat
psammoma bodies pada 30 persen pasien.

Gambar 4. histologik uterine papillary serous carcinoma (UPSC) (Sumber :


Dean, 2102)
Biasanya, tumor eksofitik dengan penampakan papiler muncul dari
uterus yang kecil dan atrofik. Terkadang, tumor ini dibatasi polip dan tidak
menyebar. UPSC berpotensi menginvsi miometrium dan menginvasi kelenjar.
UPSC dan kanker ovarium epitel dapat dibedakan lewat pembedahan. Seperti

23

kanker ovarium, tumor ini juga mengsekresi CA125, pengukuran serum ini
juga dapat digunakan sebagai monitor postoperasi. UPSC adalah tipe sel yang
agresif.

Gambar 5. makroskopis UPSC (Sumber : Dean, 2102)


3. Clear Cell Carcinoma
Kurang dari 5 % kanker endometrium adalah tipe clear cell
carcinoma. Penampakan mikroskopik didominasi oleh sel padat, kistik,
tubular atau papiler. Biasanya merupakan gabungan dari 2 atau 3 tipe
tersebut. Endometrial clear cell adenocarcinoma adalah serupa dengan
jenis clear cell yang terdapat di ovarium, vagina, dan serviks. Tidak ada
karakteristik khusus, namun seperti UPSC, cenderung ganas, dan invasif.
Pasien biasanya terdiagnosis saat penyakitnya sudah lanjut dan
prognosisnya buruk.

Gambar 6. Clear cell carcinoma tipe solid (Sumber : Dean, 2102)

24

Gambar 7. Clear cell carcinoma tipe papiler (Sumber : Dean, 2102)


4. Mucinous Carcinoma
Sekitar 1 sampai 2 persen kanker endometrium adalah tipe
mucinous. Sebagian besar endometrioid adenocarcinoma mempunyai
komponen fokal. Umumnya, tumor mucinous mempunyai gambaran
glandular dengan sel yang kolumnar dan stratifikasi minimal. Hampir
semua aadalah stadium 1 dan grade 1 dengan prognosis yang baik.
Karena epitelium endoservikal menyatu dengan segmen bawah uterus,
diagnosis masih sulit dibedakan dengan adenokarsinoma yang primer.
Oleh sebab itu, dibutuhkan imuno-staining, selain ini MRI juga dapat
digunakan untuk membedakan asal tumor.

Gambar 8. histologi mucinous carcinoma (Sumber : Dean, 2102)


5. Karsinoma Campuran

25

Kanker endometrium dapat berupa kombinasi dari dua atau lebih tipe
histologik. Karsinoma campuran, terdiri dari paling tidak dua tipe
dengan masing masing tipe minimal melingkupi 10 % dari seluruh
tumor. Kecuali tipe serous dan clear cell, kombinasi lain biasanya
tidak signifikan. Karsinoma campuran biasanya merupakan campuran
antara kanker endometrium tipe I dan tipe II.
6. Undifferentiated Carcinoma
Pada 1-2 % kanker endometrium, tidak ada bukti adanya diferensiasi
glandular,

sarkomatous,

berdeferensiasi

ini

atau

mempunyai

squamous.

Tumor

karakteristik

yang

tidak

proliferasi

epitel

monotonous, ukurannya medium tumbuh dari sel yang padat dan tidak
mempunyai pola yang spesifik. Prognosisnya lebih buruk dari
endometrioid adenokarsinoma diferensiasi buruk.
7. Tipe yang jarang
Kurang dari 100 kasus squamous cell carcinoma endometrium telah
dilaporkan. Diagmosis ditegakkan dari tidak adanya komponen
adenokarsinoma dan tidak ada hubungan dengan squamous epithelium
serviks. Biasanya prognosisnya buruk. Transisional cell carcinoma
endometrium juga adalah kasus yang jarang, dan untuk menegakkan
diagnosis, tidak boleh ada metastasis dari kandung kemih dan ovarium.
G. Klasifikasi Klinis
Saat ini, stadium kanker endometrium ditetapkan berdasarkan surgical
staging, menurut The International Federation of Gynecology and Obstetrics
(FIGO) 2010 :
Tabel 2. Derajat FIGO
Derajat FIGO
IA
IB
IC
II A
II B
III A
III B
III C

Temuan Patologi Pasca Pembedahan


Tumor terbatas pada endometrium
Tumor menginvasi < 50% miometrium
Tumor menginvasi > 50% miometrium
Tumor menyebar ke glandula epitel pada endocervix
Tumor menyebar ke jaringan ikat stromal pada cervix
Tumor menyebar jaringan serosa dan/atau adnesa
dan/atau adanya sel kanker pada cairan asites atau
peritoneal washing
Keterlibatan vagina
Metastasis ke limfe nodi di daerah pelvis dan paraaorta
26

IV A
IV B

Invasi ke tumor mucosa vesica urinaria dan atau usus


Metastases jauh

H. Epigenetik
Ada beberapa perubahan genetik yang terjadi pada karsinoma
endometrium, baik karsinoma endometrium tipe I maupun karsinoma
endometrium tipe II. Beberapa perubahan genetik yang terlibat serta
persentasenya disebutkan dalam tabel di bawah ini.
Tabel 3. Keterlibatan Genetik yang terjadi pada Ca Endometrium
Keterlibatan Genetik
Inaktivasi PTEN
Mutasi K-Ras
Mutasi -catenin
Instabilitas Microsatelit
Mutasi p53
HER 2
Inaktivasi p16
E-cadherin

Karsinoma
Endometrium Tipe
I
50 80 %
15 30 %
20 40 %
20 40 %
10 20 %
10 30 %
10 %
10 20 %

