Penanda untuk Diagnosis dan Perkembangan Penyakit Kanker Buli-buli

Josep M. Gaya, Juan Palou, Oscar Rodriguez, Humberto Villavicencio

ABSTRAK
Kanker buli-buli merupakan suatu penyakit umum yang sering terlambat dideteksi dan
memiliki angka kekambuhan dan progresivitas yang cukup tinggi. Standar
penatalaksanaan saat ini untuk deteksi primer dan follow-up dari NMIBC terdiri atas
uterosistoskopi yang terkait dengan sitologi. Namun, beberapa faktor risiko telah
dinyatakan dapat memprediksi kekambuhan dan progresivitas, faktor-faktor ini
memiliki nilai prediksi dengan dasar populasi, namun belum ada parameter yang
dipercaya dapat memprediksi bagaimana tumor suatu individu akan berkembang.
Beberapa tahun terkahir banyak penanda yang telah dikemukakan dengan tujuan untuk
menurunkan jumlah tindakan sistoskopi dan mencoba untuk menyediakan pertimbangan
pengambilan keputusan dengan tingkatan risiko berdasarkan individu masing-masing.
Peneliti telah memfokuskan tinjauan ini terkait penanda tumor untuk diagnosis primer,
pengawasan terhadap kanker buli-buli non-invasif-ke-otot, dan perkiraan progresivitas
menjadi penyakit invasif-ke-otot. Setelah tinjauan ini, peneliti dapat menyimpulkan
bahwa hingga saat ini tidak ada penanda non-invasif yang terbukti cukup sensitif dan
spesifik untuk menggantikan sistoskopi, baik dalam hal diagnosis maupun dalam hal
follow-up. Sebaliknya, hasil yang menjanjikan telah dilaporkan sehubungan dengan
penanda potensial untuk memprediksi kekambuhan, progresivitas awal, dan respon yang
buruk terhadap BCG, penelitian-penelitian baru sebaiknya dilakukan untuk memvalidasi
hasil ini dan memungkinkan keterlibatan penanda sebagai alat bantu baru dalam
panduan klinis.
Kata kunci :

Kanker buli-buli; Non-Invasif-ke-Otot; Kekambuhan; Progresivitas;

Penanda; Penanda Urin; Biomarker

1. Pendahuluan
Sekitar 380.000 kasus kanker buli-buli (BC) terjadi di seluruh dunia setiap tahunnya [1].
Di Amerika Serikat dan Eropa, BC berada di peringkat ke-4 kanker yang paling banyak
menyerang pria [2]. Tumor ini menyerang pria tiga kali lebih banyak daripada wanita.
Pada wanita, akan tetapi, lebih sering ditemukan mengalami tumor tingkat lanjut

dibandingkan dengan pria pada saat penegakkan diagnosis. Sebagian besar kematian
akibat BC terjadi pada pasien dengaan penyakit invasif ke-otot (muscle-invasivedisease; MID), sementara sebagian besar BC (75%-85%) merupakan penyakit noninvasif-ke-otot (non-muscle invasive; NMI) saat pertama kali didiagnosis [3]. Secara
umum, prognosis untuk pasien dengan kanker buli-buli NMI adalah baik, meskipun
(30%-80%) terjadi kekambuhan, dan (1%-45%) akan berkembang menjadi MID dalam
waktu 5 tahun tergantung derajat, stadium, dan faktor risiko klinis yang terkait [4].
Terapi konservatif dengan reseksi transuretra dilanjutkan terapi intravesika dengan
kemoterapi dan/atau imunoterapi telah menunjukkan efektivitas yang tinggi terhadap
pasien dengan penyakit NMI dalam menurunkan risiko kekambuhan dan progresivitas.
Pasien yang diterapi konservatif wajib di-follow-up dengan ketat dan rutin [5].
Sayangnya, sejumlah pasien dari kelompok ini tidak memberikan respon seperti yang
diharapkan dan akan berkembang menjadi tumor invasif (T2) meskipun telah
diberikan terapi yang adekuat. Beberapa penelitian telah melaporkan sistektomi radikal
hanya menyembuhkan 50% pasien yang berkembang dari NMI menjadi MID
dibandingkan dengan 90% bila tindakan ini dilakukan pada pasien dengan tumor
superfisial [6]. Sebaliknya, pasien di kelompok tumor superfisial sebanyak lebih dari
50% akan mengalami overtreatment [7].
Standar perawatan untuk deteksi primer dan follow-up NIBC terdiri atas
ureterosistoskopi (UCS) sebagai baku emas dan sitologi sebagai tambahan [3,8].
Beberapa faktor risiko klinis antara lain: ukuran, multifokalitas, lokasi, karsinoma in
situ terkait, dan keterlibatan prostat uretra serta jenis kelamin wanita [9,10] telah
dianggap dapat memprediksi kekambuhan dan progresivitas. Namun faktor-faktor ini
memeiliki nilai prediksi dengan dasar populasi, namun belum ada parameter yang
dipercaya dapat memprediksi bagaimana tumor yang dialami pasien akan berkembang.
Beberapa tahun terakhir, banyak penanda yang telah dikembangkan untuk
meningkatkan kenyamanan pasien dan membantu dokter menegakkan diagnosis primer
dari kanker, follow-up NMIBC, dan mencoba untuk memberikan pertimbangan
pengambilan keputusan dengan tingkatan risiko.
Tujuan tinjauan ini adalah untuk memberikan sebuah ringkasan dari bukti
terbaru mengenai evaluasi terhadap biomarker untuk diagnosis, follow-up NMIBC, dan
memprediksi perkembangan ke arah MID. Sumber data MEDLINE/PubMed digunakan

untuk mencari artikel yang relevan baik naskah asli maupun tinjauan, dengan
menggunakan kombinasi yang berbeda dari kata kunci dan istilah pencarian berikut:
kanker

buli-buli,

kanker

buli-buli

non-invasif-ke-otot,

diagnosis,

follow-up,

progresivitas, penanda, penanda urin, dan biomarker.

2. Biomarker Urin untuk Deteksi Primer dan Pengawasan Kanker Buli-buli NonInvasif-ke-Otot
Biomarker urin dapat membantu menurunkan jumlah sistoskopi untuk deteksi primer
dan pengawasan, meningkatkan kualitas hidup pasien dan mengurangi biaya follow-up.
Kebanyakan pasien didiagnosis NMIBC karena risiko kekambuhan dan progresivitas
akan membutuhkan follow-up seumur hidup melalui sistoskopi. Sitologi urin digunakan
secara luas dan rutin namun sensitivitasnya rendah (30%-35%). Seluruh biomarker urin
terbaru telah menunjukkan sensitivitas yang lebih baik namun spesifisitasnya masih
lebih rendah dibandingkan dengan sitologi. Pertanyaan utamanya, masih belum
terjawab, ialah apakah sensitivitas dan spesifisitas yang ditunjukkan oleh penandapenanda ini cukup untuk dapat diaplikasikan secara rutin dan untuk seluruh jenis tumor,
dengan tujuan untuk menghindari eksplorasi invasif seperti sistoskopi.
Banyak penelitian tidak membedakan antara tumor primer dan tumor kambuhan,
begitu juga dengan hasil dari penanda yang diteliti yang dinilai secara terpisah pada
NMID dan MID atau tumor derajat tinggi vs rendah. Selain itu, sebagian besar
penelitian-penelitian ini merupakan penelitian kasus kontrol yang membandingkan
penelitian kohort dimana prevalensi penyakit ini melebihi 50% [11]. Oleh karena itu,
beberapa temuan ini tidak dapat diaplikasikan saat kita ingin menerapkannya dalam
penggunaan klinis karena efektivitas dari sebuah penanda diketahui bergantung pada
populasi yang diteliti [12].
Penanda urin yang paling sering diteliti dan disetujui oleh Food and Drug
Administration (FDA) Amerika Serikat serta FDA & Health Kanada (BTA, NMP-22,
FISH UroVysion, uCyt+/ImmunoCyt, analisis Microsatellite) telah menunjukkan
sensitivitas yang tinggi (58%-75%) dan spesifisitas yang rendah (73%-86%)
dibandingkan dengan 94% pada sitologi urin [13]. Namun, seperti yang terjadi pada
sesitivitas dari sitologi, Van Rhijn et al [14] menunjukkan dalam sebuah subanalisis
yang dilakukan tiap derajat patologinya, bahwa sensitivitas yang tinggi ini menurun

