Anda di halaman 1dari 21

1

BAB I
PENDAHULUAN

Penyakit Alzheimer (AD) adalah suatu sindrom penurunan kemampuan


intelektual progresif yang menyebabkan deteriorasi kognisi dan fungsional,
sehingga mengakibatkan gangguan fungsi sosial, pekerjaan dan aktivitas seharihari (PERDOSSI, 2006; Kolegium, 2008).
AD merupakan penyebab demensia paling banyak pada usia 65 tahun atau
lebih tua, dengan 360.000 kasus baru didiagnosa setiap tahun. Kira-kira 100.000
orang meninggal karena AD dengan rata-rata pasien hidup 8-10 tahun setelah
terdiagnosis (Just, 2004). Karena rata-rata umur penduduk di seluruh dunia terus
meningkat, jumlah orang yang terkena AD diperkirakan semakin meningkat pula.
Setidaknya 15 juta orang telah diperkirakan menderita AD, termasuk 4,5 juta
kasus di Amerika dan 4,7 juta kasus di Eropa pada tahun 2000. Sekitar 0,3-1%
individu antara usia 60-64 tahun terkena AD, dan proporsi meningkat sampai 4268% pada individu usia 95 tahun. Studi epidemiologis menunjukkan bahwa 6070% dari semua kasus demensia adalah AD, dan sekitar 30% dari pasien AD
dalam keadaan berat (Blesa, 2009).
Perubahan

degeneratif

dalam

berbagai

sistem

neurotransmiter

menyebabkan gangguan pada jalur glutamat, asetilkolin, norepinefrin, dopamin,


dan jalur serotonin, menyebabkan gangguan kognitif dan fungsional yang berat
pada pasien AD. Banyak teori bermunculan tentang penyebab AD. Salah satunya
adalah karena defisiensi asetilkolin dan terapi yang disetujui oleh Food and Drug
Administration

(FDA)

hanya

menargetkan

defisiensi

ini.

Empat

acetylcholinesterase (Ache) inhibitor disetujui oleh FDA dan dianggap sebagai


andalan terapi simtomatis untuk AD, antara lain tacrine, donepezil, galantamine
dan rivastigmine. Sayangnya, obat ini hanya disetujui FDA untuk pengobatan AD
ringan hingga sedang. (Just, 2004).

AD ditegakkan berdasarkan pemeriksaan klinis dan tes neuropsikologi,


salah satunya dengan menggunakan Mini Mental State Examination (MMSE).
MMSE adalah skala pengukuran fungsi kognitif, dengan skor tertinggi adalah 30.
Skor 10-26 diklasifikasikan sebagai AD ringan- sedang, sedangkan skor kurang
dari 10 diklasifikasikan sebagai AD berat (Just, 2004).
Hipotesis lain melibatkan perubahan di otak yang mengakibatkan
peningkatan glutamat ekstraselular. Glutamat adalah neurotransmitter eksitasi
utama di otak yang menyebabkan aktivasi terus menerus sistem saraf pusat,
khususnya reseptor N-metil-D-aspartate (NMDA). Reseptor NMDA adalah
reseptor yang terlibat dalam proses memori dan plastisiti sinap. Stimulasi
berlebihan pada reseptor glutamat, terutama reseptor NMDA mengakibatkan
kematian neuron kolinergik yang dikenal sebagai excitotoxicity, dan memicu
defisit kognitif pasien AD. Antagonis NMDA termasuk ketamin, tidak umum
digunakan lagi, amantadin kadang-kadang digunakan pada penyakit Parkinson,
dekstrometorfan digunakan sebagai anti tusif, dan baru-baru ini adalah
memantine. Obat lain yang juga digunakan untuk pengobatan gejala-gejala yang
berhubungan dengan AD antara lain benzodiazepin, antidepresan, dan antipsikotik
(Just, 2004).
AD adalah penyakit yang paling mahal ketiga di Amerika Serikat, setelah
penyakit jantung dan kanker. Setiap tahun, AS menghabiskan minimal $ 100
miliar untuk penyakit ini, karena pasien AD memerlukan perawatan jangka
panjang. Sebagian besar biaya digunakan umtuk merawat pasien AD berat.
Memantine telah digunakan di Eropa selama bertahun-tahun untuk pengobatan
berbagai bentuk dan tahap demensia, dan sekarang disetujui FDA untuk
pengobatan AD sedang-berat (Just, 2004). Beberapa penelitian klinis acak
menunjukkan bahwa memantine bermanfaat secara bermakna pada ADL (Activity
Daily Living). Memantine juga telah menunjukkan pengaruh menunda perburukan
klinis pada AD sedang-berat. Memantine memberikan harapan kepada pasien AD
dan pengasuh mereka untuk mandiri dan meningkatkan kualitas hidup mereka
(Blesa, 2009).