Karsinoma
Endometrium Tipe
II
10
05%
03%
05%
80 90 %
40 80 %
40 %
60 90 %

Berdasarkan tabel tersebut, dapat disimpulkan bahwa perubahan genetik


yang paling banyak terjadi pada Karsinoma Endometrium Tipe I adalah
Inaktivasi dari PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog). PTEN merupakan
protein yang dikode oleh gen PTEN dengan bantuan protein p53 sebagai
faktor transkripsi. Inaktivasi pada protein PTEN ini bisa terjadi oleh karena
produksi PTEN yang kurang ataupun jumlah gen PTEN yang berkurang akibat
adanya mutasi (Myers, 2013). PTEN berfungsi sebagai protein suppressor
dengan cara mencegah pertumbuhan dan pembelahan sel yang terlalu cepat.
PTEN juga berfungsi memberikan sinyal terhadap sel untuk melakukan
apoptosis, migrasi, maupun adhesi (Dong, et al, 2013).

27

Gambar 9. Mekanisme kerja PTEN (Sumber : Dedes, et al, 2011)


Siklus sel yang diperankan oleh MTORC1 adalah fase G1 menuju fase
S. Selain menghambat aktivasi dari MTORC1, PTEN juga mampu
menginhibisi migrasi cyclin D, suatu siklin yang memperantarai transisi siklus
sel dari fase G1 ke fase S, menuju nukleus serta mengurangi kadar cyclin D
pada sitoplasma (Radu, et al, 2003).

28

Gambar 10. Pengaruh PTEN pada siklus sel (Sumber : Radu, et al, 2003)
Level PTEN tertinggi terjadi pada beberapa kondisi diantaranya
adalah fase aktif dari mitosis sel, serta fase proliferatif pada siklus menstruasi
yang mengindikasikan bahwa kadar PTEN diperankan penting oleh uterus
(Nehad, et al, 2009). PTEN mampu mengatur pertumbuhan sel normal via
aktivitas fosfatase pada lipid. Aktivitas fosfatase pada PTEN ini sendiri diatur
oleh oksidasi, asetilasi, ubiquitinasi, dan fosforilasi. Fosforilasi PTEN di tiga
tempat kunci pengaturan pada C-terminal yaitu S380, T382, dan T383 akan
mengakibatkan aktivitas fosfatase PTEN berkurang. Fosforilasi PTEN pada
tiga tempat kunci pengaturan tersebut diinduksi oleh adanya ikatan antara
estradiol dan reseptornya (Scully, et al, 2014).

Gambar 11. Inaktivasi PTEN (Sumber : Scully, 2014)


I. Patogenesis
Kanker endometrium memiliki berbagai macam tipe histologi.
Endometrioid adenocarcinoma adalah tipe yang paling sering, yang termasuk
bagian dari tumor tipe 1. Tipe ini berkembang dari hiperplasia endometrium
yang disebabkan oleh paparan estrogen berlebih. Tipe ini juga memiliki
hubungan dengan adanya instabilitas mikrosatelit, mutasi ras, dan mutasi
PTEN. Sebaliknya, minoritas kanker endometrium yaitu tumor tipe 2,
misalnya karsinoma serosa, tidak memiliki hubungan dengan faktor estrogenik
maupun peningkatan kadar hormon dalam serum. Tumor tipe 2 justru
berkembang dari epitel yang atrofi, sehingga dianggap tumbuh sebagai
karsinoma endometrial intraepitelial, yaitu lesi yang mewakili transformasi
malignan pada permukaan epitel endometrium. Tumor tipe 2 ini terkait dengan
mutasi p53 dan akumulasi abnormal protein p53 (Sherman, 2000).

29

Melihat adanya perbedaan yang signifikan, maka teori patogenesis


kanker endometrium menggunakan model dualistik, dimana model klasik
untuk tumor tipe 1 (endometrioid) menekankan keterlibatan estrogen dan
ketidakseimbangan hormonal serta instabilitas mikrosatelit mutasi ras, dan
mutasi PTEN, sedangkan model alternatif

untuk tumor tipe 2 (serosa)

menekankan ketidakterlibatan hormon, terutama berkaitan dengan mutasi p53


(Sherman, 2000).
1. Instabilitas mikrosatelit
Mikrosatelit adalah tractus pendek yang sangat polimorfik berisi
unit sederhana yang tersusun berulang (repetitif), dan terdistribusi secara
luas sepanjang genom. Biasanya mikrosatelit bersifat noncoding. Sifat
repetitif mikrosatelit menjadi faktor predisposisi kesalahan replikasi DNA.
Namun, panjang mikrosatelit dijaga secara seksama pada sel normal,
melalui mekanisme perbaikan DNA yang baik. Instabilitas mikrosatelit
merupakan kondisi terjadinya perubahan panjang dari urutan repetitif pada
DNA tumor, dibandingkan dengan DNA normal yang diambil dari orang
yang sama. Instabilitas mikrosatelit bersifat noncoding, sehingga
keberadaannya hanya sebagai penanda adanya defek mekanisme perbaikan
DNA yang mismatch. Adanya instabilitas mikrosatelit meningkatkan
angka mutasi spontan sehingga memungkinkan sel mengalami cukup
mutasi untuk berkembang menjadi kanker. Instabilitas mikrosatelit dapat
ditemukan pada 20% tumor tipe 1 dan hampir tidak ditemukan sama sekali
pada tumor tipe 2. Instabilitas mikrosatelit mungkin merupakan kejadian
lanjut dalam masa transisi hiperplasia atipik menjadi karsinoma
endometrial (Sherman, 2000).
2. Mutasi PTEN
PTEN adalah gen supresor tumor yang diturunkan dari simpanan
domain tirosin fosfatase dan urutan yang homolog dengan matriks protein
tensin. Mutasi PTEN ditemukan pada 40% karsinoma endometriod dan
hiperplasia atipik, juga ditemukan pada 86% pasien karsinoma
endometrioid yang juga mengalami instabilitas mikrosatelit (Sherman,
2000).

