TRABAJO DE INVESTIGACIN: SNTESIS DE INDOLES DE FISCHER

Fecha de entrega: 06/Febrero/2015

Silvia Juliana Leal Sotelo
Angie Paola Tamayo Carreo

Cdigo: 2101761
Cdigo: 2101772

INTRODUCCIN
Durante ms de cien aos, la sntesis y funcionalizacin de indoles ha sido una importante rea de enfoque para
los qumicos orgnicos sintticos, y numerosos mtodos para la preparacin de indoles se han desarrollado.
Debido a la gran diversidad estructural de indoles biolgicamente activos, no es sorprendente que el sistema de
anillo de indol se ha convertido en un componente estructural importante en muchos agentes farmacuticos.
La reaccin de Fischer se ha mantenido como una metodologa importante en la sntesis de indoles sustituidos.
Las tendencias actuales, se encuentran encaminadas a la bsqueda de nuevas condiciones menos severas y
ambientalmente ms amigables; en este trabajo de investigacin se busca llegar a un anlisis ms profundo
acerca del mecanismo por el cual transcurre la sntesis de ndoles de Fischer utilizando N 15 como un elemento
indicador para determinar el curso de la reaccin (FISCHER & JOURDAN, Ueber die Hydrazine der
Brenztraubensure, 1883).

BIOGRAFA DE HERMANN EMIL FISCHER

Hermann Emil Fischer naci el 9 de octubre de 1852, en Euskirchen, Prusia.
Despus de tres aos con un profesor particular, Emil fue a la escuela local y
luego pas dos aos en la escuela en Wetzlar, y dos ms en Bonn, donde pas su
examen final en 1869 con gran distincin. En 1871 entr a la Universidad de
Bonn para estudiar qumica. All asisti a las conferencias de Kekul, Engelbach
y Zincke, y tambin los de August Kundt en la fsica, y de Paul Groth en
mineraloga.
En 1872, sin embargo, Emil, que todava deseaba estudiar la fsica, fue
persuadido por su primo Otto Fischer, a ir con l a la recin creada Universidad
de Estrasburgo, donde el profesor Rose estaba trabajando en el mtodo de anlisis
de Bunsen. Aqu Fischer se reuni con Adolf von Baeyer, bajo cuya influencia l
finalmente decidi dedicar su vida a la qumica. Fischer trabaj en los tintes
ftalena que Rose haba descubierto y en 1874 l tom su Ph.D. en Estrasburgo
con una tesis sobre la fluorescena y Orcin-ftalena.
En el mismo ao fue nombrado instructor asistente en la Universidad de Estrasburgo y aqu descubri la primera
base de hidrazina, fenilhidrazina y demostr su relacin con hidrazobenceno y un cido sulfnico descrito por
Strecker y Rmer. El descubrimiento de fenilhidrazina, tuvo fama de haber sido accidental, se relacion con gran
parte de la obra posterior de Fischer.
En 1875 se le pidi a von Baeyer tener xito en Liebig en la Universidad de Munich y Fischer fue all con l para
convertirse en un asistente en la qumica orgnica. En 1888 se le pidi convertirse profesor de qumica en la
Universidad de Wrzburg y aqu permaneci hasta 1892, cuando se le pidi ir AW Hofmann en la Ctedra de
Qumica en la Universidad de Berln. Aqu permaneci hasta su muerte en 1919.

Ya se ha mencionado el temprano descubrimiento de Fischer de fenilhidrazina y su influencia en su obra