BAB II
MEMANTINE

Memantine adalah antagonis reseptor NMDA yang disetujui sebagai obat


pada AD berat pada tahun 2002 oleh EMEA (European Agency for the Evaluation
of Medicinal Products), diikuti pada tahun 2003 oleh FDA (Food and Drug
Administration) (Just, 2004; Parson et al,2007). Walaupun baru disetujui untuk
pengobatan AD, memantine bukanlah obat baru. Eli Lilly mensintesanya sebagai
obat untuk diabetes mellitus di awal tahun 60-an. Pada tahun 1980an, mulai
dipelajari sebagai obat untuk berbagai penyakit neurologi (misalnya Parkinson,
neurogenic bladder, koma). Pada tahun 1986 laporan pertama penggunaan
memantine (intravena) pada pasien AD dipublikasikan (Marum, 2009; Thomas,
2009).
Sebelum memantine disetujui, pengobatan AD terbatas dengan inhibitor
asetilkholinesterase (ChEI) pada pasien AD ringan-sedang. ChEI tidak disetujui
untuk AD sedang-berat karena data tentang kegunaan ChEI pada AD stadium
lanjut sangat terbatas dan karena efek samping ChEI seperti gangguan
gastrointestinal seperti mual, muntah, diare sehingga membatasi penggunaanya.
Memantine ternyata lebih efektif pada AD sedang-berat (Tampi, 2007; Marum,
2009; Thomas, 2009). Lebih dari 10 tahun kemudian hasil double-blinded,
randomized controlled trial (DBRCT) yang lebih besar, menyebabkan EMEA
menyetujui memantine sebagai obat untuk pengobatan AD sedang-berat. Sebelum
persetujuan, EMEA meminta RCT kedua yang dilakukan pada tahun 2000.
Berdasarkan dua studi ini, memantine disetujui sebagai obat AD di Eropa.
Meskipun demikian diskusi tentang efektivitas klinis memantine tetap terjadi.
Pada tahun 2007, the UK National Institute for Health and Clinical Excellence
(NICE) menyatakan memantine tidak direkomendasikan sebagai pilihan
pengobatan untuk pasien AD sedang-berat. Namun hal ini berbeda dengan
keputusan di lain negara. Dalam hal ini, sebuah pengawasan farmakodinamik dan

farmakokinetika memantine dan data mengenai efisikasi dan keamanan obat pada
pasien AD sangat diperlukan (Marum, 2009).
2.1 Struktur Kimia Memantine

Gambar 2.1 Struktur kimia memantine (Danysz, 2008).


Memantine (1-amino-3,5-dimethylamantadine) dengan formula kimia
C12H21N (gambar 2.1) dengan berat molekul 179,302 g/mol, berbentuk bubuk
putih dan larut dalam air. Memantine tersedia dalam bentuk kapsul, tablet salut
selaput yang mengandung memantine hidroklorida 5 mg dan 10 mg. Tablet juga
mengandung

bahan

inaktif

seperti

microcrystalline

cellulose,

lactose,

monohydrate, colloidal silicon dioxide, talc dan magnesium stearate (Danysz,


2008) .
2.2 Farmakodinamik
Dalam susunan saraf pusat dapat ditemukan dua jenis reseptor yaitu
reseptor ionotropik (eksitasi) dan reseptor metabotropik (eksitasi dan inhibisi).
Reseptor ionotropik adalah suatu ligand gated ion channels. Aktivasi dari reseptor
ini menyebabkan saluran ion terbuka sehingga memungkinkan kation dan anion
keluar dan masuk sel. Reseptor metabotropik lebih kecil dan terdiri dari hanya
satu protein yang dipasangkan ke sebuah protein tranduser. Protein tranduser ini

berinteraksi dengan sebuah efektor primer di dalam sel yang kemudian


berinteraksi dengan sebuah second messenger. Memantine adalah sebuah agonis
glutamat yang memblok reseptor ionotropik NMDA (antagonis reseptor NMDA)
dengan afinitas ringan-sedang. Glutamat adalah salah satu neurotranmiter eksitasi
utama di dalam otak dan medulla spinalis dan dianggap penting dalam proses
belajar. Konsentrasi glutamat yang tinggi, menyebabkan aktivitas berlebihan
reseptor NMDA sehingga meningkatkan aliran masuk Ca2+ melalui saluran ion
yang mengakibatkan excitoxicity, sebuah proses patologis dimana terjadi
kerusakan atau kematian neuron. Disamping aktivitas reseptor NMDA, tiga
reseptor glutamat lain juga dapat ditemukan yaitu reseptor ionotropik AMPA (amino-3 hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionacid),

reseptor kainasid dan

reseptor metabotropik glutamat. Reseptor NMDA terdiri dari empat subunit. Gen
yang mengkode subunit ini adalah NR1 (GNRN1), NR2 (GRIN2A, GRIN2B,
GRIN 2C, dan GRIN2D), dan NR3 (GRIN3A dan GRIN3B). Reseptor NMDA
yang berfungsi mengandung subunit dua NR1 dan dua NR. Kadang-kadang
subunit NR3 juga termasuk. Untuk mengaktivasi reseptor ini juga diperlukan
ikatan co-agonist glisin (kadang-kadang D-serine) dengan subunit NR1. Akan
tetapi , ikatan agonis ini tidak cukup berfungsi membuka saluran ion. Pembukaan
saluran ion juga tergantung voltage yang dihasilkan dari blok saluran ion oleh ion
magnesium ekstraseluler. Pada potensial membrane istirahat Mg2+ berikatan
dengan tempat pada saluran ion, memblok aliran ion (terutama Ca2+) melalui
saluran ini. Karena glutamat juga berinteraksi dengan reseptor AMPA pos sinap,
aliran masuk Na+ melalui saluran ini akan mengubah potensial membran. Ketika
membran mengalami depolarisasi, Mg2+ dikeluarkan dari saluran sehingga
memungkinkan ion Ca2+ masuk melalui saluran reseptor NMDA (Marum, 2009) .