30

3. Mutasi ras
Mutasi pada onkogen ras dapat dijumpai pada 20% karsinoma
endometrioi dan tidak dapat ditemukan pada tumor serosa. Mutasi ras
ditemukan lebih sering pada masyarakat dengan insidensi kanker
endometrium yang rendah (misalnya Jepang/, dan jarang ditemukan pada
masyarakat dengan insidensi kanker endometrium yang tinggi (misalnya
Amerika Serikat) (Sherman, 2000).
4. Reseptor Hormonal
Reseptor estrogen dan progesteron dapat diidentifikasi pada
hiperplasia endometrium dan karsinoma endometrioid, terutama pada
derajat rendah. Karsinoma serosa dan karsinoma endotelial intraepitelial
justru tidak memiliki reseptor kedua hormon tersebut saat dinilai
menggunakan teknik imunohistokimia. Namun, reseptor dapat ditemukan
pada jaringan endometrium atrofi yang notabene merupakan sumber
pertumbuhan karsinoma serosa dan karsinoma endotelial. Sehingga, hal ini
dapat menjelaskan kemungkinan faktor protektif yang dimiliki obat
kontrasepsi oral terhadap karsinoma serosa, walaupun terapi hormonal
tidak efektif untuk menjadi terapi tumor tersebut (Sherman, 2000).
5. Mutasi p53
Mutasi pada gen supresor tumor p53 dan akumulasi protein p53
dapat dideteksi pada 90% kasus karsinoma serosa dan karsinoma
endotelial intraepitelial, dan jarang ditemukan pada kasus karsinoma
endometrioid. Adanya mutasi p53 menyebabkan gangguan diferensiasi sel.
Mutasi p53 dapat disebabkan oleh paparan tertentu sebelumnya (hipoksia,
paparan lingkungan) dan dapat pula terkait dengan adanya tumor serupa di
organ lain, misalnya karsinoma hepatoseluler terkait aflatoxin, kanker kulit
terkait sinar matahari, dan kanker paru pada perokok. Mengingat
pendeknya waktu paruh protein p53 wild type, maka ia sulit dideteksi pada
sel normal. Namun, proten 53 hasil mutasi bersifat lebih stabil sehingga
dapat dideteksi secara imunohistokimia (Sherman, 2000).
Kebanyakan karsinoma endometrioid (tumor tipe 1) berkembang
dari kondisi estrogen berlebih dibandingkan progesteron. Kondisi ini bisa

31

disebabkan oleh jumlah estrogen endogen atau eksogen yang berlebih


absolut, atau defisiensi relatif progesteron. Kondisi anovulatorik
menyebabkan

ketidakseimbangan

hormon

sehingga

terjadi

hiperestrogenisme. Wanita yang mengalami siklus menstruasi iregular dan


siklus anovulatorik memiliki kemungkinan perkembangan hiperplasia
endometrium dan karsinoma endometriod, karena terjadi pemanjangan
siklus tanpa peluruhan endometrium. Teori patogenesis ini disebut sebagai
jalur karsinogenesis klasik dan dapat dilihat pada gambar 1 (Sherman,
2000).

Gambar 12. Jalur Karsinogenesis Klasik (Tumor Tipe 1) (Sherman, 2000).


Pembentukan estrogen (terutama estron) dari konversi androgen
(terutama dalam beluk androstenedion dan testosteron) meningkat pada
periode menopause. Reaksi konversi tersebut terjadi di jaringan perifer
terutama di jaringan adiposa, menggunakan enzim sitokrom P450 aromatase,

32

diperkirakan meningkat sekitar 3-5 kali di atas kadar sekresi normal, dan
didukung oleh peningkatan berat badan dan penambahan usia. Estrogen
ekstrafolikuler tersebut dapat berdifusi secara mudah ke dalam endometrium
sebagai hormon aktif, karena mereka tidak terikat pada sex hormone binding
globulin (SHBG). Hal ini disebabkan penurunan kadar SHBG pada wanita
obes postmenopause. Nuliparitas yang terkait dengan gangguan ovulasi
memiliki folikel matur persisten dan kadar estrogen tinggi jangka panjang
tanpa pembentukan corpus luteum sehingga dapat meningkatkan waktu
paparan estrogen terhadap endometrium (Sivridis dan Giatromanolaki, 2011).
Hiperestrogenemia mengubah kadar dan aktivitas fungsional enzim
metabolik spesifik di uterus, hepar, dan organ lain. Estrogen akan memicu
proliferasi sel epitel secara cepat sehingga dapat mendukung karsinogenesis
endometrium. Selain estrogen, berbagai kondisi yang terjadi di stroma
endometrium

