Anda di halaman 1dari 20

Diagnosis Diabetes, Sindroma Cushing serta Penanganannya

Stevia Artha Natalia Purba


102012043 / F4
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Jalan Terusan Arjuna No. 6, Jakarta 11510
steviapurba2@gmail.com

Pendahuluan
Sindrom Cushing relatif langka dan paling sering

terjadi pada usia 20 hingga 50

tahun. Orang yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan hipertensi dan
gula

darah

yang

tidak

terkontrol, akan meningkatkan risiko terserang

penyakit

ini.1Diabetes dapat terjadi karena komplikasi dr sindroma cushing yg sudah lama tidak
diobati. Diabetes yg sering terkena adalah diabetes tipe lain karena apabila pada
skenario ini dia menghentikan penggunaan kortikosteroid yg dia minum, gejala
diabetesnya seharusnya pun akan menghilang. Tetapi apabila dia telah menghentikan
meminum kortikosteroid ternyata gejala diabetesnya masih ada berarti pasien tersebut
menderita diabetes melitus tipe 2.Nah kalo sudah menderita dm tipe 2 kita akan
mengalami berbagai komplikasi lain pula dr penyakit ini. Oleh karena itu, mengingat
jumlah penderita DM yang terus meningkat dan, upaya yang paling baik adalah melakukan
pencegahan. Pencegahan yang dimaksud yaitu pengelolaan diabetes yang bertujuan untuk
mempertahankan kadar glukosa darah dalam rentang normal dapat dilakukan secara
nonfarmakologis dan farmakologis. Pengelolaan nonfarmakologis meliputi pengendalian berat
badan, olah raga/latihan jasmani dan diet. Terapi farmakologis meliputi pemberian insulin
dan/atau obat hiperglikemia oral.

Anamnesis
Diabetes mellitus merupakan suatu keadaan dimana kadar glukosa di dalam darah
tinggi. Ada beberapa gejala klinis yang dapat timbul pada penderita diabetes yang
membawanya memeriksakan diri kepada dokter. Oleh karena itulah, perlu ditanyakan
beberapa pertanyaan berikut pada anamnesis yang dapat mengarahkan diagnosis kepada
diabetes mellitus, yaitu1
1. Identitas pasien
2. Keluhan yang dialami pasien :

a. Gejala polidipsi, polifagia, dan poliuria


b. Penurunan berat badan
c. Rasa baal pada ekstremitas
d. Luka yang lama masa penyembuhannya
e. Terjadi disfungsi ereksi pada pria / keputihan pada wanita
f. Lemas
g. Gangguan penglihatan
h. Hipertensi
i. Napas cepat dan dalam, takikardia, dehidrasi
3. Riwayat penyakit dahulu :
a. Riwayat terdiagnosa sebagai penderita diabetes
b. Riwayat pernah dirawat inap di rumah sakit dan sebabnya
c. Riwayat pemeriksaan glukosa darah, HbA1C, glukosa urin
d. Riwayat penyakit vascular perifer, neuropati perifer, penyakit jantung,
retinopati
4. Riwayat penyakit keluarga dan pengobatan :
a. Riwayat diabetes mellitus di dalam keluarga
b. Pernah menjalani / sedang menjalani terapi untuk diabetes
c. Alergi terhadap obat tertentu
5. Riwayat sosial :
a. Pola makan dan olahraga sehari-hari
b. Kebiasaan merokok dan konsumsi minuman beralkohol
Hal-hal diatas jika ditanyakan dengan benar dapat mengarahkan kepada diagnosis diabetes
beserta dengan beberapa komplikasinya.1
Untuk kasus yang dicurigai si pasien menderita sindroma Cushing, dapat ditanyakan
hal hal yang berhubungan dengan gejala klinis maupun yang dicurigai dapat menyebabkan
pasien menderita keluhan tersebut, seperti1

Apakah terdapat perubahan pada bentuk badan atau wajah ?


Adakah riwayat pemakaian obat obatan kortikosteroid ?
Apakah terdapat kelemahan pada otot ?
Apakah terdapat peningkatan nafsu makan dan keinginan untuk minum, serta

peningkatan frekuensi untuk berkemih terutama pada malam hari ?


Apakah terdapat peningkatan berat badan ?
Adakah riwayat tekanan darah tinggi ?
Apakah terdapat adanya pembengkakan ?
Adakah kelainan pada kulit seperti adanya pigmentasi, garis garis ungu pada

abdomen atau mudah memar ?


Apakah terdapat keluhan dalam berhubungan intim seperti gairah yang menurun ?

Pemeriksaan Fisik

Keadaan umum adalah yang paling pertama kita perhatikan dalam melakukan
pemeriksaan fisik. Kemudian dilanjutkan dengan pemeriksaan tanda-tanda vital, yaitu
tekanan darah, suhu tubuh, frekuensi nadi, dan frekuensi pernapasan. Inspeksi didahului pada
daerah tungkai bawah yaitu melihat apakah terdapat luka ataupun ulkus, lalu dilanjutkan
inspeksi keseluruhan bagian tubuh untuk melihat adakah tanda-tanda dehidrasi akibat
hiperglikemia. Perhatikan juga apakah terdapat tanda takipnea atau pernapasan Kussmaul.
Selain itu pemeriksaan juga dilakukan pada mata yaitu pemeriksaan ketajaman penglihatan
dan respons pupil mata. Pada pemeriksaan fisik di bagian tungkai bawah juga penting untuk
mendeteksi apakah terdapat neuropati dengan tes raba halus menggunakan monofilament dan
tes reflek fisiologis. Palpasi juga dapat dilakukan untuk meraba adnaya pulsasi terutama pada
tungkai bagian bawah.1
Untuk sindroma cushingnya kita dapat melakukan pemeriksaan fisik yaitu :
o

Pasien mengalami peningkatan jaringan adiposa di wajah (moon face),


punggung atas di pangkal leher (buffalo hump), dan di atas klavikula (bantalan

lemak supraklavikularis).2
Obesitas sentral dengan jaringan adiposa meningkat di mediastinum dan
peritoneum; peningkatan ratio pinggang-pinggul yakni > 1 pada pria dan > 0,8
pada wanita.1

Kulit
o
o

o
o
o

Facial plethora terutama di pipi.


Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen, pantat,
punggung bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara.
Terdapat ekimosis.
Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura.
Acanthosis nigricans, yang berhubungan dengan resistensi insulin dan
hiperinsulinisme . Umumnya ditemukan di axila, siku, leher, dan di bawah

payudara.1
Jantung dan renal
o
Hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari reseptor

mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air.1


Gastroenterologi
o
Ulkus peptikum dapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya pada risiko

pasien yang diberi dosis tinggi glukokortikoid.1


Endokrin

Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit Cushing)


dapat mengeluh sakit kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau

galaktorea.1
Rangka / otot
o
Dapat terjadi kelemahan otot proksimal. Terjadinya osteoporosis dapat
menyebabkan patah tulang, kyphosis, kehilangan tinggi, dan nyeri tulang
rangka aksial.1
Pada pemeriksaan fisik kasus ini, didapati pasien yang memiliki bentuk badan yang

endomorf dengan berat badan 80 kg dan tinggi badan 150 cm serta lingkar perut 110 cm dan
lingkar panggul 85 cm. Dengan demikian pasien tersebut dapat digolongkan sebagai
penderita obesitas tipe II. Kemudian didapati tekanan darah tinggi 140/75 mmHg.

Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan penunjang untuk dm yaitu;
Pemeriksaan Glukosa Darah
Pemeriksaan penunjang laboratorium dapat berfungsi sebagai pemeriksaan penyaring,
menegakkan diagnosis, pemantauan hasil pengobatan dan pengendalian diabetes mellitus.
Pemeriksan penyaring bertujuan untuk mengidentifikasi mereka yang tidak mempunyai gejal
DM tetapi mempunyai risiko DM. Pemeriksaan penyaring dilakukan pada kelompok dengan
salah satu risiko DM, yaitu :
1.
2.
3.

4.
5.
6.
7.
8.

Usia > 45 tahun


Aktivitas fisik kurang
Termausk kelompok etnik risiko tinggi (African American, latin, native American,
asia American, pacific islander)
BB > 110% BB ideal atau IMT 23 kg/m2
Hipertensi (tekanan darah 140/90 mmHg)
Riwayat DM pada garis keturunan
Riwayat abortus berulang, melahirkan bayi cacat // BB lahir bayi > 4000 gram
Kadar kolesterol HDL 35 mg/dL dan / kadar trigliserida 250 mg/dL

Bagi kelompok risiko dengan pemeriksaan penyaring yang negative maka diperlukan untuk
mengulang pemeriksaan setiap tahunnya. Sedangkan bagi mereka yang berusia lebih dari 45
tahun dengan hasil pemeriksaan penyaring yang negative maka pemeriksaan dapat diulang
setiap 3 tahun. Berikut adalah nilai rujukan hasil pemeriksaan penyaring DM :

1. Kadar glukosa darah sewaktu (GDS)


a. Bukan DM : < 110 mg/dL
b. Belum pasti DM : 110-199 mg/dL
c. DM : 200 mg/dL
2. Kadar glukosa darah puasa (GDP)
a. Bukan DM : < 110 mg/dL
b. Belum pasti DM : 110-125 mg/dL
c. DM : 126 mg/dL
Diagnosis diabetes mellitus harus didasarkan atas pemeriksaan kadar glukosa darah.
Pemeriksaan yang dianjurkan adalah pemeriksaan glukosa dengan cara enzimatik (glucoseoxidase & hexokinase) dengan bahan darah plasma vena. Hasil pemeriksaan glukosa darah
dengan menggunakan darah vena dapat berbeda dengan darah kapiler disebabkan kadar
glukosa darah kapiler lebih tinggi 7-10% daripada kadar glukosa darah vena. Pemeriksaan
dengan menggunakan serum sama baiknya dengan plasma bila serum dipisahkan dari darah
lengkap dalam waktu kurang dari 1 jam. Glukosa dalam serum atau plasma yang disimpan
pada suhu 4C dapat bertahan sampai 48 jam. Bila pemeriksaan dilakukan setelah 48 jam,
akan diperoleh kadar glukosa yang lebih rendah secara bermakna. Hal ini dikarenakan
glukosa tersebut digunakan untuk metabolisme sel-sel darah dan juga kuman. Oleh karena
itulah jika pemeriksaan terpaksa ditunda maka darah utuh harus diberikan pengawet NaF
sebanyak 2 mg/mL. Dengan penambahan NaF, pemeriksaan dapat ditunda sampai 48 jam.
Nilai rujukan kadar glukosa darah dengan menggunakan plasma vena pengambilan sewaktu
(gula darah sewaktu) dan pada pengambilan setelah 8 jam berpuasa (gula darah puasa) adalah
< 110 mg/dL. Pemeriksaan gula darah 2 jam setelah makan (post prandial) juga dapat
dilakukan namun lebih sulit karena harus distandarisasi berdasarkan jumlah dan jenis
makanan yang dikonsumsi harus distandarisasi terlebih dahulu. Walaupun begitu
pemeriksaan ini masih dapat digunakan untuk memantau hasil pengobatan dan pengendalian
DM.
Bila berdasarkan pemeriksaan gula darah sewaktu maupun puasa belum dapat
dipastikan diabetes mellitus maka dilakukanlah pemeriksaan kadar glukosa darah jam ke-2
tes toleransi glukosa oral (TTGO) untuk menegakkan diagnosis diabetes mellitus. Penilaian
hasil pemeriksaan jam ke-2 TTGo adalah sebagai berikut :
-

Kadar glukosa darah < 140 mg/dL : TTGO normal


Kadar glukosa darah 140-199 mg/dL : Toleransi glukosa terganggu
Kadar glkosa darah > 200 mg/dL : Diabetes mellitus