Gambar 2.2 Reseptor NMDA (Wikipedia, 2010)


Pada AD, neuron glutaminergik menunjukkan aktivasi berlebihan,
mengeluarkan glutamat lebih banyak dan secara terus-menerus, sehingga
menyebabkan reseptor NMDA lebih sensitif terhadap stimulasi glutaminergik.
Dalam situasi eksitasi yang berlebihan, Mg2+ tidak cukup mampu memblok
saluran sehingga memungkinkan masuknya Ca2+ terlalu banyak. Kelebihan Ca2+
yang masuk ke dalam sel mengaktivasi sejumlah enzim yang merusak struktur sel
(misalnya sitoskeleton, membran dan DNA). Memantine memblok terbukanya
saluran ion seperti cara Mg2+. Setelah memblok saluran, agonis akan terlepas dari
reseptor dan saluran ion akan tertutup, menjebak memantine di dalam saluran.
Memantine disebut uncompetitive blocker sebab memantine tidak bersaing dengan
agonis pada tempat ikatan. Lain dengan Mg 2+, memantine tidak tergantung
voltage dan lebih mampu memblok saluran ion pada kasus stimulasi oleh glutamat
yang berlebihan. Memantine akan memisahkan diri dari saluran reseptor NMDA
pada saat depolarisasi, selama kondisi excitotoxicity kronis. Konsep dari
overstimulasi NMDA yang menyebabkan excitotoxicity ini tidak spesifik pada AD
saja. Juga pada penyakit neurologi lainnya (misalnya sklerosis multipel, penyakit
Parkinson, penyakit Huntington, epilepsi, stroke akut dan nyeri neuropatik),
dimana overactivasi NMDA mungkin berperan pada patofisiologi penyakit
tersebut. Disamping berperan langsung pada kematian sel, hiperaktifitas reseptor

NMDA juga berhubungan dengan terjadinya degenerasi neurofibril dan toksisitas


tau pada AD (Marum, 2009).

Gambar 2.3 Skema tempat kerja memantine pada reseptor NMDA (Danysz, 2008)
Memantine menghambat reseptor NMDA dengan IC50 kira-kira 1 mM,
yang dicapai pada rentang dosis normal. Pada konsentrasi yang tinggi (10500mM), memantine mempengaruhi banyak target di SSP, termasuk uptake
serotonin dan dopamin, reseptor nikotinik asetilkolin, reseptor serotonin, reseptor
sigma-1, dan voltage-activated Na+ channels (Danysz, 2008; Marum, 2009).
2.3 Farmakokinetik
2.3.1 Absorpsi/Distribusi
Dosis permulaan memantine yang direkomendasi adalah 5 mg sekali
sehari, dengan target dosis 20 mg/hari. Dosis harus ditingkatkan

dengan

tambahan 5 mg sampai 20 mg/hari (10 mg dua kali sehari) dengan minimal satu

minggu antara setiap titrasi dosis. Baru-baru ini, sebuah formulasi satu kali sehari
sudah tersedia. Setelah konsumsi oral, memantine hampir sepenuhnya diserap.
Makanan tidak mempengaruhi penyerapannya. Karena tidak dimetabolisme dalam
hati, tlevel dalam plasma sama dengan dosis yang diberikan. Kadar plasma
puncak dicapai dalam 3-7 jam (t-max). Konsentrasi plasma puncak (Cmax)
dengan pemberian oral memantine dosis tunggal 20 mg berkisar antara 22 dan 46
ng/ mL. Tingkat steady state dicapai sekitar hari ke-11 dengan akumulasi dalam
plasma mengakibatkan sekitar 3-4 kali Cmax dibandingkan dengan pemberian
dosis tunggal (Tampi, dkk. 2007; Marum, 2009)
2.3.2 Metabolisme/Ekskresi
Memantine terikat protein sekitar 45%, memiliki volume distribusi 9L/kg.
Waktu paruh terminal adalah 60 sampai 100 jam. Risiko interaksi memantine
dengan obat lain cukup rendah. Interaksi dengan inhibitor kolin-esterase tidak
ditemukan. Sebagian kecil dari memantine dimetabolisme melalui reaksi fase II di
mana metabolitnya terbentuk sebagai hasil konjugasi atau hidroksilasi (memantine
N-gludantan konjugat, 4 dan 6-hydroksy memantine dan 1-nitroso-deaminated
memantine). Namun, tidak satupun dari metabolit ini menunjukkan efek klinis
yang relevan. Karena gangguan hati sedang (Child-Pugh A dan Child-Pugh B)
tidak mengubah farmakokinetik dari memantine, tidak diperlukan penyesuaian
dosis pada tahap ini. Tidak ada data tentang penggunaan memantine pada pasien
dengan gangguan hati berat. Kliren memantine terutama tergantung pada fungsi
ginjal. Eksresi ginjal menghitung 65%-90% klirens tidak mengubah memantine.
Sisanya dapat ditemukan pada empedu dan tinja Metabolit yang terbentuk
terutama diekskresikan oleh ginjal. Kliren ginjal melibatkan sekresi tubular aktif
dimoderasi oleh reabsorpsi tubular tergantung pH. Pada pasien dengan kliren
ginjal antara 30 dan 50 mL/min/1.73 m2, paparan meningkat sekitar 60%. Tidak
ada pengurangan dosis dianjurkan dalam kisaran kliren ginjal ini. Titrasi dosis
pada pasien ini harus dilakukan hati-hati dan berdasarkan efek samping. Pada
pasien dengan kliren ginjal antara 10 dan 30 mL/min/1.73 m2, paparan adalah dua
kali lipat dibandingkan dengan kontrol. Dosis harian maksimum pasien ini