pada deteksi terhadap tumor stadium dan derajat yang rendah, yang mana merupakan
kelompok utama dalam diagnosis primer dan kekambuhan. Uji BTA dan uji NMP-22
memiliki peran yang sangat terbatas karena tingginya tingkat positif-palsu mereka
[15,16]. Namun dengan pemilihan yang hati-hati terhadap pasien, spesifisitas NMP-22
dapat ditingkatkan, dan dapat digunakan selama follow-up untuk menunda dilakukannya
sistoskopi [17,18]. UroVysion dapat menggantikan sitologi untuk tumor derajat tinggi
bila hasil dari sitologi urin tidak dapat disimpulkan, namun tambahan sedikit
pengawasan terhadap tumor derajat rendah mungkin berguna untuk memprediksi respon
terhadap terapi intravesika [19,20]. Immunocyt telah menunjukkan sensitivitas yang
paling tinggi untuk tumor derajat rendah (low-grade; LG) dan jarang dipengaruhi oleh
kelainan urologi lain. Akan tetapi, tingkat deteksi 55%-60% untuk tumor LG masih
dianggap kurang adekuat untuk menggantikan sistoskopi [21,22]. Analisis Microsatellite
dapat memprediksi kekambuhan dari tumor LG hingga 80%, namun sensitivitasnya
masih rendah [23,24].
Sekarang ini, banyak pemeriksaan yang dilakukan secara rutin sebagai tambahan
terhadap sitologi urin namun tidak ada satu pemeriksaan tunggal yang digunakan secara
luas oleh dokter spesialis urologi untuk follow-up pasien dengan BC. Tren yang ada
sekarang adalah menghubungakan satu atau lebih penanda urin dengan sitologi urin
dengan tujuan meningkatkan sensitivitas tanpa mengurangi spesifisitas. Li, H. X. et al
[25] baru-baru ini menunjukkan bahwa penggunaan imunokimia Immunocyt dan
Cytokeratin 20 sebagai penanda tambahan untuk sitologi dapat meningkatkan
sensitivitas sitologi dalam mendeteksi UC, terutama untuk tumor derajat rendah, tanpa
penurunan spesifisitas yang signifikan. Tes berbasis urin lainnya yang belum disetujui
FDA sedang diselidiki sebagai penanda karsinoma urotelial yang potensial yang
meliputi: citokeratins-8-19-20, microsatellite mutations, telomerase, DNA methylation
dan histone acetylation [26-29]. Namun hingga saat ini biomarker non-invasif terlah
terbukti cukup sensitive dan spesifik untuk menggantikan sistoskopi, baik untuk
diagnosis maupun follow-up. Penelitian tambahan diperlukan untuk menentukan
skeranio klinis dimana penanda urin dapat dipergunakan. Penanda berikutnya haruslah
lebih bik, lebih mudah diaplikasikan, lebih murah, dan lebih cepat dalam interpretasi
hasil. Tes haruslah memiliki nilai prediktif positif yang tinggi untuk menghindari
eksplorasi invasif yang tidak perlu, dan nilai prediktif negatif yang tinggi untuk

menghindari risiko kegagalan dalam mendeteksi tumor. Masalah utamanya adalah

bahwa parameter-parameter ini bervariasi antar populasi dengan tingkat insidensi yang
berbeda-beda. Oleh karena itu, tidak dapat digunakan untuk membandingkan metode
dan tes.
3. Biomarker untuk Memprediksi Kekambuhan dan Progresivitas menjadi
Penyakit Invasif-ke-Otot pada NMIBC
Kanker Buli-buli merupakan kelainan genetik yang diakibatkan oleh akumulasi
progresif dari perubahan genetik multipel. Perubahan spesifik dari ekpresi gen yang
terjadi sebagai akibat dari persimpangan antara berbagai jalur seluler yang menentukan
perilaku biologis dari tumor. Dengan demikian profil molekul yang berbeda telah
dihubungkan dengan kekambuhan, progresivitas dini, dan respon terhadap terapi
tertentu. Pengukuran biologis dapat membantu dalam memperoleh risiko individu
terhadap kemungkinan hasil di masa yang akan datang. Oleh karenanya, hal tersebut
dapat bermanfaat untuk mengidentifikasi pasien-pasien dengan NMIBC yang dapat
diuntungkan dengan dilakukannya tindakan sistektomi radikal dengan segera serta tidak
menghabiskan waktu dengan terapi konservatif atau terapi dengan follow-up ketat.
Karena ini semua, beberapa tahun terakhir telah banyak dilakukan pencarian
terhadap biomarker-biomarker dan telah memperoleh popularitas dalam penelitian BC
dasar dan tradisional. Baru-baru ini beberapa penelitian, dengan sejumlah kasus yang
signifikan, telah melaporkan bahwa biomarker yang berbeda, dalam fungsi selular yang
berbeda, sebaiknya dipertimbangkan sebagai predictor untuk kekambuhan dan
progresivitas menjadi MID pada pasien dengan NMIBC. Penelitian-penelitian ini
meliputi: Karyopherin-2, sebuah protein nukleus dan sitoplasma yang dianggap
memainkan peran penting dalam transport nukleosistoplasmatik dan juga dianggap
sebagai pengangkut dari tumor suppressor [30]; HMOX 1, satu dari tiga isoform
HMOX yang mengkatalisasi pemecahan heme menjadi biliverdin, karbon monoksida
dan besi bebas [31]. GSTM1 dan GSTT1 keduanya merupakan polimorfisme dalam
enzim glutation S-transferase [32,33]; C16orf74 yaitu sebuah gen yang terlibat dalam
proses inflamasi dan berhubungan secara kuat dengan respon anti-TNF dan hipoksia
[34]; dan HRAS, KRAS, p63, Her-2 yang telah diketahui sebelumnya [35,36]. Ekspresi
protein Her-2 telah dipublikasikan sebagai ekspresi protein Ezrin dan status metilasi

TSG mampu membedakan pasien yang merespon terhadap BCG dari mereka yang
mungkin membutuhkan intervensi terapeutik yang lebih agresif [37-39]. Status mutasi
p53 dan protein p53 merupakan satu dari penanda pertama yang menunjukkan hasil
yang menjanjikan dalam memprediksi hasil pada pasien dengan NMIBC, namun
akhirnya penanda tersebut tidak dipergunakan dalam praktek klinis, meskipun banyak
penelitian terus menunjukkan hubungan yang signifikan antara kekambuhan,
progresivitas, dan kemampuan bertahan [40,41].
Meskipun beberapa penanda yang diperoleh dari penelitian-penelitian yang
berbeda telah menunjukkan hasil yang menjanjikan, sebagian besar ahli di lapangan
menganggap bahwa tidak ada satupun penanda yang dapat memperbaiki prognosis
untuk pasien dengan NMIBC. Begitu juga dengan faktor risiko klinis, banyak penulit
menyarankan untuk kombinasi dari berbagai penanda independen untuk memprediksi
hasil. Bryan et al [42] menerbitkan sebuah panel di tahun 2005 dengan menggunakan
tujuh penanda independen berdasarkan peningkatan ekspresi protein dan growth factor
yang memainkan peran penting dan berbeda-beda dalam pengaturan siklus sel,
apoptosis, sintesis dan perbaikan DNA, dan angiogenesis. Kelompok yang sama di
tahun 2009 memperbaharui hasil mereka dan mengkonfirmasi bahwa kombinasi dari
(VEFG, pRb, FGFR3, CK-20, Ki-67, EGFR, dan p53) efektif untuk memprediksi
kekambuhan, progresivitas, dan hasil yang buruk pada pasien dengan BC.
Peneliti lain telah mengajukan dan mempresentasikan hasil baik mereka
menggunakan sekelompok penanda yang terlibat dalam satu jalur (apoptosis,
pengaturan siklus sel, dll) [43,44].
Karena peran inflamasi dalam karsinogenesis sekarang telah cukup dipahami,
beberapa peneliti [45] telah melakukan analisis terhadap ekspresi COX-2. Namun
tampaknya bahkan ekspresi COX-2 dijumpai lebih tinggi pada MID dan tumor derajat
tinggi dibandingkan dengan NMID, namun hal ini tidak bermanfaat dalam memprediksi
progresivitas NMIBC.
Meskipun banyak penanda yang telah dijelaskan, penanda-penanda tersebut
telah dicantumkan dalam panduan untuk membantu dokter dalam membuat keputusan
klinis, dan faktor risiko klinis masih merupakan satu-satunya alat hitung risiko dalam
memutuskan pemberian terapi konservatif vs sistektomi radikal pada NMIBC risiko
tinggi.

4. Kesimpulan Pesan Untuk Dibawa Pulang

Secara umum, penanda urin yang paling baik memiliki sensitivitas lebih tinggi daripada
sitologi urin, namun spesifisitasnya biasanya rendah. Namun hingga saat ini belum ada
penanda non-invasif yang terbukti cukup sensitif dan spesifik untuk menggantikan
sistoskopi, baik untuk diagnosis maupun follow-up. Karena sitologi sangat spesifik,
penggunaannya sangat penting untuk dan sebagai tambahan dalam evaluasi pasien
dengan hematuria, dalam mendeteksi BC primer dan juga dalam pengawasan pasien
dengan NMIBC derajat tinggi. Akan tetapi, kombinasi penanda baru berkaitan dengan
sitologi urin dapat berperan dalam penapisan pasien dengan NMIBC derajat rendah di
masa yang akan datang.
Banyak penanda untuk memprediksi kekambuhan, progresivitas dini dan respon
buruk terhadap BCG yang telah diidentifikasi dalam beberapa tahun terakhir. Beberapa
peneliti menganjurkan penggunaan kombinasi dari penanda-penanda tersebut,
sementara beberapa peneliti lainnya menyarankan penggunaan tunggal. Berdasarkan
fakta bahwa faktor risiko klinis klasik tidak cukup spesifik untuk memprediksi keluaran
NMIBC dan bahwa hasil yang menjanjikan telah dilaporkan dari biomarker potensial,
penelitian baru sebaikanya dilakukan untuk memvalidasi hasil ini dan memungkinkan
penggunaan penanda sebagai alat bantu baru dalam panduan klinis. Namun untuk dapat
menerjemahkan pengetahuan ini menjadi praktek dengan efektivitas dan efisiensi yang
maksimal, maka amatlah penting untuk merancang desain penelitian yang sesuai untuk
penelitian-penelitian ini.