Selain pada penderita DM kelainan pemeriksaan TTGO dapat pula dijumpai pada penyakit
lain seperti hipertiroidisme dan renal glukosuria.2
Pemeriksaan HbA1C
A1C merupakan hemoglobin terglikosilasi dan dikenal juga sebagai gliko-hemoglobin
yang terbentuk secara perlahan melalui reaksi non-enzimatik dari hemoglobin dan glukosa.
Reaksi non-enzimatik ini berlangsung terus-menerus sepanjang mur eritrosit sehingga
eritrosit uta mengandung A1C lebih banyak daripada eritrosit muda. Proses glikosilasi nonenzimatik ini dipengaruhi oleh kadar glukosa di dalam darah. Berdasarkan waktu paruhnya
yaitu sekita setengah dari usia eritrosit maka pemeriksaan kadar A1C digunakan untuk
memantau keadaan glikemik untuk kurun waktu 2-3 bulan yang lalu. Nilai normal kadar A1C
adalah 5-8% dari kadar Hb total. Pemeriksaan A1C digunakan untuk menilai efek pengobatan
8-12 minggu sebelumnya tetapi tidak dapat dipakai untuk menilai hasil pengobatan jangka
pedek. Pemeriksaan ini dianjurkan sedikitnya dilakukan 2 kali dalam setahun.2
Pemeriksaan Glukosa Urin
Pemeriksaan ini dianggap kurang akurat karena peningkatan kadar glukosa di dalam
darah belum tentu diikuti dengan terjadi glukosuria. Oleh karena itu pemeriksaan ini hanya
dilakukan pada penderita yang tidak dapat atau tidak mau memeriksa kadar glukosa
darahnya.2
Pemeriksaan Benda Keton
Pemeriksaan benda keton darah maupun urin sangat penting untuk dilakukan terutama
pada penderita DM tipe 2 yang terkendali buruk,, misalnya kadar glukosa darahnya >
300mg/dL, DM dengan penyulit akut, serta terdapat gejala ketoasidosis diabetic (KAD)
seperti mual, muntah, atau nyeri abdomen. Selain itu pemeriksaan ini juga penting dilakukan
pada penderita DM tipe 2 yang sedang hamil. Pemeriksaan benda keton urin dapat dilakukan
dengan cara Rothera, Gerhardt, dan carik celup. Dengan metode Rothera dapat mendeteksi
adanya asam aseto-asetat dan aseton, sedangkan dengan metode Gerhardt hanya data
mendetksi asam aseto-asetat. Pada pemeriksaan carik celup yang dapat terdeteksi kuat adalah
asam aseto-asetat dan bereaksi lemah dengan aseton tetapi tidak dapat mendeteksi asam
hidroksi butirat. Kadar benda keton di dalam darah normal adalah < 0.6 mmol/L, dianggap
ketosis jika kadarnya > 1mmol/L, dan indikasi adanya KAD jika kadarnya > 3mmol/L. 2

Untuk sindroma cushingnya kita dapat melakukan pemeriksaan penunjang yaitu :


Laboratorium
Darah lengkap. Pada pemeriksaan darah lengkap, biasanya didapati hiperglikemia,
kurva GTT menyerupai DM, hipokalemia, hipernatremia, hipofosfatemia, hiperkloremik
asidosis dan jumlah eosinofil dan limfosit menurun.3
Urin. Pada pemeriksaan urin, didapati glukosuria, kadar 17-OH kortikosteroid
meningkat, dan kadar 17 ketosteroid meningkat.3
Tes Skrining Kadar Kortisol
Pada kasus sulit (misal pada pasien obes), digunakan tes skrining dengan pengukuran
kortisol bebas urin 24 jam. Bila kadar kortisol bebas urin lebih tinggi dari 275 nmol/dl
(100g/dl) adalah sugestif sindrom Cushing.3
Tes Supresi Deksametason Tengah Malam
Deksametason 2 mg di tengah malam biasanya menekan kadar kortisol plasma
sebanyak <200 nmol/18 jam kemudian. Jika tes ini menunjukan adanya kelebihan produksi
kortisol, hal hal berikut bisa membantu menegakkan diagnosis pasti dan menentukan
etiologinya.4

Kadar ACTH tinggi pada sindrom Cushing yang tergantung pada hipofisis (penyakit
Cushing) atau produksi yang ektopik. Kadar ACTH rendah pada pasien dengan

adenoma adrenal.
Deksametason 2 mg tiap 6 jam selama 3 hari menekan kadar kortisol dalam urin pada

sindrom Cushing, namun tidak lesi adrenal yang biasanya autonom.


Pasien dengan penyakit Cushing menunjukan peningkatan ACTH dan kortisol yang
hebat sebagai respons terhadap corticotropin relaesing hormone (CRH), sedangkan
pasien dengan sekresi ACTH ektopik atau adenoma adrenal jarang memberikan
respons.

CT Scan
Untuk memeriksa adrenal adalah pencitraan tomografi komputer (CT Scan) abdomen.
CT Scan bernilai untuk menentukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosis
hiperplasia bilateral. CT scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat menunjukkan
daerah-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan

mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderita-penderita ini. CT scan kelenjar adrenal
biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen
ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal.3
Diangnosis Kerja
Sindroma Cushing
Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma
berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka
panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat
gangguan aksis hipotalamus-hipofisisadrenal (spontan). Nama sindrom Cushing diambil dari
Harvey Cushing, seorang ahli bedah yang pertama kali mengidentifikasikan penyakit ini pada
tahun 1912. Penyakit ini ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah
lelah, amenorea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis,
dan tumor basofilik hipofisis.3
Sindrom Cushing relatif langka dan paling sering terjadi pada usia 20 hingga 50
tahun. Orang yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan hipertensi dan gula
darah yang tidak terkontrol, akan meningkatkan risiko terserang penyakit ini.3
Pada skenario ini didapati seorang laki laki berusia 40 tahun yang mengeluh sering
lemas dan pada malam hari terbagun 3 4 kali untuk BAK. Pasien memiliki bentuk badan
endomorf dan pada pemeriksaan digolongkan pada obesitas tipe II, terdapat adanya moon
face, tekanan darah yang tinggi dan adanya peningkatan gula darah puasa dengan kadar
natrium yang normal. Pasien juga memiliki riwayat asma dan mengonsumsi prednison per
tablet untuk terapi lanjutan. Dari pemeriksaan awal inilah, pasien didiagnosis memiliki faktor
resiko tinggi terkena Sindrom Cushing.3
Untuk diagnosis yang lebih pasti, dapat dilakukan dengan mengukur kadar kortisol di
dalam darah dan urin. Normalnya, kadar kortisol di dalam darah tinggi pada pagi hari dan
rendah pada malam hari. Sedangkan pada penderita sindrom Cushing memiliki kadar kortisol
yang tinggi sepanjang hari. Jika kadar kortisol tinggi, dapat dilakukan tes penekanan dengan
deksametason. Deksametason akan menekan kelenjar hipofise (pituitary) sehingga
menyebabkan penekanan pada kelenjar adrenal dalam memproduksi kortisol. Jika sindroma
Cushing disebabkan oleh rangsangan kelenjar hipofise yang berlebihan, maka akan terjadi
penurunan kadar kortisol. Untuk memastikan adanya perangsangan yang berlebihan dari