ditetapkan 5 mg dua kali sehari. Karena fungsi ginjal bisa menurun akibat obat
misalnya, NSAID, diuretik, atau ACE inhibitor, efek samping memantine bisa
terjadi pada pasien yang telah menggunakan memantine untuk beberapa periode.
Farmakokinetik memantine secara bermakna dipengaruhi oleh tinggi atau
rendahnya pH urin. Ph urin alkalis akibat berkurangnya ekskresi ginjal dan kliren
ginjal, sedangkan pH urin asam mungkin akibat peningkatan kliren ginjal dari
memantine (Just, 2004; Marum , 2009).
2.4 Efikasi memantine pada AD
Pengaruh memantine pada AD telah dipelajari baik pada pasien AD
ringan-sedang (MMSE 1424) maupun pasien AD sedang-berat (MMSE<14).
Endpoint primer yang diperlukan oleh pihak yang paling berwenang untuk
pemberian lisensi obat AD yaitu fungsi global dan aktivitas hidup sehari-hari
(ADL). Pada pasien dengan AD ringan-sedang, kognisi juga dianggap sebagai
endpoint primer wajib. Efek obat terhadap gejala-gejala perilaku dianggap
sekunder (Marum,2009).
2.4.1 Penilaian fungsi global
Fungsi global pada AD sebaiknya diukur dengan Clinician's InterviewBased Impression of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus) atau Clinical
Dementia Rating (CDR). The CIBIC-Plus mengukur keseluruhan tingkat fungsi
kognisi, dan perilaku melalui wawancara pasien bersama dengan pengamatan
pengasuh. Ini dinilai dengan 7 poin kategori, mulai dari skor 1 yang menunjukkan
bahwa gejala nyata membaik dan skor 7 menunjukkan gejala memburuk. CDR
adalah skala 5 poin y angdigunakan untuk menggambarkan enam domain kognitif
dan fungsional yang berlaku untuk AD dan terkait demensia. Informasi yang
diperlukan untuk membuat nilai masing-masing diperoleh melalui wawancara
semi terstruktur pada pasien dan informan handal. The Global Deterioration
Scale (GDS) membagi perjalanan demensia menjadi 7 tahap, sedangkan The
Funcional Assessment Staging Tool (FAST) membagi deteriorasi menjadi 16
tahap.

10

2.4.2 Penilaian ADL


Pada kebanyakan studi, ADL dinilai dengan Alzheimer's Disease
Cooperative Study (ADCS) ADL Scale. The ADCS-ADL dinilai berdasarkan
wawancara dengan pengasuh dan difokuskan pada kinerja masing-masing ADL 4
minggu sebelumnya. Kemungkinan skor berkisar dari 0-54, skor yang makin
tinggi menunjukkan fungsi ADL yang lebih baik. Pada AD berat, Behavioral
Rating Scale for Geriatric Patient (BGP)-Care Dependency subscale juga bisa
dipakai. BGP terdiri dari 5 item menilai aspek kognisi, fungsi dan perilaku. Skor
yang makin tinggi menandakan fungsi yang buruk. BGP dependency subscale
menandakan karakteristik kognitif dan fungsional yang terkait dengan
meningkatnya kebutuhan untuk perawatan.
2.4.3 Penilaian kognisi
Pada AD sedang-berat, kognisi sering dinilai dengan Severe Impairment
Battery (SIB), adalah lebih tepat untuk penilaian kognisi pada pasien AD berat
(MMSEdi bawah 12 poin). SIB bernilai 100 poin dengan 40 item tes. Skor makin
tinggi menunjukkan fungsi lebih baik. Kelompok studi AD melaporkan bahwa
untuk pasien AD dengan skor MMSE 5-9 yang tidak diobati, rata tingkat
kerusakan pada SIB kira-kira 3,19 per bulan dan untuk pasien AD dengan skor
MMSE dari 10-15, angka perubahan adalah 2,08 per bulan. Pada AD ringansedang, kognisi paling banyak dinilai dengan Alzheimer's Disease Assessement
Scale-Cognitive subscale (ADAS-Cog). ADAS-Cog mengukur beberapa domain
kognitif, termasuk memori, bahasa dan praksis. Total skor berkisar dari 0-70,
dengan skor yang makin tinggi menunjukkan penurunan fungsi kognitif yang
lebih besar. Secara umum, perubahan empat poin pada ADAS-Cog dalam 6 bulan
menunjukkan perbedaan penting secara klinis.
2.4.4.Penilaian perilaku
Neuropsychiatric Inventory (NPI) menilai perilaku umum pada demensia
termasuk

