Total Sintesis Senyawa Mitomycin

Obat-obatan kemoterapi

dapat

dibagi

menjadi

beberapa

golongan

berdasarkan faktor bagaimana obat itu bekerja, struktur kimia obat dan hubungan
obat yang satu dengan obat lainnya. Beberapa obat kemoterapi digolongkan
bersama karena berasal dari sumber tanaman yang sama. Beberapa obat juga
memiliki mekanisme kerja lebih dari satu cara, sehingga obat tersebut memiliki
lebih dari satu golongan.
Mengetahui bagaimana suatu obat bekerja adalah penting dalam
memperkirakan efek samping yang akan terjadi. Hal ini membantu ahli onkologi
memutuskan obat mana yang dapat bekerja dengan baik. Informasi ini juga akan
membantu para ahli dalam merencanakan kapan tepatnya setiap obat harus
diberikan (seberapa sering diberikan) jika lebih dari satu obat yang akan
digunakan.
Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes
involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel.
Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker.
Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini
secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk
alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk
seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat
dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :
O

OCONH2

OMe
N

Me

NH

Mitomycin A X = OMe
Mitomycin C X = NH2
Mitomycin A was isolated from the culture broth of Streptomyces caesipitosus in
1956 and mitomycin C in 1958.
Their gross structures as well as their relative and absolute stereochemistries were
determined by X-ray crystallographic analysis in an effort that took about 20 years.
These mitomycins are active against Gram-positive and Gram-negative bacteria, and
also show broad activity against tumor cells.
Mitomycin C has proven to be more potent and is a widely prescribed antitumor agent.

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga
menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti
menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekulmolekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dengan silang untai
DNA.
Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai
berikut :
O

OCONH2

OMe
N

Me

NH

O
MeO
Me

Mitomycin A X = OMe
Mitomycin C X = NH2

OCONH2

OMe
N

Me

NMe

Mitomycin F X = OMe
Porfiromycin X = NH2

OCONH2

OMe

Me

OH
N

Me

N
O

OCONH2

OMe
NH

MeO

Albomitomycin A

OCONH2

NMe

Isomitomycin A

O
X
N

Me

Mitomycin B X = OMe
Mitomycin D X = NH2

OR
NMe

Mitomycin G X = NH2, R = Me
Mitomycin H X = OMe, R = H
Mitomycin K X = OMe, R = Me

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan

dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama
kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

NH

OCONH2

H 2N

reduction

OMe

Me

OCONH2

H2N

Me

NH

Me

O(H)

OCONH2

H 2N

-MeOH

OMe

NH

O(H)

Mitomycin C
alkylation
of ds DNA

DNA

H2N

DNA

H 2N

oxidation

Me
O

DNA
DNA
N

Me
NH2

DNA
crosslinking H2N

O(H)

DNA
DNA
N

Me

NH2

OCONH2

O(H)

NH2

Tomasz, M.; Lipman, R.; Chowdary, D.; Pawlak, J.; Verdine, G. L.; Nakanishi, K. Science 1987, 235, 1204.

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas, pada tahap I mitomycin C direduksi

yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya
berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya
berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut
ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :
O

OMe
N

Me

OCONH2

H2N

reduction

NH

OMe
N

Me

OCONH2

H 2N

NH

-MeOH

Me

O(H)

OCONH2

H 2N

NH

O(H)

Mitomycin C
alkylation
of ds DNA

Pada tahap II terjadi pelepasan Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga
electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti
O

dijelaskan pada Hreaksi

berikut :
2N
O
H2N

OMe
N

Me

reduction

NH

oxidation

H 2N

DNA

H2N

DNA
N

Me
NH2
OCONH2

O
O

OCONH2

DNA

Me

DNA

NH2
OCONH2

O(H)
O

Me

NH

Me

O(H)

NH

O(H)

Mitomycin C
alkylation
of ds DNA

DNA
N

Me
O

DNA

H2N

oxidation

DNA

H2N

DNA
N

Me
NH2

OCONH2
DNA
DNA
N

Me
O(H)

NH2

H 2N
OMe
-MeOH
Tomasz, M.; Lipman, R.; Chowdary, D.; Pawlak, J.; Verdine, G. L.; Nakanishi, K. Science 1987, 235, 1204.