kelenjar hipofise, dapat dilakukan pengukuran kadar ACTH (adrenocorticotropic hormone).


Tetapi jika sindroma Cushing disebabkan oleh penyakit lain, kadar kortisol akan tetap tinggi
pada tes penekanan dengan deksametason. Pemeriksaan radiologi seperti CT scan atau MRI,
dapat dilakukan untuk mendeteksi adanya abnormalitas pada kelenjar hipofise atau kelenjar
adrenal, misalnya tumor.3
Diabetes Melitus tipe lain
Defek genetik fungsi sel beta
Beberapa bentuk diabetes dihubungkan dengan defek monogen pada fungsi sel beta, dicirikan
dengan onset hiperglikemia pada usia yang relatif muda (<25 tahun) atau disebut maturityonset diabetes of the young (MODY). Terjadi gangguan sekresi insulin namun kerja insulin di
jaringan tetap normal. Saat ini telah diketahui abnormalitas pada 6 lokus di beberapa
kromosom, yang paling sering adalah mutasi kromosom 12, juga mutasi di kromosom 7p
yang mengkode glukokinase. Selain itu juga telah diidentifikasi kelainan genetik yang
mengakibatkan ketidakmampuan mengubah proinsulin menjadi insulin.1
Defek genetik kerja insulin yaitu terdapat mutasi pada reseptor insulin, yang mengakibatkan
hiperinsulinemia, hiperglikemia dan diabetes. Beberapa individu dengan kelainan ini juga
dapat mengalami akantosis nigricans, pada wanita mengalami virilisasi dan pembesaran
ovarium.1
Penyakit eksokrin pancreas meliputi pankreasitis, trauma, pankreatektomi, dan carcinoma
pankreas.1
Endokrinopati yaitu beberapa hormon seperti GH, kortisol, glukagon dan epinefrin bekerja
mengantagonis aktivitas insulin. Kelebihan hormon-hormon ini, seperti pada sindroma
Cushing, glukagonoma, feokromositoma dapat menyebabkan diabetes. Umumnya terjadi
pada orang yang sebelumnya mengalami defek sekresi insulin, dan hiperglikemia dapat
diperbaiki bila kelebihan hormon-hormon tersebut dikurangi.1

Karena obat/zat kimia yaitu beberapa obat dapat mengganggu sekresi dan kerja insulin. Vacor
(racun tikus) dan pentamidin dapat merusak sel beta. Asam nikotinat dan glukokortikoid
mengganggu kerja insulin. Kortikosteroid juga dapat menyebabkan diabetes melitus tipe 2.1
Infeksi yaitu virus tertentu dihubungkan dengan kerusakan sel beta, seperti rubella,
coxsackievirus B, CMV, adenovirus, dan mumps.1
Imunologi yaitu ada dua kelainan imunologi yang diketahui, yaitu sindrom stiffman dan
antibodi antiinsulin reseptor. Pada sindrom stiffman terjadi peninggian kadar autoantibodi
GAD di sel beta pankreas.1
Sindroma genetik lain yaitu downs syndrome, Klinefelter syndrome, Turner syndrome, dll.
Diabetes melitus tipe 2
Homeostasis glukosa yang normal diatur secara ketat oleh tiga proses yang saling
berhubungan yaitu produksi glukosa dalam hati, pengambilan serta penggunaan glukosa oleh
jaringan perifer, dan kerja insulin serta hormone-hormone kontraregulatornya. Kadar glukosa
darah dalam keadaan normal dipertahankan pada kisaran yang sempit, yaitu antara 70-120
mg/dL. Diabetes mellitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolic dengan
karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau
kedua-duanya. Hiperglikemia kronik pada diabetes berhubungan dengan kerusakan jangka
panjang, disfungsi atau kegagalan beberapa organ tubuh, terutama mata, ginjal, saraf, jantung,
dan pembuluh darah. Apabila terdapat gejala khas DM dengan pemeriksaan glukosa darah
yang abnormal 2 kali sudah cukup untuk diagnosis diabetes mellitus. Sedangkan jika tidak
ditemukan gejala khas diabetes maka diperlukan lebih dari 1 kali pemeriksaan glukosa darah
yang abnormal hasilnya. Diagnosis terhadap DM dapat ditegakkan dengan kriteria berikut 5-6
1. Gejala khas DM + glukosa darah sewaktu (GDS) 200 mg/dL (11,1 mmol/L)
2. Gejala khas DM + glukosa darah puasa (GDP) 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
3. Glukosa plasma 2 jam setelah makan dengn TTGO 200 mg/dL (11,1 mmol/L)

Dalam skenario ini dijelaskan bahwa laki-laki 44 th itu telah menggunakan prednison tab 5
mg 1x1 karena dia memiliki asma. Prednison itu merupakan kortikosteroid, efeknya
prednison itu sama seperti hormon kortisol di tubuh, hal tersebut yang menyebabkan kadar

kortisol meningkat. Salah satu fungsi kortisol itu ada yang mempengaruhi fungsi dan kerja
dari insulin tersebut. Hal itu yang menyebabkan gejala dm tipe 2 nya muncul. Selain itu juga
di skenario dijelaskan bahwa ibunya menderita diabetes tipe 2, umurnya 44 tahun dan juga
karena pada pemeriksaan penunjang dijelaskan bahwa gula darah puasa dan gula darah
sewaktunya mengalami peningkatan. Tetapi kalo prednisonnya dilepas, terus gejala diabetes
melitusnya menghilang berarti itu karena diabetes melitus efek hiperkortisol atau laki-laki
tersebut menderita dm tipe lain. Untuk menghilangkan sindroma cushingnya dapat diganti
prednisonnya dengan obat asma yang lain misalnya albuterol 2,5 mg diuapkan setiap 4 8
jam sesuai kebutuhan. Dosis inhaler untuk anak di atas 4 tahun dan dewasa: 1 2 tarikan
napas setiap 4 6 jam. Inhaler harus dikocok dengan baik dan dicoba disemprotkan di udara
sebelum penggunaan awal.
Diagnosis Banding
Diabetes Melitus Tipe I
Diabetes tipe 1 secara tradisional dianggap terjadi primer pada usia di bawah 18 tahun
tetapi kini diketahui bahwa diabetes tipe 1 dapat terjadi pada segala usia. Pada 1 hingga 2
tahun pertama sesudah manifestasi klinis yang nyata, maka kebutuhan insulin eksogen
mungkin minimal atau belum dibutuhkan karena sekresi insulin endogen masih terjadi
(keadaan ini disebut periode bulan madu). Namun setelah itu setiap cadangan sel akan
kelelahan dan kebutuhan insulin meningkat secara drastic. Diabetes tipe 1 didominasi oleh
tanda-tanda berubahnya metabolisme yaitu poliuria, polidipsia, dan polifagia. Meskipun
selera makan meningkat, efek katabolic terus terjadi sehingga timbul penurunan berat badan
dan kelemahan otot. Tanda-tanda kimiawinya meliputi ketoasidosis, insulin plasma yang
rendah atau tidka ada, dan kenaikan kadar glukosa plasma. Gangguan metabolisme dan
kebutuhan akan insulin berhubungan langsung dengan stress fisiologik yang meliputi
penyimpangan dari pola asupan makanan yang normal, peningkatan aktivitas fisik, infeksi,
dan pembedahan.5
Cushing Disease
Penyakit Cushing adalah kondisi dimana hipofisis mensekresi ACTH terlalu banyak.
Penyakit ini merupakan salah satu penyebab Sindrom Cushing. Penyakit Cushing disebabkan
oleh tumor atau hiperplasia dari hipofisis. Keadaan terlalu banyaknya ACTH bisa
mengakibatkan meningkatnya produksi dan pengeluaran kortisol, suatu hormon stress.

Biasanya kortisol dikeluarkan pada saat seseorang mengalami keadaan yang stress, hormon
ini mengatur penggunaan karbohidrat, lemak, dan protein tubuh serta menolong penurunan
imun sehingga reaksi radang tidak terlalu parah.3
Gejala yang diberikan adalah obesitas badan, dengan tangan dan kaki yang kurus,
muka bulan, dan terhambatnya pertumbuhan pada anak-anak. Perubahan kulit ditandai
dengan jerawat dan infeksi kulit, striae ungu, dan kulit yang tipis dan mudah robek.
Kelemahan dan penipisan tulang juga bisa terjadi. Pada pria ini juga berdampak pada
penurunan libido dan impotensi.3
Secara umum, langkah pertama dalam menentukan diagnosis adalah memastikan
keadaan kortisol yang berlebihan dalam darah (sindrom Cushing). Hal ini dilakukan dengan
tes hormon. Setelah diagnosis didirikan, diperlukan pemeriksaan MRI untuk menetukan
apakah terdapat tumor hipofisis. Pada penyakit Cushing, biasanya ditemukan tumor yang
sangat kecil (microadenoma). Jika tidak terdapat tumor, maka nilai inferior petrosal sinus
sampling (IPSS) akan rendah. Dalam beberapa kasus, MRI gagal untuk mengidentifikasi
kelainan dengan demikian dianjurkan untuk dilakukan pemeriksaan IPSS. IPSS harus
dilakukan oleh neuroradiologist yang berpengalaman karena memiliki resiko, dan jika
dilakukan tidak tepat, dapat memberikan hasil yang menyesatkan. Jika tingkat ACTH pada
IPSS sama dengan vena di bawah jantung, maka dapat menunjukan adanya tumor di bagian
tubuh yang lain (tumor ektopik) yang memproduksi ACTH. Pada penyakit Cushing, tingkat
ACTH dalam IPSS jauh lebih tinggi dibandingkan dengan vena di bawah jantung.3
Untuk penatalaksanaan, yang perlu dilakukan adalah operasi untuk menghilangkan
tumor hipofisis bila memungkinkan. Setelah operasi, hipofisis akan perlahan-lahan kembali
ke arah normal. Selama proses ini mungkin diperlukan penambahan kortisol sementara.
Selain pembedahan, radiasi hipofisis juga mungkin digunakan. Bila kedua cara diatas gagal,
maka pemberian obat yang membuat tubuh berhenti mengeluarkan kortisol juga bisa
diberikan. Bila gagal juga, adrenelektomi adalah jalan lain untuk mengurangi sekresi kortisol.
Prognosis bila tidak diobati adalah buruk, operasi bisa mengobati, tetapi tumor mungkin saja
tumbuh kembali.3
Manifestasi Klinis

PERKENI (Perkumpulan Endokrinologi Indonesia) membagi diagnosis DM menjadi


2 bagian besar berdasarkan ada dan tidaknya tanda / gejala khas DM. Gejala khas DM terdiri
dari :
1.
2.
3.
4.