juga

dapat

menjadi

mediator

perubahan

pada

epitel

endometrium. Kondisi yang terkait antara lain peningkatan aktivitas aromatase


stroma endometrium. Karsinoma invasif mampu menginduksi aktivitas
aromatase di stroma desmoplastik, sehingga dapat menstimulasi secara
parakrin dan berperan pada progresifitas pertumbuhan kanker. Berdasarkan
penelitian telah disepakati bahwa stroma yang menjadi pengatur respon
proliferasi sel epitel, khususnya proliferasi yang bergantung pada estrogen
(estrogen dependent proliferative response) (Sherman, 2000).
Data penelitian lain menunjukkan enzim CYP 1B1 p450 dapat
mentransformasi estrogen menjadi 4-hidroksi katekol, yang dapat merusak
DNA. Enzim tersebut terletak di banyak organ tubuh manusia. Sehingga,
kadar estrogen dalam jaringan yang tinggi dapat menstimulasi proliferasi sel
epitel endometrium sekaligus menyebabkan kerusakan DNA. Kondisi ini
diperparah dengan adanya instabilitas mikrosatelit, mutasi ras, dan mutas
PTEN sehingga karsinogenesis berlanjut ke arah hiperplasia atipikal
(Sherman, 2000).
Jalur karsinogenesis alternatif untuk karsinoma serosa (tumor tipe 2)
dimulai dari wanita berusia tua dengan atrofi endometrium. Satu-satunya

33

faktor risiko pada karsinoma serosa yang telah terbukti adalah usia tua. Skema
sederhana jalur alternatif dapat dilihat di gambar 2 (Sherman, 2000).

Gambar 13. Jalur Karsinogenesis Alternatif (Tumor Tipe 2) (Sherman, 2000).


Karsinoma serosa lebih sering didiagnosis pada wanita berusia 60 tahun.
Mutasi p53 hampir selalu ditemukan pada karsinoma serosa dan prekursornya
yaitu

karsinoma

endometrial

intraepitelial.

Karsinoma

serosa

dapat

berkembang dari prekursornya secara cepat pada kondisi atrofi endometrium


dan defisit estrogen. Adapun diferensiasi sarkomatosa yang dapat terjadi dari
karsinoma serosa merupakan efek dari proses evolusi klonal (Sherman, 2000).
J. Resistensi Insulin pada Karsinoma Endometrium
Resistensi insulin adalah suatu kondisi patologis di mana aksi insulin
terganggu pada targetjaringan perifer termasuk otot rangka, hati, dan jaringan
adiposa. Awalnyasel-sel beta pankreasmeningkatkan produksi insulin untuk
mengatasi resistensi insulindan mempertahankan euglikemia. Resistensi
insulin pada individu berkembang ketika sel-sel beta gagal untuk
mengkompensasi (Arcidiacono et al., 2012).
Berikut ini merupakan mekanisme yang dapat menjelaskan mengenai
resistensi insulin terhadap kanker endometrium (Khandwala etal., 200;
Arcidiacono et al., 2012)

34

a. Hiperinsulinemia

kronis,

pada

individu

yang

terkena,

dapat

mempromosikan kanker, insulin merupakan onkogenikpotensial


melalui stimulasi abnormal beberapa selular sinyal kaskade,
meningkatkan pertumbuhan faktordependentproliferasi sel danatau
dengan langsung mempengaruhimetabolisme sel.
b. Insulin meningkatkan bioaktivitas insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
dengan meningkatkan sintesisIGF-1 dihati dan dengan mengurangi
produksi protein faktor pertumbuhan seperti insulin-like growth factor
binding proteins 1 (IGFBP-1) dan 2 (IGFBP-2). Oleh karena itu,
insulin langsung bisamenginduksi proliferasi dari sel tumor,
mitogenik, danmenghambat apoptosis dari sel.
c. Insulin, dengan mengurangi tingkat SHBG, memberikan sebuah efek
positifpada bioavailabilitas estrogen, sehingga meningkatkanrisiko
kanker.
d. Obesitas, penyebab paling umum dari resistensi insulin,di mana
terdapat kelebihan molekultertentu seperti asam lemak bebas,
interleukin-6 (IL-6), adiponektin, leptin, tumor necrosis factor alpha
(TNF-),

plasminogen

activator

inhibitor-1,dan

monocyte

chemoattractant protein (MCP-1),dapat berperan dalam transformasi


ganas

dan

perkembangan

kanker.

Dalam

konteks

ini,

hiperglikemikronisdan peningkatan stres oksidatif mungkinjuga


berkontribusi terhadap peningkatan risiko kanker.

35

Gambar 14. Mekanisme resistensi insulin dan kanker (Arcidiacono et al.,


2012)
K. Terapi Konvensional
Pasien dengan diagnosis stadium I-II mendapatkan histerektomi
radikal, bilateral salfingo-ooforektomi, bilateral limfadenektomi pelvis, dan
diseksi selektif limfe nodi aorta sebagai terapi primer. Pemeriksaan MRI
preoperatif perlu dilakukan untuk mengeksklusi keterlibatan vesica urinaria
dan memastikan resektabilitas lokal. Radiaoterapi tidak memberikan manfaat
pada pasien yang memiliki limfe nodi dalam batas normal, namun didapatkan
peningkatan keberlangsungan hidup pada pasien stadium II yang mendapatkan
radioterapi adjuvant pasca histerektomi radikal/simpel (Amant et al., 2012).
Pasien dengan stadium III akan mendapatkan terapi yang mencakup
reseksi komplit seluruh metastasis, diikuti radioterapi sinar luar dan/atau
kemoterapi. Kemoterapi adjuvant berbasis platin (cisplatin, paclitaxel) sering
digunakan untuk mengurangi risiko metastasis. Pasien stadium III yang tidak
dapat direseksi sebaiknya mendapatkan terapi primer berupa iradiasi pelvis,

36

diikuti laparotomi eksploratif setelah organ nampak dapat direseksi (Amant et


al., 2012).
Pasien stadium IV diterapi dengan operasi sitoreduktif. Kemoterapi
neoadjuvant merupakan pilihan apabila terjadi ascites. Kemoterapi berbasis
platinum dapat diberikan postoperatif. Metastasis extraabdominal biasanya
diterapi dengan kemoterapi berbasis platinum secara sistemik. Kemoterapi
kombinasi (doxorubicin, paclitaxel, dan cisplatin) dapat digunakan pada
stadium lanjut maupun kasus relaps. Radioterapi pelvis dapat mengontrol
tumor lokal dan mengatasi gejala seperti perdarahan per vaginam dan nyeri
dari massa tumor lokal, juga edema tungkai akibat keterlibatan limfe nodi.
Metastasis otak atau tulang dapat diterapi dengan radioterapi 1-5 fraksi (short
course) (Amant et al., 2012).
Terdapat pengembangan obat baru yang berusaha bekerja melalui jalur
biomolekuler dalam rangka menghentikan patogenesis kanker endometrium.,
khususnya angiogenesis (bevacizumab, tyrosin kinase inhibitor), inhibitor
mTOR (temsirolimus, deforolimus, everolimus) , dan apoptosis (Amant et al.,
2012).
Menurut European Medical Society of Oncologist, terapi Karsinoma
endometrium mencakup terapi operatif, radioterapi, kemoterapi, dan terapi
hormonal.
1. Terapi operatif (surgical staging)
Sebanyak 75% pasien didiagnosis dengan Karsinoma endometrium
stadium 1 sebagai hasil diagnosis dini melalui adanya perdarahan
abnormal

postmenopause.

Terapi

inisial

bagi

pasien

Karsinoma

endometrium adalah histerektomi total abdominal (TAH) dan salfingoooforektomi bilateral (BSO). Operasi dapat dilakukan secara laparotomi
maupun melalui prosedur laparoskopi. Limfadenektomi pelvis dan/atau
paraaorta dapat pula dilakukan, namun perlu dipertimbangkan adanya
peningkatan risiko limfedema. Perlu dilakukan complete surgical staging
untuk menentukan survival. Pada saat operasi, organ abdomen (hepar,
diafragma, omentum, dan permukaan peritoneum) harus diinspeksi dan
dipalpasi. Cairan peritoneum juga harus

diambil. Pasien Karsinoma

37

endometrium stadium I-II yang inoperatif (dengan komorbiditas seperti


obesitas, morbiditas jantung, diabetes) dapat diberikan radioterapi
eksternal dan/atau brakiterapi. Prosedur TAH-BSO serta maximal surgical
debulking perlu dipertimbangkan pada pasien Karsinoma endometrium
dengan penyakit intraabdomen (misalnya keterlibatan omentum, limfe
nodi, ovarium, peritoneum, dan ascites). Histerektomi paliatif perlu
dipertimbangkan pada pasien dengan metastasis jauh (hepar, paru), dengan
melihat status pasien, keuntungan yang didapat, dan keputusan tim
multidisiplin. Pasien pascaoperasi dapat ditindaklanjuti dengan radioterapi
pelvis dan/atau kemoterapi (Plataniotis dan Castiglione, 2010).
Pada tahun 2988, Komite Kanker FIGO memutuskan bahwa
penentuan stadium FIGO didasarkan pada temuan operasi, bukan dari
temuan

klinis,

sehingga

diperlukan

prosedur

surgical

staging.

Dilaksanakan insisi abdomen secara vertikal pada linea mediana,


pengambilan cairan peritoneum, serta eksplorasi organ intra abdomen,
antara lain omentum, hepar, peritoneum di cul-de-sac, dan permukaan
adneksa. Pemeriksaan dan palpasi pada organ-organ tersebut diperlukan
untuk mengetahui adanya metastasis, ddiikuti dengan palpasi pada limfe
nodi di daerah aorta dan pelvis yang membesar dan mencurigakan.
Prosedur operasi standar adalah histerektomi total ekstrafascial dan
bilateral

salfingo-ooforektomi.

Pembuangan

ovarium

dan

tuba

direkomendasikan karena kemungkinan mengandung mikrometastasis,


walaupun tampak normal secara makroskopis. Jika tampak keterlibatan
stroma cervical dapat dilakukan histerektomi radikal. Operasi dengan
pendekatan laparoskopi dapat dipilih dengan pertimbangan waktu operasi
yang lebih lama namun waktu rawat inap menjadi lebih singkat, nyeri
minimal, dan cepat pulih untuk menjalani aktivitas sehari-hari (Amant et
al., 2012).
Limfadenektomi pada area pelvis dan paraaorta masih menjadi
kontroversi. Pengambilan sampel limfe nodi secara selektif masih
meragukan untuk dimasukkan sebagai rutinitas. Adanya tumor invasi
dalam dan limfe nodi yang tampak positif mengandung massa tumor dari

38

pemeriksaan

radiologis

merupakan

indikasi

evaluasi

limfe

nodi

retroperitoneal diikuti dengan pengambilan limfe nodi yang membesar.


Pencatatan limfe nodi positif dapat mengidentifikasi populasi berisiko
tinggi dan membantu menentukan terapi adjuvant yang tepat, mengingat
pasien dengan stadium III lebih responsif terhadap kemoterapi. Indikasi
pengambilan sampel limfe nodi aorta mencakup adanya limfe nodi aorta
atau iliaca comunis yang mencurigakan, adneksa yang tampak secara
makroskopis mengalami metastasis, tumor derajat tinggi dengan invasi
penuh dalam myometrium, serta histologi subtipe clear cell, serous
papiler, dan carcinosarcoma (Amant et al., 2012). Pada penyakit dengan
risiko

rendah,

limfadenektomi

tidak

terbukti

meningkatkan

keberlangsungan hidup khususnya pada adenocarcinoma derajat 1 (Giede


et al., 2013).
2. Radioterapi
Data

dari

penelitian

Postoperative

Radiation

Therapy

in

Endometrial Carcinoma dan Gynecologic Oncology Group menunjukkan


adanya reduksi pada rekurensi lokal-regional pasca pemberian radioterapi
adjuvant postoperatif maupun vaginal brakiterapi. Brakiterapi merupakan
prosedur penanaman substansi radioaktif pada jaringan kanker (Plataniotis
dan Castiglione, 2010). Temuan histologis harus dilihat untuk menentukan
kebutuhan radioterapi adjuvant pada masing-masing pasien. Terapi
adjuvant harus mempertimbangkan faktor prognostik. Stadium 1 derajat 1
atau 2 dengan invasi myometrium negatif atau minimal (<50%), atau
hanya memiliki satu faktor risiko, merupakan pasien dengan risiko rendah
yang tidak membutuhkan terapi adjuvant. Pasien dengan risiko intermediat
(memiliki 2 faktor risiko berikut: usia >60 tahun, invasi myometrium
dalam, derajat 3, histologi serous atau clear cell, dan invasi spasium
limfovaskular) membutuhkan brakiterapi vaginal dibandingkan radioterapi
sinar luar. Brakiterapi vaginal memberikan kontrol vagina yang lebih baik
tanpa mempengaruhi kualitas hidup. Pasien dengan risiko tinggi (memiliki
minimal 3 faktor risiko yang telah disebutkan di atas, stadium II dan III)
dapat menggunakan radioterapi sinar luar atau dikombinasi dengan

39

kemoterapi. Radioterapi adjuvant diperlukan pada pasien stadium I-II yang


mengalami keterlibatan limfe nodi dan/atau keterlibatan batas-batas tepi
operasi (Amant et al., 2012).
3. Kemoterapi
Pasien stadium I-II dengan faktor risiko tinggi memiliki penyakit
metastasis ekstrapelvis yang dapat menurunkan tingkat keberlangsungan
hidup pasien sehingga membutuhkan terapi adjuvant sistemik yang efektif.
Penelitian

EORTC-55991

menggunakan

kemoterapi

inisial

yang

mencakup empat siklus AP (cisplatin 50 mg/m2 + doxorubicin 50 mg/m2


atau epirubicin 75 mg/m2). Beberapa regimen kemoterapi dapat digunakan
seperti AP; paclitaxel 175 mg/m 2 + epirubicin 60 mg/m 2 + carboplatin
AUC 5; serta paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatin AUC 5-6. Penggunaan
kemoterapi adjuvant meningkatkan 5-year progression free survival dari
75% menjadi 82%. Kombinasi cisplatin dan doxorubicin (AP) diberikan
sebagai terapi kemoterapi standar pada Karsinoma endometrium,
mengingat angka respons dari terapi kombinasi yang lebih tinggi
dibanding terapi doxorubicin tunggal. Sedangkan penambahan paclitaxel
cenderung menambah efek toksisitas, dan kurang memberikan efek
kemoterapetik. Penelitian GOG-122 menunjukkan bahwa pemberian
cisplatin 50 mg/m2 dan doxorubicin 60 mg/m2 setiap 3 minggu selama 7
siklus diikuti 1 siklus cisplatin menunjukkan overall survival dan
progression-free survival yang lebih tinggi secara signifikan (Plataniotis
dan Castiglione, 2010).
4. Terapi hormonal
Terapi hormonal sebagai terapi adjuvant untuk Karsinoma
endometrium tidak direkomendasikan oleh ESMO. Khusus untuk stadium
lanjut dan rekuren, pemberian medroxyprogesterone acetate (MPA) per
oral dengan dosis 200 mg/hari menunjukkan angka respons sebesar 25%
Pasien dengan tumor berdiferesiasi baik dan memiliki reseptor progesteron
menunjukkan angka respons yang lebih tinggi. Tamoxifen 40 mg/hari yang
dikombinasikan dengan MPA 200 mg/hari mungkin dapat memberikan
angka respons yang lebih tinggi dibanding terapi MPA tunggal (Plataniotis

40

dan Castiglione, 2010). Namun menurut FIGO, pemberian terapi


progestegon tidak memberikan keuntungan pada keberlangsungan hidup
pasien kanker endometrium berdasarkan meta analisis dari multiple
randomized clinical trial (Amant et al., 2012).
L. Terapi dengan Metformin
Metformin (1,1-dimethylbiguanide hydrochloride) adalah obat yang
memiliki banyak efek seluler di beberapa jaringan tubuh. Metformin
merupakan obat antihiperglikemia golongan biguanide sebagai terapi lini
pertama

terhadap

diabetes

melitus

tipe

2.

Metformin

menekan

glukoneogenesis hepatik dan meningkatkan penyerapan glukosa oleh jaringan


perifer, sehingga terjadi penurunan kadar glukosa plasma dan akhirnya
penurunan level dari insulin plasma (Foretz et al., 2010). Selain itu,
metformin telah dilaporkan menghambat pertumbuhan berbagai kanker
termasuk

kanker

endometrium.

Metformin

mengurangi

adenosine

triphosphate (ATP) produksi, mengakibatkan peningkatan rasio AMP:ATP,


yang menyebabkan aktivasi dari liver kinase B1(LKB1) - adenosine
monophosphate-activated protein kinase (AMPK) signaling pathway. LKB1
dapat menginduksi fosforilasi AMPK yang merupakan sasaran intraseluler
untuk antidiabetesefek, yang mengarah ke regulasi beberapa jalur sinyal yang
mengontrol proliferasi sel,termasuk penghambatan mammalian target of
rapamycin (mTOR) pathway (Emami et al., 2013).
Aktivasi AMPK melalui LKB 1 dapat menekan mTOR, cascade ini
menonaktifkan

mutasi

PTEN

dan

amplifikasi

PIK3CA.

Metformin

menghambat proliferasi sel kanker endometrium melalui penghambatanm


TOR sinyal, dan berperilaku sebagai chemosensitizer ketika dikombinasikan
dengan

agen

sitotoksik.

Penghambatan

mTOR

telah

menunjukkan

keberhasilan dalam meningkatkan efek dari agen kemoterapi. Inhibitor


mTOR, rapamycin, mempotensiasi efek anti-proliferasi dari paclitaxel di
endometrium. Paclitaxel adalah agen kemoterapi yang menstabilkan
mikrotubulus yang mengarah ke penangkapan mitosis dan kematian sel
akhirnya. Efek penghambatan diberikan metformin ini pada mTOR jalur
sinyal, peneliti berhipotesis bahwa metformin mirip dengan rapamycin

41

dapatberfungsi sebagai chemosensitizer ketika dikombinasikan dengan


paclitaxel (Shafer et al., 2010). Selain itu rapamycin dan metformin baik
mendalam menekan aktivitas telomerase melalui penghambatan ekspresi
hTERT mRNA di lini sel kanker endometrium (Cantrell et al., 2010).
Obesitas, diabetes dan resistensi insulin merupakan faktor risiko
yang dapat meningkatkan perkembangan dari kanker endometrium. Penelitian
sebelumnya telah menunjukkan bahwa insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
dan IGF-2 mempromosikan proliferasi sel pada sel kanker endometrium,
sementara metformin membalikkan efek ini dan menghambat proliferasi sel.
IGF-1 dan IGF-2 mempromosikan sinyal mitogenik dan memiliki efek
antiapoptotic. Setelah mengikat IGF-1R, IGF-1 dan IGF-2 mengatur IGF-1R
tyrosine kinase activity untuk merangsang pertumbuhan sel. Antagonis IGF1R

ditunjukkan

untuk

menghambat

pertumbuhan

sel-sel

kanker

endometrium.Metformin dapat mengurangi kadar IGF-1 dan IGF-2 dalam


serum, dan mengurangi peran IGF-1 dan IGF-2 dalam mempromosikan
proliferasi sel dan menghambat apoptosis (Xie et al., 2011).
Penelitian Takahashi et al., (2014) metformin terbukti dapat
menghambat proliferasi sel Ishikawa kanker endometrium melalui induksi
cell cycle arrest, caspase-dependent apoptosis dan meningkatkan proses
autophagic. Pengamatan ini menunjukkan metformin dapat digunakan sebagi
terapi untuk pengobatan kanker endometrium awal. Metformin dapat sebagai
terapi target yang efektif dalam pengobatan dan pengelolaan jangka panjang
dari kanker endometrium, dengan manfaat tambahan dari biaya rendah,
pemberian melalui oral, lebih aman dan toksisitas sangat rendah (Cantrell et
al., 2010).Selain itu, dosis yang lebih tinggi dari metformin(2-5 mM)
dilaporkan menginduksi apoptosis di sel kanker endometrium (Hanna et al.,
2012).

42

Gambar 15. Efek langsung dan tidak langsung metformin terhadap kanker
endometrium (Schuler et al., 2015)

43

BAB V
KESIMPULAN
1.

Kanker endometrium merupakan salah satu kanker ginekologi dengan angka

2.

kejadian tertinggi, terutama di negara-negara maju.


Kanker endometrium adalah neoplasma yang terdiri dari tipe estrogen

3.

dependent dan tipe estrogen independen.


Keluhan utama yang dirasakan pasien kanker endometrium adalah
perdarahan pasca menopause bagi pasien yang telah menopause dan
perdarahan intermenstruasi bagi pasien yang belum menopause. Keluhan

4.

keputihan merupakan keluhan yang paling banyak menyertai keluhan utama.


Sembilan puluh persen tumor ganas endometrium adalah adenokarsinoma.
Sisanya ialah karsinoma epidermoid, adenoakantoma, sarcoma, dan karsinosarkoma. Saat ini, stadium kanker endometrium ditetapkan berdasarkan
surgical staging, menurut The International Federation of Gynecology and

5.

Obstetrics (FIGO) 2010


Radiasi atau histerektomi radikal dan limfadenektomi pelvis merupakan
pilihan terapi konvensional untuk adenokarsinoma endoserviks yang masih
terlokalisasi, sedangkan staging surgical yang meliputi histerektomi simple
dan

pengambilan

contoh

kelenjar

getah

bening

para-aorta

adalah

penatalaksanaan umum adenokarsinoma endometrium. Untuk kanker


endometrium stase lanjut diberikan terapi kemoterapi. Terapi hormonal juga
6.

bermanfaat dalam mengobati kanker endometrium.


Metformin terbukti dapat menghambat proliferasi sel Ishikawa kanker
endometrium melalui induksi cell cycle arrest, caspase-dependent apoptosis
dan meningkatkan proses autophagi.

DAFTAR PUSTAKA
44

Amant F, Mirza MR, Creutzberg CL. 2012. Cancer of the corpus uteri. FIGO
Cancer Report 2012. International Journal of Gynecologic and Obstetrics;
S110-117.
American Cancer Society. 2015. Endometrial (Uterine) Cancer. American Cancer
Society. page 1-56.
ArcidiaconoBiagio, Stefania Iiritano, Aurora Nocera,Katiuscia Possidente,Maria
T. Nevolo, Valeria Ventura, Daniela Foti,Eusebio Chiefari, Antonio
Brunetti.Insulin Resistance and Cancer Risk: An Overview of
thePathogeneticMechanisms. Experimental Diabetes Research. 2012.
Volume 2012
Burke WM, Orr J, Leitao M, Salom E, Gehrig P, Olawaiye AB, et al. 2014.
Endometrial cancer: A review and current management strategies: part 1 and
part 2. Gynecologic Oncology; 134: 385-392.
Cantrell Leigh A., Chunxiao Zhou, Alberto Mendivil, Kimberly M. Malloy, Paola
A.Gehrig,Victoria L. Bae-Jump.Metformin is a potent inhibitor of
endometrial cancer cell proliferation implications for a novel treatment
strategy. Gynecol Oncol. 2010 January ; 116(1): 9298
Dedes, K.J., Wetterskog D., Ashwor A., Kaye, S.B., Reis-Filho J. S. Emerging
Therapeutic Targets in Endometrial Cancer. Nature Review Clinical
Oncology. 2011. 8 : 261 271.
Dong, P., Kaneuchi M., Konno Y., Watari H., Sudo, S., Sakuragi, N. Emerging
Therapeutic Biomarkers in Endometrial Cancer. Biomed Research
International. 2013. 1 11.
Emami Riedmaier, A., P. Fisel, A. T. Nies, E. Schaeffeler, and M. Schwab. 2013.
Metformin and cancer: from the old medicine cabinet to pharmacological
pitfalls and prospects. Trends Pharmacol. Sci. 34:126135
Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis
in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in
hepatic energy state. J Clin Invest. 2010;120:2355-2369
Giede C, Le T, Power P, Bentley J, Farrel S, Fortier MP. 2013. The role of surgery
in endometrial cancer. Journal of Obstetric and Gynaecologic Canada;
35(4 eSuppl A):S1S8.
Hanna RK, Zhou C, Malloy KM, Sun L, Zhong Y, Gehrig PA, Bae-Jump VL.
Metformin potentiates the effects of paclitaxel in endometrial cancer cells
through inhibition of cell proliferation and modulation of the mTOR
pathway. Gynecol Oncol 2012, 125(2):458469.

45

Khandwala HM, McCutcheon IE, Flyvbjerg A, Friend KE. The effects of insulinlike growth factors on tumorigenesis and neoplastic growth.Endocr Rev
2000;21: 215-44
Myers, A.P. New Strategies in Endometrial Cancer: Targeting the PI3K/mTOR
PathwayThe Devil Is in the Details. Clinical Cancer Research. 2013. 19
(19) : 5264 5274.
Nehad, El-Maqsoud A., El-Gelany, S. Differential Expression Patterns of PTEN in
Cyclic, Hyperplastic and Malignant Endometrium: Its Relation with ER, PR
and Clinicopathological Parameters. Journal of the Egyptian National
Cancer Institution. 2011. 8 (5) : 261 271.
Plataniotis G dan Castiglione M. 2010. Endometrial cancer: ESMO Clinical
Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of
Oncology; 21 (Supplement 5): v41v45.
Radu, A., Neubauer, V., Akagi, T, Hanafusa, H., Georgescu, M.M. PTEN Induces
Cell Cycle Arrest by Decreasing the Level and Nuclear Localization of
Cyclin D1. Molecular and Cell Biology. 2003. 23 (17) : 6139 6149
Renaud MC, Le T, Bentley J, Farrel S, Fortier MP, Giede C, et al. 2013.
Epidemiology and investigation for suspected endometrial cancer. Journal
of Obstetric and Gynaecologic Canada; 35 (4 eSuppl C): S1-S9.
Schuler, Kevin, Brooke S. Rambally, Megan J. DiFurio, Brante P. Sampey, Paola
A. Gehrig,Liza Makowski et al. Antiproliferative and metabolic effects of
metformin in apreoperative window clinical trial for endometrial cancer.
Cancer Medicine.2015, 4(2):161173
Scully, M.M., Palacios-Helgeson, L. K., Wah, L.S., Jackson, T. A. Rapid Estrogen
Signaling Negatively Regulates PTEN Activity Through Phosphorylation in
Endometrial Cancer Cells. Horm Cancer. 2014. 5 (4) : 218 231.
Shafer A, Zhou C, Gehrig PA, Boggess JF, Bae-Jump VL. Rapamycin potentiates
the effects of paclitaxel in endometrial cancer cells through inhibition of cell
proliferation and induction of apoptosis. Int J Cancer. 2010; 126(5):1144
1154.
Sherman ME. 2000. Theories of endometrial carcinogenesis: A multdisciplinary
approach. Modern Pathology; 13(3): 295-308.
Sivridis E, Giatromanolaki A. 2011. The Pathogenesis of Endometrial Carcinomas
at Menopause. Journal of Clinical Pathology, 64 (7): 553-560.
Takahashi A, Kimura F, Yamanaka A, Takebayashi A, Kita N, Takahashi K and
Murakami T: Metformin impairs growth of endometrial cancer cells via cell

46

cycle arrest and concomitant autophagy and apoptosis. Cancer Cell Int.
2014, 14: 53
Xie Y, Wang YL, Yu L, et al: Metformin promotes progesterone receptor
expression via inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) in
endometrial cancer cells. J Steroid BiochemMolBiol. 2011, 126: 113-120

47