delusi,

halusinasi,

agitasi/agresi,

disphoria/depresi,

kecemasan,

11

euphoria, rasa malu, mudah tersinggung, perilaku motorik menyimpang,


perubahan nafsu makan, apatis, dan perubahan perilaku malam hari. Skor
berdasarkan pada wawancara dengan pengasuh dan menilai perilaku yang ada
dalam 4 minggu terakhir. Frekuensi dan skor tingkat keparahan yang ditimbulkan
dari pengasuh, dan total skor untuk setiap domain adalah hasil nilai tingkat
keparahan (1-3) dikalikan dengan skor frekuensi (1-4). Nilai total NPI adalah
jumlah dari nilai domain individu, berkisar 0-144 (Marum, 2009).
2.5 Penggunaan Klinis Memantine
Meskipun memantine telah disetujui untuk pengobatan AD sedang-berat,
hal ini tidak direkomendasikan oleh UKs National Institute for Clinical
Excellence, dengan alasan bahwa biaya tinggi melebihi manfaat pengobatan pada
kebanyakan pasien.
Memantine telah dikaitkan dengan penurunan perburukan klinis AD.
Sebuah tinjauan sistematis RCT menemukan bahwa memantine memiliki efek
positif kecil pada kognisi, mood, perilaku, dan kemampuan untuk melakukan
aktivitas sehari-hari pada AD sedang-berat, tetapi efek tidak diketahui pada AD
ringan-sedang. Memantine juga sedang diuji untuk gangguan kecemasan umum,
epilepsi, ketergantungan opioid, sistemik lupus eritematosus, depresi, gangguan
obsesif kompulsif, Tourette Syndrome, ADHD, glaukoma, tinnitus, nyeri
neuropatik, gangguan perkembangan, demensia terkait HIV, nistagmus, skerosis
multipel dan autisme (Wikipedia).
2.6 Dosis
Dosis memantine yang terbukti efektif dalam uji klinis adalah 20 mg/hari.
Dosis awal memantine yang direkomendasikan adalah 5 mg sekali sehari, dengan
target dosis 20 mg/hari. Dosis harus ditingkatkan dengan kenaikan 5 mg sampai
10 mg/hari (5 mg dua kali sehari), 15 mg/hari (5 mg dan 10 mg sebagai dosis
terpisah), dan 20 mg/hari (10 mg dua kali sehari), dengan minimal satu minggu
antara tiap titrasi dosis (Wolters, 2003; Just, 2004).

12

Memantine dapat diminum dengan atau tanpa makanan. Tidak tersedia


informasi yang memadai mengenai pengaruh gangguan ginjal terhadap
farmakokinetika memantine. Namun, karena rute utama eliminasi adalah di ginjal,
sangat mungkin bahwa pasien dengan gangguan ginjal sedang-berat akan
memiliki kliren obat lebih rendah dari orang normal. Pengurangan dosis
disarankan pada pasien dengan gangguan ginjal sedang, sedangkan pada pasien
dengan gagal ginjal berat tidak dianjurkan. Tidak ada penyesuaian dosis yang
dibutuhkan berdasarkan jenis kelamin, usia, atau gangguan hati. Pasien harus
dipantau untuk perbaikan dalam tanda dan gejala klinis AD seperti memori,
aktivitas hidup sehari-hari, atau orientasi terhadap lingkungan (Wolters, 2003;
Just, 2004, Puangthong, dkk. 2009).
2.7 Kontraindikasi dan Perhatian
Memantine merupakan kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas
terhadap memantine atau bahan yang digunakan dalam formulanya termasuk
laktose. Memantine belum dievaluasi secara menyeluruh pada pasien dengan
kejang. Dalam uji klinis, kejang terjadi pada 0,2% pasien yang diobati dengan
memantine dan 0,5% dari pasien yang diobati dengan placebo (Just, 2004).
Kondisi yang meningkatkan pH urin (misalnya asidosis tubulus ginjal dan
infeksi berat pada saluran kemih) dapat menurunkan eliminasi memantine lewat
urin, mengakibatkan peningkatan kadar plasma memantine. Farmakokinetik
memantine pada pasien dengan gangguan hati belum banyak diteliti, tapi
diharapkan hanya sedikit terpengaruh karena memantine minimal dimetabolisme
di hati. Ada cukup data mengevaluasi memantine pada pasien dengan gangguan
ginjal ringan, sedang, atau berat, tetapi kemungkinan bahwa pasien dengan
gangguan ginjal sedang akan memiliki konsentrasi serum lebih tinggi dari orang
normal, pengurangan dosis pada pasien ini harus dilakukan. Penggunaan
memantine pada pasien dengan gangguan ginjal berat tidak dianjurkan.
Memantine diklasifikasikan sebagai obat kategori B yang berisiko pada
kehamilan. Obat ini tidak menunjukkan risiko pada janin pada penelitian

13

reproduksi hewan dan belum ada studi terkontrol pada wanita hamil, atau
penelitian pada hewan telah menunjukkan efek buruk tetapi efek yang merugikan
dalam trimester pertama belum dikonfirmasi dalam studi terkontrol pada wanita
dan tidak ada resiko pada trimester berikutnya. Tidak diketahui apakah memantine
diekskresikan dalam ASI. Perhatian khusus harus diberikan pada wanita hamil
atau menyusui (Just, 2004)
2.8 Efek Samping
Secara umum, memantine ditoleransi dengan baik. Efek samping yang
dilaporkan dalam uji klinis terkontrol pada sedikitnya 2% dari pasien yang
menerima memantine, dan pada frekuensi yang lebih tinggi dibandingkan pasien
yang diobati dengan plasebo, termasuk kelelahan, mengantuk, pusing,
kebingungan, halusinasi, sakit kepala, nyeri, hipertensi, sesak, batuk, sembelit,
dan muntah. Efek samping lainnya pada sedikitnya 2% dari pasien yang menerima
memantine, namun pada frekuensi yang sama atau lebih rendah dibandingkan
pasien yang diobati dengan plasebo, termasuk depresi, agitasi, insomnia, gelisah,
gaya jalan abnormal, jatuh, cedera, inkontinensia urin, infeksi saluran kencing,
diare, mual, anoreksia, gejala seperti influenza, bronkitis, infeksi saluran
pernapasan atas, edema perifer, dan arthralgia. Tidak ada perubahan klinis yang
signifikan dari tanda-tanda vital, nilai laboratorium, atau parameter EKG pada
pasien yang diobati dengan memantine. Efek samping yang paling umum
dilaporkan pada uji klinis adalah pusing, sakit kepala, inkontinensia, insomnia,
infeksi saluran kencing, gelisah, dan diare ( Wolters, 2003; Just, 2004).
Memantine telah diberikan kepada sekitar 1.350 pasien dengan demensia,
di antaranya lebih dari 1200 menerima dosis maksimum sampai 20 mg/hari.
Pasien menerima pengobatan memantine untuk jangka waktu sampai 884 hari,
dengan 862 pasien yang menerima paling sedikit 24 minggu pengobatan dan 387
pasien yang menerima pengobatan selama 48 minggu atau lebih.

14

Tabel 2.1 Efek samping memantine (Marum, 2009)

Memantine telah tersedia secara komersial di luar Amerika Serikat


sejak 1982 dan telah dievaluasi dalam uji klinis termasuk percobaan pada
pasien dengan nyeri neuropati, penyakit Parkinson, sindrom otak organik, dan
spastisitas. (Wolters, 2003).
2.9 Interaksi Obat
Pada studi in vitro menunjukkan bahwa memantine menyebabkan
penghambatan minimal pada enzim CYP450 (yaitu, CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, dan CYP3A4). Karena memantine mengalami
metabolisme minimal di dalam hati, dengan mayoritas dosis diekskresikan tidak

15

berubah dalam urin, interaksi antara memantine dan obat yang menghambat
enzim CYP450 jadi tidak mungkin. Klirens memantine berkurang sekitar 80%
dalam kondisi urin alkali pada pH 8. Perubahan pH urin menuju kondisi alkalis
dapat mengakibatkan akumulasi memantine, dengan kemungkinan peningkatan
efek yang merugikan. Obat-obatan (misalnya, carbonic anhydrase inhibitors dan
sodium bikarbonat) atau status klinis (misalnya, asidosis tubulus ginjal dan infeksi
berat pada saluran kemih) yang membasakan urin dapat mengurangi eliminasi
memantine. Karena protein plasma mengikat memantine rendah (45%), interaksi
dengan obat yang sangat terikat dengan protein plasma, seperti warfarin dan
digoxin tidak mungkin terjadi. Penggunaan memantine kombinasi dengan
antagonis NMDA lain (misalnya, amantadine, ketamin, dan dekstrometorfan)
belum dievaluasi secara menyeluruh, tapi harus hati-hati jika diberikan bersamasama. Kombinasi pemberian memantine dengan ChEI (seperti Donepezil) tidak
mempengaruhi farmakokinetiknya (Wolters, 2003; Just, 2004, Puangthong, dkk.
2009). Namun penggunaan terapi kombinasi memantine dengan ChEI tidak
direkomendasi karena tidak ada bukti bahwa terapi kombinasi lebih efektif
daripada monoterapi dengan memantine (Fox, dkk., 2006).
2.10 Penelitian Klinis Memantine
Empat studi klinis telah meneliti penggunaan memantine pada pasien yang
menderita demensia dan dievaluasi dampaknya pada fungsi secara keseluruhan
pasien dan kognisi (Lihat Tabel 2.2). Ada berbagai tes digunakan sebagai ukuran
hasil dalam uji klinis antara lain MMSE, CIBIC-Plus, ADCS-ADLsev, SIB, CGI,
NPI, BGP, dan GDS).

16

Tabel 2.2 Penelitian penggunaan memantine pada AD (Just, 2004).