posterior. Mientras estaba en Mnich, Fisher continu trabajando en las hidrazinas, trabajando all con su primo
Otto Fischer, que le haba seguido a Mnich, y Otto elabor una nueva teora de la constitucin de los colorantes
derivados de trifenilmetano.
En Erlangen Fischer estudi los principios activos del t, el caf y el cacao, a saber, la cafena y la teobromina, y
estableci la constitucin de una serie de compuestos en este campo, con el tiempo sintetizarlos.
La obra, sin embargo, en que dio fama a Fischer principalmente, fueron sus estudios de las purinas y los
azcares. Este trabajo, llevado a cabo entre 1882 y 1906 mostr que diversas sustancias, poco conocidas en ese
momento, como la adenina, la xantina, en sustancias vegetales, la cafena y, en excretas animales, el cido rico
y la guanina, todo perteneca a una familia homognea y podran ser derivadas una de otra y que correspondan a
diferentes hidroxilo y amino derivados del mismo sistema fundamental formado por una estructura nitrogenada
bicclico en el que el grupo urea era el caracterstico. Esta sustancia madre, que al principio l consideraba ser
hipottica, la llam purina en 1884, y se sintetiz en 1898. Numerosos derivados artificiales, ms o menos
anlogos a las sustancias de origen natural, vino de su laboratorio entre 1882 y 1896.
En 1884 Fischer comenz su gran obra sobre los azcares, que transformaron el conocimiento de estos
compuestos. Incluso antes de 1880 se haba indicado la frmula aldehdo de glucosa, pero Fischer establecido
por una serie de transformaciones tales como la oxidacin en cido aldnico y la accin de fenilhidrazina que
haba descubierto y que hizo posible la formacin de los y las fenilhidrazonas osazonas. Por el paso a un osazona
comn, que establece la relacin entre la glucosa, fructosa y manosa, que descubri en 1888.
En 1890, por epimerizacin entre glucnico y cidos mannico, estableci la naturaleza estereoqumica e
isomera de los azcares, y entre 1891 y 1894 se estableci la configuracin estereoqumica de todos los
azcares conocidos y predijo con exactitud los posibles ismeros, por una ingeniosa aplicacin de la teora del
tomo de carbono asimtrico de Van't Hoff y Le Bel, publicado en 1874. Sntesis recprocas entre diferentes
hexosas por isomerizacin y despus entre pentosas, hexosas y heptosas, por reaccin de la degradacin y la
sntesis demostrada del valor sistemtico que haba establecido. Su mayor xito fue su sntesis de glucosa,
fructosa y manosa en 1890, a partir de glicerol. Esta obra monumental sobre los azcares, llevado a cabo entre
1884 y 1894, se prorrog por otros trabajos, los ms importantes son sus estudios sobre los glucsidos.
Adems de su gran trabajo en los campos ya mencionados, Fischer estudi tambin las enzimas y las sustancias
qumicas en los lquenes que encontr durante sus vacaciones frecuentes en el Bosque Negro, as como las
sustancias utilizadas en el curtido y, durante los ltimos aos de su vida, las grasas. Fue galardonado con la
Orden del Mrito de Prusia y la Orden Maximiliano de Artes y Ciencias. En 1902 fue galardonado con el Premio
Nobel de Qumica por su trabajo sobre el azcar y purina sntesis (The Nobel Foundation, 2015).

ANTECEDENTES
Fischer investig la preparacin y propiedades de varias fenilhidrazinas y aunque reconoci la capacidad de los
aldehdos para combinarse con hidracinas, l no apreci el enorme valor de la reaccin como una ruta a la
caracterizacin de compuestos carbonlicos hasta 1883. En ese ao l prepar la fenilhidrazona y la
metilfenilhidrazona de cido pirvico. Estas preparaciones ocurrieron con facilidad y con la produccin de
productos cristalinos que Fischer fue alentado a examinar ms de cerca. Al calentar la hidrazina con cido
clorhdrico acuoso diluido, Fischer declar que la hidrazona original haba desaparecido y apareci como un
producto nuevo de cido carboxlico de constitucin indeterminada. Se analiz la sustancia y reconoci que la
ecuacin que se presenta a continuacin podra contar para su frmula molecular:
C10H12N2O2

C10H9NO2 + NH3

Esquema 1. Frmula molecular de la reaccin al calentar la hidrazina.

2

Fischer admiti que l no poda ni identificar el producto y tampoco su formacin, diciendo el antecedente de la
reaccin es tan notable que mientras tanto no nos aventuraremos a dar una explicacin para ello. En cualquier
caso, el nuevo cido es representativo de una notable clase de sustancias, por lo que las analogas hasta ahora son
ausentes. La publicacin de estos resultados sucedi por medio de un artculo al ao siguiente por Fischer y
Hess, en la que identificaron la reaccin como la produccin de un derivado de indol de acuerdo con el siguiente
esquema de reaccin:
O

OH
O

+
N

CH3

CH3

NH3

OH

CH3
cido 1-metilindol-2-carboxlico

Esquema 2. Reaccin de la sntesis de un derivado del indol, el cido 1-metilindol-2-carboxlico.

El rendimiento del cido 1-metilindol-2-carboxlico preparado de esta manera fue solo de un 5%, un rendimiento
tan bajo que un experimentador menos capaz podra haber perdido totalmente. Fischer apreci la reaccin como
una ruta conveniente para derivados del indol de muchos tipos (FISCHER & HESS, Synthese von
Indolderivaten, 1884).
El mecanismo de la sntesis de los indoles de Fischer ha sido el sujeto de mucha especulacin. La representacin
de Robinson ha sido generalmente aceptada como la ms probable. Esto implica un tipo de reordenamiento de la
o-bencidina antes del cierre del anillo.
El mtodo de eliminacin del amonaco no se haba explicado por cualquiera de los mecanismos propuestos,
pero ha sido generalmente aceptado que el tomo de nitrgeno ms alejado del anillo aromtico es aquel que se
elimina. Esta conclusin se basa en la observacin de que los N-alquilindoles se producen cuando la Nalquilfenilhidrazonas se somete a la reaccin de Fischer.
El 2-fenilindol se utiliz, preparando pasos de benzamida N15. El N15 se introdujo en benzamida mediante el
tratamiento con cloruro de benzoilo hidrxido de amonio que contiene N15. La benzamida se degrad a la anilina
N15 por el mtodo de Hofmann; el N15 est as unido al anillo en la anilina. La conversin de este a la hidrazina
por el procedimiento habitual da una molcula en la que el N15 est en la posicin alfa (), adyacente al anillo,
pero el nitrgeno ordinario, introducido por el cido nitroso, se encuentra en la posicin beta (). A
continuacin, la fenilhidrazona acetofenona se prepar, y se utiliza en la sntesis de Fischer, dando 2-fenilindol;
este ltimo an debe contener la N15, y el anlisis mostr que tal era, de hecho, el caso. As, el N15 se ha
mantenido unido al anillo de Ar a travs de todas las reacciones. Por el contrario, el nitrgeno comn ha sido
eliminado; pero el nitrgeno ordinario que es el ms alejado del anillo. Su eliminacin confirma, pues, las
conclusiones extradas de la utilizacin de cmo alquilfenilhidrazonas (CAMPOS, S., LEE, & A, 2004).
Nuestra vista del mecanismo es el mismo que en cuanto a la eliminacin de amonaco, que representan ya sea
como una eliminacin como tal desde ambos extremos de una cadena que estn muy juntos en el espacio (A), o
por los Robinson una hidrlisis previa de hidroxilo y la prdida de agua. Sin embargo, nos parece que el
mecanismo habitual adicin-eliminacin es preferible. La imida B es una forma tautomrica de A; el grupo -NH2
de B entra en una reaccin de adicin con el 1,2 C=N- para formar C, de la que el amonaco se elimin a la
vez (WILSON, 1943).

R
R

NH N

NH NH

R1

R1
R1

NH2

R1

N
H

NH2
A

Esquema 3. Formacin del indol a partir de la eliminacin del nitrgeno ms alejado al anillo aromtico de la
amina A como amonaco.

La existencia de cualquiera de la imina B o amina insaturada A es enteramente posible en la sntesis Fischer,

para, aunque cetiminas y aminas insaturados se caracterizan por la facilidad de hidrlisis, se conocen ejemplos
que son relativamente estables en medio cido. Si se prefiere considerar al grupo imino como ser hidrolizado a
un grupo carbonilo como en D, entonces el producto 1-2-adicin es de ser representado por E. Esta hidrlisis de
imino al mecanismo grupo ceto (BD), antes de la adicin, parecen ser favorecidos por el informe de Jenisch, que
el fenilhidrazona metilo de metil fenil isoproplico dio 2-hidroxi-1,3,3-trimetil-2-fenilindol la sntesis de Fischer.
Este mecanismo es igualmente aplicable a la formacin de oxindoles de hidrazidas de cido, y para la sntesis de
Piloty de pirroles de queratinas (WILSON, 1943).
R

R
R1

R
R1

NH
NH2
B

N
H

R1

NH2

N
H
R

R
R1

R1

O
NH2
D

N
H

OH

Esquema 4. Formacin del indol a partir de la imina B o al ser hidrolizado con un grupo carbonilo D.
El nico problema encontrado en las diversas etapas de la sntesis de 2-fenilindol (N15) estaba en la degradacin
de Hofmann. Dado que no se encontraron datos, se utiliz el siguiente procedimiento. A una solucin fra de 85
g. de bromo en un exceso de hidrxido de sodio se aadi 62 g. de benzamida (N15). La mezcla se calent
durante una hora en el bao de vapor, y luego a su punto de ebullicin durante dos horas. A continuacin, se
someti a una destilacin al vapor. La anilina se separ, la capa acuosa se extrajo una vez con ter. A
continuacin, la amina total se convierte en clorhidrato de fenilhidrazina por los procedimientos habituales: el
rendimiento global fue 12%.
El clorhidrato de fenilhidrazina y 2-fenilindol se analizaron para N15 por David W. Stewart, de estos laboratorios,
utilizando un espectrmetro de masas del tipo Nier. Por El centavo. N15 del nitrgeno total que se encuentra en
el hidrocloruro de fenilhidrazina era 3,92 = 0,03%, y en el 2- fenilindol, 7,06 = 0,06%, El amoniaco original
utilizado en la preparacin contena 7,28%, N15. Es decir, todo l. Nitrgeno en el indol es esencialmente que en
el amoniaco, mientras que slo la mitad que en la hidrazina se corresponde con el material de partida. Esto
concuerda con el hecho de qumica el segundo nitrgeno de la hidrazina se introdujo por nitrito de sodio
ordinario.
4

DETERMINACIN DEL MECANISMO DE REACCIN DE LA SNTESIS DE INDOLES DE

FISCHER
Para determinar el mecanismo de la reaccin de la sntesis del indol de Fischer, se utiliz uno de los cinco
criterios fundamentales, el empleo de isotopos, el cual consiste en intercambiar un tomo en una molcula por
uno de sus isotopos, ya que se trata de isotopos de un mismo elemento, ambos enlaces tienen la misma
naturaleza qumica, pero sus frecuencias de vibracin, y en consecuencia sus energas de disociacin, sern
ligeramente diferentes ya que estn formados por distinta masa; el empleo de isotopos como determinacin de un
mecanismo de reaccin es utilizado para saber si un enlace en particular se ha roto o no en la etapa determinante
de la velocidad de la reaccin (ROBINSON, 1962).
Los recientes avances en el uso de los isotopos han permitido a los qumicos modernos examinar esta propuesta;
Allen y Wilson investigaron la sntesis del indol de Fischer usando fenilhidrazonas que llevan un marcaje con
N15 en el grupo hidrazona (tomo de nitrgeno ms alejado del anillo aromtico), obteniendo como resultado de
sus estudios, que el nitrgeno ms distante del grupo fenilo se pierde en forma de amonaco. Por lo tanto se
confirm la postulacin de Fischer.
La ciclacin de Fischer convierte fenilhidrazonas de aldehdos o cetonas en indoles por un proceso que conlleva
una transposicin sigmatrpica. La transposicin da lugar a una imina de una cetona o-aminobenclica que cicla
y se aromatiza por prdida de amonaco.
La ciclacin de Fischer se lleva a cabo normalmente con un cido prtico o de Lewis que facilita la formacin de
en-hidrazinas por tautomerizacin y tambin asiste a la rotura del enlace N-N. Los dos tomos bsicos de
nitrgeno probablemente se protonan en el medio fuertemente cido para formar un sistema activado que
experimenta la reaccin diaza anloga de la transposicin de Cope, que afecta a uno de los enlaces aromticos
y al doble enlace de la enamina. La desprotonacin posterior da una bencenamida (anilina) que puede
seguidamente efectuar un ataque nuclefilo intramolecular sobre el grupo imino que lleva unido. Esta ciclacin
est seguida por prdida de amonaco y un protn para dar el ncleo aromtico del indol (FISCHER & HESS,
Synthese von Indolderivaten, 1884).
Las transposiciones sigmatrpicas se clasifican normalmente como procesos concertados con estados de
transicin relativamente apolares. Sin embargo, la ciclacin de Fischer implica la transposicin de intermediarios
cargados por lo que los sustituyentes del anillo tienen un efecto significativo en el resultado de la transposicin:
la velocidad de la ciclacin global se acelera mediante sustituyentes activantes en el anillo bencnico.
Se han empleado numerosos cidos prticos y cidos de Lewis para llevar a cabo la ciclacin de Fischer. Con
frecuencia son usados el cido clorhdrico o el sulfrico en agua, alcohol o disoluciones de cido actico. La
indolizacin de Fischer puede llevarse a cabo en caliente sin catalizador y usando disolventes como el
etilenglicol, dietilenglicol, sulfolanos o piridinas (con la hidrazona al estado del clorhidrato) (ROBINSON,
1962).

H
O
H
O

H O

R1

CH3

R1

cido actico

R1

15 +

NH
..

Cetona

.. :O
..

CH3

15..

NH
..

NH2

H3C

..
:O

O H
R1

Fenilhidrazina

15

N:
H

NH
..

R1

H
R

.. O
.. :

H3C

15

.. + H
O

R1

H2 O

15

N:

NH
..

NH
..

O H
R1

R1

.. O
.. :

H3C

N:

R1

N
H

H O

H
H

R1
CH3

15 ..
NH2

O
H

15 ..

- NH3
R
+

N
H

.. :O
..

R1

15 ..

..
N
H

O
.. :O
..

R1
CH3

NH2

H
C

R1

CH3

N:

C
N

R
15 +

H O

15

..
N

N:

15

H H
Transposicin "Diaza-Cope"

..
N
H

R1

15
+

R1

R
C
N

NH
..

H3C

15 +

R1

15 +

H
H H

CH3

R
N
H

Un Indol

Esquema 5. Mecanismo de reaccin de la sntesis de indoles de Fischer a partir de la fenilhidrazina en medio

cido.
6

APLICACIONES
La qumica del indol comienza a desarrollarse con el estudio del colorante ndigo. El ndigo se puede convertir
en isatina y luego en el oxoindol. En 1866 Adolf von Baeyer llev a cabo la reduccin del oxoindol en el indol
usando zinc en polvo. En 1869, Baeyer propuso la siguiente frmula para el indol

Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo XIX. En la dcada de 1930, se
intensific el inters por el indol ya que el ncleo de este anillo heterocclico se encuentra presente en alcaloides
importantes, as como en la estructura del triptfano y en las auxinas (hormonas vegetales) (RODRIGUEZ,
2010).
O
O

NH2

NH2

HO

N
H

N
H

Serotonina (5-Hidroxitriptamina)

Triptofano Aminocido esencial

Figura 1. Principales derivados del Indol importantes en colorantes.

La serotonina (5hidroxitrpptamina) se encuentra en el suero de los animales de sangre caliente, como
vasoconstrictor, mantiene el tono muscular. Acta como neurotransmisor
O
O
NH2

CH3

H3C
N
H
Triptamina

OH

NH

N
H
Melatonina

N
H
cido 3-indolactico

Figura 2. Derivados del Indol importantes neurotransmisores en mamferos.

La triptamina se encuentra como traza en el sistema nervioso de mamferos y se cree que juega algn papel
como neuromodulador o neurotransmisor. La melatonina es sintetizada a partir del aminocido esencial
triptfano. Se produce, principalmente, en la glndula pineal, y participa en una gran variedad de procesos
celulares, neuroendocrinos y neurofisiolgicos (UGARTE, 2009).

CONCLUSIONES

Gracias a este trabajo de investigacin se comprob la importancia del manejo de los criterios
fundamentales para la determinacin de un mecanismo de reaccin, debido a que se considera como la
clave principal para estudiar aquellos procesos que pueden afectar o dar lugar al desarrollo paso a paso
de una reaccin qumica.

Desde hace muchos aos mltiples investigaciones y estudios se han realizado para conocer el
mecanismo por el cual transcurre la reaccin de sntesis de indoles de Fischer y gracias a los avances en
tcnicas analticas en cromatografa en fase vapor, y resonancia magntica nuclear ha sido posible
descubrir que enlaces se rompen y se forman realizando una marcacin isotpica como criterio
fundamental para la reaccin en la obtencin del indol; se evidenci el proceso en el cual ocurre una
transposicin por perdida de amonaco, la cual se da despus de un arreglo sigmatrpico de la hidrazona.

Aunque otros investigadores se han centrado en realizar muchos estudios por mejorar las condiciones del
catalizador usado en la sntesis de indoles y mejorar as su rendimiento, pero an se usa el mecanismo de
Fischer para obtener indoles a partir de fenilhidrazinas.

BIBLIOGRAFA
CAMPOS, K. R., S., W. J., LEE, S., & A, T. R. (2004). General synthesis of substituted indoles from cyclic enol
ethers and enol lactones . Organic Letters, 79-82.
FISCHER, E., & HESS, O. (1884). Synthese von Indolderivaten. Ber. Dtsch. Chem. Ges., 559-568.
FISCHER, E., & JOURDAN, F. (1883). Ueber die Hydrazine der Brenztraubensure. Ber. Dtsch. Chem. Ges,
22412245.
GUY, R., & JEFFREY, T. (2006). Practical Methodologies for the Synthesis of Indoles. Chemical Reviews,
2875-29OO.
ROBINSON, B. (1962). Recent studies on the Fischer indole synthesis. American Chemical Society, 374-398.
RODRIGUEZ, K. (Septiembre de 2010). Butirofenonas de conformacin restringida. Santiago de Compostela,
Espaa: Publicaciones Universidad de Santiago.
The Nobel Foundation. (4 de Febrero de 2015). Nobel Media AB. Obtenido de Nobelprize.org:
<http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1902/fischer-bio.html>
UGARTE, C. D. (Abril de 2009). Sntesis y modelacin molecular de 3-3[-(4-aril-1-piperazinil)-propil]-1Hindoles. . Una bsqueda optimizada de agentes antidepresivos en el receptor 5-HT. Santiago, Chile:
Publicaciones Universidad de Chile.
WILSON, C. F. (1943). The Use of N15 as a Tracer Element in Chemical Reactions. The Mechanism of the.
Journal of the American Chemical Society, 611-612.