Poliuria
Polidipsia
Polifagia
berat badan yang menurun tanpa sebab yang jelas

Sedangkan gejala yang tidak khas DM adalah lemas, kesemutan, luka yang sulit sembuh,
gatal, mata kabur, disfungsi ereksi pada pria, pruritus vulva pada wanita.5
Selain itu kita juga dapat mengetahui maifestasi klinis dari sindroma cushing yaitu :
Banyak tanda tanda dan simtomp sindrom Cushing menyertai kerja glukokortikoid.
Mobilisasi jaringan ikat suportif perifer menyebabkan kelemahan otot dan kelelahan;
osteoporosis, striae kulit, dan mudah berdarah bawah kulit. Osteoporosis bisa menyebabkan
kolaps korpus vertebra dan tulang lain. Peningkatan glukoneogenesis hati dan resistensi
insulin dapat menyebabkan gangguan toleransi glukosa. Diabetes melitus klinis dijumpai
pada kira kira 20% pasien, yang mungkin bersifat individu dengan predisposisi diabetes.
Hiperkortisolisme mendorong penumpukan jaringan adiposa pada tempat tempat tertentu,
khususnya di wajah bagian atas (menyebabkan moon face), daerah antara kedua tulang
belikat (buffalo hump) dan mesentrik (obesitas badan). Jarang tumor lemak episentral dan
pelebaran mediastinum sekunder terhadap penumpukan lemak. Alasan untuk distribusi yang
aneh jaringan adiposa ini belum diketahui, tetapi berhubungan dengan resistensi insulin
dan/atau peningkatan kadar insulin. Wajah tampak pletorik, tanpa disertai peningkatan sel
darah merah. Hipertensi sering terjadi dan bisa dijumapi perubahan emosional, mudah
tersinggung dan emosi labil sampai depresi berat, bingung, atau psikosis. Pada wanita,
peningkatan kadar androgen adrenal yang dapat menyebabkan jerawat, hirsutis, dan
oligomenorea atau amenorea. Beberapa tanda tanda dan simptom pada pasien dengan
hiperkortisolisme, misalnya obesitas, hipertensi, osteoporosis, dan diabetes, adalah
nonspesifik dan karena itu kurang membantu dalam mendiagnosis hiperkortisolisme.
Sebaliknya, tanda tanda mudah berdarah, striae yang khas, miopati dan virilisasi (meskipun
kurang sering) adalah lebih sugestif sindrom Cushing.3

Kecuali pada sindrom Cushing iatrogenik, kadar kortisol di plasma dan urin menigkat.
Kadang kadang hipokalemia, hipokloremia, dan alkalosis metabolik dijumpai, terutama
dengan produksi ACTH ektopik.3
Etiologi
Cushing melukiskan suatu sindrom yang ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity),
hipertensi, mudah lelah, amenorea, hirsutisme striae abdomen berwarna ungu, edema,
glukosuria, osteoporosis dan tumor basofilik hipofisis. Sindrom ini kemudian dinamakan
sindrom Cushing. Sindrom Cushing dapat disebabkan oleh pemberian glukokortikoid jangka
panjang dalam dosis farmakologi (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat
aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan). Sindrom Cushing iatrogenik dijumpai pada
penderita artritis reumatoid, asma, limfoma dan gangguan kulit umum yang menerima
glukokortikoid sintetik sebagai agen antiinflamasi. Pada sindrom Cushing spontan,
hiperfungsi korteks adrenal terjadi sebagai akibat rangsangan berlebihan oleh ACTH atau
sebagai akibat patologi adrenal yang mengakibatkan produksi kortisol abnormal.7
Sedangkan untuk diabetes melitus tipe 2 merupakan jenis yang lebih sering terjadi, tetapi jauh
lebih sedikit yang telah dipahami karena bersifat multifaktorial. Defek metabolik karena
gangguan sekresi insulin atau karena resistensi insulin di jaringan perifer. Agaknya, diabetes
melitus tipe 2 terjadi ketika gaya hidup diabetogenik (yaitu, asupan kalori berlebihan,
pengeluaran tidak memadai obesitas, kalori) yang ditumpangkan di atas genotipe
rentan.Sekitar 90% pasien yang mengidap diabetes mellitus tipe 2 adalah obesitas.
Epidemiologi
Tingkat prevalensi diabetes melitus adalah tinggi. Diduga terdapat sekitar 16 juta
kasus diabetes di Amerika Serikat dan setiap tahunnya didiagnosis 600.000 kasus baru.
Diabetes merupakan penyebab kematian ketiga di Amerika Serikat dan merupakan penyebab
utama kebutaan pada orang dewasa akibat retinopai diabetic. Pada usia yang sama, penderita
diabetes paling sedikit 2,5 kali lebih sering terkena serangan jantung dibandingkan dengan
mereka yang tidak menderita diabetes.5
Tujuh puluh lima persen penderita diabetes akhirnya meninggal karena penyakit
vascular. Serangan jantung, gagal ginjal, stroke dan gangrene adalah komplikasi yang paling
utama. Selain itu, kematian fetus intrauterine pada ibu-ibu yang menderita diabetes tidak
terkontrol juga meningkat.5

Dampak ekonomi pada diabetes jelas terlihat berakibat pada biaya pengobatan dan hilangnya
pendapatan, selain konsekuensi financial karena banyaknya komplikasi seperti kebutaan dan
penyakit vaskular. 5
Selain itu juga terdapat epidemiogi dr sindroma cushing tersebut yaitu Sindrom Cushing
relatif langka dan paling sering terjadi pada usia 20 tahun hingga 50 tahun. Orang yang
menderita obesitas dan DM tipe 2, disertai dengan hipertensi dan gula darah yang tidak
terkontrol, akan meningkatkan resiko terserang sindrom ini.5
Sebagian besar kasus sindroom Cushing disebabkan iatrogenik pemberian
glukokortikoid eksogen, sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing endogen telah
diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu. Dari kasus kasus lain, sekitar 70%
disebabkan hiperplasia adrenal bilateral oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi
ACTH oleh tumor non endokrin (pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH
ektopik, dan 15% karena tumor adrenal primer. Insiden hiperplasia hipofisis adrenal tiga kali
lebih besar pada wanita dari pada laki laki, kebanyakan muncul pada usia dekade ketiga
atau keempat. Insiden puncak dari sindrom Cushing, baik yang disebabkan oleh adenoma
adrenal maupun hipofisis terjadi sekitar 25 40 tahun. Pada ACTH ektopik, insiden lebih
sering pada laki laki dibanding wanita.5
Patofisiologi
Dalam skenario ini dijelaskan bahwa laki-laki 44 th itu telah menggunakan prednison tab 5
mg 1x1 karena dia memiliki asma. Prednison itu merupakan kortikosteroid, efeknya
prednison itu sama seperti hormon kortisol di tubuh, hal tersebut yang menyebabkan kadar
kortisol meningkat. Salah satu fungsi kortisol itu ada yang mempengaruhi fungsi dan kerja
dari insulin tersebut. Hal itu yang menyebabkan gejala dm tipe 2 nya muncul. Selain itu juga
di skenario dijelaskan bahwa ibunya menderita diabetes tipe 2, umurnya 44 tahun dan juga
karena pada pemeriksaan penunjang dijelaskan bahwa gula darah puasa dan gula darah
sewaktunya mengalami peningkatan. Tetapi kalo prednisonnya dilepas, terus gejala diabetes
melitusnya menghilang berarti itu karena diabetes melitus efek hiperkortisol atau laki-laki
tersebut menderita dm tipe lain. Untuk menghilangkan sindroma cushingnya dapat diganti
prednisonnya dengan obat asma yang lain misalnya albuterol 2,5 mg diuapkan setiap 4 8
jam sesuai kebutuhan. Dosis inhaler untuk anak di atas 4 tahun dan dewasa: 1 2 tarikan
napas setiap 4 6 jam. Inhaler harus dikocok dengan baik dan dicoba disemprotkan di udara
sebelum penggunaan awal.

Penatalaksanaan
Untuk laki-laki tersebut dapat dihentikan prednisonnya terlebih dahulu dan diganti dengan
albuterol untuk asma. Dan untuk sindroma cushingnya dapat diberikan :
Kausal : Jika disebabkan oleh karena karsinoma, maka dilakukan ekstirpasi terutama di
daerah korteks. Bila telah metastase, dilakukan totally adrenalektomi, tapi bila belum
metastase hanya dilakukan parsial adrenalektomi.
Substitusi terapi pemberian hidroksikortikoid, kortison, hidrokortison
Jika penyebabnya primer yaitu adanya tumor atau adenoma hipofisis, maka perlu dilakukan
MRI untuk memastikan adanya tumor di kraniohemangioma hipofisis. Jika ada, lakukan
ekstirpasi
Jika keadaan umum tidak memungkinkan, maka dilakukan terapi radiasi hipofisis untuk
mengurangi hiperfungsi ACTH (lobus posterior hipofisis). Jika setelah operasi baik, maka di
terapi substitusi. Jika stabil diganti dengan terapi rumatan.
Monitoring hormone glukortikoid, gula darah dan elektrolit.
Obat diabetes melitus untuk tipe 2 yaitu :
A. Pemicu Sekresi Insulin
1. Sulfonilurea
Obat golongan ini mempunyai efek utama meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta
pankreas, dan merupakan pilihan utama untuk pasien dengan berat badan normal dan kurang.
Namun masih boleh diberikan kepada pasien dengan berat badan lebih.8
Untuk menghindari hipoglikemia berkepanjangan pada berbagai keadaaan seperti orang tua,
gangguan faal ginjal dan hati, kurang nutrisi serta penyakit kardiovaskular, tidak dianjurkan
penggunaan sulfonilurea kerja panjang.8
2. Glinid
Glinid merupakan obat yang cara kerjanya sama dengan sulfonilurea, dengan penekanan pada
peningkatan sekresi insulin fase pertama. Golongan ini terdiri dari 2 macam obat yaitu
Repaglinid (derivat asam benzoat) dan Nateglinid (derivate fenilalanin). Obat ini diabsorpsi
dengan cepat setelah pemberian secara oral dan diekskresi secara cepat melalui hati. Obat ini
dapat mengatasi hiperglikemia post prandial.8

B. Peningkat sensitivitas terhadap insulin


Tiazolidindion
Tiazolidindion (pioglitazon) berikatan pada Peroxisome Proliferator Activated Receptor
Gamma (PPAR-g), suatu reseptor inti di sel otot dan sel lemak. Golongan ini mempunyai
efek menurunkan resistensi insulin dengan meningkatkan jumlah protein pengangkut glukosa,
sehingga meningkatkan ambilan glukosa di perifer. Tiazolidindion dikontraindikasikan pada
pasien dengan gagal jantung kelas I-IV karena dapat memperberat edema/retensi cairan dan
juga pada gangguan faal hati. Pada pasien yang menggunakan tiazolidindion perlu dilakukan
pemantauan faal hati secara berkala.8
*golongan rosiglitazone sudah ditarik dari peredaran karena efek sampingnya.
C. Penghambat glukoneogenesis
Metformin
Obat ini mempunyai efek utama mengurangi produksi glukosa hati (glukoneogenesis),
di samping juga memperbaiki ambilan glukosa perifer. Terutama dipakai pada penyandang
diabetes gemuk. Metformin dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal
(serum kreatinin >1,5 mg/dL) dan hati, serta pasien-pasien dengan kecenderungan
hipoksemia (misalnya penyakit serebro-vaskular, sepsis, renjatan, gagal jantung). Metformin
dapat memberikan efek samping mual. Untuk mengurangi keluhan tersebut dapat diberikan
pada saat atau sesudah makan. Selain itu harus diperhatikan bahwa pemberian metformin
secara titrasi pada awal penggunaan akan memudahkan dokter untuk memantau efek samping
obat tersebut. Metformin yg sekarang lebih sering digunakan karena efek yang dapat
menurnkan berat badan.8
Tatalaksana untuk dm tipe lain pada kasus ini adalah hentikan faktor pemicu yg menyebabkan
dm tersebut dapat terjadi. 8
Komplikasi
Ketoasidosis metabolic
Terjadi peningkatan absolute atau relative kadar glucagon yang menyebabkan
pelepasan asam-asam lemak bebas yang berlebihan dari jaringan adipose dan oksidasi hepatic

yang menghasilkan benda keton. Ketonemia dan ketonuria dengan dehidrasi dapat
menimbulkan ketoasidosis metabolic sistemik yang dapat berakibat pada kematian.5
Mikroangiopati diabetic
Diabetes mellitus menyebabkan penebalan difus membrane basalis. Penebalan ini
terlihat nyata pada pembuluh kapiler dalam kulit, otot skeletal, retina, glomerulus ginjal, dan
medulla ginjal. Keadaan tersebut dapat mengenai struktur non-vaskuler seperti tubulus ginjal,
kapsula Bowman, saraf perifer dan plasenta. Walaupun terjadi penebalan pada membrane
basalis, namun pada pasien DM pembuluh kapilernya lebih permeable (mudah bocor)
terhadap

protein

plasma

dibandingkan

dengan

pembuluh

kapiler

orang

normal.

Mikroangiopati mendasar terjadinya nefropati diabetic dan beberapa bentuk neuropati


lainnya.5
Nefropati diabetic
Ginjal merupakan organ yang mengalami kerusakan paling berat pada pasien DM dan
salah satu penyebab kematian diabetes yang utama adalah gagal ginjal. Dimana terjadi
kelainan pada glomerulusnya (sklerosis mesangial yang difus, glomerulosklerosis noduler
yang disebut lesi Kimmerlstiel-Wilson, lesi eksudatif yang mengakibatkan proteinuria
progresif dan gagal ginjal kronik.5
Neuropati Diabetik
Neuropati perifer simetrik yang mengenai saraf motorik dan sensorik ekstremitas
bawah disebabkan oleh jejas sel Schwann, degenerasi myelin, dan kerusakan akson saraf.
Neuropati otonom dapat menimbulkan impotensi seksual dan disfungsi usus serta kandung
kemih. Kelainan neurologic yang bersifat fokal (mononeuropati diabetic) paling besar
kemungkinannya disebabkan oleh mikroangiopati.5
Selain itu komplikasi dr sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan
morbiditas serius dan bahkan kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu
komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi
patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis aseptik kepala femoral dapat
menyebabkan kecacatan.Nefrolisiasis dan psikosis dapat terjadi. Setelah adrenalektomi
bilateral, seorang dengan adenoma hipofisis dapat memperbesar progresifitas, menyebabkan

kerusakan lokal (misalnya, penurunan bidang visual) dan hiperpigmentasi; komplikasi


ini dikenal sebagai sindrom Nelson.5
Prognosis
Jika pada penderita DM kadar gula darah terkontrol dengan baik dan terjaga kestabilannya
atau jika pasien patuh dalam aturan pengobatan dan perencanaan diet yang telah ditetapkan
dokter prognosa umumnya akan baik. Sekitar 60% pasien DM tipe II yang mendapat insulin
dapat bertahan hidup seperti orang normal. Sisanya dapat mengalami kebutaan, gagal ginjal
kronik, dan kemungkinan untuk meninggal lebih cepat. Pasien dengan komplikasi umumnya
prognosa menjadi lebih buruk.5
Sedangkan untuk prognosis sindroma cushing yaitu bergantung pada efek jangka lama dari
kelebihan kortisol sebelum pengobatan, terutama aterosklerosis dan osteoporosis. Adenoma
adrenal yang berhasil diobati dengan pembedahan mempunyai prognosis baik dan tidak
mungkin kekambuhan terjadi. Sedangkan prognosis karsinoma adrenal adalah amat jelek,
disamping pembedahan. Laporan laporan memberi kesan survival 5 tahun sebesar 22% dan
waktu tengah survival adalah 14 bulan. Usia kurang 40 tahun dan jauhnya metastasis
berhubungan dengan prognosis yang jelek.5
Kesimpulan

Sindrom Cushing relatif langka dan paling sering

terjadi pada usia 20 hingga 50

tahun. Orang yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan hipertensi dan
gula

darah

yang

tidak

terkontrol, akan meningkatkan risiko terserang

penyakit

ini.1Diabetes dapat terjadi karena komplikasi dr sindroma cushing yg sudah lama tidak
diobati. Oleh karena itu, mengingat jumlah penderita DM dan sindroma cushing yang terus
meningkat dan, upaya yang paling baik adalah melakukan pencegahan. Pencegahan yang
dimaksud yaitu pengelolaan diabetes dan sindroma cushing. Pengelolaan nonfarmakologis
meliputi pengendalian berat badan,menghentikan penggunaan kortikosteroid, olah raga/latihan
jasmani dan diet. Terapi farmakologis meliputi pemberian insulin dan/atau obat hiperglikemia
oral.

Daftar Pustaka

1. Gleadle J. At a glance: anamnesis dan pemeriksaan fisik. Jakarta: Erlangga;


2007.h.138-9.

2. Halim SL, Iskandar I, Edward H, Kosasih R, Sudiono H. Patologi klinik: Kimia


klinik. Edisi kedua. Jakarta: Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Ukrida;
2013.h.51-62.
3. Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme dalam buku ajar ilmu penyakit dalam. Jilid III.
Ed.V. Jakarta : Pusat Penerbit Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia. 2006. h. 2063 68.
4. Rubenstein D, Wayne D, Bradley J. Penyakit endokrin dalam lecture notes:
kedokteran klinis. Ed.VI. Jakarta: Erlangga; 2005. h. 172-3.
5. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata KM, Setiati S. Buku ajar penyakit
dalam jilid III. Edisi kelima. Jakarta: Interna Publishing; 2009.h.1880-3.
6. Mitchell RN. Buku saku dasar patologis penyakit Robbin & Cotran. Edisi ketujuh.
Jakarta: RGC; 2009.h.669-78.
7. Schteingart DE. Gangguan hipersekresi adrenal dalam patofisiologi konsep klinis
proses proses penyakit. Vol 2. Ed.VI. Jakarta : EGC; 2005. h. 1240-42.
8. Suherman SK. Insulin dan antidiabetika oral. Dalam: Farmakologi dan terapi. Edisi
kelima. Jakarta: Badan penerbit FKUI; 2011.h.481-95.