DNA
crosslinking H2N

O(H)

NH2

DNA
crosslinking H2N

OCONH2
DNA
DNA
N

Me
O(H)

NH2

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi

oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :
O

ONH2

reduction

NH

OCONH2

H2N

-MeOH

OMe
N

Me

OCONH2

H2 N

NH

Me

O(H)

NH

O(H)

alkylation
of ds DNA

A
DNA
NH2

H2OCONH
N
2

O
oxidation

H2N

Me

NH

O(H)

DNA
O
OCONH2
crosslinking
H2N

DNAH2N

reduction
N

OMe

Me

DNA

NH2 Me

OMe

OCONH2
DNA

-MeOH
N

Me
NH
O(H)

O(H)

OCONH2

HDNA
2N
N

Me

NH2

NH

O(H)

Mitomycin C

an, R.; Chowdary, D.; Pawlak, J.; Verdine,

L.; Nakanishi,
K. Science
1987, 235,
1204.
Pada G.
tahap
IV, DNA
membentuk
siklisasi

dan melepas gugus OCONH 2

alkylation
of ds DNA

yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

DNA

H 2N

DNA
O

H 2N

DNA

DNA2
OCONH

HMe
2N

Me

oxidation

NH2

Me

N
O(H)

OMe
NH2
NH

DNA
crosslinking H2N
reduction

DNA

H 2N
Me
Me

OCONH2

N
O(H) N

OCONH
DNA2
OMe
NH2
NH

-MeOH

Me

O(H)

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil

alkylation
of ds DNA

pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

H2N

DNA
N

Me
O

DNA

oxidation

H 2N

DNA
N

Me
NH2

DNA

O(H)

NH2

NH

O(H)

Tomasz, M.; Lipman, R.; Chowdary, D.; Pawlak, J.; Verdine, G. L.; Nakanishi, K. Science 1987, 235, 1204.
Mitomycin C

OCONH2

H2N

DNA
crosslinking H2N

OCONH2
DNA
DNA
N

Me
O(H)

NH2

Tomasz, M.; Lipman, R.; Chowdary, D.; Pawlak, J.; Verdine, G. L.; Nakanishi, K. Science 1987, 235, 1204.

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan

pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa

mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya ortodimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa
mitomycin :

OCONH2

MeO

OMe
N

Me

OCONH2
O Me

OCONH2
X
OMe

MeO

MeO
NH

NH

Me

Mitomycin A

NH
Me

HN

OP

PO

MeO
Me
OMe

HN

PO

MeO

MeO

Me

Me

OMe
NH

PO

PO

NH2

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin

berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :
a. Pembentukan senyawa intermediet aromatik
MeO

Cl
O

Cl

MeO

TiCl4

Me
MeO

CH2Cl2, 0 C

mCPBA

MeO

CH2Cl2, 0 C

Me
MeO

MeO
Me
MeO

NaOMe
MeOH, 0 C
98%, 3 steps
OH

MeO

PhNMe2, reflux

Me
MeO

96%, 2 steps

Br

K2CO3

MeO

acetone, reflux

Me
MeO

OH
MeO
Me
MeO

Berdasarkan gambar diatas, dapat dijabarkan mekanisme reaksinya,

yaitu sebagai berikut :

Tahap I

Pada tahap ini, TiCl4 bertindak sebagai katalis asam (karna mengikat 4
Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Gugus metoksi pada
senyawa

orto-diklorotoluena merupakan pengarah

orto-para

sehingga

substituen dikloro metoksi metana akan tersubstitusi pada posisi orto.

Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl 4 sehingga menyebabkan
O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

Tahap II
Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid)

yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar
dibawah ini :

Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang

terbentuk menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut

ini :

Tahap III

Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen
NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan
senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester
dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi
toluene.