Trial

Sample
Study Population Treatment
Size

End Points

Results

Winblad
and
151
colleagues
(1999)11

Patients with
dementia
secondary to AD
or vascular
dementiaMMSE
<10GDS 5-7

Ruther and
colleagues 531
(2000)12

Memantine showed
improvement in 87.3%,
Patients with
73.1%, and 60% of patients
CGI-C, and ADLadvanced dementia
in GDS stages 5, 6, and 7,
functioning as
secondary to AD, Memantine
respectively. In addition,
reported by
vascular dementia, 15 mg daily
improvements were noted in
caregiver via the
or a "mixed" form for 6 weeks
GDS stages 5, 6, and 7 in all
D-Scale of
of dementia GDS
items of the DS-C after 6
Change (DS-C)
5-7
weeks (especially the
"behaviour" and "ability to
communicate" items).

Reisberg
and
252
colleagues
(2003)6

Patients with
moderate-tosevere ADMMSE
3-14GDS 5-6

Memantine
CIBIC-Plus,
10 mg twice
ADCS-ADLsev,
daily for 28
SIB
weeks

CIBIC-Plus (p=0.03),
ADCS-ADLsev (p=0.003),
and SIB (p=0.001) all
improved with memantine

Tariot and
colleagues 403
(2004)8

Patients with
moderate-tosevere AD, stable
on donepezil
therapy for the
past 3
monthsMMSE 514

Memantine
10 mg twice
daily plus Primary:ADCSdonepezil ADL, SIB
for 24
weeks

CIBIC-Plus (p=0.027),
ADCS-ADL (p=0.028), and
SIB (p=0.001) all improved
with memantine/donepezil
therapy

Memantine
10 mg daily
for 12
weeks

CGI-C and care


dependence as
reported by the
nursing staff

Positive response in CGI-C


(p=0.001)Care dependence
showed significant
improvement with
memantine (p=0.016)

Keterangan :
ADCS-ADLsev = Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of Daily
Living Inventory
ADL = Activities of Daily Living

17

CGI-C = Clinical Global Impression of Change


CIBIC-Plus = Clinician's Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver
Input
SIB = Severe Impairment Battery
NPI = Neuropsychiatric Inventory, BGP = Behavioral Rating Scale for Geriatric
Patients
Studi ini semua menunjukkan perbaikan fungsi kognitif, penurunan
perburukan fungsi pasien,AD sedang-berat atau berkurangnya ketergantungan
perawatan dengan terapi memantine. Selain itu, memantine ditoleransi dengan
baik, dengan efek samping umum berupa kebingungan atau sakit kepala (Just,
2004).
Sedangkan pada AD ringan-sedang, 3 DBRCT telah dipublikasikan.
Peskin, dkk. mempelajari efek memantine 20 mg/hari selama 24 minggu pada 403
pasien rawat jalan dengan AD dan skor MMSE 10 sampai 22. Pasien tidak
diperbolehkan menggunakan inhibitor kolinesterase. Studi ini menunjukkan
perbedaan statistik yang bermakna menggunakan analisis ITT-LOCF pada
kelompok yang diobati dengan memantine pada dampak primer pada kognisi
(dinilai dengan ADAS-Cog) dan fungsi global (dinilai dengan CIBIC-Plus). Dalam
24 minggu, pasien yang diobati dengan memantine memiliki perbedaan yang
bermakna secara statistik pada ADAS-Cog dari -1,9 poin dibandingkan dengan
plasebo. Pada CIBIC Plus, 67,3% dari pasien yang diobati memantine stabil atau
membaik dibandingkan dengan 50,8% pasien dengan plasebo. Tidak ada efek
positif memantine ditemukan pada ADL. Pasien yang diobati dengan memantine
menunjukkan skor lebih baik pada NPI dibandingkan dengan kelompok placebo.
Sebuah hasil yang luar biasa dalam penelitian ini adalah bahwa dalam analisis
OC, tidak ada perbedaan bermakna antara kelompok perlakuan yang dapat
ditentukan dengan ADAS-Cog dan NPI (Marum, 2009).
Pomara dkk melakukan analisis post-hoc, menguji efek memantine pada
individu dan sub-skala ADAS-Cog.34 Pengobatan memantine menunjukkan
perbaikan di atas plasebo pada sub skala bahasa (3 dari 4 item) dan memori (2
dari 5 item) tetapi tidak pada praksis.

18

Bakchine dan Loft melakukan DBRCT 24 minggu dengan memantine 20


mg/hari pada 12 negara di Eropa. Tidak diijinkan menggunakan bersamaan
dengan ChEI. Kecuali untuk rasio randomisasi berbeda (2:1), rancangan
penelitian dan variable hasil yang dipilih sebagian besar sebanding dengan
penelitian oleh Peskind di AS. Untuk ADAS-Cog dan CIBIC-Plus, penggunaan
memantine bermakna secara statistik pada 12 dan 18 minggu, tapi tidak pada titik
akhir yang telah ditentukan sebelumnya yaitu 24 minggu. Untuk ADL dan
masalah neuropsikiatri tidak ada manfaat yang ditemukan dari memantine
(Marum, 2009).
Dalam studi oleh Porsteinsson, dkk. kegunaan dan keamanan memantine
20 mg/hari dipelajari pada pasien AD ringan-sedang yang menerima dosis stabil
ChEI (donepezil, rivastigmine, galantamine). Hasilnya identik pada kedua studi
AD ringan-sedang lainnya. Pada akhir evaluasi 24 minggu, penelitian ini juga
menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna antara memantine dan kelompok
plasebo pada ukuran hasil primer dan sekunder (Marum, 2009).

19

BAB III
RINGKASAN
Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyakit neurodegeneratif progresif
dicirikan dengan semakin meningkatnya defisit kognitif, fungsional dan perilaku.
AD merupakan penyebab demensia paling banyak pada usia 65 tahun atau lebih
tua, dengan 360.000 kasus baru didiagnosa setiap tahun. Kira-kira 100.000 orang
meninggal karena AD dengan rata-rata pasien hidup 8-10 tahun setelah
terdiagnosis. AD sering dinilai dengan menggunakan Mini Mental State
Examination (MMSE). MMSE adalah skala pengukuran fungsi kognitif, dengan
skor tertinggi adalah 30. Bila menggunakan MMSE sebagai alat penilaian, skor
10-26 mengindikasikan AD ringan sampai sedang, sedangkan skor kurang dari 10
adalah diklasifikasikan sebagai AD berat.
Memantine adalah yang pertama dari kelas baru obat (antagonis NMDA)
untuk AD dan disetujui oleh FDA pertama untuk AD sedang-berat. Memantine
telah menunjukkan peningkatan dalam status kognitif dan fungsional dalam uji
klinis AD sedang-berat dan telah ditoleransi dengan baik dengan minimal efek
samping pada interaksi obat. Hal ini tampaknya efektif sebagai monoterapi atau
kombinasi dengan inhibitor asetilkolinesterase pada AD sedang-berat. Memantine
memberikan perbaikan gejala pada pasien AD, tetapi tidak ada bukti bahwa
memantine dapat mencegah atau memperlambat proses neurodegenerasi.
Jadi, harus disimpulkan bahwa memantine adalah obat yang relatif aman
dengan sedikit efek samping dan risiko dari interaksi obat tetapi hanya sedikit
efek klinis yang relevan pada kognisi, fungsi global dan ADL, terutama pada
pasien dengan AD sedang. Selain itu, mungkin memiliki beberapa efek pada
fungsi neuropsikiatri (terutama pada agitasi/agresi, delusi atau halusinasi). Masih
banyak penelitian diperlukan untuk penggunaan memantine.

20

DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 2007. Active ingredient:Memantine-Brand, Medical Use, Clinical Data.
DrugLib.com. Available at http://www.druglib.com/activeingredient/memantine/
Anonim. Memantine. Available at http:www.en.wikipedia.org/wiki/memantine
Anonim.
NMDA
receptor.
http:www.en.wikipedia.org/wiki/NMDA_receptor

Available

at

Blesa, R. Clinical Experience of Memantine in Alzheimers Disease. Age-related


Neurodegenerative Disease. Barcelona.
Danysz, W. Memantine. 2008. SciTopic. Research summaries by experts. Merz
Phramaceuticals .
Fox, C., Maidment, ID., Boustani, M., Katona, C. 2006. Memantine combined
with acetylcholinesterase inhibitor hope for the future?. Neuropshychiatric
disease and treatment:2(2). United Kingdom: Dove Medical Press Limited.
Pp.121-125
Hogan, DB. 2007. Progress update: Pharmacological treatment of Alzheimers
disease. Neuropshychiatric disease and treatment:3(5). Canada: Dove Medical
Press Limited. Pp.569-578
Just, S. 2004. Namenda (Memantine) for Moderate to Severe Alzheimers disease.
Cleveland Clinic. Center for Continuing Education. Volume VIII, Number 3.
Kolegium Neurologi Indonesia. 2008. Modul Neurobehavior bagian III:
Demensia. Pp. 3-4.
Marum, R.J. 2009. Update on use of memantine in Alzheimers disease.
Neuropsychiatric Disease and Treatment:5.pp 237-247.
Parson, C.G., Stoffler, A., Danysz, W. 2007. Memantine: a NMDA receptor
antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in glutaminergic
system too little activation is bad, too much is even worse. Neuropharmacology
53. Pp. 699-723.
PERDOSSI. 2006. Buku Pedoman Standar Pelayanan Medis (SPM) dan Standar
Prosedur Operasional (SPO) Neurologi. Editor: Misbach,J., Hamid, A.B., Mayza,
A.,Saleh, K. pp. 63-64.
Puangthong, U., Hsiung, GR. 2009. Critical appraisal of long-term impact of
memantine in treatment of moderate to severe Alzheimer,s disease.

21

Neuropshychiatric disease and treatment:3. Canada: Dove Medical Press Limited.


Pp.553-561.
Tampi, RR., van Dyck, CH. 2007. Memantine: efficacy and safety in mild-tosevere Alzheimers Disease. Neuropshychiatric disease and treatment:3(2).
Canada: Dove Medical Press Limited. Pp.245-258.
Thomas, SJ., Grossberg, GT. 2009. Memantine: a review of studies into its safety
and efficacy in treating Alzheimers disease and other dementias. Clinical
Intervention in Aging:4. St.Louis: Dove Press. pp. 367-377.
Wolters Kluwer Health, inc. 2003. Memantine HCl. Drug Facts and Comparisons.