Tahaap IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br- sehingga propena
akan tersubstitusi pada O.

Tahap V

Pada tahap ini, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya

terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-aliltoluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena
terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

OH

MeO
Me

HNO3

MeO

AcOH

Me

OMe

OH
MeO

Zn
AcOH, 0 C

Me

OH

BnBr, K2CO3
DME/DMF
reflux
67%, 3 steps
OBn

1. LDA, CH3CN
CN
MeO
-30 C

MeO
O

Me
OBn

2. CrO3, H2SO4
aq. acetone

NH

OBn
O

Me
OBn

71%, 2 steps

Tahap VI

Tahap VII

Pada tahap ini, digunakan Zn sebagai reduktor.

Tahap VIII

Ph

OH

MeOH/dioxane
77%

OBn
MeO
Me
OBn

Pada tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai

OH
MeO
Me
OMe

O
gugus pelindung pada
hidroksi.

HNO3

MeO

AcOH

Me

Tahap IX

OH
MeO

Zn
AcOH, 0 C

Me

OH

Selanjutnya adalah pembentukkan epoksida dari

seperti yang
BnBr, dioksan,
K2CO3
DME/DMF
reflux

dijelaskan pada gambar berikut ini :

67%, 3 steps
OBn

1. LDA, CH3CN
CN
MeO
-30 C

MeO
O

Me
OBn

2. CrO3, H2SO4
aq. acetone
71%, 2 steps

Tahap X

NH

OBn
O

Me
OBn

Ph

OH

MeOH/dioxane
77%

OBn
MeO
Me
OBn

Pada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH3CN
dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO 3sehingga menghasilkan keton.
b. Pembentukan cincin medium
OBn

OMe
OMe

OBn

MeO

CN

MeOH, H+

Me

MeO
Me

OBn

OBn

LAH

OBn

OMe
OMe

OBn

NH2

MeO
Me

NC

H2, Pd/C
MeOH

OMe
OMe

O
MeO
Me
O

HN

40-50%, overall

O
MeO

OMe
OMe

MeOH

Me
O

NH2

Tahap I

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi OMe.

O2

Tahap II

Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH2

OH

OMe
OMe

OH

NH2

MeO
Me

Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan

katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Hal
ini diilustrasikan pada gambar berikut ini :

OBn
CN

MeOH, H

MeO
Me

OBn

OMe
OMe

LAH

OBn

OMe
OMe

OBn

NH2

MeO
Me

NC

H2, Pd/C
MeOH

OMe
OMe

Tahap IV

HN

40-50%, overall

OMe
OMe

O
MeO

O2
MeOH

Me
O

CN

MeOH, H+

TahapO V
OBn

OH

NH2

OBn

MeO

OMe
OMe

Me

NH2

OBn

Me

OH
MeO

MeO
Me

OMe
OMe

OBn

LAH

MeO

OMe
OMe

Me

NC

NH2
Pada tahap selanjutnya adalah OBn
dengan mengoksidasi senyawaOBn
yang telah

didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut, reaksinya adalah sebagai

H2, Pd/C
MeOH

berikut :

OMe
OMe

O
MeO
Me
O

HN

40-50%, overall

O
MeO

OMe
OMe

O2
MeOH

Me
O

NH2

OH

OMe
OMe

OH

NH2

MeO
Me

c. Siklisasi transannular
Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2
jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO2 dan jalan yang

kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et 3N seperti yang

dijelaskan pada gambar berikut ini :

OMe
OMe

O
MeO
Me
O

H+ in MeOH,
SiO2, or heat

MeO

OMe
N

Me

HN

MeO
N

Me

BF3.OEt2
MeSH, -45 C

SMe
OMe

O
MeO
Me
O

HN

HgCl2, Et3N
CH2Cl2

MeO

OMe
N

Me
O

Berikut ini adalah reaksi siklisasi dengan menggunakan jalur pertama

menggunakan MeOH dan SiO2 yaitu sebagai berikut :

Daftar Pustaka :
http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html
https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masingmasing-obat-kemoterapi/
https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt